苯并咪唑衍生物及其使用方法

专利名称：：苯并咪唑衍生物及其使用方法苯并咪唑衍生物及其使用方法发明领域本发明涉及苯并咪唑衍生物，包含所述派咬衍生物的组合物、以及使用所述苯并咪唑衍生物来治疗或预防患者疼痛、糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量异常(IGT)或空腹葡萄糖异常(IFG)的方法。
背景技术：
：糖尿病是指由多个发病因素引起的疾病过程，其特征为血浆葡萄糖水平升高，或在空腹状态下或在口服葡萄糖耐量测试期间在给予葡萄糖后血糖过多。持久或不受控的血糖过多与发病率和死亡率增加和时间提前有关。葡萄糖自身稳定异常与脂质、脂蛋白质和载脂蛋白质代谢的变化以及其他代谢性和血液动力学疾病有关。因此，糖尿病患者处于大血管和樣么血管并发症的高风险中，所述并发症包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖自身稳定、脂质代谢和高血压的治疗性控制对糖尿病的临床管理和治疗是至关重要的。存在两种普遍认可的糖尿病形式。在I型糖尿病即胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者中产生极少胰岛素或不产生胰岛素，胰岛素为调节葡萄糖利用的激素。在II型糖尿病即非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，通常患者的血浆胰岛素水平与非糖尿病个体相同或甚至更高，但是，这些患者存在对主要胰岛素敏感性组织(肌肉、肝及脂肪组织)中葡萄糖和脂质代谢的胰岛素刺激效应的抗性，且当血浆胰岛素水平升高时不足以克服明显的胰岛素抗性。胰岛素抗性与胰岛素受体的数量减少无关，而是与未充分理解的胰岛素受体结合后缺陷有关。这种对胰岛素应答性的抗性导致肌肉中18葡萄糖吸收、氧化和储存的胰岛素激活不足，以及脂肪组织中脂肪分解和肝中葡萄糖产生和分泌的胰岛素阻抑不充分。许多年来基本上未变化的II型糖尿病的可用的疗法具有公认的局限性。虽然身体锻炼和减少卡路里的饮食摄取可显著改善糖尿病病症，但是由于根深蒂固的固定生活方式和过量食物，特别是含有大量饱和脂肪的食物的摄入，使得这种治疗的顺应性非常差。通过给予刺激胰腺[(3]-细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲(例如曱苯磺丁脲(tolbutamide)和才各列吡。秦(glipizide》或美才各列奈(meglitinide)，和/或当磺酰脲或美格列奈无效时通过注射胰岛素增加血浆胰岛素水平，可导致胰岛素浓度足够高以刺激对胰岛素极具抗性的组织。但是，血浆葡萄糖的具危险性的低水平可由给予胰岛素或胰岛素促分泌剂(磺酰脲或美格列奈)引起，且可由于具有甚至更高的血浆胰岛素水平而发生胰岛素抗性程度增加。双胍类为可提高胰岛素敏感性且引起一定程度的血糖过多矫正的一类单独药物。但是，这些药物可诱发乳酸酸中毒、恶心和腹泻。格列酮类(即，5-节基噻唑烷-2，4-二酮)为已被证明可用于治疗n型糖尿病的另一类化合物。在II型糖尿病的若干动物模型中，这些药物提高肌肉、肝和脂肪组织中的胰岛素敏感性，导致葡萄糖的高血浆水平部分或完全矫正，而不会发生血糖过低。目前销售的格列酮类为过氧化物增殖物激活受体(PPAR)(主要是PPAR-Y亚型)的激动剂。通常据信PPAR-Y激动剂引起使用格列酮类时观察到的改善胰岛素敏感性。测试用于治疗II型糖尿病的更新的PPAR激动剂为a、Y或S亚型或其组合的激动剂，且在许多情况下，在化学上与格列酮类不同(即它们不是噻唑烷二酮类)。在用才各列酮类药物如曲^f各列酮(troglitazone)治疗的一些患者中已注意到严重的副作用(例如肝毒性)。治疗该疾病的另外的方法目前正在研究中。新生物化学方法包括使用a-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))和蛋白质酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制剂进行治疗。正在研究的还有作为二肽基肽酶-IV(DPP-IV)酶抑制剂的化合物作，该化合物正被研究以作为可用于治疗糖尿病(特别是II型糖尿病)的药物。尽管关于糖尿病治疗的认识体系不断扩大，但本领域仍需要可用于治疗糖尿病和相关的代谢性疾病的安全性提高和/或功效改善的'J、分子药物。本发明可满足这种需要。发明概述本发明提供了新型式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中.-虛线代表任选和附加的化学键；M1为C(R3);X为化学键或d-C6亚烷基；Y为-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q-、-C(0)NR4-、-C(0)CH2-、-802-或-C(二N-CN)-NH-,使得当M1为N时，Y不是-C(0)NR4-或-C(二N-CN)-NH-;Z为化学键、C)-C6亚烷基、d-C6亚烯基、-C(O)-、-CH(CN)-或-CH2C(0)NR4-;R1为Q为-N(R8)-、-S-或-O-;R为H、OH、C广C6烷基、卣代(C广C6)烷基-、C-C6烷氧基、(C广Q)烷氧基-(d-C6)烷基-、(CrC6)-烷氧基-(d-C6)烷氧基、(C,-C6)烷氧基-((31《6)烷基-30()-2、R32-芳基(Q-C6)烷氧基-、R32-芳基(Q-C6)烷基-、R、芳基、R"-芳氧基、R"-杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(d-QO烷基、(C3-C6)环烷基-(Q-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基-氧基-、R"-杂环烷基、N(R3。)(R3')-(C广C6)烷基-、-N(R3°)(R31)、-NH-(CVC6)烷基-0-(C广C6)烷基、-NHC(0)NH(R29)、R29-S(O)0-2-、卣代(d-Q)烷基-S(OVr、N(R")(R3"-(C广C6)烷基-S(0)0—2-或苯甲酰基；112为具有1个或2个独立选自N或N-O的杂原子的六元杂芳基环，且其余的环原子为碳；具有1个、2个或3个独立选自N、O或S的杂原子的五元杂芳基环，且其余的环原子为碳；R"-查啉基；R32-芳基；杂环烷基；其中所述六元杂芳基环或所述五元杂芳基环被RM壬选取代；R为H、卣素、Q-Q烷基、-OH或(d-QO烷氧基；R"独立选自氢、d-Q烷基、QrC6环烷基、(CrQ0环烷基(d-C6)烷基、R"-芳基、R33-芳基(C-C6)烷基和R"-杂芳基；R5为氢、C,-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、隱C(0)N(R20)2、(d-C6)烷基-S02-或(C,-C6)烷基-S02-NH-;W为1-3个独立选自以下的取代基-OH、卤素、d-C6烷基-、C,陽C6烷氧基、C,-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、苯基、R33-苯基、N02、-C02R4、-CON(R4)2、R7为-N(R29)-、-O-或-SOo—2-;R8为H、C广C6烷基、卣代(C广C6)烷基-、(C广C6)烷氧基-(C广C6)烷基_、R32-芳基(C,-C6)烷基-、R32-芳基、1132-杂芳基、(CVC6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C,-C6)烷基、R37-杂环烷基、N(R3。)(R")-(Q-C6)烷基-、R29-S(0)2-、卤代(C广Q)烷基-S(0)2-、R29-S(OV广(C2-C6)烷基-、卤代(C广C6)烷基-S(0)o-KC2-C6)烷基-;R"独立选自C,-C6烷基、羟基、CpC6烷氧基或氟，前提是当R12为羟基或氟时，则R"不与和氮相邻的碳连接；或者R"形成从一个环碳到另一环碳的d-C2烷基桥；R。独立选自C,-C6烷基、羟基、Q-C6烷氧基或氟，前提是当R13为羟基或氟时，则1113不与和氮相邻的碳连接；或者形成从一个环碳到另一环碳的C,-C2烷基桥；或者R^为K);R^独立选自氢、CrQ烷基或芳基，其中所述芳基被l-3个独立选自囟素、-CF3、-OCF3、羟基或曱氧基的基团任选取代；或者当存在两个112°基团时，所述两个R^基团与它们所连接的氮一起形成五元或六元杂环；R"为C,-C6烷基、R气芳基或杂环烷基；R24为H、C广C6烷基、七02!122或1134-芳基；R"独立选自C广C6烷基、卣素、-CF3、匿OH、d-C6烷氧基、(C广C6)烷基-c(o)-、芳基-c(o)-、n(r4)(r5)-c(o)画、n(r4)(r5)-s(o),.2-、卤代(d-C6)烷基-或面代(d-C6)烷氧基-(Q-C6)烷基-;R29为H、C,-C6烷基、C3-C6环烷基、1135-芳基或R35-芳基(d-C6)烷基-;R3G为h、c,-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(c,-q)烷基-;r"为h、c,-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(c广C6)烷基-、1135-杂芳基、(C广C6)烷基-C(0)-、R35-芳基-C(0)-、N(R4)(R5)-C(0)-、(d-C6)烷基-s(0)2-或R35-芳基-s(0)2-;或者r30与r31—起为-(ch2)4-5-、-(ch2)2-0-(ch2)2-或-(ch2)2-n(r38)-(ch2)2-，且与它们所连接的氮一起形成环；r"为1-3个独立选自以下的取代基h、-oh、卣素、c广C6烷基、c广q烷氧基、1135-芳基-0-、-sr22、-cf3、-ocf3、-ochf2、-nr4r5、苯基、R33-苯基、no2、-co2r4、-con(r4)2、-s(o)2r22、-s(o)2n(r20)2、-n(r24)s(0)2r22、-cn、羟基-(c广C6)烷基-、-och2ch2or22和r"-芳基(d-C6)烷基-0-,或者相邻碳原子上的两个r"基团一起形成-00^20-或-0(0^2)20-基团；r"为1-3个独立选自以下的取代基CrC6烷基、卤素、-cn、-n02、-CF3、-OCF3、-OCHF2和-O-(C,-Q)烷基；1134为1-3个独立选自以下的取代基h、卣素、-cf3、-ocf3、-oh和-OCH3;R"为l-3个独立选自以下的取代基氢、囟素、C广C6烷基、羟基、C,-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR2(^p-n02;1136独立选自H和Q-Q烷基；R"为l-3个独立选自以下的取代基氢、卣素、C,-C6烷基、羟基、C-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、-C(0)N(R29)2和-N02,或者R37为1个或2个=0基团；23R"为H、Q-C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C广C6)烷基-、(C,-C6)烷基-S02或离代(C广C6)烷基-S02-;a为0、1或2;b为0、1或2;k为0、1、2、3或4;kl为0、1、2或3;k2为0、1或2;n为1或2;p为1、2或3;q为1-5的整数；和r为0-3的整数，使得(i)当M1为N时，p不是1;(ii)当r为0时，M1为C(R3);和(iii)p和r的总和为3。另一方面，本发明提供了一种治疗患者疼痛、糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量异常或空腹葡萄糖异常(各自为"病症")的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种式(I)化合物。再一方面，本发明提供了组合物，所述组合物包含一种或多种式(I)化合物、非式(I)化合物的另外的治疗药物、以及药学上可接受的载体，其中所述一种或多种式(I)化合物和所述另外的治疗药物的量为共同有效治疗患者病症的量。附图概述图1说明化合物174和罗格列酮(rosiglitazone)对STZ-诱发的II型糖尿病小鼠的非空腹葡萄糖水平的影响。最左边的黑色实心柱代表糖尿病对照大鼠，从左数第二条黑色实心柱代表用罗格列酮(rosiglitazone)以5mg/kg/天治疗一周的小鼠；从左数第三条黑色实心柱代表用化合物174以10mg/kg/天治疗一周的小鼠；从左数第四条黑色实心柱代表用化合物174以lmg/kg/天治疗一周的小鼠；而白柱代表非糖尿病对照小鼠。y-轴表示非空腹葡萄糖水平(mg/dl)。图2说明化合物174对糖尿病大鼠模型的血浆HbAlC水平的影响。最左边的柱代表未经治疗的对照大鼠，中间的灰柱代表用化合物174(3mg/kg/天包含在食物中，两周治疗)治疗的大鼠，最右边的黑柱代表用化合物174(10mg/kg/天包含在食物中，两周治疗)治疗的大鼠。y-轴代表治疗所导致的试验动物的HbAlC水平(mg/dl)的百分数变化。发明详述除非另外说明，否则以上使用的且在整篇发明公开中的以下术语应理解为具有以下含义"患者，，为人或非人类哺乳动物。在一个实施方案中，患者为人。在另一实施方案中，患者为非人类哺乳动物，包括但不限于猴、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔。在另一实施方案中，患者为伴侣动物，包括但不限于狗、猫、兔、马或雪貂。在一个实施方案中，患者为狗。在另一实施方案中，患者为猫。本文使用的术语"肥胖"是指超重且体重指数(BMI)为25或更大的患者。在一个实施方案中，肥胖患者的BMI为25或更大。在另一实施方案中，肥胖患者的BMI为25-30。在另一实施方案中，肥胖患者的BMI大于30。再一实施方案中，肥胖患者的BMI大于40。本文使用的术语"葡萄糖耐量异常"定义为使用75-g口服葡萄糖耐量测试测量，2小时葡萄糖水平为140-199mg/dL(7.8-1l.Ommol)。当患者在2小时后葡萄糖水平中间升高，而该水平又低于n型糖尿病所限定的量时，则认为该患者罹患葡萄糖耐量异常病症。本文使用的术语"空腹葡萄糖异常，，定义为空腹血浆葡萄糖水平为100-125mg/dL,而正常空腹葡萄糖值低于100mg/dL。本文使用的术语"有效量"是指式(I)化合物和/或另外的治疗药物或其组合物的量，当将这些药物在该量下给予患有病症的患者时，有效产生所需的治疗、改善、抑制或预防作用。在本发明的联合疗法中，有效量可指各单独的药物或作为整体的组合，其中给予的所有药物的量为共同有效的量，但是其中组合的组分药物可不以单独有效的量存在。本文使用的术语"烷基"是指脂族烃基，其可为直链或支链的，且包含约l-约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基包含约1-约12个碳原子。在另一实施方案中，烷基包含约l-约6个碳原子。烷基的非限制性的实例包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。烷基可未被取代或被一个或多个取代基任选取代，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、-OH、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一个实施方案中，烷基未被取代。在另一实施方案中，烷基为直链烷基。在另一实施方案中，烷基为支链烷基。本文使用的术语"亚烷基"是指其中烷基的氢原子中的一个被化学键置换的如上定义的烷基。亚烷基的非限制性的实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2+-CH2CH(CH3)CH2-。在一个实施方案中，亚烷基具有1-约6个碳原子。在另一实施方案中，亚烷基为支链亚烷基。在另一实施方案中，亚烷基为直链亚烷基。本文使用的术语"芳基"是指包含约6-约14个碳原子的芳族单环或多环环系。在一个实施方案中，芳基包含约6-约10个碳原子。芳基可被一个或多个"环系取代基"任选取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定义。示例性芳基的非限制性的实例包括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基未被取代。在另一实施方案中，芳基为苯基。本文使用的术语"烷芳基"是指与如上定义的烷基连接的如上定义的芳基，其中烷芳基通过其芳基部分与分子的其余部分相连。本文使用的术语"芳烷基"是指与如上定义的烷基连接的如上定义的芳基，其中芳烷基通过其烷基部分与分子的其余部分相连。在一个实施方案中，芳烷基为卡基。本文使用的术语"环烷基"是指包含约3-约10个环碳原子的非芳族单环或多环碳环系。在一个实施方案中，环烷基包含约5-约10个环碳原子。在另一实施方案中，环烷基包含约5-约7个环原子。示例性单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。示例性多环环烷基的非限制性的实例包括1-萘烷基、降水片烷基(norbornyl)和金刚烷基。环烷基可被一个或多个"环系取代基"任选取代，所迷取代基可相同或不同，且如下文所定义。在一个实施方案中，环烷基未被取代。本文使用的术语"卤素"是指-F、-Cl、-Br或-I。本文使用的术语"卣代烷基"是指其中烷基的氢原子中的一个或多个被-F、-Cl、-Br或-I独立置换的如上定义的烷基。示例性卣代烷基的非限制性实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CHF3、-CC13、-CHC12、-CH2C1*-CH2CHCl3。本文使用的术语"杂芳基"是指包含约5-约14个环原子的芳族单环或多环环系，其中l-4个环原子独立为0、N或S,且其余的环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5-10个环原子。在另一实施方案中，杂芳基为单环且具有5或6个环原子。杂芳基可被一个或多个"环系取代基"任选取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定义。杂芳基可通过环碳原子或环氮原子连接，且杂芳基的任何环氮原子可被任选氧化为相应的N-氧化物。术语"杂芳基"还包括与苯环稠合的如上定义的杂芳基。示例性杂芳基的非限制性的实例包括吡啶基(例如2-、3-或4-吡啶基)、吡咬基N-氧化物(例如2-、3-或4-吡啶基N-氧化物)、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧咬基、吡啶酮(包括N27取代的吡啶酮)、异嗯唑基、异p塞唑基、嚼唑基、p塞唑基、吡唑基、吹咱基、吡咯基、P比峻基、三唑基、1,2,4-p塞二哇基、p比嗪基、p达噪基、喹喔啉基、酞溱基、羟吲哚基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、p奎啉基、咪唑基、p塞卩分并吡。;t&、p奎唑啉基、遂p分并嘧啶基、他咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语"杂芳基"还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一个实施方案中，杂芳基具有5-7个环原子。在另一实施方案中，杂芳基具有5或6个环原子。在另一实施方案中，杂芳基具有5个环原子。再一实施方案中，杂芳基具有6个环原子。本文使用的术语"杂环烷基"是指包含3-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中l-4个环原子独立为O、S或N,且其余的环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂环烷基具有约5-约10个环原子。在另一实施方案中，杂环烷基具有5或6个环原子。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-NH基团可以被保护的形式存在，例如以-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等形式存在；这种被保护的杂环烷基被看作是本发明的一部分。杂环烷基可被一个或多个"环系取代基"任选取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定义。杂环基的氮或^>原子可被任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。示例性单环杂环烷基环的非限制性的实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、p塞唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氬呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。杂环烷基的环碳原子可被官能化为羰基。这种杂环烷基的一个示例性的实例为吡咯烷酮基当符号存在于环内时，说明环的非稠合碳原子中的一个被氮原子置换。例如，在以下结构中在6-元环内符号的存在说明氮原子位于6-元环的4个非稠合位置中的一个，即，如下所示的l、2、3或4位3术语"取代的"是指在指定原子上的一个或多个氬被所选的特定基团置换，条件是在现有情况下不超出该特定原子的正常化合价，且该取代产生稳定的化合物。取代基的组合和/或变体是允许的，只要该组合能产生稳定的化合物即可。"稳定的化合物'或"稳定的结构"是指足够稳定以能够经受住从反应混合物中分离成可用程度的纯度并配制成有效治疗药物的化合物。本文使用的术语"环系取代基"是指与芳族或非芳族环系相连的取代基，其例如置换环系上的可利用的氢。环系取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、-OH、羟烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卣素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、29烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(-NH)-NH(烷基)、Y'YzN-、YJzN-烷基-、YJzNCXO)-和Y,Y2NSCV,其中Y,和Y2可相同或不同且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。"环系取代基"还可指在环系上的两个相邻的碳原子上同时置换两个可利用的氢(一个碳上置换一个H)的单个部分(singlemoiety)。该部分的实例有形成例如以下各种部分的亚曱二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等在本文中的正文、流程、实施例和表格中具有未满足化合价的任何原子假定具有足够数目的氢原子以满足化合价。本文使用的术语"一种或多种式(I)化合物"与治疗或预防患者病症关联时，是指将至少一种式(I)化合物给予患者。在一个实施方案中，短语"一种或多种，，是指一种式(I)化合物。在另一实施方案中，短语"一种或多种"是指两种式(I)化合物。本文使用的术语"考昔(coxib)"是指为COX-2酶的抑制剂的药物。考昔可抑制COX-l和COX-2酶二者，或者可选择性抑制COX-2酶。当化合物中的官能团称为"被保护的"时，是指该基团为被4奮饰的形式，使得当化合物进行反应时，在被保护的部位不会发生不合乎需要的副反应。本领域普通技术人员以及通过参考标准教科书例如T.W.Greene*入，户厂c^ec,z'veGVow/5&orgo/c^wAe^;s(有机合成中的保护基团)(1991),Wiley,NewYork可识别合适的保护基团。当任何变量(例如，芳基、杂环、R"等)在任何组成或在式(I)中出现多于一次时，其每次出现时的定义不同于其在其他每次出现时的定义。本文使用的术语"组合物"预期包括包含指定量的指定成分的制品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何制品。本发明化合物的前药和溶剂合物也包括在本文中。以下文献中提供了有关前药的i仓述T.Higuchi和V.Stella,尸ra-cfn/g^asiVove/城，5y^e柳(作为新型递送系统的前药)(1987)14，theA.C.S.SymposiumSeries,以及5foreve^y/6/eCam'ensZVwgDew'gw(药4勿i殳计中的生物可逆载体)(1987),EdwardB.Roche编辑，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress。术i吾"前药"是指可体内转化得到式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如，药物前体)。所述转化可通过各种机理(例如，通过代谢过程或化学过程)实现，例如通过在血液中水解。以下文献中提供了有关前药用途的论述T.Higuchi和W.Stella,"Pra-^wgs。sMve/￡>e/Zve^y5^fem5(作为新型递送系统的前药)"，第14巻，theA.C.S.SymposiumSeries,以、及5/orever^7/eCancers_Dn/gZ)as7'gw(药4勿设计中的生物可逆载体)，EdwardB.Roche编辑，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987。例如，如果式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物包含羧酸官能团，则前药可包括通过用以下基团置换酸基的氢原子而形成的酯，所述基团例如(CVC8)烷基、(C2-C,2)烷酰基氧基曱基、具有4-9个碳原子的l-(烷酰基氧基)乙基、具有5-10个碳原子的l-曱基-l-(烷酰基氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基曱基、具有4-7个碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的l-曱基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基曱基、具有4-10个碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(4-crotonolactonyl)、y-丁内酯-4-基、二-N,N-(C,-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如(3-二曱基氨基乙基)、氨基曱酰基-(C,-。2)烷基、N，N-二(C,(2)烷基氨基曱酰基-(C,-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。类似地，如果式(I)化合物包含醇官能团，则可通过用以下基团置换醇基的氢原子而形成前药，所述基团例如(Ci-C6)烷酰基氧基曱基、l-((C广C6)烷酰基氧基)乙基、l-曱基-l-((C广C6)烷酰基氧基)乙基、(C,-C6)烷氧基羰基氧基曱基、N-(C,-C6)烷氧基羰基氨基曱基、琥珀酰基、(C,-C6)烷酰基、a-氨基(d-CO烷酰基(alkanyl)、芳基酰基和a-氨基酰基或a-氨基酰基-a-氨基酰基，其中每个a-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(0)(OH)2、-(0)(0((:1《6)烷基)2或糖基(移除碳水化合物的半缩醛形式的-OH基得到的基团)等。如果式(I)化合物包含胺官能团，则可通过用以下基团置换氨基的氢原子而形成前药，所述基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR，-羰基，其中R和R，各自独立为(d-do)烷基、(C3-C7)环烷基、千基，或者R-羰基为天然a-氨基酰基或天然a-氨基酰基、其中Y1为H的-C(OH)C(O)OY1、(C广C6)烷基或千基、其中Y2为(C广C4)烷基且Y3为(d-C6)烷基的-C(OY"Y3、羧基(Q-C6)烷基、氨基(Q-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基烷基、-C(Y4)Y5，其中Y"为H或曱基，且Y5为单-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基等。本发明的一种或多种化合物可以未溶剂化形式以及使用药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)溶剂化的形式存在，且预期本发明包括溶剂化和未溶剂化两种形式。"溶剂合物"是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理締合。该物理締合包括不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子结合在晶体固体的晶格中时，溶剂合物能分离。"溶剂合物"包括溶液相和可分离的溶剂合物二者。示例性溶剂合物的非限制性的实例包括乙醇合物、曱醇合物等。"水合物"为其中溶剂分子为H20的溶剂合物。本发明的一种或多种化合物可任选转化为溶剂合物。溶剂合物的"cfl/，93(3),601-611(2004)中描述了在乙酸乙酯中并由水制备抗真菌药氟康唑(fluconazole)的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似的制备方法参见E.C.vanTonder等人，^4尸S尸/wrm5W:TecA.，5(1)，文章12(2004);和A,L.Bingham等人，CAe附.Commw".，603-604(2001)。典型的非限制性的方法包括在高于环境温度下，将本发明化合物溶解于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并在足以形成晶体的速率下将溶液冷却，随后通过标准方法分离。各种分析技术(例如红外光谱法)表明在溶剂合物(或水合物)形式的晶体中存在溶剂(或水)。式(I)化合物可形成盐，这些盐也在本发明的范围内。除非另外i兌明，否则本文中提及式(I)化合物时应理解为包括提及其盐。本文使用的术语"盐，，表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式(I)化合物同时包含碱性部分(例如但不限于吡咬或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，则可形成两性离子("内盐")，其包括在本文使用的术语"盐"的范围内。优选药学上可接受的(即，无毒、生理学上可接受的)盐，但是其他盐也是可用的。可如下形成式(I)化合物的盐，例如在介质(例如可使盐在其中沉淀的介质)或含水介质中，使式(I)化合物与一定量(例如等量)的酸或》威反应，随后冻干。示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯曱酸盐、苯>^黄酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢》典酸盐、乳酸盐、马来酸盐、曱^t酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、曱苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也称为曱苯磺酸盐(tosylate))等。此外，通常被认为适用于由碱性药物化合物形成药学上可用的盐的酸例如在以下文献中论述P.Stahl等人，CamilleG.(编辑)i/flw必ooA;P/w，acewfea/Sa/te.尸raperriass"Ose(药物盐手册。性质、选择及应用)(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等人，J0Mmfl/0/尸Aflm2acewrtca/iScz'ewces(1977)66(1).1-19;P.Gould,/"tema"o加//o/尸/wr麵cewto1(1986)201-217;Anderson等人，7Tze尸raWee0/MeAc细/C7em^^7(药物化学实践)(1996),AcademicPress，NewYork;和7Te(9ra"ge(食品和药品管理局，华盛顿，在其网站上)。这些公开的内容通过引用结合到本文中来。示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(如4丐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺，如二环己基胺、叔丁基胺)形成的盐以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可被各种试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基卣(例如曱基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二曱酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链商化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣(例如苄基和苯乙基溴化物)，及其他。预期所有这些酸式盐(acidsalt)和碱式盐(basesalt)为本发明范围内的药学上可接受的盐，且就本发明的目的而言，认为所有酸式盐和碱式盐等同于相应的本发明化合物的游离形式。本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下种类(l)通过-OH基的酯化得到的羧酸酯，其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如曱氧基曱基)、芳烷基(例如千基)、芳氧基烷基(例如苯氧基曱基)、芳基(例如被以下基团任选取代的苯基，所述基团例如卣素、C,—4烷基或Cw烷氧基或氨基);(2)磺酸酯，例如垸基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如曱磺酰基)；(3)氨基酸面旨(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可被例如Cw。醇或其反应性衍生物或被2，3-二(C6—24)酰基甘油进一步酯化。互变异构形式(例如，酰胺或亚氨基醚形式，或酮-烯醇形式)存在。认为所有这些互变异构形式是等同的，且在本文中预期为本发明的一部分。通过本领域技术人员众所周知的方法，例如色谱法和/或分级结晶，基于其物理化学的差异，可将非对映异构混合物分离成其各自的非对映异构体。可如下分离对映异构体，做法是通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映异构混合物转化为非对映异构混合物，将非对映异构体分离，并将各自的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体。此外，一些式(I)化合物可为阻转异构体(例如，取代的联芳基)，其被看作是本发明的一部分。对映异构体还可通过#_用手性HPLC柱来分离。本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物、水合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和S旨)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)预期在本发明的范围内，所述立体异构体有例如可由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构形式(其甚至在不存在不对称碳的情况下可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也同样。例如，如果式(I)化合物包含双键或稠合环，则顺式-和反式-形式以及混合物均包括在本发明的范围内。同样，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均包括在本发明中。本发明化合物的单独的立体异构体可例如基本上不含其他异构体，或者可例如混合成外消旋物形式或与所有其他或其他所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有/t/尸^C1974Recommendations所定义的S或R构型。术语"盐"、"溶剂合物"、"酯"、"前药"等的应用往往同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。本发明还包括同位素-标记的本发明化合物，其与本文列举的那些化合物相同，但实际上一个或多个原子被具有与自然界普遍存在的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。可纟参入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、18F和36C1。某些同位素-标记的式(I)化合物(例如，用3^1和"C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。由于容易制备和检测，特别优选氚(即，3印和碳-14(即，"C)同位素。此外，被较重同位素如氘(即，2印取代可提供由代谢稳定性更大而引起的某些治疗优点(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的式(I)化合物通常可通过以下方式制备使用与本文用于制备式(I)化合物中所公开的类似的合成化学方法，用适当的同位素标记的原料或试剂代替非同位素标记的原料或试剂。预期式(I)化合物的多晶型以及式(I)化合物的盐、溶剂合物、水合物、酯和前药的多晶型均包括在本发明内。本发明化合物可为组胺H3受体的配体。在一个实施方案中，式OO化合物为H3受体的拮抗剂。以下缩写于本文中使用且具有以下含义Me-曱基；Et-乙基；Br丁基；P"丙基；Pl^苯基；t-BOC-叔丁基羰基；CBZ-羰基节基氧基；Ac:乙酰基；DCC-二环己基碳二亚胺；DMAP:4-二曱基氨基吡啶；DMF-二曱基曱酰胺；EDCI=l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；HATUO-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N'，N'-四曱基脲输六氟磷酸盐；H0BT=l-羟基苯并三唑；LAH-氢化铝锂；LDA=二异丙基酰胺锂；NaBH(OAc)c三乙酰氧基硼氢化钠；NBS二N-溴代琥珀酰亚胺；PPA-多磷酸；RT^室温；TBAF-氟化四丁基铵；TBDMS=#又丁基二甲基曱硅烷基；TMEDA二N,N，N',N'-四曱基乙二胺；TEMPO=2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基，自由基；TLC-薄层色谱法；HRMS^高分辨率质语法；LRMS=低分辨率质谱法；劍=纳摩尔浓度；Ki-溴代琥珀酰亚胺的解离常数；PPA=多磷酸；RT-室温；TBAF=氟化四丁基铵；TBDMS=叔丁基二曱基曱硅烷基；TMEDA二N，N，N',N'-四曱基乙二胺；TEMPO=2,2,6,6-四曱基-l-哌啶氧基，自由基；TLC-薄层色谱法；HRMS=高分辨率质谱法；LRMS-低分辨率质谱法；nM-纳摩尔浓度；Ki=底物/受体复合体的解离常数；pA2=-logEC50，如五,乂尸/w画co/.，(1995)，第294巻，329-335中所定义；和Ci/mmol=居里/毫摩尔(比活性的度量)。式①化合物本发明提供了下式化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药的用途以及包含它们的组合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中R1、R2、R12、R13、X、Y、Z、M1、a、b、n和p如以上对式(I)化合物所定义。在一个实施方案中，W为在另一实施方案中，W为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>、"1'其中R为烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、杂芳基或R"-芳基。在一个实施方案中，R为单-或二-卣素取代的苯基。在另一实施方案中，W为-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、吡咬基(尤其是2-吡咬基)、嘧咬基、吡溱基、呋喃基、噁唑基或1132苯基。在另一实施方案中，当R"存在时，为卤素或-CF3，且k为0或1。再一实施方案中，R'为其他实施方案中R'为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在另一实施方案中，R'为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在一个实施方案中，W为六元杂芳基。在另一实施方案中，R"为具有一个取代基的六元杂芳基。在另一实施方案中，！^为被-NH2取代的六元杂芳基。再一实施方案中，R"为嘧咬基或吡啶基。又一实施方案中，W为嗜啶基或吡啶基，各自被-NH2取代。其他实施方案中，112为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>x为化学键。X为d-C6亚烷基。Y为-C(O)-。Y为-C(S)-。在一个实施方案中，在另一实施方案中，在一个实施方案中，在另一实施方案中，在另一实施方案中，Y为-(CH2)q-。再一实施方案中，Y为-CH2-。在一个实施方案中，Z为C,-C6亚烷基。在另一实施方案中，Z为C广C6亚烯基。在另一实施方案中，Z为-C(O)-。再一实施方案中，Z为-CH2-。在一个实施方案中，M'为CH。在另一实施方案中:在另一实施方案中:在一个实施方案中:在另一实施方案中,在另一实施方案中,在一个实施方案中:在另一实施方案中:在另一实施方案中:在一个实施方案中在另一实施方案中在一个实施方案中M1为CF。M1为N。n为2。p为2。r为1。a为0。b为0。a和b各自为0。M'为CH，n为2，p为2，且r为l。M'为CH，且Y为-C(O)-。M)为CH,Y为-C(O)-,n为2，p为2，且r为1。在另一实施方案中，M'为CH,Y为-C(O)-，n为2，p为2，r为l,且a和b各自为0。在一个实施方案中，X为化学键；R1为任选取代的苯并咪唑基或4-氮杂苯并咪唑基；和W为六元杂芳基。在另一实施方案中，X为化学键；R1为任选取代的4-氮杂苯并咪唑基；Z为-CH2-,且W为吡咬基或嘧咬基。在另一实施方案中，X为化学键，Z为-CH2-,R'为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>R"为吡啶基或嘧咬基。再一实施方案中，X为化学键，Z为-CH2-,W为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在一个实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia):OR(la)其中R、R2、R3、R"如以上对式(I)化合物所定义，且A为N或CH。在一个实施方案中，对于式(Ia)化合物，R为1132-芳基。在另一实施方案中，R为R、苯基。在另一实施方案中，R为被一个或多个卣基取代的苯基。再一实施方案中，R为被一个或多个氟基取代的苯基。其他实施方案中，R为3,4-二氟苯基。在一个实施方案中，对于式(Ia)化合物，A为N。在另一实施方案中，A为CH。在一个实施方案中，对于式(Ia)化合物，R为H。在另一实施方案中，W为-OH或卣素。在另一实施方案中，W为-F。在一个实施方案中，对于式(Ia)化合物，R"为六元杂芳基。在另一实施方案中，对于式(Ia)化合物，W为吡咬基或嘧啶基。在另一实施方案中，对于式(Ia)化合物，R"为在一个实施方案中，对于式(Ia)化合物，R为R"-芳基，且A为N。在另一实施方案中，对于式(Ia)化合物，R为R"-芳基，A为N,且R3为H或F。再一实施方案中，对于式(Ia)化合物，R为R"-芳基，A为N，R为H或F，且R"为六元杂芳基。在另一实施方案中，对于式(Ia)化合物，R为JP-苯基，A为N,W为H或F，且112为六元杂芳基。在另一实施方案中，对于式(Ia)化合物，R为R"-苯基，A为N,R3为H或F,且R2为吡咬基或嘧。先基。又一实施方案中，对于式(Ia)化合物，R为被一个或多个卣基取代的苯基；A为N;W为H或F;和W为六元杂芳基。其他实施方案中，对于式(Ia)化合物，R为被一个或多个卣基取代的苯基；A为N;R3为H或F;和R2为吡咬基。其他实施方案中，对于式(Ia)化合物，R为被一个或多个卣基取代的苯基；A为N;R3为H或F;和R2为式(I)化合物的示例性实例包括但不限于在实施例中和下面的化合物表中所述的化合物1-666及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药o在一个实施方案中，式(I)化合物为及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药。在一个实施方案中，对于式(I)化合物，变量R1、R2、R12、R13、X、Y、Z、M1、a、b、n和p互相独立选择。在另一实施方案中，式(I)化合物为经纯化的形式。在一个实施方案中，对于式(Ia)化合物，变量R、R2、R3、R"和A互相独立选择。在另一实施方案中，式(Ia)化合物为经純化的形式。制备式(I)化合物的方法可用于制备式(I)化合物的方法描述于以下实施例并概述于流程1-7C流程1说明可用于制备式IA化合物的方法，其中W为1-苯并咪唑基或2-苯并咪唑基(benzamidazolyl),且R7为化学键或烷基。流程1(，H2N-R7a^^PGXR7a界，R7a"，步骤an%""^n-PG步骤bnW^<^nh1,"n>==<门nXIXII+a—Y—M^Nd飞.,PGR《"？步骤cN%^"^;^、Y,MV^、Z'R21a其中R^为化学键或烷基，PG为仲胺保护基团，且其余的变量如以上对式(I)化合物所定义。步骤a:式X的适当单保护的二胺的游离氨基可被烷基卣化物或芳基囟化物烷基化或芳基化。随后所得到的中间体化合物可用合适的羰基等价物(carbonylequivalent)环化，形成式XI化合物。合适的氨基保护基团包括曱基、节基、丁氧基羰基或乙氧基羰基。用于烷基化的合适的卣化物为取代的芳族化合物或取代的杂芳族化合物，如Henning等人，J.A/et/.CAem.30，(1987),814-819所述。步骤b:使用本领域技术人员已知的方法，可将式XI的被保护的胺脱保护。用于曱基脱保护的合适的方法包括但不限于与卣代曱酸超过大气压下，在催化剂(例如把)存在下，用氢裂解。用于氨基曱酸酯脱保护的合适的方法包括但不限于用酸处理。步骤c:可使式XII的胺与式XIII的活性官能团Y反应，在式Ia中的氮和官能团Y之间形成化学键。当Y为羰基且N^为碳时，可通过卣化物(即，酰氯中间体)或其他偶联剂(EDCI、DCC、HATU等)来活化。合适的反应条件可能需要碱，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。有机合成领域技术人员将理解，可将流程1的方法进行修改，以制备其中苯并咪唑基的苯环可被取代的化合物、以及氮杂-苯并咪唑化合物(即，其中R'不是如上定义的苯并咪唑基的化合物)和苯并嚼唑基和苯并噻唑基衍生物。流程2说明可用于制备式IA化合物的一种可选的方法，其中R1为1-苯并咪唑基或2-苯并咪唑基，且X为化学键或烷基。类似的方苯并咪唑化合物(即，其中R"不是如上定义的苯并咪唑基的化合物)。流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>其中R"a为化学键或烷基，PG为仲氨基保护基团，且其余的变量如以上对式(I)化合物所定义。步骤a:式X的适当单保护的二胺可被卣化物烷基化或芳基化，形成式XIV化合物。合适的保护基团为曱基、千基、丁氧基羰基和乙氧基羰基。用于烷基化的合适的卣化物为取代的芳族化合物或取代的杂芳族化合物，如Henning等人所述。步骤b:(l)使用本领域技术人员已知的方法，可将式XIV的被保护的胺脱保护。用于曱基脱保护的合适的方法包括但不限于与卤代曱酸酯反大气压下，在催化剂(例如钯)存在下，用氢裂解。用于氨基曱酸酯脱保护的合适的方法包括但不限于用酸处理。歩骤c:可使得自步骤b的胺与式XIII的活性官能团Y反应，在氮和官能团Y之间形成化学键，得到式XV化合物。当Y为羰基且M2为碳时，可通过卣化物(即，酰氯中间体)或其他偶联剂(EDCI、DCC、HATU等)活化。合适的反应条件可能需要碱，例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶等。歩骤d:将式XV还原后，可使所得到的化合物与羰基等价物反应，得到式IA的环化化合物。还原条件可为在催化剂存在下的氢、在酸或碱存在下的金属、或其他还原剂。可在酸性或碱性条件下进行环化。流程3说明可用于制备式IB化合物的方法。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>流程5说明可用于制备式IB化合物的另一种可选的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>流程6说明可用于制备式IC化合物的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>流程7说明可用于制备式ID化合物的方法,流程7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>有机合成领域技术人员将理解，类似的方法可用于制备其中苯并咪唑基的苯环被取代且R2不是吡啶基的化合物、以及氮杂-苯并咪唑化合物(即，其中R不是如上定义的苯并咪唑基的化合物)。根据以下实施例所述，由本领域已知根据以下所述所制备的原料来制备具体例示性化合物。提供这些实施例来进一步说明本发明。这些实施例仅为举例说明的目的，绝不应看作是由此以任何方式来限制本发明的范围。的多种方法来制备。制备式(I)化合物的有用的方法包括但不限于本文所述的一般和具体的合成方法。有机合成领域技术人员将认识到，通过使用适当的原料和试剂，本文所述的方法可用于制备全部范围的式(I)化合物。此外，本领域技术人员将认识到，可用于制备这些化合物的方法不局限于本文所述的那些，且在一些情况下，必须选择在具体合成流程中的各步骤的顺序，以避免发生官能团的不相容。在制备所述化合物中使用的原料和试剂得自供应商如AldrichChemicalCo.(美国威斯康星州)和AcrosOrganicsCo.(美国新泽西州)，或者通过本领域技术人员已知的文献方法制备。本领域技术人员将认识到，式I化合物的合成可能需要构建碳-氮键。其方法包括但不限于在0'C-20(TC下使用取代的芳族化合物或杂芳族化合物和胺。该反应可以纯净方式(neat)进行或在溶剂中进行。用于该反应的合适的溶剂为卣代烃、醚溶剂、曱苯、二曱基曱酰胺等。本领域技术人员将认识到，式I化合物的合成可能需要构建杂环。其方法包括但不限于在0"C-20(TC下使用二氨基化合物和羰基等价物。该反应可在酸性、》成性或中性条件下进行。用于该反应的合适的溶剂为水、卣代烃、醚溶剂、醇溶剂、曱苯、酮、二甲基曱酰胺等。本领域技术人员将认识到，式I化合物的合成可能需要保护某些官能团(即，就化学相容性的目的而言，用适当的反应条件进行衍生化)。胺的合适的保护基团为曱基、苄基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰基等，可通过本领域技术人员已知的文献方法添加和除去。本领域技术人员将认识到，式I化合物的合成可能需要构建酰胺键。其方法包括但不限于在0。C-100。C下与偶联剂(例如EDCI、DCC、HATU)和胺一起使用反应性羧基衍生物(例如酰卤)或使用酸。用于该反应的合适的溶剂为卣代烃、醚溶剂、二曱基曱酰胺等。本领域技术人员将认识到，式I化合物的合成可能需要还原官能团。用于该反应的合适的还原剂包括于-20'C-IO(TC下的NaBH4、氢化铝锂、乙硼烷等。用于该反应的合适的溶剂为卣代烃、醚溶剂等。如果需要，使用常规技术将反应的原料和中间体分离和纯化，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些物质可使用常规方式来表征，包括物理常数和光谱数据。实施例以下实施例举例说明本发明化合物的示例性实例，其不应理解为限制本发明公开的范围。在本发明范围内的备选的机械途径和类似的结构对于本领域技术人员来说是显而易见的。一般方法在制备所述化合物中使用的原料和试剂得自供应商如AldrichChemicalCo.(美国威斯康星州)和AcrosOrganicsCo.(美国新泽西州)，或者使用有机合成领域技术人员众所周知的方法来制备。所有市购溶剂和试剂均照原样使用。使用AppliedBiosystemsAPI-100质谱仪进行LCMS分析，该质谱仪配备ShimadzuSCL-10ALC柱AltechplatinumCI8,3um,33mmx7mm内径；梯度流量0分钟，10%CH3CN;5分钟，95%CH3CN;7分钟，95%CH3CN;7.5分钟，10%CH3CN;9分钟，停止。使用SelectoScientific快速硅胶(32-63目)进行快速柱色谱法。使用Analtech硅胶GF板进行分析型和制备型TLC。使用配备ChiralpakOD柱(ChiralTechnologies)的VarianPrepStar系统进行手性HPLC。实施例1中间体化合物A的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>步骤1化合物Al的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向2-氨基-4-曱基吡啶(10.81g，100mmol)的叔丁醇(250ml)溶液中加入t-BOC酸酐(26.19g,120mmol)。将反应混合物于23。C下搅拌约15小时，随后真空浓缩。将制得的粗品油状物干负载于硅胶柱上，经快速色谱法(洗脱液30。/。己烷-CH2Cl2到0-2。/。丙酮-CH2Cl2)，得到15.25g(73.32mmol;73%)白色固体状的化合物Al。步骤2化合物A2的合成于-78。C下，经30分钟向化合物Al(35.96g,173mmol)的THF(1.4升)溶液中分批加入n-BuLi(1.4M于己烷溶液中，272ml，381mmo1)。随后让反应混合物緩慢温热，并于23"下搅拌2小时，形成橙色沉淀物。随后将混合物冷却回-78。C,并将预干燥的氧(经过Drierite柱)经该悬浮液鼓泡，历时6小时，同时温度保持在-78。C。在此期间反应混合物的颜色从橙色变为黄色。于-78。C下，用(CH3》S(51.4ml，700mmo1)，接着用AcOH(22ml，384mmol)淬灭反应，让其温热至23。C。再搅拌48小时后，加入水，将产物萃取至EtOAc中。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液0-15%丙酮/012(:12),得到20.15g(90mmol;52。/。)浅黄色固体状的化合物A2。步骤3化合物A3的合成向化合物A2(19.15g，85.5mmol)的CH2C12(640ml)溶液中加入NaHC03(8.62g，103mmol)和NaBr(444mg，4.3mmol)的饱和水溶液。将反应混合物冷却至0°C,加入TEMPO(140mg，0.90mmol)。剧烈搅拌的同时，经40分钟分批加入商品漂白溶液(122ml，0.7M，85.4mmo1)(NaOCl含量5.25%)。于0。C下再搅拌20分钟后，反应混合物用饱和Na2S203水溶液淬灭，让其温热至23。C。用水稀释，用012<:12萃取，接着真空浓缩，经快速色谱法(洗脱液30。/。己烷-CH2Cl2到0-2%丙酮NNH旧OCA2NNH氾OCA3-CH2C12),得到15.97g(71.9mmoI;84%收率)灰白色固体状的化合物A3。步骤4化合物A4的合成向化合物A3(1L87g,53.5mmol)的CH2C12(370ml)溶液中加入异哌咬甲酸乙酯(9.07m1,58.8mmo1),接着加入4滴AcOH。随后将反应混合物于23。C下搅拌40分钟，随后加入NaB(OAc)3H(22.68g，107mmo1)。将反应混合物于23。C下搅拌约15小时，用饱和NaHC03水溶液中和，用水稀释，用CH2Cl2萃取。真空浓缩有机萃取物，接着经硅胶快速色谱法(洗脱液0-4%饱和NH3/CH30H-CH2C12)，得到19.09g(52.6mmol;98%)灰白色固体状的化合物A4。步骤5中间体化合物A的合成向化合物A4(1.57g,4.33mmol)在THF-水-CH30H(10ml，3:1:1混合物)中的溶液中加入一水合LiOH(0.125g，5.21mmo1)。将反应混合物于23。C下搅拌约15小时，随后真空浓缩，得到1.59g淡黄色的固体状的化合物A，无需进一步纯化便可使用。NNH氾OC实施例2中间体化合物B的制备CH3S。H步骤1化合物B2的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>搅拌下，将二胺IB(参见实施例1的步骤1)(20g，7Ummol)和Et3N(30ml,213mmol)的CH2C12(400ml)溶液在冰-水浴中冷却至0°C。经30分钟向该搅动的溶液中小心地(放热！)分批加入三光气(14.2g,47.3mmol)。当加入完毕时，于0'C下继续搅拌1小时，随后于室温下搅拌16小时。混合物用0.5NNaOH(200ml)洗涤，有机层经无水MgS04干燥，真空浓缩。向半固体残余物中加入热EtOAc(200ml),将所得到的混合物冷却至室温。过滤，得到白色固体状的化合物B2(16.5g);滤液经硅胶快速色谱法[CH2Cl2-CH3OH(2NNH3)-40:1]，得到附加的白色固体状产物(2，7g)[总收率88%]。FABMS:308(MH+;100%)。步骤2化合物B3的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在用干燥的N2吹扫的圓底烧瓶中，将POCl3(100ml)加入到化合物B2(17.2g;56mmol)中。将混合物放置在加热至108。C的油浴中，保持回流6小时。随后真空除去POCl3。用7N曱醇氨将制得的残余物的pH调节至约9-10,并将所得到的溶液真空浓缩。将CH2Cl2加入到残余物中，将不溶物质滤除，将滤液再次真空浓缩。残余物用EtOH结晶，得到白色固体状的化合物B3(12.6g;67%)。ES-MS:326.1(MH+;在该方法中可形成不同量的化合物B4,并且通过在0。C下，用各1当量的EtOH和NaH,在012(:12溶液中小心原位处理，接着用冰_水和CH2Cl2后处理(workup)，可转化为所需产物B3。步骤3化合物B4的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在用N2吹扫的圆底烧瓶中，将硫代甲醇钠(1.05g;15.0mmol)加入到DMF(15ml)中。于室温下搅拌30分钟后，加入化合物B3(3.25g，lOmmol),让所得到的混合物于室温下搅拌16小时。随后将EtOAc(100ml)和水(50ml)加入到反应混合物中，将水层分离，进一步用EtOAc(50ml)萃取。合并的有机萃取物经无水MgS04干燥，真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化制得的残余物，用EtOAc-己烷(3:4)洗脱，得到白色固体状的化合物B4(2.12g;63%)。FABMS:338.3(MH+;100%)。步骤4化合物B的合成在氮气气氛下，将三曱基曱硅烷基碘(1.77ml;12.5mmol)加入到B4(2.10g;6.23mmol)的CHC13(15ml)溶液中，将所得到的溶液于55。C下搅拌7小时。用EtOH(2ml)淬灭反应，将混合物真空浓缩。用Et20将残余物从EtOH溶液中沉淀，得到浅黄色固体状的化合物B(氢碘酸盐)(1.61g;67°/。)，无需进一步纯化便可使用。ES-MS:266.1(MH+;100%)实施例3中间体化合物C的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>步骤1化合物Cl的合成NaH，CH3OHOCH30。"SdC2H！在通入N2的烧瓶中，将NaH(60mg,60%分散体；1.48mmol)加入到CH3OH(4ml)中。于室温下搅拌30分钟后，加入化合物B3(400mg，1.23mmo1)，将所得到的混合物于室温下搅拌16小时。真空除去CH3OH,向制得的残余物加入CH2C12(30ml)和水(10ml)。有机层经无水MgS04干燥，过滤，真空浓缩。使用快速色谱法在硅胶上纯化制得的残余物，用EtOAc-己烷(3:2)洗脱，得到白色泡沫状的化合物Cl(0.232g;59%)。ES-MS:322.1(MH+;100%)。步骤2化合物C的合成将1NK0H水溶液(4.82ml;4.82mmol)加入到化合物Cl的EtOH(15ml)溶液中，将所得到的混合物于80。C下搅拌48小时。将混合物真空浓缩，将水(3ml)和CH2C12(15ml)加入到所得到的残余物中。有机层经无水MgS04干燥，随后真空浓缩，得到无色玻璃状的化合物C(160mg;95%)。FABMS:250.2(MH+;100%)。实施例4中间体化合物D的制备步骤1化合物Dl的合成fpOC2H5在氮气气氛下，将化合物B3(300mg;0.923mmol)和吗啉(3ml)在圆底烧瓶中混合，将所得到的混合物加热至80。C下历时16小时。真空除去吗啉，将制得的残余物溶解于CH2Cl2(20ml)中。将不溶白色沉淀物滤除，将滤液真空浓缩，使用快速色i普法在硅胶上纯化，用CH2C12-2N曱醇氨(45:1)洗脱，得到无色玻璃状的化合物Dl(0.325g;94%)。ES-MS:377.1(MH"1";100%)。步骤2化合物D的合成在氮气气氛下，将三甲基甲硅烷基碘(240(il;1.64mmol)加入到化合物Dl(316mg;0.843mmoI)的CHC13(2ml)溶液中，将所得到的溶液于55。C下搅拌7小时。用EtOH(2ml)淬灭反应，将混合物真空浓缩。用浓NH4OH和水的l:l(v/v)混合物将制得的残余物碱化至pH为约10,该碱性溶液随后用CH2Cl2(2x5ml)萃取。合并的有机萃取物经无水MgS04干燥，真空浓缩。使用快速色谱法在硅胶上纯化制得的残余物，用CH2C12-2N曱醇氨(13:1)洗脱，得到无色玻璃状的化合物D(181mg;70%)。ES-MS:305.1(MH";100%)。实施例5中间体化合物E的制备HN步骤1化合物E3的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>将化合物El(3.5g,21mmol)和化合物E2(6.5g，38mmol)在CH2C12(3ml)中的溶液加热至ll(TC历时24小时，于室温下保持24小时。反应物用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，真空浓缩。在快速柱上纯化所得到的残余物(Si02，40。/。-60。/。EtOAc/己烷)，得到化合物E3(1.3g,21%;M+H=295)。步骤2化合物E4的合成向化合物E3(1.3g,4.4mmol)的CH3OH(30ml)溶液中加入Ra-Ni(0.5g)，将混合物在H2气氛(50psi)下氢化18小时。通过硅藻土垫过滤，得到灰色固体状的化合物E4(1.05g,90%;M+H=265)，无需进一步純化便可使用。步骤3化合物E6的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>将化合物E4(1.05g，3.97mmol)、化合物E5(0.49g,3.97mmol)、DEC(1.14g,5.96mmol)和HOBT(0.8g，5.96mmol)在CH2C12(10ml)中的溶液于室温下搅拌18小时。随后将反应混合物用另外的CH2C12稀释，用5%NaOH水溶液和盐水洗涤，随后干燥(Na2S04)，真空浓缩。使用快速色谱法纯化(SiO，8%EtOAc/己烷至10%CH3OH/EtOAc),得到化合物E6(0.35g,24%;M+H=370)。步骤4化合物E7的合成将化合物E6(0.7g，1.89mmol)溶解于HOAc(10ml)中,加热至120。C下历时3.5小时。将反应物冷却至室温，真空浓缩，通过加入10%NaOH水溶液进行中和，用CH2Cl2萃取。将合并的有^L层干燥(Na2S04),真空浓缩，得到化合物E7(0.58g,87%;M+H-352),无需进一步纯化可用于下一步。步骤5化合物E的合成将化合物E7(0.58g,1.65mmol)和NaOH(0.43g，13.2mmol)在EtOH/H20(9/1,10ml)中的溶液加热至100°C，将该溶液于该温度下搅拌18小时。将反应物冷却，真空浓缩，使用快速柱色谱法纯化制得的残余物(Si02，10%用氨饱和的CH30H/CH2C12),得到化合物E(0.42g，91%;M+H=280)。0丫OCH2CH3zN、实施例6中间体化合物F的制备59步骤1化合物F2的合成NC(0)OC2H5NC(0)OC2H5化合物Fl(通过与P2-l类似的方法制备)(10.5g，36.2mmol)和2,6-二-叔丁基吡啶(12.2ml，54.4mmol)在CH2C12(400ml)中的溶液用Et30+BF4-(1M的CH2Cl2溶液，55ml,55mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌2小时，用1NNaOH(100ml)淬灭，用012。12萃取(3次)，用Na2S04干燥，真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化(洗脱液5-10%丙酮/CH2Cl2)，得到6.37g化合物F2(20.0mmo1，55%)。步骤2化合物F的合成使用在实施例3的步骤2中所述的方法，将化合物F2转化为化合物F。实施例7中间体化合物G的制备步骤1化合物G2的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在氮气气氛下，将化合物Gl(40g，150mmol)、原曱酸三曱酯(66ml,64.0g,600mmol)和催化量的一水合对曱苯磺酸(300mg,1.58mmol)的混合物于12(TC下搅拌3小时。真空除去过量的原曱酸酯，将所得到的残余物在EtOAc(200ml)和1NNaOH(100ml)之间分配。有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水MgS04干燥。过滤除去干燥剂，将滤液真空浓缩。使用硅胶快速色谱法纯化残余物(CH2C12/CH30H(2NNH3)=45:1)，得到深紫色糖浆状的化合物G2(27.2g，66%)，静置后固化。ES-MS:275(MH+;100%)。步骤2化合物G3的合成将NBS分批(放热)加入到化合物G2(27g，100mmol)的CHC13(300ml)溶液中，将所得到的溶液于60'C下搅拌16小时。随后真空除去溶剂，将制得的残余物在EtOAc(200ml)和0.7NNa2S204(250ml)之间分配。有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水MgS04干燥。过滤除去干燥剂，将滤液真空浓缩。使用硅胶快速色谱法纯化制得的残余物,得到黄色固体状的化合物G3(24.2g,69%)。ES-MS:353(MH+;100。/0)。步骤3化合物G的合成将NaH(544mg,60%分散体，13.6mmol)加入到CH3OH(0.551ml，436mg,13.6mmol)的DMF(5ml)溶液中。将所得到的混合物于室温下搅拌30分钟，随后加入化合物G3(3.99g，11.3mmo1)。将反应物于室温下搅拌16小时，随后将反应混合物在EtOAc(800ml)和水(40ml)之间分配。水层用EtOAc(40ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30ml)洗涤，经无水MgS04干燥。过滤除去干燥剂，将滤液真空浓缩，得到白色糖浆状的化合物G(2.81g，81%)，无需进一步纯化便可使用。ES-MS:305(MH+;100%)。在氮气气氛下，将化合物lB(15g,52.8mmol)和l,l'-硫代羰基二咪唑(25g,140mmol)的THF(300ml)溶液于72。C下搅拌16小时，期间形成沉淀物。真空除去THF,通过硅胶快速色谱法纯化制得的残余物(CH2CW丙酮=20:1),得到浅黄色固体状的化合物HI(16.7g，〉95%)。ES-MS:324(MH+;100%)。步骤2化合物H的合成在N2气氛下，向化合物Hl(4.00g，12.5mmol)和K2CO3(2.05g,13.6mmol)在DMF(40ml)中的搅动的混合物中加入CH3I(0.85ml,1.94g，13.6mmol)。将所得到的混合物于室温下搅拌16小时，随后在EtOAc(100ml)和水(40ml)之间分配。水层用EtOAc(40ml)萃取。合并的萃取物用盐水(30ml)洗涤，经无水MgS04干燥。过滤除去干燥剂，实施例8中间体化合物H的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>步骤1化合物HI的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>将滤液真空浓缩，得到泡沫状白色固体状的化合物H(4.20g，>95%),无需进一步纯化便可使用。ES-MS:338(M『；100%)。实施例9中间体化合物J的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>步骤1化合物J3的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>在氮气气氛下，将化合物Jl(4.5g，47.8mmo1)、化合物J2(8.12g，76.5mmol)和无水ZnCl2的溶液加热至160°C,将该:容液于该温度下搅拌5小时。使用快速色谱法在硅胶上纯化所得到的油状物，用30%己烷/EtOAc洗脱，得到5.92g(67%)化合物J3。步骤2化合物J的合成将Os04(5.0ml,在^又丁醇中，2.5。/。w/w)力。入到溶解在对-二氧杂环己烷(87ml)和水(29ml)中的化合物J3(5.9g，32.38mmol)中。充分搅拌下，经6小时分小份加入Na104(14.1g,65.92mmo1)。随后将混合物用对-二氧杂环己烷稀释，过滤。减压除去大部分溶剂后，将残余物溶解在(takein)CH2C12(600ml)中，经无水Na2S04千燥。除去溶剂后，用5%CH30H/CH2Cl2作为洗脱液，使用快速色谱法在硅胶上纯化该混合物，得到化合物J。产量2.89g(82%)。步骤1化合物J3的合成实施例10中间体化合物K的制备步骤1化合物K2的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>化合物Kl(2g,15mmol)的CH2C12(50ml)溶液用Et3N(3g，30mmol)和三苯基曱基氯(TrCl，4.25g,15.3mmol)处理，并于室温下搅拌约15小时。真空除去溶剂，使用快速柱色谱法纯化所得到的残余物(Si02，20。/oEtOAc/己烷)，得到化合物K2(5.2g，46%)。步骤2化合物K的合成化合物K2(5.2g,14.6mmol)的CC14(80ml)溶液用NBS(7.8g，43mmol)处理，将反应物加热至80'C下历时约15小时。将反应物冷却，过滤，真空浓缩，使用快速柱色谱法纯化所得到的残余物(Si02,20。/。-30。/oEtOAc/己烷)，得到化合物K(2.8g，42%,M+H-453,455)实施例11中间体化合物L的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>步骤1化合物Ll的合成向化合物HI(6.5g，20.1mmol)在EtOH(80ml)中的搅动的溶液中加入25。/。(w/w)NaOH水溶液(20ml)。将所得到的混合物于9(TC下搅拌16小时。真空除去EtOH，将残余物直接吸附在硅胶上，经快速色谱法(CH2Cl2/2N曱醇氨=9:1),得到白色固体状的化合物Ll(4.46g，70%)。ES-MS:252(MH+;100%)。步骤2化合物L2的合成oU+H。V^EDCI，薩HN、"^N-8o"l^N-Boc-fDIPEA,DMF^Fl_2在氮气气氛下，将化合物Ll(3.95g;15.7mmol)、BOC-异哌啶曱酉臾(3.60g;15.7mmol)、HOBT(3.19g;23.6mmol)、DIPEA(3ml;2.23g;17.2mmol)和EDCI(4.50g;23.6mmol)在DMF(30ml)中的混合物于室溫下搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc(60ml)和水(40ml)之间分配。水相用EtOAc(40ml)萃取，合并的萃取物用盐水(40ml)洗涤，经无水MgS04干燥。过滤除去干燥剂，将滤液真空浓缩。使用硅胶快速色谱法纯化所得到的残余物(CH2Cl2/CH30H(2NNH3)=40:1)，得到白色固体状的化合物L2(约7.3g，约100%),无需进一步纯化便可使用。ES-MS:463(MH+;70%);407(100%)。步骤3化合物L3的合成CHgCH^SL2C2H5I,K2C03一DMF在N2气氛下，向化合物L2(460mg;lmmol)和K2C03(165mg;1.20mmol)在DMF(4ml)中的搅动的混合物中加入Etl(92|il;179mg;1.15mmol)。将所得到的混合物于室温下搅拌16小时，随后在EtOAc(20ml)和水(10ml)之间分配。水相用EtOAc(10ml)萃取，合并的萃取物用盐水(20ml)洗涤，经无水MgS04干燥。过滤除去干燥剂，将滤液真空浓缩，得到浅黄色泡沫状的化合物L3(471mg，96%)，无需进一步纯化{更可使用。ES-MS:463(MH+;85%);435(100%)。步骤4化合物L的合成向化合物L3(465mg;0.949mmol)的CH2C12(4ml)溶液中加入TFA(lml;1.54g;13.5mmo1)。将所得到的溶液于室温下搅拌2小时，随后在CH2C12(20ml)和l:l(v/v)的浓NH40H:水(5ml)之间分配。水相依次用95:5的CH2Cl2:EtOH(5ml)和EtOAc(5ml)萃取。合并的萃取物经无水MgS04干燥。过滤除去干燥剂，将滤液真空浓缩，得到浅白色泡沫状的化合物L(353mg，95%),无需进一步纯化便可使用。ES-MS:391(MH+;100%)。实施例12化合物1的制备步骤1化合物1C的合成将化合物lA(25g，0.16mol)、化合物lB(27g，0.16mol)、K2C03(26g,0.19mol)和Nal(2.4g,0.016mol)在二曱基乙酰胺(50ml)中的混合物于140。C下加热3.5小时。将反应混合物浓缩至三分之一体积，倒在饱和NaHC03水溶液上，用EtOAc萃取(4次)。合并的有机层用水(2次)和盐水洗涤，经Na^04干燥，真空浓缩。用EtOH重结晶所得到的残余物，得到化合物lC(48g,98%)。步骤2化合物1D的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>将化合物1C(20.00g,64.2mmol)和Raney2800镍(5.0g)在乙醇(70ml)和THF(140ml)中的悬浮液在H2(40psi)下振荡2小时。将混合物通过填充硅藻土的短垫进行过滤。将滤液真空浓缩，真空干燥，得到棕褐色固体状的化合物lD(18.20g,约100%)。步骤3化合物1E的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>将化合物1D(5.00g，17.77mmol)和吡啶曱酰氯盐酸盐(3.16g，17.75mmol)在CH2C12(400ml)和Et3N(15ml)t的溶液于室温下搅拌。15小时后，反应物用CH2Cl2稀释，水洗，经Na2S04干燥，真空浓缩，真空干燥，得到褐色泡沫状的化合物lE(6.47g,94%)。步骤4化合物1F的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>将化合物IE(1.77g,4.58mmol)在乙醇(50ml)和浓H2S04(5.0ml)中的溶液回流3小时，冷却至室温，随后用1.0MNaOH水溶液中和至pH为10。将所得到的混合物用CH2Cl2萃取，合并的有机溶液经Na2S04干燥，真空浓缩。使用快速色谱法纯化制得的残余物(硅胶，5%CH30H/CH2C12作为洗脱液)，得到棕褐色泡沫状的化合物IF(1.58g，94%)。步骤5化合物1G的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>将石典代三曱基硅烷(6，30g，31.48mmol)加入到化合物1F(3.88g，10.53mmol)的无水1,2-二氯乙烷(40ml)溶液中。将所得到的溶液于75'C下搅拌4小时，冷却至室温，随后用1.0MNaOH溶液处理。混合物随后用CH2Cl2萃取，将合并的萃取物水洗，经Na2S04干燥，真空浓缩。使用快速色谱法纯化残余物(硅胶，10。/。CH30H/CH2Cl2作为洗脱液)，得到灰白色泡沫状的化合物1G(2.10g，67%)。步骤6化合物1H的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>将化合物1E(5.80g，19.6mmol)和化合物A(实施例1,5.32g,23.4mmol)溶解于DMF(60ml)和CH2C12(60ml)中。向所得到的溶液中依次加入EDCI盐酸盐(5.70g，24.50mmol)、HOBT(1.30g,24.50mmol)和二异丙基乙基胺(5.08g，39.6mmol)。将所得到的反应混合物于70。C下搅拌4小时，冷却至室温，用CH2Cl2稀释，水洗，经Na2S04千燥，真空浓缩。所得到的残余物经快速色谱法(硅胶，10%CH30H/CH2C12作为洗脱液)纯化，得到棕褐色泡沫状的化合物1H(7.89g，65%)。步骤7化合物1的合成将化合物1H(7.89g,12.88mmol)和TFA(29g，257mmol)在CH2C12(65ml)中的溶液于室温下搅拌12小时，随后用l.OMNaOH中和，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层水洗，经Na2S04干燥，真空浓缩。使用快速色谱法纯化所得到的残余物，得到白色固体状的化合物1(5.80g,88%)。MS:514(MH+)。实施例13化合物2的制备步骤1化合物2B的合成—BOC2An2B将TFA(200ml,2.596mol)加入到2A(20g，51.36mmol)的CH2C12(100ml)溶液中。将所得到的反应混合物于室温下搅拌6小时，用1.OMNaOH中和，萃取。将合并的萃取物水洗，经Na2S04干燥，真空浓缩。经快速色谱法，得到橙色固体状的化合物2B(13.50g,91%)。步骤2化合物2C的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>将胺2B(1.50g,5.19mmol)和化合物A(实施例1,1.75g，5.13mmo1)溶解于DMF(10ml)和CH2C12(10ml)中。向所得到的溶液中依次加入EDCI盐酸盐(1.50g，7.83mmo1)、HOBT(1.05g，7.82mmol)和二异丙基乙基胺(3.71g，28.70mmo1)。将所得到的反应混合物于70。C下搅拌18小时，冷却至室温，用CH2Cl2稀释，水洗，经Na2S04干燥，真空浓缩。所得到的残余物经快速色谱法纯化，得到橙色凝胶状的化合物2C(2.31g,74%)。步骤3化合物2D的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>将化合物2C(2.10g,3.46mmol)和Raney2800镍(1.0g)在CH3OH(100ml)中的悬浮液在H2(30psi)下振荡6小时。将混合物通过短硅藻土垫过滤，将滤液真空浓缩，得到橙色固体状的化合物2D(1.80g,90%)。步骤4化合物2E的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>将胺2D(200mg,0.347mmol)和吡啶曱酰氯盐酸盐(62mg,0.348mmol)溶解于CH2Cl2t。随后通过注射器引入Et3N。将所得到的溶液于室温下搅拌6小时，用1.0MNaOH溶液处理，萃取。将萃取物水洗，经Na2S04干燥，真空浓缩。使用快速色谱法纯化所得到的残余物，得到白色泡沫状的化合物2E(167mg，71%收率)。步骤5化合物2的合成将化合物2E(160mg,0.235mmol)和H2S04(浓硫酸，0.50ml)在乙醇(10ml)中的溶液回流2.5小时，冷却至室温，用l.OMNaOH中和。萃取混合物后，将合并的有机层水洗，经Na2S04干燥，真空浓缩。粗品残余物经快速色谱法，得到白色固体状的化合物2(88mg,66%)。MS:564(MH+)。实施例14化合物3的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>步骤1化合物3C的合成将化合物3A(1.43g,10mmol)和异哌啶曱酸3B(1.29g,lOmmol)溶解在(takeupin)PPA(20g)中，将所得到的混合物于180。C下加热3.5小时，冷却至室温，用水稀释至100ml。随后用固体NaOH将溶液碱化至pH为14。随后将所得到的沉淀物滤除，用CH30H反复洗涤。将合并的CH30H萃取物真空浓缩，使用快速色谱法在硅胶上纯化所得到的残余物(25-40%含5NNH3的CH30H/CH2C12),得到暗色固体状的化合物3C(1.90g,81%)。步骤2化合物3E的合成向化合物3D(181mg,0.54mmol)、HATU(247mg,0.65mmol)和EtgN(84^1,0.6mmol)在DMF(12ml)中的混合物中加入化合物3C(126mg,0.54mmo1)。将所得到的混合物于室温下搅拌24小时，真空浓缩。随后将所得到的残余物溶解于CH3OH中，将所得到的溶液真空浓缩。使用快速色谱法在硅胶上纯化所得到的残余物(5-10%含5NNEb的CH30H/CH2C12)，得到黄色油状的化合物3E(210mg,70%)。步骤3化合物3的合成将化合物3E(96mg,0.174mmol)在15ml含1MHC1的25%CH30H/二氧杂环己烷中的溶液于室温下搅拌48小时。将混合物真空浓缩，将所得到的残余物在高真空下干燥，随后溶解于CH30H中。将所得到的溶液真空浓缩，使用快速色谱法在硅胶上纯化所得到的残余物(10-15%含5NNH3的CH30H/CH2C12)，得到澄清油状的标题化合物3(48mg，61%)。MS:453(MH+)。实施例15化合物4的制备步骤1化合物4C的合成将化合物4A(1.75g，6.66mmol)与化合物4B(2.93g，15.07mmo1)的混合物于120。C下搅拌2天，随后冷却至室温。反应混合物用l.OMNaOH溶液(30ml)处理，随后用EtOAc萃取。将合并的有机层水洗，经Na2S04干燥，随后真空浓缩。使用快速色谱法纯化所得到的粗品残余物(硅胶，50%EtOAc/己烷作为洗脱液)，得到510mg化合物4C(18%)。步骤2化合物4D的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>向500ml加压瓶中加入化合物4C(490mg,U8mmol)的CH3OH(20ml)溶液。在N2流下，将氢氧化钯(300mg，20wt.。/。的氢氧化4巴/碳)固体加入到溶液中，将所得到的反应物在55psi氢下振荡40小时，随后过滤。将滤液真空浓缩，将制得的残余物真空干燥，得到黄色固体状的化合物4D(340mg，88%)。步骤3化合物4E的合成向50ml圆底烧瓶中依次加入化合物4D(287mg，0.88mmo1)、化合物A(实施例1,300mg,0.88mmol)、EDCI盐酸盐(210mg,UOmmoI)、HOBT(149mg，1.10mmol)和二异丙基乙基胺(228mg，1.76mmo1)、DMF(3ml)和CH2C12(3ml)。将所得到的反应混合物于70。C下搅拌15小时，冷却至室温。加入1NNaHC03溶液后，所得到的混合物用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物经Na2S04干燥，真空浓缩。使用快速色谱法在硅胶上纯化所得到的粗产物(10%CH30H/CH2C12作为洗脱液)，得到固体状的化合物4E(231mg,41%)。步骤4化合物4的合成向25ml圆底烧瓶中加入化合物4E(200mg,0.31mmol)的CH2C12(2.5ml)溶液。随后将TFA通过注射器加入到该溶液中。将所得到的反应物于室温下搅拌15小时，用CH2Cl2稀释，用l.OMNaOH溶液中和，分离。将有机溶液水洗，经Na2S04干燥。蒸发溶剂后，使用制备型TLC纯化粗产物(10%CH30H-CH2Cl2作为洗脱液)，得到白色固体状的化合物4(85mg，50%)。MS:544(MH+)。实施例16化合物5的制备步骤1化合物5B的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>于0。C下，经1.0小时将化合物5A(100g，0.389mol)的THF(400ml)溶液逐滴加入到LDA(233ml，2.0M,在THF/庚烷/乙基苯中，0.466mol)的THF(300mL)溶液中。将该红橙色溶液于0。C下搅拌30分钟，随后通过套管转移至预冷却的(0。C)N-氟苯磺酰亚胺(153g，0.485mol)的无水THF(600ml)溶液中。将所得到的反应物于O"C下搅拌30分钟，随后于2(TC下搅拌18小时。在真空下将总溶剂体积减少至其初始体积的约三分之一，随后加入EtOAc(l升)。将所得到的溶液依次用水、0.1NHC1水溶液、饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤。有机层经MgS〇4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品液体，使用快速色谱法纯化(6:1己烷-EtOAc),得到化合物5B(93.5g，87%)。步骤2化合物5C的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>向化合物5B(50g，0.181mol)在含THF(300ml)的CH3OH(200ml)中的溶液中加入LiOH_H20(9.2g，0.218mol)的水(100ml)溶液，将所得到的反应物加热至45°C,将其于该温度下搅拌6小时。随后将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，将所得到的残余物真空干燥，得到化合物5C(45g，100%)。步骤3化合物5D的合成5CCIOC-5DN,Boc于20°C下，将化合物5C(20.4g，0.081mol)緩慢加入到装有CH2C12(250ml)的烧瓶中。将所得到的白色淤浆冷却至0。C,用草酰氯(6.7ml，0.075mol)和1滴DMF緩慢处理。让反应物于20。C下搅拌0.5小时，随后真空浓缩，将所得到的残余物真空干燥，得到化合物5D。步骤4化合物5F的合成5D向化合物5D(0.075mol)的CH2C12(250ml)溶液中加入化合物5E(15g,0.054mol)的iPr2Net(25ml,0.135mol)溶液，同时保持温度在20。C。l小时后，将混合物真空浓缩，将所得到的残余物溶解在CH30H(200ml)/CH2Cl2(200ml)/H2O(lml)中，让所得到的溶液于20。C下搅拌1小时。随后真空除去溶剂，于20。C下将所得到的残余物用TFA(200ml)的CH2Cl2(250ml)溶液处理。使用快速色谱法纯化所得到的溶液(0-7。/。7NNH3-CH3OH/CH2Cl2)，得到化合物5F(由5C计算，收率80-90%)。步骤5化合物5的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>向化合物5f(0.41g,l.Ommol)的CH2C12(20ml)溶液中加入化合物5g(0.31g，2.5mmo1，曰本专利63227573,1988)、NaBH(OAc)3(0.53g,2.5mmol)和几滴AcOH的溶液，让所得到的反应物于2(TC下搅拌约15小时。将反应混合物在10。/。NaOH和CH2Cl2之间分配，有机层经Na2S04干燥，随后真空浓缩。使用快速色谱法纯化所得到的残余物(0-5。/。7NNH3-CH3OH/CH2Cl2)，得到化合物5(0.45g,87%)。MS:516(M+H)。实施例17化合物6的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>步骤1化合物6A的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>于室温下，向化合物lB(1.0g，3.55mmol)在C2HsOH(25ml)中的搅动的溶液中分批加入固体CNBr(564mg;5,33mmo1)。让所得到的溶液于室温下搅拌5天，随后真空浓缩。将残余的油状物在EtOAc(30ml)和2MNa2CO3(10ml)之间分配，收集水层，用6NNaOH将pH调节至约10，用EtOAc(2xlOml)再次萃取该碱性溶液。合并的有机萃取物用盐水(5ml)洗涤，随后通过无水MgSCXt过滤。将滤液真空浓缩，得到褐色粉末状的化合物6A(1.03g;94%)，无需进一步纯化便可使用。FABMS:307(MH+;100%)。步骤2化合物6B的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在干燥的烧瓶中，在惰性气氛下，将化合物6A(369mg;1.20mmo1)的CH2Cl2(llml)溶液超声搅拌，直至溶液变成透明的琥珀色。向该琥珀色溶液中加入4-氟苯基异氰酸酯(158iil;190mg;1.38mmo1)。让反应物于室温下搅拌30.5小时，随后将几滴CH30H加入到反应溶液中，将反应混合物真空浓缩。将残余的固体溶解于回流的Et20(约30ml)中。将不溶物质过滤，用温热的己烷将滤液稀释至体积为约60ml。随后将溶液在蒸汽浴上浓缩至体积为约30ml，此时注意到出现沉淀物。让所得到的混合物于室温下静置约3小时，随后过滤。将收集的固体用Et20-己烷(1:1v/v)洗涤，干燥，得到红棕色粉末状的化合物6B(394mg;74%),无需进一步纯化便可使用。FABMS:444(MH+;100%)。步骤3化合物6C的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>向化合物6B(333mg;0.751mmol)在CHC13(2ml)中的搅动的悬浮液中加入(CH3)3Sil(214^1;301mg;1.51mmo1)。让所得到的红棕色溶液于室温下搅拌20分钟，随后转移至预热至50。C的油浴。于50。C下搅拌5小时后，加入第二批(CH3)3Sil(5,1;75mg;0.378mmo1)，于5(TC下再继续搅拌2.5小时。随后将反应混合物(由固体和溶液相组成)从加热浴移除，将CH30H(2.5ml)分两份加入到反应混合物中。将所得到的溶液搅拌，温热至5(TC下历时几分钟，让其冷却至室温，随后过滤。将收集的固体用l:l(v/v)CH30H-EtOAc洗涤，得到浅红棕色粉末状的化合物6C的氢碘酸盐形式(356mg)，无需进一步纯化便可使用。FABMS:372(MH+;100%)。步骤4化合物6D的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>向化合物6C(340mg;0.681mmo1)、化合物A(实施例1，228mg;0.681mmol)、HOBT(9.2mg;0.068lmmol)和NEt3(379^1;275mg;2.72mmol)在DMF(13ml)中的搅动的悬浮液中加入固体EDCI(163mg;0.851mmo1)。将浑浊的反应混合物置于油浴(预热至50°C)中，让反应物于5(TC下搅拌30分钟，随后让所得到的澄清的琥珀色溶液于室温下再搅拌23.5小时。向反应混合物中加入几滴水，将反应混合物在6(TC下真空浓缩。将浓缩物在EtOAc(20ml)和水(5ml)-盐水(2.5ml)之间分配，水相用EtOAc(2x5ml)萃取。合并的萃取物用盐水(2.5ml)洗涤，通过无水MgS04过滤。将滤液真空浓缩，使用快速色谱法在硅胶上纯化制得的残余物(H2Cl2-CH3OH-NH4OH(97:3:0,5—96:4:0.5)梯度洗脱)，得到浅黄色粉末状的化合物6D(222mg;47%)。FABMS:689(MH+;约93%);578(约58%);478(100%)。步骤5化合物6的合成向化合物6D(208mg;0.302mmol)的CH2C12(3ml)溶液中加入TFA(928(il;1.37g;12.1mmo1)，随后反应烧瓶用干燥的Nz吹扫，密封，将其于室温下静置6小时。随后将反应混合物真空浓缩，将制得的残余物在EtOAc(20ml)与2MNa2C03(3ml)加上足够的水之间分配，得到澄清的两相。水相用EtOAc(3x5ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(3ml)洗涂，随后通过无水MgS04过滤。将滤液真空浓缩，使用快速色谱法在硅胶上纯化制得的残余物(用CH2C12-CH30H-NH40H(97:3:0.5)洗脱)，得到浅黄色粉末状的化合物6(130mg;72%)。FABMS:589(MH^约64%);478(100%)。使用在实施例1-17中所述的方法，制备化合物7-387:<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>步骤1化合物388A的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>向化合物Gl(参见实施例7的步骤1;2.3g，8.9mmol)的CH2C12-DMF(1:1，50ml)溶液中依次加入吡啶甲酸N-氧化物(1.5g，10.6mmol)、EDCI(2.6g,13.3mmol)和HOBT(1.8g,13.3mmo1)。将反应物于下70。C搅拌约15小时。将反应混合物真空浓缩，制得的残余物用EtOAc稀释，用5%NaOH水溶液洗涤三次，经Na2S04干燥，真空浓缩。使用快速色谱法纯化所得到的残余物(50%EtOAc/己烷)，得到化合物388A(2.5g，74%)。步骤2化合物388B的合成使用在实施例5的步骤4中所述的方法，将化合物388A转化为化合物388B。步骤3化合物388C的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>388B+5C向化合物388B(0.66g,2.2mmol)的DMF(15ml)溶液中依次加入化合物5C(参见实施例16的步骤2;0.62g，2.5mmo1)、1-丙烷膦酸三环酸酐(l-propanephosphonicacidcyclicanhydride)(3.3ml,11.2mmol，50wt.y。的EtOAc溶液)和N-乙基吗啉(1.4m1,10.7mmol)。将混合物于50。C下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，用EtOAc稀释。溶液用5。/。NaOH水溶液洗涤三次，经Na2S04干燥，真空浓缩，经快速色谱法(10%2NNH3-CH30H/EtOAc)纯化。将该物质随后溶解在CHbCl2(20ml)中，用4MHCl-二氧杂环己烷(4ml)处理。于20。C下搅拌约15小时后，将反应物用10。/。NaOH水溶液小心石威化，用CH2C12萃取。合并的有机层经Na2S04干燥，真空浓缩，使用快速色谱法纯化制得的残余物(30%2NNH3-CH3OH/EtOAc),得到白色固体状的化合物388C(0.08g,10%)。步骤4化合物388的合成使用在实施例5的步骤5中所述的方法，将化合物388C转化为化合物388。实施例19化合物389的制备389步骤1化合物389C的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>向389A(300mg，U4mmol)的THF(15ml)溶液中加入389B(292mg，1.37mmol)的THF(lml)溶液，接着加入NaBH(OAc)3(483mg，2.28mmo1)。让反应物于室温下搅拌39小时，随后加入另外的NaBH(OAc)3(242mg，U4mmo1)，让反应物于室温下再继续搅拌3天。随后将反应混合物过滤，将收集的固体用CH2Cl2充分洗涤。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩，将所得到的残余物在EtOAc(60ml)和由水(2.5ml)、2MNa2C03(6.5ml)和6NNaOH(5ml)组成的溶液之间分配。水层进一步用EtOAc(3xl5ml)萃取，合并的有机萃取物用盐水(5ml)洗涤，随后经无水MgS04干燥。过滤除去干燥剂，将滤液真空浓缩，使用硅胶快速色谱法纯化所得到的残余物(EtOAcZ己烷-1:1)，得到无色树胶和白色泡沫混合物状的化合物389C(368mg，70%)，静置固化。ES-MS:461(MH+;100%)。步骤2化合物389D的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>通过注射器向化合物389C(358mg，0.777ml)在CH2C12(7ml)中的搅动的水冷的溶液中加入冷的纯TFA(576111,886mg,7.77mmo1)。将所得到的反应物在冰-水浴中搅拌30分钟，随后于室温下搅拌29.5小时。真空除去挥发物，制得的胶质残余物用Et20(35ml)研制(磁力搅拌器)16小时。过滤，用Et20洗涤收集的固体产物，得到白色粉末状的化合物389D的双-三氟乙酸盐(449mg，98%)。步骤3化合物389的合成向化合物389D(100mg,0.170mmol)在CH2C12(5ml)中的搅动的悬浮液中加入Et3N(47.4(il,34.4mg,0.340mmol)。向所得到的溶液中加入化合物5G(25.1mg，0.204mmo1),接着加入NaBH(OAc)3(72.1mg,0.340mmo1)。于室温下搅拌66小时后，TLC显示在浅黄色反应物悬浮液中存在未反应的原料。因此，加入另一份NaBH(0Ac)3(72.1mg,0.340mmo1),并于室温下继续搅拌共计90小时。随后将反应混合物过滤，收集的固体用CH2Cl2充分洗涤。将合并的滤液和洗涤液真空溶剂汽提，将残余物在EtOAc(20ml)和由水(0.6ml)、2MNa2C03(1.5ml)和6NNaOH(1.2ml)组成的溶液之间分配。水层进一步用EtOAc(3x5ml)萃取。合并的萃取物用盐水(2ml)洗涤，经无水MgS04干燥。过滤除去干燥剂，将滤液真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(硅胶；CH2Cl2/CH30H/浓NH4OH=90:9:1),得到浅米色泡沫状的标题化合物(36mg,45%)。FABMS:468(MH+;100%)。使用在以上实施例1-8中所述的方法，制备以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>NA=不能提供实施例20化合物185的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula>化合物20A和20B的合成如美国专利7105505所述，制备化合物20A和20B。化合物20C的合成将3.00g(10.7mmol)化合物20A、4.03g(11.8mmol)化合物20B、3.08g(16.1mmol)EDC二盐酸盐、2.18g(16.1mmol)HOBT和3.74ml(26.8mmol)三乙胺的混合物在85mlCH2C12—25mlDMF的混合物中于60。C下搅拌5小时。真空除去溶剂，将所得到的残余物溶解于CH2Cl2t,随后用NaHC03水溶液和盐水洗涤。将有^l相分离，干燥，真空浓缩，得到粗品残余物，随后用快速柱色谱法在硅胶上纯化(0.5-1.2%含7MNKb的MeOH/CH2Cl2)，得到6.29g白色固体状的化合物20C。步骤2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>让化合物20C(6.29g)在20°/。TFA/CH2Cl2中的溶液于室温下搅拌约15小时。将反应混合物真空浓缩，将得到的残余物进行碱性水溶液后处理，得到4.67g白色固体状的化合物185。Mlf497。向4.00g(8,05mmol)化合物185的游离碱在50mlCEbCl2和5mlMeOH的混合物中加入4.05ml含2MHC1的乙醚(ether)溶液(8.1Ommo1)。将溶液于室温下搅拌2小时，随后真空浓缩，得到残余物，将其真空干燥，得到4.67g白色泡沫状的化合物185的盐酸盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>将胺21A(3.5g;0.32mol,如US7105505的实施例5所述制备)、3,4-二氟苯曱酸(55.0g;0.35mol)、EDC二盐酸盐(90.8g;0.47mol)、HOBT(64.0g;0.47mol)和三乙胺(132ml;0.95mol)在1.5升DMF和1.5升CH2C12的混合物中的溶液加热至70°C,将该混合物于该温度下搅拌21小时，随后冷却至室温，再搅拌48小时。随后将反应混合物用6升乙酸乙酯、3升水和0.5升盐水稀释，将有机相分离，进一步用2升水洗涤。水相用1升乙酸乙酯反萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2S04干燥，真空浓缩，得到粗品紫色油状物，在硅胶上经快速色谱法(1-5%MeOH/CH2Cl2)纯化，得到133.3g褐色油状的酰胺21B。将酰胺21B(125g;0.3mol)的2.3升乙酸溶液加热至120°C，将该溶液于该温度下搅拌约12小时。将反应混合物真空浓缩，将所得到的残余物在1.5升饱和NaHC03水溶液和2.5升01202之间分配。将有机相分离，水相用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物经Na2S04干燥，过滤，真空浓缩，得到104g暗米色固体状的粗品。将该粗品悬浮于300ml乙醚和100ml己烷的混合物中，搅拌，过滤，于50。C下干燥0.5小时，得到90g米色固体状的化合物21C。步骤2步骤321D将氨基曱酸酯21C(90.0g;0.23mol)和三曱基曱硅烷基碘(230g;U7mol)在2.5升CHC13中的混合物加热至65°C，将该混合物于该温度下搅拌12小时。随后将反应混合物冷却至10°C,緩慢加入1升1MNaOH水溶液，直至溶液的pH为13。将6升012(312加入到经碱化的溶液中，将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤，真空浓缩，得到56.5g米色固体状的胺21D，无需进一步纯化便可使用。步骤421D将胺21D(56.5g;0.18mol)、酸式锂盐20B(73.7g;0.22mol)、EDC二盐酸盐(43.1g;0.23mol)、HOBT(30.4g;0.23mol)和(i-Pr)2Net(62.9ml;0.36mol)在0.95升DMF和0.95升CH2C12中的溶液加热至66°C,将该溶液于该温度下搅拌15小时。随后将反应混合物用6升乙酸乙酯稀释，用3升水洗涤。收集有机相，用2升水、1升盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤，真空浓缩至体积为约300ml。将所得到的悬浮液过滤，将收集的固体用CH2Cl2-乙醚-乙酸乙酯的混合物洗涤，随后用CH2C12(250ml)稀释，将所得到的溶液真空浓缩。使用快速柱色语法在硅胶上纯化制得的残余物(2-5%MeOH/CH2Cl2)，得到30.0g白色泡沫状的化合物21E。在不纯的柱流分中得到另外的不纯的化合物21E。收集不纯的流分，浓缩至300ml,将所得到的溶液用200ml乙醚稀释。将得到的白色沉淀物过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥约15小时，又得到40g化合物21E。步骤5*化合物174将化合物21E(70.0g)的1.3升CH2Cl2溶液冷却至约8°C，向该冷却的溶液中逐滴加入500g三氟乙酸。让所得到的反应物温热至室温，搅拌12小时。随后将反应混合物用2升水稀释，收集水相。将有机相再萃取两次，一次用l升水，接着用0.5升水。将合并的水性萃取物混合，用4升CH2Cl2稀释。向该混合物中加入2升NaOH水溶液(通过将240ml浓NaOH溶液加入到3升水中制得的原液)，使所得到的溶液的pH为10-11。随后将经碱化的溶液于室温下搅拌IO分钟。将有机相分离，经MgS04干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物，将其真空干燥，得到59.8g白色玻璃状的固体。将该白色玻璃状的固体溶解于300mlCH2Cl2t,向所得到的溶液中加入52ml含2MHC1的乙醚。让所得到的混合物于室温下搅拌30分钟，随后溶液用500ml乙醚稀释，形成白色沉淀物。将另外的乙醚(500ml)加入到沉淀物溶液中，让所得到的混合物于室温下搅拌1小时。随后将所得到的沉淀物过滤，将收集的固体真空干燥，得到58.3g盐酸盐形式的化合物174。MH"532。实施例22化合物666的制备22A22B22C让2-氯-3，5-二硝基吡啶22A(9.63g;47.3mmo1)、4-氨基哌啶22B(8.11ml;47.3mmol)和三乙胺(8.55ml;61.5mmol)在200mlDMF中的混合物于室温下搅拌约15小时。将反应混合物真空浓缩，得到残余物，随后将其溶解于CH2Cl2-MeOH的混合物中，随后真空浓缩，使用快速柱色语法在硅胶上纯化制得的残余物(从25。/。己烷/CH2Cl2到0-2%丙酮/012(:12),得到15.8g黄色固体状的二硝基胺22C。步骤222C22D向二硝基胺22C(15.4g;45.3mmol)的300mlEtOH溶液中加入54ml20%(NH4)2S水溶液(158,5mmo1),让所得到的反应物于室温下搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩，使用快速柱色谱法在硅胶上纯化制得的残余物(0-4。/。丙酮/CH2Cl2),得到10.9g橙色固体状的化合物22D。步骤3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>将5.73g(18.5mmol)胺22D、吡咬-2-曱酸(2.73g;22.2mmol)、EDC盐酸盐(5.31g;27.7mmol)、HOBT(3.75g;27.7mmol)和三乙胺(5.00ml;35.9mmol)在100mlDMF和100mlCH2C12中的混合物加热至65°C，将该混合物于该温度下搅拌约15小时。将反应混合物真空浓缩，将所得到的残余物用水稀释，用CH2Cl2萃取，有机相经MgS04干燥，过滤，真空浓缩。使用快速柱色谱法在硅胶上纯化制得的残余物(0-0.6%MeOH/CH2Cl2)，得到4.50g橙色泡沫状的酰胺22E。步骤4将酰胺22E(4.50g)在90ml乙酸中的混合物加热至125°C,将该混合物于该温度下搅拌约15小时。将反应混合物真空浓缩，将所得到的残余物在NaHC03水溶液和CH2Cl2之间分配。将有机相分离，经MgS04干燥，真空浓缩，得到米色泡沫状的苯并咪唑22F(3.88g)，无需进一步纯化便可使用。步骤5157<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>向硝基苯并咪唑22F(3.88g)的125ml乙酸乙酯溶液中加入0.8g10。/。披Pd活性碳，对反应抽真空，并使用填充氢气的气球使其置于氬气气氛下。让反应混合物在H2气氛下搅拌约15小时，随后过滤。将滤液真空浓缩，得到3.41g浅黄色固体状的化合物22G，无需进一步纯化便可使用。步骤6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>将胺22G(1.94g;5.29mmol)在50ml浓HC1中的溶液冷却至(TC,向该冷却的溶液中緩慢加入NaN02(0.47g;6.88mmol)水溶液。让所得到的反应物于0。C下搅拌45分钟，随后分批加入CuCl(1.05g;10.6mmo1)。随后让所得到的反应物温热至室温，将其于该温度下搅拌3小时。用NaOH水溶液将反应混合物中和至pH为7,形成绿色沉淀物。将所得到的溶液用CH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤。将有机层分离，经Na2S04干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品残余物，使用快速柱色谱法在硅胶上纯化(0.5-1.0%MeOH/CH2Cl2),得到1.49g白色固体状的氯代苯并咪唑22H。步骤7向氨基曱酸酯22H(1.49g;3.86mmol)的75mlCHCl3溶液中加入三曱基曱硅烷基碘(2.74g;19.3mmol)，将所得到的溶液加热回流，将其于该温度下搅拌约15小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用1MNaOH水溶液将所得到的溶液调节至pH为8。将所得到的溶液用CH2Cl2萃取，将有机相分离，经Na2S04干燥，过滤，真空浓缩。使用快速柱色谱法在硅胶上纯化得到的粗品残余物(1-2%含7MNH3的MeOH/CH2Cl2),得到725mg白色固体状的胺221。步骤8-9使用在实施例20的步骤1和2中所述的方法，将化合物221转化为化合物666。制得的化合物666为白色固体状的游离碱。MHT为531。实施例23豚鼠H3受体结合测定在此实验中，H3受体的来源为从重400-600g的豚鼠中获得的大脑。用50mMTris(pH为7.5)的溶液将脑组织匀浆化。该脑组织在匀浆化緩冲液中的最终浓度为10%w/v。将匀浆以1,000xg离心分离10xg离心分离20分钟，使膜沉淀，随后将该膜在匀浆化緩冲液中洗涤三次(50,000xg，每次20分钟)。将膜冷冻，并储存于-70。C下待用。将所有待测试化合物溶解于DMSO中，随后用0.1%DMSO稀释至结合緩冲液(50mMTris，pH为7.5)中，使得最终浓度为2吗/ml。随后将膜(400昭蛋白质)加入到反应管中。通过加入3nM卩H]R-a-曱基组胺(8.8Ci/mmol)或3nM[3H]Na-曱基组胺(80Ci/mmol)开始反应，并于30。C下继续温育30分钟。通过过滤将已结合的配体与未结合的配体分离，通过液体闪烁能谱法定量与膜结合的放射性配体的量。一式两份进行所有温育，标准误差始终小于10%。对抑制放射性配体与受体的特异性结合大于70%的化合物进行系列稀释，以确定Kj(nM)。式I化合物的Ki在约0.1-约600nM范围内。优选的式I化合物的Ki在约0.1-约100nM范围内。更优选的式I化合物的Ki在约0.1-约20nM范围内。实施例24人类Eb受体结合测定用得自公共数据库的引物，通过PCR由人丘脑cDNA文库克隆全长人组胺H3受体，并将其插入CMV启动子-驱动的表达载体pcDNA-3.1(Invitrogen)中。用H3受体质体转染HEK-293人胚胎肾细月包(ATCC),并用G-418选出稳定表达的细胞。于37。C下，在含有5%C02的增湿气氛中，使细胞在含有高葡萄糖、25mMHepes、青霉素(penicillin)(100U/ml)、链霉素(streptomycin)(100吗/ml)、2mM谷氨酰胺和0.5mgG-418/ml的Dulbecco改良的Eagle培养基/10。/。胎牛血清中生长。为制备膜，吸走培养基，用5mMEDTA/0.02。/。胰蛋白酶/Hank平衡盐溶液取而代之，以收集细胞，接着于37。C下温育5-10分钟。将细胞倾析，并于4。C下以1000xg离心分离IO分钟，接着再次悬浮于50mMTris'HCl(pH为7.4)中，用Polytron(PT10尖头(tip),设定为6)将其破裂，持续30秒。随后将匀浆以lOOOxg离心分离IO分钟，滗出上清液，以50，000xg再离心分离IO分钟。将得到的沉淀再悬浮于Tris緩冲液中，并再次以50,000xg离心分离10分钟。将膜以lmg蛋白质/mlTris緩沖液的悬浮液形式储存于-80。C。为进行结合测定，通过Polytron将膜分散，并在200ml含有lnM[3H]N-a-甲基组胺和各浓度下的本发明化合物(各一式两份，分别对应5个数量级范围内的半个数量级)的50mMTris.HCl(pH为7.4)中温育。在10-5M噻普酰胺(thioperamide)存在下，确定非特异性结合。于30。C下温育30分钟后，将测定混合物通过0.3%聚乙烯亚胺浸泡的GF/B玻璃纤维滤器过滤，随后用緩冲液漂洗三次，干燥，用Mdtilex蜡闪烁液浸渍，并计数。使用非线性最小二乘曲线拟合程序，根据拟合数据的曲线确定IC5o值，并使用Cheng和Prusoff的方法确定Ki值。实施例25化合物174对糖尿病小鼠的葡萄糖水平的体内影响五周龄雄性ICR小鼠购自TaconicFarm(Germantown，NY)，并放置在含有450/。(kcal)来自猪油的脂肪和0.12。/。(w/w)胆固醇的"西式饮食(westemdiet)"处。喂食3周后，对小鼠注射一次低剂量链佐星(streptozocin)(STZ,腹膜内75-100mg/kg),以诱发部分胰岛素缺乏。接受STZ注射两周后，大多数经STZ治疗的小鼠发展成II型糖尿病，并显示血糖过多、胰岛素抗性和葡萄糖不耐症。随后将糖尿病小鼠安排在以下中的一组(l)未经治疗的糖尿病对照组，(2)用罗格列酮(rosiglitazone)(5mg/kg/天包含在食物中)治疗的组；(3)用化合物174(10mg/kg/天包含在食物中)治疗四周的组；和(4)用化合物174(lmg/kg/天包含在食物中)治疗四周的组。相对于对照小鼠和用罗格列酮(rosiglitazone)(5mg/kg/天包含在食物中)治疗的小鼠，用化合物174(10mg/kg/天包含在食物中)治疗的糖尿病小鼠的非空腹葡萄糖水平和HbAlC水平显著降低(参见图1)。因此，化合物174(—种示例性式(I)化合物)有效治疗患者糖尿病。实施例26化合物174对糖尿病大鼠的HbAlc水平的体内影响自断奶时起对70只雄性DIOSprague-Dawley大鼠喂食HFD(45%Kcal脂肪)3个月，且以25mg/kg腹膜内给予链佐星(streptozotocin)(STZ),以诱发II型糖尿病(T2DM)。注射STZ后，选择44只T2DM大鼠研究两周(每组n=11,体重在632-838g之间，非空腹葡萄糖在226-426mg/dl之间，HbAlc在8.7%-10.9%之间)，并使其随意取食预称重的45。/。脂肪(kcal)HFD或化合物287(1.4,2.9mg/g包含在HFD中)两周。每日监测体重、非空腹葡萄糖和食物摄取。在两周研究之前和之后，分别通过全身磁共振分析仪和CholestechGDX分析仪(Hayward，CA)来监测身体组成和HbAlc水平。注射STZ后两周，STZ-DIO大鼠非空腹葡萄糖和HbAlc水平升高(非空腹葡萄糖在226-426mg/dl之间；HbAlc在8.7%-10.9%之间)。低剂量的STZ引起血浆胰岛素水平降低48%，这不足以引起伺喂混杂飼料的大鼠血糖过多。相反，当由HFD诱发胰岛素抗性时，该水平的血浆胰岛素诱发血糖过多。如图2所说明的，化合物287在两周研究期间引起空腹血糖水平和HbAlc水平的剂量依赖性降低。对照组STZ-DIO大鼠保持高于350mg/ml(+12mg/dl)的非空腹葡萄糖水平，这导致经14天HbAlc显著增加0.96°/。。用化合物287(68mg/kg/天，2.9mg/g包含在HFD中)治疗的STZ-DIO大鼠的非空腹葡萄糖显著降低(-43mg/dl),这导致HbAlc水平在两周内降低0.6。/o(参见图2)。因此，化合物287(—种示例性式(I)化合物)有效治疗患者糖尿病。使用式(I)化合物的方法式(I)化合物可用于治疗或预防患者病症。治疗或预防疼痛的方法式(I)化合物可用于治疗或预防患者疼痛。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种式(I)化合物。限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、皮肤疼痛、躯体性疼痛、内脏疼痛、幻肢疼痛、糖尿病性疼痛、癌痛(包括突发性疼痛)、由药物疗法(例如癌症化学疗法)引起的疼痛、头痛(包括偏头痛、紧张性头痛、聚集性头痛)、由关节炎引起的疼痛、由损伤引起的疼痛、牙痛、或由医学操作(例如手术、物理疗法或放射疗法)引起的疼痛。在一个实施方案中，所述疼痛为神经性疼痛。在另一实施方案中，所述疼痛为癌痛。在另一实施方案中，所述疼痛为头痛。再一实施方案中，所述疼痛为慢性疼痛。其他实施方案中，所述疼痛为糖尿病性疼痛。治疗或预防糖尿病的方法式(I)化合物可用于治疗或预防患者糖尿病。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗患者糖尿病的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种式(I)化合物。使用式(I)化合物可治疗或可预防的糖尿病的实例包括但不限于I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)、妊娠糖尿病、由于给予抗精神病药物引起的糖尿病、由于给予抗抑郁药引起的糖尿病、由于给予类固醇药物引起的糖尿病、自身免疫性糖尿病、胰岛素病、由胰腺疾病引起的糖尿病、与其他内分泌疾病(例如库欣综合征(Cushing，sSyndrome)、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰高血糖素瘤、原发性醛固酮过多症或生长抑素瘤)有关的糖尿病、A型胰岛素抗性综合征、B型胰岛素抗性综合征、脂肪缺乏性糖尿病、由(3-细胞毒素诱发的糖尿病、以及由药物疗法诱发的糖尿病(例如由抗精神病药物诱发的糖尿病)。在一个实施方案中，所述糖尿病为I型糖尿病。在另一实施方案中，所述糖尿病为II型糖尿病。在另一实施方案中，所述糖尿病为妊娠糖尿病。治疗或预防糖尿病并发症的方法式(I)化合物可用于治疗或预防患者糖尿病并发症。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗患者糖尿病并发症的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种式(I)化合物。使用式(I)化合物可治疗或可预防的糖尿病并发症的实例包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、神经病(aneuropathy)(例如糖尿病性神经病、多发性神经病、单神经病、自主性神经病、微量蛋白尿(microaluminuria)和渐进性冲唐尿病性-申经病)、肾病、4唐尿病性疼痛、足坏疽、免疫-复合体脉管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、冠状动脉粥样硬化病、外周动脉病、非酮症性高血糖性-高渗性昏迷、足溃疡(footulcer)、关节问题、皮肤或粘膜并发症(例如感染、胫斑点(shinspot)、念珠菌感染或脂质渐进性坏死糖尿病性肥胖症)、高脂血症、高血压、胰岛素抗性综合征、冠状动脉疾病、真菌感染、细菌感染和心肌病。在一个实施方案中，所述糖尿病并发症为神经病。在另一实施方案中，所述糖尿病并发症为视网膜病。在另一实施方案中，所述糖尿病并发症为肾病。治疗或预防葡萄糖耐量异常的方法式(I)化合物可用于治疗或预防患者葡萄糖耐量异常。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗患者葡萄糖耐量异常的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种式(I)化合物。治疗或预防空腹葡萄糖异常的方法式(I)化合物可用于治疗或预防患者空腹葡萄糖异常。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗患者空腹葡萄糖异常的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种式(I)化合物。联合疗法因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者病症的方法，所述方法包括给予患者一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和至少一种非式(I)化合物的另外的治疗药物，其中给予的量为共同有效治疗或预防病症的量。当对需要这种给药的患者给予联合疗法时，联用的治疗药物或包含所述治疗药物的一种或多种药物组合物可按任何顺序给予，例如序贯、并行、一起、同时给予等。在该联合疗法中各种活性物质的量可不同(不同的剂量)或相同(相同的剂量)。在一个实施方案中，所述一种或多种式(I)化合物在当一种或多种另外的治疗药物发挥其预防或治疗作用期间给予，或反之亦然。在另一实施方案中，所述一种或多种式(I)化合物和一种或多种另外的治疗药物按当这些药物作为用于治疗病症的单一疗法使用时常用的剂量给予。在另一实施方案中，所述一种或多种式(I)化合物和一种或多种另外的治疗药物以低于当这些药物作为用于治疗病症的单一疗法使用时常用剂量的剂量给予。再一实施方案中，所述一种或多种式(I)化合物和一种或多种另外的治疗药物协同作用，以低于当这些药物作为用于治疗病症的单一疗法使用时常用剂量的剂量给予。在一个实施方案中，所述一种或多种式(I)化合物和一种或多种另外的治疗药物存在于同一组合物中。在一个实施方案中，该组合物适用于口服给药。在另一实施方案中，该组合物适用于静脉内给药。所述一种或多种式(I)化合物和一种或多种另外的治疗药物可加成或协同作用。协同联用可使得能够使用较低剂量的一种或多种药物和/或较低频率地给予联合疗法的一种或多种药物。较低剂量或较低频率地给予一种或多种药物可降低该疗法的毒性，而不会降低疗效。在一个实施方案中，一种或多种式(I)化合物和一种或多种另外的治疗药物的给予可抑制病症对这些药物的抗性。在一个实施方案中，当治疗患者的糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量异常或空腹葡萄糖异常时，所述其他治疗药物为非式(I)化合物的抗糖尿病药物。在另一实施方案中，当治疗患者的疼痛时，所述其他治疗药物为非式(I)化合物的镇痛药。在另一实施方案中，所述其他治疗药物为可用于降低式(I)化合物的任何潜在的副作用的药物。这些潜在的副作用包括但不限于恶心、呕吐、头痛、发热、嗜睡、肌肉痛、腹泻、全身疼痛和注射部位疼痛。在一个实施方案中，所述其他治疗药物以其已知的治疗有效剂量使用。在另一实施方案中，所述其他治疗药物以其正常处方剂量使用。在另一实施方案中，所述其他治疗药物以低于其正常处方剂量或其已知的治疗有效剂量使用。用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的本发明方法中可用的抗糖尿病药物的实例包括磺酰脲；胰岛素敏化剂(例如PPAR激动剂、DPP-IV抑制剂、PTP-1B抑制剂和葡萄糖激酶激活剂)；葡糖苷酶抑制剂；胰岛素促分泌剂；肝葡萄糖排出量降低剂；抗肥胖药物；抗高血压药物；美格列奈(meglitinide);体内减緩或阻断淀粉和糖分解的药物；组胺H3受体拮抗剂；抗高血压药物；钠葡萄糖吸收转运体2(SGLT-2)抑制剂；增加胰岛素产量的肽；和胰岛素或任何含胰岛素的组合物。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药物为胰岛素敏化剂或石黄酰脲。磺酰脲的非限制性的实例包括格列吡。秦(glipizide)、曱苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、氯石黄丙脲(chlorpropamide)、醋石黄己脲(acetohexamide)、格歹'j胺脲(gliamilide)、格歹'J齐特(gliclazide)、格列本脲(glibenclamide)和妥拉磺脲(tolazamide)。胰岛素敏化剂的非限制性的实例包括PPAR激活剂，例如曲格列酮(troglitazone)、罗才各列酮(rosiglitazone)、p比才各歹'J酮(pioglitazone)和恩格列酮(englitazone);双胍类，例如二曱双胍(metformin)和苯乙双胍(phenformin);DPP-IV抑制剂；PTP-1B抑制剂；和a-葡萄糖激酶激活剂，例如米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose)和伏格列波糖(voglibose)。可用于本发明方法的DPP-IV抑制剂的非限制性的实例包i舌西才各列汀(sitagliptin)、沙才各歹11汀(saxagliptin)(JanuviaTM,Merck)、地格列汀(denagliptin)、维才各歹'J汀(vildagliptin)(Galvus,Novartis)、阿格列汀(alogliptin)、苯曱酸阿格列汀、ABT-279和ABT-341(Abbott)、ALS-2-0426(Alantos)、ARI-2243(Arisaph)、BI-A和BI-B(BoehringerIngelheim)、SYR-322(Takeda)、MP-513(Mitsubishi)、DP-893(Pfizer)、RO-0730699(Roche)或西格列汀/盐酸二曱双胍的组合(JanumetTM,Merck)。格歹'J净(dapagliflozin)和舍格歹'J净(sergliflozin)、AVE2268(Sanofi-Aventis)和T-1095(TanabeSeiyaku)。肝葡萄糖排出量降低剂的非限制性的实例包括格华止(Glucophage)和格华止XR。组胺H3受体拮抗剂药物的非限制性的实例包括以下化合物:胰岛素促分泌剂的非限制性的实例包括磺酰脲和非磺酰脲类药物，例如GLP-1、GLP-1模拟物、exendin、GIP、胰泌素(secretin),才各歹'Jp比。秦(glipizide)、氯》黄丙脲(chlorpropamide)、那才各歹'J奈(nateglinide)、美才各列^^(meglitinide)、冲各列本脲(glibenclamide)、瑞才各列奈(repaglinide)和才各列美脲(glimepiride)。可用于本发明方法的GLP-1模拟物的非限制性的实例包括贝塔-艾塞那肽(Byetta-Exanatide)、利戈鲁泰(Liraglutinide)、CJC-1131(ConjuChem)、艾塞那肽-LAR(Amylin)、BIM-51077(Ipsen/LaRoche)、ZP-10(ZealandPharmaceuticals)、以及在国际公开WO00/07617中所公开的化合物。本文使用的术语"胰岛素"包括胰岛素的所有制剂，包括长效和短效形式的胰岛素。可口服给予的胰岛素和含胰岛素的组合物的非限制性的实例包括AL-401,得自Autoimmune,以及在美国专利4,579,730;4,849,405;4,963,526;5,642，868;5，763,396;5,824,638;5,843,866;6,153,632;6,191,105;和国际公开WO85/05029中所公开的组合物，这些专利各自通过引用结合到本文中来。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药物为抗肥胖药物。用于治疗糖尿病的本发明方法中可用的抗肥胖药物的非限制性的实例包括5-HT2C激动剂，例如洛卡色林(lorcaserin);神经肽Y拮抗剂；MCR4激动剂；MCH受体拮抗剂；蛋白质激素，例如瘦蛋白(leptin)或脂连蛋白(adiponectin);AMP激酶激活剂；和脂酶抑制剂，肥胖药物的范围内。用于治疗糖尿病的本发明方法中可用的抗高血压药物的非限制性的实例包括(3-阻断剂和4丐通道阻断剂(例如地尔硫卓(diltiazem)、维々立帕米(verapamil)、石肖苯i也平(nifedipine)、氨氯;也平(amlopidine):f口麦贝氟瑞地尔(mybefradil))、ACE抑制剂(例如卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、螺普利(spirapril)、瑟然普利(ceranopril)、佐芬普利(zefenopril)、福辛普利(fosinopril)、西4i普利(cilazopril)和p奎那普利(quinapril))、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦(losartan)、厄贝沙坦(irbesartan)和缬沙坦(valsartan))、肾素抑制剂和内皮素受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan))。的实例包括瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide)。胰岛素敏化剂的非限制性的实例包括双胍类，例如二甲双胍(metformin),盐酸二曱双胍(例如GLUCOPHAGE,得自Bristol-MyersSquibb)、含有格列本脲(glyburide)的盐酸二曱双胍(例如GLUCOVANCE,得自Bristol-MyersSquibb)和丁福明(buformin);格列酮类；和噻唑烷二酮类，例如罗格列酮(rosiglitazone)、马来酸罗格歹'j酮(AVANDIA,得自GlaxoSmithKline)、吡格歹'j酮(pioglitazone)、盐酸吡格列嗣(ACTOStm，得自Takeda)、环格列酮(ciglitazone)和MCC-555(MitsubishiChemicalCo.)。在一个实施方案中，所述胰岛素敏化剂为噻唑烷二酮。在另一实施方案中，所述胰岛素敏化剂为双胍。在另一实施方案中，所述胰岛素敏化剂为DPP-IV抑制剂。其他实施方案中，所述抗糖尿病药物为SGLT-2抑制剂。减緩或阻断淀粉和糖分解且适用于本发明的组合物和方法的抗糖尿病药物的非限制性的实例包括a-葡糖苷酶抑制剂和增加胰岛素产量的某些肽。a-葡糖苷酶抑制剂通过延迟摄取的碳水合物的消化来帮助身体血糖升高程度更低，从而使血糖浓度在进食后升高较少。合适的a-葡糖苷酶抑制剂的非限制性的实例包括阿卡波糖(acarbose);米格列醇(miglitol);卡格列波糖(camiglibose);如在WO01/47528(通过引用结合到本文中来)中所公开的某些多元胺；伏格列波糖(voglibose)。用于增加胰岛素产量的合适的肽的非限制性的实例包括安林肽(amlintide)(CAS登记号122384-88-7，得自Amylin);普兰林肽(pramlintide)、exendin、如在WO00/07617(通过引用结合到本文中来)中所公开的具有胰高血糖素样肽-l(GLP-l)激动活性的某些化合物。可口服给予的胰岛素和含胰岛素的组合物的非限制性的实例包括AL-401,得自Autoimmune,以及在美国专利4,579,730;4,849,405;4,963,526;5,642,868;5,763,396;5,824,638;5,843,866;6，153,632;6,191,105;和国际公开WO85/05029中所公开的组合物，这些专利各自通过引用结合到本文中来。用于治疗疼痛的本发明方法中可用的其他镇痛药的非限制性的实例包括对乙酰氨基酚(acetaminophen)、NSAID、阿片剂(opiate)或三环抗抑郁药。在一个实施方案中，所述其他镇痛药为对乙酰氨基酚(acetaminophen)或NSAID。在另一实施方案中，所述其他镇痛药为阿片剂(opiate)。在另一实施方案中，所述其他镇痛药为三环抗抑郁药。用于治疗疼痛的本发明方法中可用的NSAID的非限制性的实例包括水杨酸盐，例如阿司匹林(aspirin)、阿莫西匹林(amoxiprin)、贝诺酯(benorilate)或二氟尼柳(diflunisal);芳基链烷酸，例如双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、口引咮美辛(indometacin)、酮咯酸(ketorolac)、茶丁美酉同(nabumetone)、省予才木酉吏(sulindac)或才乇美丁(tolmetin);2-芳基丙酸("洛芬(profen)"),例如布洛芬(ibuprofen)、卡〉各芬(carprofen)、圳一i若〉各芬(fenoprofen)、氣t匕〉各芬(flurbiprofen)、f各索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、p塞洛芬酸(tiaprofenicacid)或舒洛芬(suprofen);芬那酸(fenamicacid)，例如曱芬那酸(mefenamicacid)或曱氧芬那酸(meclofenamicacid);吡唑烷衍生物，例如保泰松(phenylbutazone)、阿4Lj丙宗(azapropazone)、安乃近(metamizole)或，至保泰松(oxyphenbutazone);考昔(coxib)，例如塞来考昔(cdecoxib)、艾4乇考昔(etoricoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)或巾自玉离考昔(parecoxib);昔康(oxicam)，例如p比罗昔康(piroxicam)、氯i若昔康(lomoxicam)、美洛昔康(meloxicam)或替诺昔康(tenoxicam);或N-磺酰苯胺，例如尼美舒利(nimesulide)。的实例包括苯酰氨基哌啶(anilidopiperidine)、苯基哌啶、二苯基丙基胺衍生物、苯并吗吩烷(benzomorphane)衍生物、奥派文(oripavine)书亍生物和吗啡烷(morphinane)书f生物。阿片剂(opiate)的另外的示例性实例包4舌吗啡(morphine)、二醋吗啡(diamorphine)、海》各因(heroin)、丁丙i若p非(buprenorphine)、；也匹p底酉同(dipipanone)、p底替口定(pethidine)、右吗拉胺(dextromoramide)、阿芬他尼(alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、美沙酮(methadone)、可4寺因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、曲马多(tramadol)、喷他佐辛(pentazocine)、维可丁(vicodin)、,至考酉同(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、羟考酮禾口对乙酰氨基酚片剂(percocet)、复方羟可酮(percodan)、耐而可(norco)、地芬迪德(dilaudid)、右丙氧芬和对乙酰氨基酚合剂(darvocet)或氢可酮片剂(lorcet)。用于治疗疼痛的本发明方法中可用的三环抗抑郁药的非限制性的实例包括阿米替林(amitryptyline)、卡马西平(carbamazepine)、力口巴喷丁(gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin)。用于治疗或预防病症的本发明的耳关合疗法中使用的其他药物的剂量和给药方案可由主治医师考虑以下因素来确定包装说明书中批准的剂量和给药方案；患者的年龄、性别和大体健康状况；和病毒感染或相关疾病或病症的类型和严重性。当联合给药时，用于治疗以上所列的疾病或病症的一种或多种式(I)化合物和一种或多种其他药物可同时给予或序贯给予。当组合中的各组分在不同的给药时间表给予时(例如，一种组分每日给药一次，而另一种组分每六小时给药一次)，或者当优选的药物组合物不同(例如一种为片剂，而另一种为胶嚢)时，这点是特别有用的。因此，包含单独剂型的药盒是有利的。通常，当以联合疗法的形式给药时，一种或多种式(I)化合物和一种或多种另外的治疗药物的日总剂量可在约0.1-约2000mg/天范围内，但是根据治疗的靶标、患者及给药途径，可能有必要进行变化。在一个实施方案中，所述剂量为约0.2-约100mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。在另一实施方案中，所述剂量为约1-约500mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。在另一实施方案中，所述剂量为约l-约200mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。再一实施方案中，所述剂量为约l-约100mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。又一实施方案中，所述剂量为约l-约50mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。其他实施方案中，所述剂量为约1-约20mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。组合物和给予在一个实施方案中，本发明提供了包含有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药、以及药学上可接受的载体的组合物。为了由本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可为固体或液体。固态制剂包括散剂、片剂、分散颗粒剂、胶嚢剂、扁嚢剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5-约95。/。活性成分。合适的固体载体为本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁嚢剂和胶嚢剂可用作适用于口服给药的固体剂型。制备各种组合物的药学上可接受的载体和方法的实例可见A.Gennaro(纟扁4卑),iem/"g/cwk尸Aarmacew"ca/Sc/ewces,第18片反,(1990)，MackPublishingCo.，Eastern,PA。液态制剂包括溶液剂、混悬剂和乳液剂，作为可提及的实例，水或水-丙二醇溶液用于肠胃外注射，或添加增甜剂和遮光剂用于口服溶液剂、混悬剂和乳液剂。液态制剂还可包括用于鼻内给药的溶液剂。适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液剂和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，如氮气)组合使用。还包括在临用前可转化为液态制剂用于口服或肠胃外给药的固态制剂。这种液态制剂包括溶液剂、混悬剂和乳液剂。本发明化合物还可透皮递送。透皮组合物可采用霜剂、洗剂、气溶胶和/或乳液剂的形式，并可包含在基质或储器类型的透皮贴剂中，如就该目的而言的常规技术那样。在一个实施方案中，式(I)化合物口服给药。在另一实施方案中，式(I)化合物肠胃外给药。在另一实施方案中，式(I)化合物静脉内给药。在一个实施方案中，所述药物制剂为单位剂型。在这种形式中，将制剂再分为包含适量(例如，达到所需目的的有效量)的活性组分的适宜大小的单位剂量。活性化合物在单位剂量的制剂中的量为约0.1-约2000mg。但是根据治疗的靶标、患者及给药途径，可能有必要进行变化。在一个实施方案中，所述单位剂量为约0.2-约1000mg。在另一实施方案中，所述单位剂量为约l-约500mg。在另一实施方案中，所述单位剂量为约1-约100mg/天。再一实施方案中，所述单位剂量为约1-约50mg。又一实施方案中，所述单位剂量为约1-约10mg。所用的实际剂量可随患者的需要和待治疗病症的严重性而变。对于具体情况适当给药方案的确定在本领域技术人员的掌握范围内。为了方便起见，可将日总剂量细分，且在一天内按需分次给药。本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和频率根据主治医师考虑以下因素的判断来调节诸如患者的年龄、病症和体型等，以及待治疗症状的严重性。对于口服给药，典型的推荐日给药方案可在约lmg/天-约300mg/天范围内，优选lmg/天-75mg/天，分成2-4剂给药。当本发明包括至少一种式(I)化合物和另外的治疗药物的组合时，这两种活性组分可同时或序贯共同给予，或者可给予包含在药学上可接受的载体中的至少一种式(I)化合物和另外的治疗药物的单种药物述剂型例如胶嚢剂、片剂、散剂、扁嚢剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、鼻喷雾剂等。另外的治疗药物的剂量可根据公布的资料确定，且可在约1-约1000mg/剂量范围内。在一个实施方案中，当联用时，由于联用的有利效果，单独组分的剂量水平比推荐的单独剂量低。在一个实施方案中，将联合疗法方案的各种组分同时给予，所述组分可在含有药学上可接受的载体的单种组合物中给予。在另一实施方案中，当联合疗法方案的各种组分单独或序贯给予时，可在单独的组合物中给予，每种所述组合物包含药学上可接受的载体。述剂型例如胶嚢剂、片剂、散剂、扁嚢剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、鼻喷雾剂等。药盒一方面，本发明提供了一种药盒，所述药盒包含有效量的一种或多种式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。另一方面，本发明提供了一种药盒，所述药盒包含一定量的一种或多种式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，以及一定量的以上所列的至少一种另外的治疗药物，其中合并的量为有效治疗或预防患者病症的量。当联合疗法方案的各种组分在多于一种組合物中给予时，可在药盒中提供，该药盒包括包含存在于药学上可接受的载体中的式(I)化合物的单独包装的一个容器，和各包含存在于药学上可接受的载体中的一种或多种另外的治疗药物的一个或多个单独的容器，每种组合物的活性组分存在的量使得该组合治疗有效。本发明不局限于在实施例中所公开的具体实施方案，这些实施方案用于说明本发明的几个方面，且在功能上等同的任何实施方案包括在本发明的范围内。实际上，除了本文已说明和描述的那些以外，对本发明的各种修改对于本领域技术人员来说是显而易见的，且也落入所附权利要求的范围内。本文引用了许多参考文献，这些参考文献所公开的全部内容通过引用结合到本文中来。权利要求1.一种治疗患者病症的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药其中虚线代表任选和附加的化学键；M1为C(R3)；X为化学键或C1-C6亚烷基；Y为-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q-、-C(O)NR4-、-C(O)CH2-、-SO2-或-C(＝N-CN)-NH-，但当M1为N时，Y不是-C(O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；Z为化学键、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基、-C(O)-、-CH(CN)-或-CH2C(O)NR4-；R1为Q为-N(R8)-、-S-或-O-；R为H、OH、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基-氧基-、R37-杂环烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)、R29-S(O)0-2-、卤代(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-或苯甲酰基；R2为具有1个或2个独立选自N或N-O的杂原子的六元杂芳基环，且其余的环原子为碳；具有1个、2个或3个独立选自N、O或S的杂原子的五元杂芳基环，且其余的环原子为碳；R32-喹啉基；R32-芳基；杂环烷基；其中所述六元杂芳基环或所述五元杂芳基环被R6任选取代；R3为H、卤素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基；R4独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-杂芳基；R5为氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-；R6为1-3个独立选自以下的取代基-OH、卤素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、R7为-N(R29)-、-O-或-SO0-2-；R8为H、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、R37-杂环烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、R29-S(O)2-、卤代(C1-C6)烷基-S(O)2-、R29-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、卤代(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-；R12独立选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟，前提是当R12为羟基或氟时，则R12不与和氮相邻的碳连接；或者R12形成从一个环碳到另一环碳的C1-C2烷基桥；R13独立选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟，前提是当R13为羟基或氟时，则R13不与和氮相邻的碳连接；或者形成从一个环碳到另一环碳的C1-C2烷基桥；或者R13为＝O；R20独立选自氢、C1-C6烷基或芳基，其中所述芳基被1-3个独立选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基的基团任选取代；或者当存在两个R20基团时，所述两个R20基团与它们所连接的氮一起形成五元或六元杂环；R22为C1-C6烷基、R34-芳基或杂环烷基；R24为H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；R25独立选自C1-C6烷基、卤素、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、卤代(C1-C6)烷基-或卤代(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；R29为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R30为H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R31为H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、R35-杂芳基、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；或者R30与R31一起为-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-，且与它们相连的氮形成环；R32为1-3个独立选自以下的取代基H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羟基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22和R35-芳基(C1-C6)烷基-O-，或者相邻碳原子上的两个R32基团一起形成-OCH2O-或-O(CH2)2O-基团；R33为1-3个独立选自以下的取代基C1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2和-O-(C1-C6)烷基；R34为1-3个独立选自以下的取代基H、卤素、-CF3、-OCF3、-OH和-OCH3；R35为1-3个独立选自以下的取代基氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2；R36独立选自H和C1-C6烷基；R37为1-3个独立选自以下的取代基氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、-C(O)N(R29)2和-NO2，或者R37为1个或2个＝O基团；R38为H、C1-C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-SO2或卤代(C1-C6)烷基-SO2-；a为0、1或2；b为0、1或2；k为0、1、2、3或4；k1为0、1、2或3；k2为0、1或2；n为2；p为1、2或3；q为1-5的整数；和r为0-3的整数，但(i)当M2为N时，p不是1；(ii)当r为0时，M2为C；和(iii)p和r的总和为3，其中所述病症为糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量异常或空腹葡萄糖异常。2.权利要求1的方法，其中R1为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>3.权利要求2的方法，其中R为烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、杂芳基或R"-芳基。4.权利要求3的方法，其中R为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、吡啶基(尤其是2-吡啶基)、嘧咬基、吡嗪基、呋喃基、噁唑基或R"-苯基。5.权利要求2的方法，其中R'为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>6.<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>7.<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>8.权利要求1的方法，其中W为六元杂芳基。9.权利要求8的方法，其中W为任选取代的嘧啶基或吡啶基。10.权利要求9的方法，其中112为NH211.权利要求l的方法，其中x为化学键。12.权利要求1的方法，其中Y为-C(O)-。13.权利要求1的方法，其中Z为C,-C6亚烷基。14.权利要求1的方法，其中Z为-CHr。15.权利要求1的方法，其中M'为CH。16.权利要求1的方法，其中M"为CF。17.权利要求15的方法，'其中n为2，p为2，且r为1。18.权利要求12的方法，'其中M'为CH。19.权利要求18的方法，,其中n为2,p为2，且r为1。20.权利要求19的方法，,其中a和b各自为0。21.权利要求11的方法，'其中R1为任选取代的苯并咪唑基或4-氮杂苯并咪唑基；和W为六元杂芳基。22.权利要求21的方法，其中Z为-CHr,且W为吡咬基或嘧汰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>23.权利要求22的方法，其中R'为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>24.权利要求23的方法，其中R1为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>25.权利要求24的方法，其中R1为26.权利要求l的方法，其中所述一种或多种式(I)化合物选自或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。27.权利要求l的方法，所述方法进一步包括给予患者非式(I)化合物的另外的抗糖尿病药物，其中式(I)化合物和所述另外的抗糖尿病药物的量为共同有效治疗糖尿病的量。28.权利要求28的方法，其中所述另外的抗糖尿病药物选自磺酰脲、胰岛素敏化剂、a-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、抗肥胖药物、美格列奈、胰岛素或含胰岛素的组合物。29.权利要求29的方法，其中所述另外的抗糖尿病药物为胰岛素敏化剂或;黄酰脲。30.权利要求30的方法，其中所述胰岛素敏化剂为PPAR激活剂。31.权利要求29的方法，其中所述另外的抗糖尿病药物为抗肥胖药物。32.权利要求32的方法，其中所述抗肥胖药物选自神经肽Y拮抗剂、MCR4激动剂、MCH受体拮抗剂、蛋白质激素、AMP激酶激活剂和脂酶抑制剂。33.权利要求33的方法，其中抗肥胖药物为奥利司他、瘦蛋白或脂连蛋白。34.权利要求l的方法，其中所治疗的病症为糖尿病。35.权利要求35的方法，其中所述糖尿病为I型糖尿病。36.权利要求35的方法，其中所述糖尿病为II型糖尿病。37.权利要求34的方法，其中所述一种或多种式(I)化合物选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。38.权利要求l的方法，其中所治疗的病症为糖尿病并发症。39.权利要求38的方法，其中所述糖尿病并发症为糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、神经病、肾病、足坏疽、免疫-复合体脉管炎、系统性红斑狼疮、冠状动脉粥样硬化病、外周动脉病、非酮症性高血糖性-高渗性昏迷、足溃疡或关节问题。40.权利要求39的方法，其中所述糖尿病并发症为神经病。41.权利要求39的方法，其中所述糖尿病并发症为视网膜病。42.权利要求39的方法，其中所述糖尿病并发症为肾病。43.权利要求l的方法，其中所治疗的病症为葡萄糖耐量异常。44.权利要求l的方法，其中所治疗的病症为空腹葡萄糖异常。45.—种治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中虛线代表任选和附加的化学键；M1为C(R3);X为化学键或C,-C6亚烷基；Y为-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q-、-C(0)NR4-、-C(0)CH2-、-SOr或-C(=N-CN)-NH-，但当M1为N时，Y不是-C(0)NR4-或-C(-N-CN)-NH-;Z为化学键、C,-C6亚烷基、d-Q亚烯基、-C(O)-、-CH(CN)-或-CH2C(0)NR4-;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>Q为-N(R8)-、-S-或-O-;R为H、OH、C广C6烷基、卣代(C广C6)烷基-、C广C6烷氧基、(C,-C6)烷氧基-(C,-C6)烷基-、(C「C6)-烷氧基-(d-C6)烷氧基、(C,-C6)烷氧基-(Q-C6)烷基-S(V2、R32-芳基(CrC6)烷氧基-、R32-芳基(C广C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、1132-杂芳基、(CVC6)环烷基、(C3-Q)环烷基-(C广C6)烷基、(C3-C6)环烷基-(d-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基-氧基-、R37-杂环烷基、N(R3。)(R")-(C广C6)烷基-、-N(R3°)(R31)、-NH-(C广QO烷基-0-(C广C6)烷基、-NHC(0)NH(R29);R29-S(O)0.2-、卣代(C广C6)烷基-S(0)o—2-、N(R3o)(R,-(C广C6)烷基-S(0)o-2-或苯曱酰基；R"为具有1个或2个独立选自N或N-0的杂原子的六元杂芳基环，且其余的环原子为碳；具有1个、2个或3个独立选自N、O或S的杂原子的五元杂芳基环，且其余的环原子为碳；R"-喹啉基；R32-芳基；杂环烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中所述六元杂芳基环或所述五元杂芳基环被W任选取代；R为H、卣素、C广C6烷基、-OH或(Q-C6)烷氧基；R"独立选自氢、C!-C6烷基、CVC6环烷基、(C3-Q)环烷基(C,-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C广C6)烷基和R32-杂芳基；R5为氢、C广C6烷基、-C(O)R2。、-C(0)2R2。、-C(O)N(R20)2、(d-C6)烷基-S02-或(C,-C6)烷基-S02-NH-;W为1-3个独立选自以下的取代基-OH、卣素、C!-C6烷基-、C广C6烷氧基、C,-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、苯基、R33腸苯基、N02、-C02R4、陽CON(R4)2、R7为-N(R29)-、-O-或-SOo-r;R8为H、C广C6烷基、卣代(C广C6)烷基-、(C'-C6)烷氧基-(d-C6)烷基-、R32-芳基(C广C6)烷基-、R32-芳基、R32-杂芳基、((^3-(:6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(d-C6)烷基、R37-杂环烷基、N(R3G)(R,-(C广C6)烷基-、R29-S(0)2-、卤代(C广C6)烷基-S(0)2-、R29-S(0)(M-(C2-C6)烷基-、卤代(C,-C6)烷基-S(0)。—r(C2-C6)烷基-;R"独立选自C,-C6烷基、羟基、CVQ烷氧基或氟，前提是当R12为羟基或氟时，则R"不与和氮相邻的碳连接；或者R^形成从一个环碳到另一环碳的CrC2烷基桥；R。独立选自d-C6烷基、轻基、C,-Q烷氧基或氟，前提是当R13为羟基或氟时，则R"不与和氮相邻的碳连接；或者形成从一个环碳到另一环碳的CrQ烷基桥；或者R13为=0;R^独立选自氬、C广C6烷基或芳基，其中所述芳基被l-3个独立选自卣素、-CF3、-OCF3、羟基或曱氧基的基团任选取代；或者当存在两个R^基团时，所述两个112。基团与它们所连接的氮一起形成五元或六元杂环；R^为C,-C6烷基、R气芳基或杂环烷基；R24为H、C,-C6烷基、-8021122或1134-芳基;R"独立选自Q-C6烷基、卣素、-CF3、-OH、d-C6烷氧基、(Q-Q)烷基陽c(o)-、芳基-c(o)-、n(r4)(rs)-c(o)画、N(R4)(r5)-S(0)l2-、卤代(c,《6)烷基-或由代(c,-C6)烷氧基-(c,-<:6)烷基-;R29为H、C广C6烷基、C3-C6环烷基、1135-芳基或R35-芳基(C广C6)烷基-;R3G为h、c广C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(q-C6)烷基-;r"为h、c,-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(c广C6)烷基-、1135-杂芳基、(c广Q)烷基-c(o)-、r35-芳基-c(o)-、n(r4)(r5)-c(o)-、(d-C6)烷基-s(0)2-或R35-芳基-s(0)2-;或者r3q与r3'—起为-(ch2)4-5-、-(ch2)2-0-(ch2)2-或-(ch2)rn(r38)-(ch2)2-,且与它们相连的氮形成环；r"为1-3个独立选自以下的取代基h、-oh、卣素、c「C6烷基、d-C6烷氧基、1135-芳基-0-、-sr22、-cf3、-ocf3、-ochf2、-nr4r5、苯基、R33-苯基、no2、-co2r4、-con(r4)2、-s(o)2r22、-s(o)2n(r20)2、-n(r24)s(0)2r22、-cn、羟基-(c广C6)烷基-、-och2ch2or22和r"-芳基(Q-C6)烷基-0-，或者相邻碳原子上的两个R"基团一起形成-OCH20-或-0(CH2)20-基团；r"为1-3个独立选自以下的取代基c广C6烷基、卣素、-cn、-N02、-cf3、-ocf3、-OCHF2和-0-(c-C6)烷基；1134为1-3个独立选自以下的取代基H、卣素、-CF3、-OCF3、-OH和-OCH3;R"为l-3个独立选自以下的取代基氢、卣素、C,-C6烷基、羟基、c,-Q烷氧基、苯氧基、-cf3、-n(r36)2、-coor2(^p-N02;1136独立选自H和Q-C6烷基；R"为l-3个独立选自以下的取代基氢、卣素、CrQ烷基、羟基、C广C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR2G、-C(0)N(R29)2和-N02，或者1137为1个或2个-0基团；R"为H、C广C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C广C6)烷基-、(Q-C6)烷基-S02或卣代(C广C6)烷基-S02-;a为0、1或2;b为0、1或2;k为0、1、2、3或4;kl为0、1、2或3;k2为0、1或2;n为2;p为1、2或3;q为1-5的整数；和r为0-3的整数，但(i)当M2为N时，p不是l;(ii)当r为0时，1V[2为C;和(iii)p和r的总和为3。46.权利要求45的方法，其中所述式(I)化合物为权利要求26的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。47.权利要求46的方法，其中所述式(I)化合物为或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。48.权利要求45的方法，所述方法进一步包括给予患者非式(I)化合物的另外的镇痛药，其中一种或多种式(I)化合物和所述另外的镇痛药的量为共同有效治疗糖尿病的量。49.权利要求48的方法，其中所述另外的镇痛药为对乙酰氨基酚、NSAID、阿片剂或三环抗抑郁药。50.权利要求49的方法，其中所述另外的镇痛药为对乙酰氨基酚或NSAID。51.权利要求50的方法，其中所述NSAID为水杨酸盐、芳基链烷酸、洛芬、芬那酸、吡唑烷衍生物、考昔、昔康或N-磺酰苯胺。52.权利要求51的方法，其中所述NSAID为阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞来考昔、艾托考昔、芦米考昔或帕瑞考昔。53.权利要求49的方法，其中所述另外的镇痛药为阿片剂。54.权利要求53的方法，其中所述阿片剂为苯酰氨基哌啶、苯基哌咬、二苯基丙基胺衍生物、苯并吗吩烷衍生物、奥派文衍生物或吗啡烷^f汁生物。55.权利要求54的方法，其中所述阿片剂为吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、二醋吗啡、哌替啶、凡可汀、羟考酮和对乙酰氨基酚片剂、复方羟可酮、耐而可、'地芬迪德、右丙氧芬和对乙酰氨基酚合剂、氢可酮片剂、喷他佐辛、曲马多或芬太尼。56.—种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物、非式(I)化合物的另外的抗糖尿病药物、以及药学上可接受的载体。57.权利要求55的组合物，其中所述另外的抗糖尿病药物选自磺酰脲、胰岛素敏化剂、(X-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、抗肥胖药物、美格列奈、胰岛素或含胰岛素的组合物。58.权利要求56的组合物，其中所述另外的抗糖尿病药物为胰岛素敏化剂或磺酰脲。59.权利要求57的组合物，其中所述胰岛素^t化剂为PPAR激活剂。60.权利要求55的组合物，其中所述另外的抗糖尿病药物为抗肥胖药物。61.权利要求59的组合物，其中所述抗肥胖药物选自神经肽Y拮抗剂、MCR4激动剂、MCH受体拮抗剂、蛋白质激素、AMP激酶激活剂和脂酶抑制剂。62.权利要求60的组合物，其中抗肥胖药物为奥利司他、瘦蛋白或脂连蛋白。63.—种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物、非式(I)化合物的另外的镇痛药、以及药学上可接受的载体。64.权利要求63的组合物，其中所述另外的镇痛药为对乙酰氨基酚、NSAID、阿片剂或三环抗抑郁药。65.权利要求64的组合物，其中所述另外的镇痛药为对乙酰氨基酚或NSAID。66.权利要求65的组合物，其中所述NSAID为水杨酸盐、芳基链烷酸、洛芬、芬那酸、吡唑烷衍生物、考昔、昔康或N-磺酰苯胺。67.权利要求65的组合物，其中所述NSAID为阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞来考昔、艾托考昔、芦米考昔或帕瑞考昔。68.权利要求63的组合物，其中所述另外的镇痛药为阿片剂。69.权利要求68的组合物，其中所述阿片剂为苯酰氨基哌啶、笨基哌啶、二苯基丙基胺衍生物、苯并吗吩烷衍生物、奥派文衍生物或吗啡烷衍生物。70.权利要求68的组合物，其中所述阿片剂为吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、二醋吗啡、哌替啶、维可丁、羟考酮和对乙酰氨基酚片剂、复方羟可酮、耐而可、地芬迪德、右丙氧芬和对乙酰氨基酚合剂、氢可酮片剂、喷他佐辛、曲马多或芬太尼。全文摘要本发明涉及式(I)化合物、包含所述化合物的组合物、以及使用所述化合物来治疗或预防患者疼痛、糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量异常(IGT)或空腹葡萄糖异常(IGT)的方法。文档编号A61K45/06GK101674827SQ200880014373公开日2010年3月17日申请日期2008年2月27日优先权日2007年3月2日发明者J·E·拉克威兹,J·J·华,M·Y·柏林,R·G·艾斯兰安申请人:先灵公司