专利名称：：含有氟米龙的混悬型滴眼剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有氟米龙的混悬型滴眼剂，该滴眼剂中含有0.0001~0.01%(W/V)聚氧乙烯氬化荒麻油或0.0001~0.01%(w/V)聚氧乙烯蓖麻油本发明还涉及一种抑制在混悬型滴眼剂中含有的氟米龙粘附于容器的方法。
背景技术：
：氟米龙(Fluorometholone)是作为抗炎症性甾族化合物用于医疗的药物，特别是通常以滴眼剂的形态使用。氟米龙是难溶于水的药物，因此以混悬液体制剂的形态付诸实用。混悬液体制剂因药物不溶解，所以必须在使用时振荡滴眼容器使沉降凝集的药物再次均匀地分散后使用，氟米龙的混悬型滴眼剂也同样。因此，为了提高氟米龙的再分散性，提出了各种办法。例如专利文献l中记载了一种通过配合非离子性表面活性剂与纤维素类高分子而得到的再分散性优异、且几乎无凝集块形成的氟米龙混悬型滴眼剂。另外，专利文献2中记载了一种改善了氟米龙分散粒子的再分散性的水性混悬液体制剂，所述水性混悬液体制剂含有从液体制剂的表面张力开始减低的浓度至表面张力降低停止的浓度范围内的水溶性纤维素衍生物。另一方面，氟米龙的混悬型滴眼剂有时因保存状态(保存姿态或保存温度等)改变而出现混悬型滴眼剂中的氟米龙粘附于容器内表面的情况。作为氟米龙粘附于容器的一例，认为在静置保存下沉降的混悬型滴眼剂中的氟米龙因容器侧滚之类保存姿态的改变而被暴露于容器的空隙并干燥，从而粘附于容器内表面。如果容器保持直立的状态，则很难发生如上所述的氟米龙粘附于容器的情况，但如果考虑流通过程及使用时的情况，则氟米龙有可能粘附于容器。另外，根据容器的保存状态，氟米龙有时不仅会粘附于容器的空隙部分，有时还粘附于容器的液体接触部分。如果氟米龙粘附于容器，则需要长时间的振荡以使氟米龙均匀地分散。因此，希望开发出在流通过程或储藏过程中混悬型滴眼剂中的氟米龙难以粘附于容器，即粘附于容器被抑制的氟米龙的混悬型滴眼剂。在专利文献3中记载了通过将羟丙甲基纤维素、甲基纤维素等纤维素类高分子配合于混悬液体制剂中，可以容易地向液体中分散粘附于容器的吡诺克辛的内容。另外，在专利文献4中记载了通过在含有氯替泼诺(Loteprednoletabonate)的水性混悬液体制剂中配合选自山梨酸或其盐及对羟基苯甲酸酯中的至少一种来抑制沉降的氯替泼诺粒子粘附于容器及形成块的内容。但是，专利文献3及4中未记载抑制氟米龙粘附于容器的情况。专利文献l:特开平ll-279052号公报专利文献2:特开平ll-029463号公报专利文献3:国际/>开2006/030851号说明书专利文献4:国际公开2005/053708号说明书
发明内容本发明的目的在于提供一种滴眼剂，所述滴眼剂是含有氟米龙的混悬型滴眼剂，抑制该滴眼剂中的氟米龙粘附于容器。因此，本发明人等进行了深入研究，结果发现在通常使用的滴眼剂的添加剂中，通过含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油，可以抑制氟米龙粘附于容器。即，本发明是一种滴眼剂，是含有氟米龙的混悬型滴眼剂，该滴眼剂含有0.0001~0.01%(W/V)聚氧乙烯氢化蓖麻油或O.OOOl~0.01%(w/v)聚氧乙烯蓖麻油。另外，本发明的其他实施方案是一种滴眼剂，是含有氟米龙的混悬型滴眼剂，该滴眼剂含有0.0001~0.01%(w/v)聚氧乙烯氢化荒麻油或0.0001~0.01%(w/v)聚氧乙烯荒麻油、且还含有选自甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇中的至少一种。另外，本发明的其他实施方案是一种方法，通过在含有氟米龙的混悬型滴眼剂中配合0.0001~0.01%(w/v)聚氧乙烯氢化蓖麻油或O.OOOl~0.01%(w/v)聚氧乙烯蓖麻油，抑制在该滴眼剂中含有的氟米龙粘附于容器。另外，本发明的其他实施方案是一种方法，通过在含有氟米龙的混悬型滴眼剂中配合O.0001~0.01%(w/v)聚氧乙烯氢化蓖麻油或O.OOOl~0.01%(w/v)聚氧乙烯蓖麻油、且还配合选自甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇中的至少一种，抑制该滴眼剂中含有的氟米龙粘附于容器。作为本发明中使用的聚氧乙烯氢化蓖麻油的例子，可以举出聚氧乙烯氢化蓖麻油5、聚氧乙烯氢化蓖麻油IO、聚氧乙烯氢化蓖麻油20、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯氬化蓖麻油100等。聚氧乙烯氢化蓖麻油的浓度只要是确认有抑制滴眼剂中的氟米龙粘附于容器的效果的浓度即可，没有特别限定，优选为0.0001~0.01%(w/v)，较优选为o.o01~0.01%(W/V),更优选为O.OOl~0.0075%(W/V),最优选为0.001~0.005%(W/V)。作为本发明中使用的聚氧乙烯蓖麻油的例子，可以举出聚氧乙烯蓖麻油5、聚氧乙烯蓖麻油9、聚氧乙烯蓖麻油15、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油60等。聚氧乙烯蓖麻油的浓度只要是确认有抑制滴眼剂中的氟米龙粘附于容器的效果的浓度即可，没有特别限定，优选为O.OOOl~0.01%(W/V),较优选为0.001~0.01%(W/V)，更优选为0.001~0.0075%(W/V)，最优选为0.001~0.005%(W/V)。本发明中使用的氟米龙的含量只要是可以发挥治疗效果的浓度即可，没有特别限定，优选为0.005~0.5%(W/V),较优选为O.O2~0.1%(W/V)。目前在治疗中使用的浓度为100ml中含有0.02g或0.1g。本发明中使用的甲基纤维素的浓度只要是确认有抑制滴眼剂中的氟米龙粘附于容器的效果的浓度即可，没有特别限定，优选为O.O0001~0.1%(W/V),较优选为0.00005~0.05%(W/V),更优选为0.0001~0.01%(W/V),最优选为0.0001~0.001%(w/v)。本发明中使用的聚乙烯醇的浓度只要是确认有抑制滴眼剂中的氟米龙粘附于容器的效果的浓度即可，没有特别限定，优选为o.ooo01~0.1%(W/V),较优选为0.00005~0.05%(W/V),更优选为0.0001~0.01%(W/V),最优选为0.0001~0.001o/o(w/v)。另外，聚乙烯醇也可以为完全皂化物或部分皂化物。作为本发明中使用的聚乙烯吡咯烷酮的例子，可以举出聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙蹄吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90等。聚乙烯吡咯烷酮的浓度只要是确认有抑制滴眼剂中的氟米龙粘附于容器的效果的浓度即可，没有特别限定，优选为0.00001~0.1%(w/v)，较优选为0.00005~0.05%(W/V),更优选为0.0001~0.01%(W/V),最优选为0.0001~0.001%(w/v)。保存本发明的滴眼剂的容器的材质只要是通常作为滴眼剂的容器使用的材质即可，例如可以举出聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯、聚对苯二曱酸乙二醇酯、聚氯乙烯、丙烯酸树脂、聚苯乙烯等。本发明的滴眼剂可以基于市售的氟米龙混悬型滴眼剂的制备方法进行制备，根据需要可以添加等渗剂、防腐剂、pH调节剂、緩沖剂、稳定剂等。作为本发明滴眼剂的制备方法的代表例，可以举出下述方法。首先，根据需要在灭菌蒸馏水中加入通常用于滴眼剂的添加剂如等渗剂、防腐剂、pH调节剂、緩沖剂、稳定剂等使之溶解。在上述溶液中加入氟米龙后，使用各种均化器、混合器、碾碎机或超声波等使之混悬化。根据需，加入pH调节剂调节pH。需要说明的是，本发明的滴眼剂的pH只要是常用于滴眼剂的范围的pH即可，没有特別限定，优选为4~8的范围。作为等渗剂，例如可以举出丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、海藻糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等。作为防腐剂，例如可以举出苯扎氯铵、对羟基苯曱酸曱酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯曱酸丁酯、氯代丁醇等。作为pH调节剂，例如可以举出盐酸、柠檬酸、磷酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氬钠等。作为緩冲剂，例如可以举出磷酸、磷酸盐、硼酸、硼砂、4宁檬酸、乙酸、s-氨基己酸、氨丁三醇等。作为稳定剂，例如可以举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠等。在下述实施例项中详细地it明，实施例的试-睑显示通过在含有氟米龙的混悬型滴眼剂中含有聚氧乙烯氢化蓖麻油，可以抑制氟米龙粘附于容器。即，本发明提供一种滴眼剂，该滴眼剂是含有氟米龙的混悬型滴眼剂，该滴眼剂含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油。另外，本发明提供一种滴眼剂，该滴眼剂含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯荒麻油、且含有选自甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇中的至少一种。具体实施方式实施例l考察配合各种表面活性剂对混悬型滴眼剂中的氟米龙粘附于容器的影响。(受试液体制剂的配制)配制表l~3所示处方的混悬型滴眼剂作为受试液体制剂。为了简化说明，比较判定本发明的效果，在处方中仅表示必须的成分，但配合了苯扎氯铵、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氯化钠、乙二胺四乙酸钠作为其他添加物。需要说明的是，聚氧乙烯氢化荒麻油60使用日本Surfactant工业社制的产品，甲基纤维素使用信越化学工业社制的产品，聚乙烯醇使用Kuraray社制的产品，聚乙烯吡咯烷酮使用BASF社制的产品。另外，表中的简记如下所述。FML:氟米龙HCO60:聚氧乙烯氢化荒麻油60MC:曱基纤维素PVP:聚乙烯吡咯烷酮PVA:聚乙烯醇Tw80:聚山梨酸酯80MYS:硬脂酸-40-聚烃氧基酯[表l]表l:聚氧乙烯氢化蓖麻油60<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2:聚山梨酸酯80<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>氯化钠适量灭菌蒸馏水适量在上述处方中，即使改变氟米龙的配合量为0.02g，或者改变聚氧乙烯氢化蓖麻油60的配合量为0.001、0.005、0.0075或0.01g，另夕卜，改变曱基纤维素的配合量为O.OOOOl、0.00005、0.0005、0.001、0.005或0.01g,也可以得到与制剂例1同样的制剂。制剂例2成分含量氟米龙O.lg聚氧乙烯氢化蓖麻油600.0025g聚乙烯醇0.000lg苯扎氯铵0.005g乙二胺四乙酸钠适量磷酸氢钠适量磷酸二氢钠适量氯化钠适量灭菌蒸馏水适量在上述处方中，即使改变氟米龙的配合量为0.02g,或者改变聚氧乙烯氢化荒麻油60的配合量为0.001、0.005、0.0075或0.01g,另夕卜，改变聚乙烯醇的配合量为O.OOOOl、0.00005、0.0005、0.001、0.005或0.01g，也可以得到与制剂例2同样的制剂。产业上的可利用性本发明提供一种滴眼剂，是含有氟米龙的混悬型滴眼剂，该滴眼剂含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油。另外，本发明提供一种滴眼剂，所述滴眼剂含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油、且含有选自甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇中的至少一种。权利要求1、一种滴眼剂，是含有氟米龙的混悬型滴眼剂，所述滴眼剂含有0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯氢化蓖麻油或0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯蓖麻油。2、如权利要求l所述的滴眼剂，其中，还含有选自甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇中的至少一种。3、如权利要求l所述的滴眼剂，其中，还含有选自曱基纤维素及聚乙烯醇中的至少一种。4、如权利要求2所述的滴眼剂，其中，甲基纤维素的浓度为O扁Ol~0.1%(W/V)。5、如权利要求2所述的滴眼剂，其中，聚乙烯醇的浓度为0.00001~0.1%(W/V)。6、如权利要求2所述的滴眼剂，其中，聚乙烯吡咯烷酮的浓度为O.OOOOl~0.1%(w/v)。7、如权利要求2所述的滴眼剂，其中，甲基纤维素的浓度为0扁1~0.01%(W/V)。8、如权利要求2所述的滴眼剂，其中，聚乙烯醇的浓度为0.0001~0.01%(W/V)。9、如权利要求l~8中任一项所述的滴眼剂，其中，氟米龙的浓度为0.02~0.1%(W/V)。10、一种抑制含有氟米龙的混悬型滴眼剂中含有的氟米龙粘附于容器的方法，通过在含有氟米龙的混悬型滴眼剂中配合0.0001~0.01%(W/V)聚氧乙烯氢化蓖麻油或0.0001~0.01%(w/v)聚氧乙烯荒麻油来抑制在所述滴眼剂中含有的氟米龙粘附于容器。11、如权利要求IO所述的方法，其中，还配合选自曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇中的至少一种。全文摘要本发明以抑制混悬型滴眼剂中的氟米龙粘附于容器为课题。通过在混悬型滴眼剂中含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油，可以抑制氟米龙粘附于容器。文档编号A61K31/57GK101646441SQ20088001053公开日2010年2月10日申请日期2008年3月28日优先权日2007年3月29日发明者杉原由起子,浅田博之申请人:参天制药株式会社