专利名称：Hdac抑制剂在治疗骨破坏中的用途的制作方法
专利说明HDAC抑制剂在治疗骨破坏中的用途 发明领域 本发明涉及组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂或其可药用盐在制备用于治疗与癌症、炎性疾病和骨质疏松症有关的骨破坏的药物组合物中的用途；HDAC抑制剂或其可药用盐在治疗与癌症、炎性疾病和骨质疏松症有关的骨破坏中的用途；治疗患有与癌症、炎性疾病和骨质疏松症有关的骨破坏的温血动物、包括哺乳动物、特别是人的方法，该方法通过给需要该治疗的所述动物施用有效对抗所述疾病的量的HDAC抑制剂或其可药用盐而进行。
背景技术：
正常的骨更新是通过破骨细胞的溶骨活性和成骨细胞的骨形成活性之间的平衡调节的。骨integrioty可能包含在患有癌症、炎性疾病和骨质疏松症的患者中。因此，需要开发应用HDAC抑制剂的新的治疗方法。
发明概述 本文定义的化合物是HDAC抑制剂。可逆的组蛋白乙酰化是基因表达的主要调节剂，其通过改变转录因子对DNA的接近而起作用。在正常细胞中，脱乙酰酶(HDA)和组蛋白乙酰转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平，以维持平衡。HDA的抑制引起高乙酰化组蛋白的积累，从而产生多种细胞响应。
出人意料的是，现在发现HDAC抑制剂、特别是如本文定义的式(I)化合物可以治疗与癌症有关的骨破坏。更特别的是，癌症是多发性骨髓瘤、乳腺癌或前列腺癌。因此，本发明涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗与癌症有关的骨破坏的药物中的用途。本发明还涉及HDAC抑制剂或其可药用盐在治疗与癌症有关的骨破坏中的用途。本发明涉及治疗患有与癌症有关的骨破坏的温血动物、包括哺乳动物、特别是人的方法，该方法通过给需要该治疗的所述动物施用有效对抗所述疾病的量的HDAC抑制剂或其可药用盐而进行。
出人意料的是，现在发现HDAC抑制剂、特别是如本文定义的式(I)化合物可以治疗与炎性疾病有关的骨破坏。因此，本发明涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗与炎性疾病有关的骨破坏的药物中的用途。本发明还涉及HDAC抑制剂或其可药用盐在治疗与炎性疾病有关的骨破坏中的用途。本发明涉及治疗患有与炎性疾病有关的骨破坏的温血动物、包括哺乳动物、特别是人的方法，该方法通过给需要该治疗的所述动物施用有效对抗所述疾病的量的HDAC抑制剂或其可药用盐而进行。
出人意料的是，现在发现HDAC抑制剂、特别是如本文定义的式(I)化合物可以治疗与骨质疏松症有关的骨破坏。因此，本发明涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗与骨质疏松症有关的骨破坏的药物中的用途。本发明还涉及HDAC抑制剂或其可药用盐在治疗与骨质疏松症有关的骨破坏中的用途。本发明涉及治疗患有与骨质疏松症有关的骨破坏的温血动物、包括哺乳动物、特别是人的方法，该方法通过给需要该治疗的所述动物施用有效对抗所述疾病的量的HDAC抑制剂或其可药用盐而进行。
附图详述
图1说明在研究#0879中，LBH589对肿瘤负荷和体重的作用。
图2说明在研究#0942中，LBH589对肿瘤负荷和体重的作用。
图3说明在#0942中，LBH589对至临床终点的时间的作用。
图4说明MicroCT扫描和感兴趣的骨小梁测量区域。
图5描述了在研究#879和#0942中，LBH589对胫骨骨小梁的作用。
图6描述了LBH589对胫骨骨密质的作用。
图7描述了LBH589对血清生物标记物TRACP5b的作用(0879)。
发明详述 用于本发明的组合的特别感兴趣的HDAC抑制剂化合物是由式(I)描述的异羟肟酸化合物或其可药用盐
其中 R1是H；卤素；或者直链C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述的甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一个或多个以下在烷基取代基中所述的取代基取代； R2选自H；C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7； R3和R4是相同的或不同的并且独立地是H、C1-C6烷基、酰基或酰基氢基，或者 R3和R4与它们键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者 R2与其键合的氮一起以及R3与其键合的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环； R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳香族多环；非芳香族多环；混合的芳基和非芳基多环；多杂芳基；非芳香族多杂环；以及混合的芳基和非芳基多杂环； n、n1、n2和n3是相同的或不同的并且独立地选自0-6，当n1是1-6时，碳原子各自可以任选并且独立地被R3和/或R4取代； X和Y是相同的或不同的并且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，例如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11； R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；OR12；和NR13R14； R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6； R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基； R9选自C1-C4烷基，例如CH3和CF3；C(O)-烷基，例如C(O)CH3；和C(O)CF3； R10和R11是相同的或不同的并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基； R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基； R13和R14是相同的或不同的并且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基酰基；或者 R13和R14与它们键合的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环； R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12； R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12； R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳香族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR13R14； m是选自0-6的整数；并且 Z选自O；NR13；S；和S(O)。
“未取代的”适当时表示没有取代基或者取代基只有氢。
卤素取代基选自氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。
烷基取代基包括直链和支链C1-C6烷基，另有说明除外。适合的直链和支链C1-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另有说明，烷基取代基既包括未取代的烷基，又包括被一个或多个适合的取代基取代的烷基，所述的取代基包括不饱和(即有一个或多个C-C双键或三键)；酰基；环烷基；卤素；氧基烷基；烷基氨基；氨基烷基；酰基氨基；和OR15，例如烷氧基。烷基的优选的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
环烷基取代基包括C3-C9环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，另有说明除外。除非另有说明，环烷基取代基既包括未取代的环烷基，又包括被一个或多个适合的取代基取代的环烷基，所述的取代基包括C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基烷基、氧基烷基、烷基氨基和OR15，例如烷氧基。环烷基的优选的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
烷基和环烷基取代基的以上讨论还应用于其它取代基的烷基部分，所述的其它取代基例如但不限于烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等。
杂环烷基取代基包括含有1-3个选自氮、硫、氧的杂原子的3至9元脂肪族环，例如4至7元脂肪族环。适合的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷和1，4-氧杂硫杂环庚烷。除非另有说明，环是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适合的取代基取代，所述的取代基包括C1-C6烷基；C4-C9环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；卤素；氨基；烷基氨基和OR15，例如烷氧基。除非另有说明，氮杂原子是未取代的或者被H；C1-C4烷基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；酰基；氨基酰基；烷基磺酰基；和芳基磺酰基取代。
环烷基烷基取代基包括式-(CH2)n5-环烷基的化合物，其中n5是1-6的数。适合的烷基环烷基取代基包括环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基等。此类取代基是未取代的或者在烷基部分或环烷基部分中被适合的取代基取代，所述的取代基包括在以上烷基和环烷基中所列的那些。
芳基取代基包括未取代的苯基和被一个或多个适合的取代基取代的苯基，所述的取代基包括C1-C6烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；O(CO)烷基；氧基烷基；卤素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；芳基磺酰基和OR15，例如烷氧基。优选的取代基包括C1-C6烷基；环烷基，例如环丙基甲基；烷氧基；氧基烷基；卤素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺酰基；芳基磺酰基和氨基磺酰基。适合的芳基的实例包括C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羟基乙基苯基、二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙氧甲酰基苯基、甲磺酰基苯基和甲苯基磺酰基苯基。
芳香族多环包括萘基和被一个或多个适合的取代基取代的萘基，所述的取代基包括C1-C6烷基；烷基环烷基，例如环丙基甲基；氧基烷基；卤素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氨基磺酰基和OR15，例如烷氧基。
杂芳基取代基包括具有含有一个或多个杂原子、例如1-4个杂原子的5至7元芳香族环的化合物，所述的杂原子选自N、O和S。典型的杂芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑基、吡嗪等。除非另有说明，杂芳基取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适合的取代基取代，所述的取代基包括烷基、以上确定的烷基取代基和另一个杂芳基取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R13取代，特别有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5-芳基、-(CH2)n5-1-(CH-芳基)-(CH2)n5-芳基或-(CH2)n5-1CH(芳基)(芳基)的基团，其中芳基和n5如上所定义。此类芳基烷基取代基包括苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基甲基、2-二苯基乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基烷基取代基是未取代的或者如上在烷基和芳基取代基中所述的在烷基部分或芳基部分或这两部分中被取代。
杂芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5-杂芳基的基团，其中杂芳基和n5如上所定义，并且桥连基与杂芳基部分的碳或氮连接，例如2-、3-或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基和吡咯基丁基。杂芳基取代基是未取代的或者如上在杂芳基和烷基取代基中所讨论的被取代。
氨基酰基取代基包括式-C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5的基团，其中n、R13、R14和R5如上所述。适合的氨基酰基取代基包括天然和非天然氨基酸，例如甘氨酰基、D-色氨酰基、L-赖氨酰基、D-或L-高丝氨酰基、4-氨基丁酰基和±-3-氨基-4-己烯酰基。
非芳香族多环取代基包括二环和三环稠环系，其中环各自可以是4至9元环并且环各自可以含有零、一或多个双键和/或三键。适合的非芳香族多环的实例包括萘烷、八氢茚、全氢苯并环庚烯和全氢苯并-[f]-薁。此类取代基是未取代的或者如上在环烷基中所述的被取代。
混合的芳基和非芳基多环取代基包括二环和三环稠环系，其中环各自可以是4至9元环并且至少一个环是芳香族环。适合的混合的芳基和非芳基多环的实例包括亚甲基二氧基苯基、双-亚甲基二氧基苯基、1，2，3，4-四氢萘、二苯并环庚烷、二氢蒽和9H-芴。此类取代基是未取代的或者被硝基取代或如上在环烷基中所述的被取代。
多杂芳基取代基包括二环和三环稠环系，其中环各自可以独立地是5或6元环并且含有一个或多个杂原子、例如1、2、3或4个杂原子，所述的杂原子选自O、N或S，以使稠环系是芳香族的。适合的多杂芳基环系的实例包括喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。除非另有说明，多杂芳基取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适合的取代基取代，所述的取代基包括烷基、以上确定的烷基取代基和式-O-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H的取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R13取代，特别有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
非芳香族多杂环取代基包括二环和三环稠环系，其中环各自可以是4至9元环、含有一个或多个杂原子、例如1、2、3或4个杂原子(所述的杂原子选自O、N或S)并且含有零或者一或多个C-C双键或三键。适合的非芳香族多杂环的实例包括己糖醇、顺式-全氢-环庚三烯并[b]吡啶基、十氢-苯并[f][1，4]氧杂氮杂
基、2，8-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、六氢-噻吩并[3，2-b]噻吩、全氢吡咯并[3，2-b]吡咯、全氢萘啶、全氢-1H-二环戊二烯并[b，e]吡喃。除非另有说明，非芳香族多杂环取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括烷基和以上确定的烷基取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R13取代，特别有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
混合的芳基和非芳基多杂环取代基包括二环和三环稠环系，其中环各自可以是4至9元环、含有一个或多个选自O、N或S的杂原子并且至少一个环必须是芳香族的。适合的混合的芳基和非芳基多杂环的实例包括2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
1，2-二氢吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂
1，5-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂
-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氢-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂
-5-酮。除非另有说明，混合的芳基和非芳基多杂环取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适合的取代基取代，所述的取代基包括-N-OH、＝N-OH、烷基和以上确定的烷基取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R13取代，特别有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
氨基取代基包括伯、仲和叔胺以及盐形式的季胺。氨基取代基的实例包括单和二烷基氨基、单和二芳基氨基、单和二芳基烷基氨基、芳基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等。
磺酰基取代基包括烷基磺酰基和芳基磺酰基，例如甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等。
酰基取代基包括式-C(O)-W、-OC(O)-W、-C(O)-O-W或-C(O)NR13R14的基团，其中W是R16、H或环烷基烷基。
酰基氨基取代基包括式-N(R12)C(O)-W、-N(R12)C(O)-O-W和-N(R12)C(O)-NHOH的取代基，并且R12和W如上所定义。
R2取代基HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-是下式基团
各取代基的优选包括如下 R1是H、卤素或直链C1-C4烷基； R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7； R3和R4是相同的或不同的并且独立地选自H和C1-C6烷基，或者 R3和R4与它们键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8； R5选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳香族多环、非芳香族多环、混合的芳基和非芳基多环、多杂芳基、非芳香族多杂环以及混合的芳基和非芳基多杂环； n、n1、n2和n3是相同的或不同的并且独立地选自0-6，当n1是1-6时，碳原子各自是未取代的或者独立地被R3和/或R4取代； X和Y是相同的或不同的并且独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11； R6选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR12和NR13R14； R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6； R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基； R9选自C1-C4烷基和C(O)-烷基； R10和R11是相同的或不同的并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基； R12选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基； R13和R14是相同的或不同的并且独立地选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基酰基； R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12； R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12； R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和NR13R14； m是选自0-6的整数；并且 Z选自O、NR13、S和S(O)； 或其可药用盐。
有用的式(I)化合物包括其中R1、X、Y、R3和R4各自是H的那些，包括其中n2和n3之一是0且另一个是1的那些，特别是其中R2是H或-CH2-CH2-OH的那些。
适合的一类异羟肟酸化合物是式(Ia)的那些或其可药用盐
其中 n4是0-3； R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；并且 R5’是杂芳基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳香族多环；非芳香族多环；混合的芳基和非芳基多环；多杂芳基或混合的芳基；和非芳基多杂环。
适合的另一类异羟肟酸化合物是式(Ia)的那些或其可药用盐
其中 n4是0-3； R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7； R5’是芳基；芳基烷基；芳香族多环；非芳香族多环以及混合的芳基；和非芳基多环，特别是芳基，例如对氟苯基、对氯苯基、对-O-C1-C4烷基苯基(例如对甲氧基苯基)和对-C1-C4烷基苯基；以及芳基烷基，例如苄基、邻-、间-或对-氟苄基、邻-、间-或对-氯苄基、邻-、间-或对-单、二或三-O-C1-C4烷基苄基(例如邻-、间-或对-甲氧基苄基、间，对-二乙氧基苄基、邻，间，对-三甲氧基苄基)和邻-、间-或对-单、二或三-C1-C4烷基苯基(例如对甲基，间，间-二乙基苯基)。
另一类感兴趣的是式(Ib)化合物或其可药用盐
其中 R2’选自H；C1-C6烷基；C4-C6环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；(CH2)2-4OR21，其中R21是H、甲基、乙基、丙基和异丙基；并且 R5”是未取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基，或者是取代的1H-吲哚-3-基(例如5-氟-1H-吲哚-3-基或5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基。
另一类感兴趣的异羟肟酸化合物是式(Ic)化合物或其可药用盐
其中 含有Z1的环是芳香族或非芳香族环，其中非芳香族环是饱和或不饱和的； Z1是O、S或N-R20； R18是H；卤素；C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)；C3-C7环烷基；芳基，例如未取代的苯基或者被4-OCH3或4-CF3取代的苯基；或者杂芳基，例如2-呋喃基、2-噻吩基或者2-、3-或4-吡啶基； R20是H；C1-C6烷基；C1-C6烷基-C3-C9环烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；酰基，例如乙酰基、丙酰基和苯甲酰基；或者磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基和甲苯磺酰基； A1是1、2或3个独立地是H；C1-C6烷基；-OR19；卤素；烷基氨基；氨基烷基；卤素；或杂芳基烷基，例如吡啶基甲基的取代基； R19选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基和-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H； R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7； v是0、1或2； p是0-3；并且 q是1-5且r是0；或者 q是0且r是1-5。
其它可变的取代基如上所定义。
特别有用的式(Ic)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，特别是其中R1是H的那些，例如其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些，特别是其中Z1是N-R20的那些。在这些化合物中，R2优选是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的总数优选是1。
另一类感兴趣的异羟肟酸化合物是式(Id)化合物或其可药用盐
其中 Z1是O、S或N-R20； R18是H；卤素；C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)；C3-C7环烷基；芳基，例如未取代的苯基或者被4-OCH3或4-CF3取代的苯基；或者杂芳基； R20是H；C1-C6烷基；C1-C6烷基-C3-C9环烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；酰基，例如乙酰基、丙酰基和苯甲酰基；或者磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基； A1是1、2或3个独立地是H、C1-C6烷基、-OR19或卤素的取代基； R19选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基； p是0-3；并且 q是1-5且r是0；或者 q是0且r是1-5。
其它可变的取代基如上所定义。
特别有用的式(Id)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，特别是其中R1是H的那些，例如其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中，R2优选是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的总数优选是1。
本发明进一步涉及式(Ie)化合物或其可药用盐
可变的取代基如上所定义。
特别有用的式(Ie)化合物是其中R18是H、氟、氯、溴、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C3-C7环烷基、未取代的苯基、在对位被取代的苯基或者杂芳基环例如吡啶基环的那些。
另一组有用的式(Ie)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，特别是其中R1是H的那些，例如其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中，R2优选是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的总数优选是1。在这些化合物中，p优选是1，并且R3和R4优选是H。
另一组有用的式(Ie)化合物是其中R18是H、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或者2-、3-或4-吡啶基(其中2-呋喃基、2-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基取代基是未取代的或者如上在杂芳基环中所述的被取代)；R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些；特别是其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中，R2优选是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的总数优选是1。
其中R20是H或C1-C6烷基、特别是H的那些式(Ie)化合物是上述式(Ie)化合物的各亚类的重要成员。
N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是重要的式(Ie)化合物。
本发明进一步涉及式(If)化合物或其可药用盐
可变的取代基如上所定义。
有用的式(If)化合物包括其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，特别是其中R1是H的那些，例如其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中，R2优选是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的总数优选是1。
N-羟基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是重要的式(If)化合物。
上述的化合物通常以可药用盐的形式应用。可药用盐适合时包括可药用的碱加成盐和酸加成盐，例如金属盐，例如碱和碱土金属盐、铵盐、有机胺加成盐和氨基酸加成盐以及磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；以及有机酸加成盐，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐的实例是碱金属盐，例如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐，铝盐和锌盐。铵盐的实例是铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例是与吗啉和哌啶形成的盐。氨基酸加成盐的实例是与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸形成的盐。磺酸盐包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
WO 02/22577中公开了在式(I)范围内的另外的HDAI化合物及其合成。在WO 02/22577范围内的两种优选的化合物是
N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐；和
N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐。
用于本发明的HDAC抑制剂在上述试验中显示出的IC50值优选在50和2,500nM之间，更优选在250和2,000nM之间，最优选在500和1,250nM之间。
本文所用的术语“治疗”包括治疗患有由癌症、炎性疾病和骨质疏松症引起的骨破坏的患者。
在一个实施方案中，N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐用于治疗与多发性骨髓瘤有关的骨破坏。因此，本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐在制备用于治疗与多发性骨髓瘤有关的骨破坏的药物中的用途。本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐在治疗与多发性骨髓瘤有关的骨破坏中的用途。本发明涉及治疗患有与多发性骨髓瘤有关的骨破坏的温血动物、包括哺乳动物、特别是人的方法，该方法通过给需要该治疗的所述动物施用有效对抗所述疾病的量的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐而进行。
在另一个实施方案中，N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐用于治疗与乳腺癌有关的骨破坏。因此，本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐在制备用于治疗与乳腺癌有关的骨破坏的药物中的用途。本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐在治疗与乳腺癌有关的骨破坏中的用途。本发明涉及治疗患有与乳腺癌有关的骨破坏的温血动物、包括哺乳动物、特别是人的方法，该方法通过给需要该治疗的所述动物施用有效对抗所述疾病的量的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐而进行。
在另一个实施方案中，N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐用于治疗与前列腺癌有关的骨破坏。因此，本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐在制备用于治疗与前列腺癌有关的骨破坏的药物中的用途。本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐在治疗与前列腺癌有关的骨破坏中的用途。本发明涉及治疗患有与前列腺癌有关的骨破坏的温血动物、包括哺乳动物、特别是人的方法，该方法通过给需要该治疗的所述动物施用有效对抗所述疾病的量的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐而进行。
在另一个实施方案中，N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐用于治疗与炎性疾病有关的骨破坏。因此，本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐在制备用于治疗与炎性疾病有关的骨破坏的药物中的用途。本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐在治疗与炎性疾病有关的骨破坏中的用途。本发明涉及治疗患有与炎性疾病有关的骨破坏的温血动物、包括哺乳动物、特别是人的方法，该方法通过给需要该治疗的所述动物施用有效对抗所述疾病的量的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐而进行。
在另一个实施方案中，发现N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐用于治疗与骨质疏松症有关的骨破坏。因此，本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐在制备用于治疗与骨质疏松症有关的骨破坏的药物中的用途。本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐在治疗与骨质疏松症有关的骨破坏中的用途。本发明涉及治疗患有与骨质疏松症有关的骨破坏的温血动物、包括哺乳动物、特别是人的方法，该方法通过给需要该治疗的所述动物施用有效对抗所述疾病的量的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐而进行。
相关领域的技术人员完全能够选择有关的试验模型来证明本文所提及的有益作用。此类化合物的药理学活性可以例如通过下文描述的实施例、通过体外试验和体内试验或者在适合的临床研究中证明。治疗的功效在这些研究中确定，例如通过每4周评价肿瘤大小，同时用安慰剂作为对照。
HDAC抑制剂的有效剂量可以取决于所应用的特别的化合物或药物组合物、施用方式、待治疗的疾病的类型或其严重性而不同。根据进一步的因素的不同选择剂量方案，所述的进一步的因素包括患者的肾和肝功能。具有普通技术的医师、临床医师和兽医可以容易地确定和开出预防、对抗或停止病症进程所需的化合物的有效量。
实施例1 在第0天，给雌性SCID-米色小鼠静脉内(iv)注射MM1S细胞(2×106个)至尾静脉。在第10天，当平均肿瘤负荷(通过生物发光确定)达到每秒约8.0×105至1.0×106个光子时开始治疗。所有的治疗组均包含8只动物。在第一研究中，将LBH589以15mg/kg腹膜内给药，每天一次，每周5天，给药3周。在第二研究中，将LBH589以10mg/kg腹膜内给药，每天一次，每周5天，给药6周，以及20mg/kg腹膜内给药，每天一次，每周5天，给药5周。在活性给药期间，每周记录一次肿瘤负荷和体重。在第32和33天(研究#1)或者第34和35天(研究#2)，在活体动物中获得体内计算机辅助体层摄影术(microCT)图像。在第二研究中，单独监控动物直至获得临床终点。
体内microCT或μCT分析 用混合有氧(2L/分钟)的2％异氟烷将动物麻醉，然后置于小鼠固定器上(定制，Peter Ingold，NIBR Basel)，该固定器特别设计以将双胫骨对齐并且安装在体内高分辨microCT扫描仪(VivaCT40，Scanco，Switzerland)上。为了确保小鼠的正确定位，制作双侧胫骨和膝关节的探查性图像并且将感兴趣的区域(ROI，长度2.23mm)定位以在生长面延伸远端经骨小梁区域开始(图3)。将扫描仪设置为额定等向性体素大小为21μm，称为介质/标准分辨。X-射线管在55kVp和145mA，焦点大小为5μm下操作。每次扫描获得500个投影图像，积分时间为180ms。X线体层摄影术的图像在VMS簇(HP Alpha，HP，Palo Alto，USA)上重建，像素矩阵1024×1024，应用锥束反投影技术，产生315个轴向层。
为了确定骨小梁和骨密质的特征，放置2.23mm感兴趣的区域以在生长面延伸远端开始。应用具有55kv、145mA、180ms积分时间和21μm分辨率的μ-CT VivaCT40扫描仪(SCANCO，Switzerland)获得106个轴向层。在胫骨的0.735mm区域测定骨小梁密度(BV/TV)(胫骨粗隆近端9层和远端25层)，应用SCANCO软件(SCANCO，Switzerland)，阈值为275，用于定义钙化的骨体积(BV)。在胫骨的1.5mm区域测定骨密质密度(BV/TV)(胫骨粗隆近端15层和远端55层)，应用SCANCO软件(SCANCO，Switzerland)，阈值为275。在确定的区域进行三维分析，应用SCANCO操作软件。所以的治疗组历经两天的时间进行扫描，每天扫描的每个治疗组的动物数量相等。
血清生物标记物分析 骨代谢的血清标记物TRACP5B用于对小鼠血清改变进行评价。小鼠TRAPTM分析试剂盒是ELISA分析(Cat#SB-TR103，IDS Fountain Hills，AZ)。简而言之，将多克隆小鼠TRACP5B抗体在包被有抗兔IgG的96孔板中培养。该ELISA试剂盒是特别仅用于小鼠TRACP5B的。该分析的报告灵敏度为0.1U/L。
LBH589对肿瘤负荷的作用 在尾静脉注射后，MM1S细胞增殖并且肿瘤负荷增长超过1,400至2,300倍，其是通过生物发光读数确定的。MM1S细胞局限于与人类临床表现一致的椎骨、肋骨、颅骨、髋骨和长骨中产生多病灶的骨损害的骨上。
将肿瘤负荷的平均相对改变表示为荧光素酶流量(光子/秒)，如表1和2所示 表1.植入31天后，研究#0879的响应概述
在静脉内尾部植入(200万个细胞/动物)后第10天开始治疗。腹膜内施用LBH589，15mg/kg，每周5次，施用3周。腹膜内施用载体对照(D5W)，每周5次，施用3周。开始组的大小8只动物。最后功效数据和体重改变在最后剂量72小时后计算。
表2.植入35天后，研究#0942的响应概述
在静脉内尾部植入(2.0万个细胞/动物)后第10天开始治疗。腹膜内施用LBH589，10或20mg/kg，每周5次，施用4周。腹膜内施用载体对照(D5W)，每周5次，施用3周。开始组的大小8只动物。
最终肿瘤负荷的统计分析列于表3和表4。
表3.0879第31天δ肿瘤负荷的统计 Students T-检验 S＝P＜0.01 表4.0942第35天δ肿瘤负荷的统计 ANOVA+Dunnett’s Method Post-hoc检验 S＝P＜0.05 NS＝无显著意义 如图1、图2、表1和表2所示，在研究#0879中，植入后历经4至5周，在D5W-治疗的对照组中肿瘤负荷增长大于1,400倍，并且在研究#0942中，植入后历经5周，在D5W-治疗的对照组中肿瘤负荷增长超过2,300倍。
关于图2，在尾静脉植入(200万个细胞/动物)后第11天开始治疗。腹膜内施用NVP-LBH589-CU，15mg/kg(A)，或者10和20mg/kg(B)，每周5次(每天一次，每周5次)，施用4周。腹膜内施用载体对照(D5W)，每周5次(每天一次，每周5次)，施用4周。在研究#0879中，静脉内施用硼替佐米，0.2mg/kg，每周一次(qwk)，或者1mg/kg，每周2次，施用4周(biwk)(B)。开始组的大小8只动物。研究#0879的最终功效数据显示在A图中并且研究#0942的最终功效数据显示在B图中。对于每个研究，在最后剂量24小时后计算体重的改变(右图)。
在研究#0879的第31天，LBH589治疗，15mg/kg，每天一次，每周5天，单独施用，引起肿瘤负荷降低～78％。在研究#0942的第35天，LBH589治疗，10mg/kg每天一次，每周5天，或者20mg/kg每天一次，每周5天，单独施用，分别引起肿瘤负荷降低～79％和～91％。LBH589使肿瘤负荷的降低在两个研究中均在统计学上具有显著性。
LBH589对至终点时间的作用 LBH589延长至临床终点的时间的能力是在研究#0942中评价的。每天监控每只动物的疾病进程病征的进展，包括活动性和一般健康。将动物在临床量表上评分，从0至4。当动物获得临床分数为3时达到终点。LBH589对增加至终点的时间的作用如图3和表5所示 表5.LBH589对至临床终点的时间中位数的作用 ＊在植入后第45天发现2只动物死亡。动物在死亡前显示15％体重损失和腹涨，但无骨疾病的临床症状。死亡被规定为治疗相关的并且从分析中除去。
＊＊植入80天后一只动物显示出无疾病病征并且是被检查过的。
用LBH589，20mg/kg治疗的8只动物中的2只，其在第45天死亡，在死亡前没有显示出骨疾病的病征并且被规定为治疗相关的死亡。由于是治疗相关的死亡，这些动物从分析中除去。植入80天后，当观察终止时，剩余的6只动物中的1只没有显示出任何疾病症状，并且在终点分析中是被检查过的。对于载体治疗的动物，至终点的时间中位数为37天。LBH589给药，10和20mg/kg，产生的至临床终点的时间中位数分别为54和61天。至获得终点的时间中位数的剂量响应增加具有显著差异，其通过无重叠的95％置信区间证明。
LBH589对骨小梁的作用 在具有MM1S肿瘤的小鼠中，将MicroCT用于评价LBH589对骨小梁的作用。感兴趣的区域和代表性的图像在图4中显示。
图4描述了感兴趣的2.3mm区域开始于生长面延伸远端。应用具有55kv、145mA、180ms积分时间和21μm分辨率的μ-CT VivaCT40扫描仪(SCANCO，Switzerland)获得106个轴向层。在胫骨的0.735mm区域测定骨小梁密度、骨体积/总体积(BV/TV)(胫骨粗隆近端10层和远端25层)，应用SCANCO软件(SCANCO，Switzerland)，阈值为275。在胫骨的1.5mm区域测定骨密质密度、骨体积/总体积(BV/TV)(胫骨粗隆近端15层和远端55层)，应用SCANCO软件(SCANCO，Switzerland)，阈值为275。
骨小梁密度(BV/TV)平均值和改变百分数(作为对照百分数处理)如图5以及表6和7所示。
表6.0879δ骨小梁密度平均值 表7.0942δ骨小梁密度中位数 骨小梁密度的统计分析如表8和表9所示。
表8.0879骨小梁密度的统计分析 Students T-检验 S＝P＜0.05 表9.0942骨小梁密度的统计分析 具有Tukey-Kramer Post-hoc多重比较的Wilcoxon/Kruskal-Wallis检验 S＝P＜0.05 治疗3周后，LBH589，15mg/kg，引起平均骨小梁密度在统计学上显著增加5.5倍。在研究#0942中，治疗4周后，LBH589，给药10和20mg/kg，分别引起骨小梁密度中位数在统计学上显著增加11.8倍和19.1倍。
图5描述了对骨小梁密度(％BV/TV)进行分析。在图A和B中，棒图表示在研究#0879和#0942中胫骨骨小梁密度(％BV/TV)的平均值±SEM。右图是单个动物的结果，其在上图中表示。＊表示与载体对照相比在相同的时间点在统计学上具有显著性(p＜0.05)。
LBH589对骨密质的作用 在研究#0879中，LBH589(作为单一试剂)对骨密质的作用通过microCT分析评价。在研究#0879中，骨密质密度及它们的相对差异的定量分析如图6和表10所示。
表10.0879δ骨密质密度平均值 统计分析如表11所示。用LBH589治疗相对于用载体治疗的动物引起骨密质密度在统计学上显著增加10.8％。
表11.0879骨密质密度的统计分析 Students T-检验 S＝P＜0.0001 血清生物标记物评价 将TRACP5B血清水平评价作为破骨细胞活性的测定。TRACP5B的水平在图7和表12中进行分析。
表12.0879δ平均值\TRACP5B血清水平 如在方法中描述的分析血清生物标记物TRACP5b。在左图中，棒图表示平均值±SEM。＊表示与对照相比在统计学上具有显著性(p＜0.05)。
在该研究中，与载体治疗的动物相比，单独用LBH589治疗的动物的TRACP5B的血清水平显著降低41％，表13 表130879 TRACP5B血清水平的统计学分析 Students T-检验 S＝P＜0.0权利要求
1.治疗患有由增殖性疾病引起的骨破坏的患者的方法，该方法包括给患者施用有效量的HDAC抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中增殖性疾病选自多发性骨髓瘤、乳腺癌或前列腺癌。
3.权利要求1的方法，其中HDAC抑制剂是式(I)化合物或其可药用盐
其中
R1是H；卤素；或者直链C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述的甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一个或多个以下在烷基取代基中所述的取代基取代；
R2选自H；C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同的或不同的并且独立地是H、C1-C6烷基、酰基或酰基氨基，或者
R3和R4与它们键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者
R2与其键合的氮一起以及R3与其键合的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳香族多环；非芳香族多环；混合的芳基和非芳基多环；多杂芳基；非芳香族多杂环；以及混合的芳基和非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3是相同的或不同的并且独立地选自0-6，当n1是1-6时，碳原子各自可以任选并且独立地被R3和/或R4取代；
X和Y是相同的或不同的并且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，例如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11；
R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；OR12；和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R9选自C1-C4烷基，例如CH3和CF3；C(O)-烷基，例如C(O)CH3；和C(O)CF3；
R10和R11是相同的或不同的并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R13和R14是相同的或不同的并且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基酰基；或者
R13和R14与它们键合的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳香族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；并且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
4.权利要求1的方法，其中HDAC抑制剂是具有式(III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐
5.治疗患有由炎性疾病引起的骨破坏的患者的方法，该方法包括给患者施用有效量的HDAC抑制剂。
6.权利要求5的方法，其中HDAC抑制剂是式(I)化合物或其可药用盐
其中
R1是H；卤素；或者直链C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述的甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一个或多个以下在烷基取代基中所述的取代基取代；
R2选自H；C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同的或不同的并且独立地是H、C1-C6烷基、酰基或酰基氨基，或者
R3和R4与它们键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者
R2与其键合的氮一起以及R3与其键合的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳香族多环；非芳香族多环；混合的芳基和非芳基多环；多杂芳基；非芳香族多杂环；以及混合的芳基和非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3是相同的或不同的并且独立地选自0-6，当n1是1-6时，碳原子各自可以任选并且独立地被R3和/或R4取代；
X和Y是相同的或不同的并且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，例如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11；
R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；OR12；和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R9选自C1-C4烷基，例如CH3和CF3；C(O)-烷基，例如C(O)CH3；和C(O)CF3；
R10和R11是相同的或不同的并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R13和R14是相同的或不同的并且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基酰基；或者
R13和R14与它们键合的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳香族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；并且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
7.权利要求5的方法，其中HDAC抑制剂是具有式(III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐
8.治疗患有由骨质疏松症引起的骨破坏的患者的方法，该方法包括给患者施用有效量的HDAC抑制剂。
9.权利要求8的方法，其中HDAC抑制剂是式(I)化合物或其可药用盐
其中
R1是H；卤素；或者直链C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述的甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一个或多个以下在烷基取代基中所述的取代基取代；
R2选自H；C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同的或不同的并且独立地是H、C1-C6烷基、酰基或酰基氨基，或者
R3和R4与它们键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者
R2与其键合的氮一起以及R3与其键合的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳香族多环；非芳香族多环；混合的芳基和非芳基多环；多杂芳基；非芳香族多杂环；以及混合的芳基和非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3是相同的或不同的并且独立地选自0-6，当n1是1-6时，碳原子各自可以任选并且独立地被R3和/或R4取代；
X和Y是相同的或不同的并且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，例如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11；
R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；OR12；和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R9选自C1-C4烷基，例如CH3和CF3；C(O)-烷基，例如C(O)CH3；和C(O)CF3；
R10和R11是相同的或不同的并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R13和R14是相同的或不同的并且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基酰基；或者
R13和R14与它们键合的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳香族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；并且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
10.权利要求8的方法，其中HDAC抑制剂是具有式(III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐
11.HDAC抑制剂在制备用于治疗由增殖性疾病引起的骨破坏的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中增殖性疾病选自多发性骨髓瘤、乳腺癌或前列腺癌。
13.权利要求12的用途，其中HDAC抑制剂是式(I)化合物或其可药用盐
其中
R1是H；卤素；或者直链C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述的甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一个或多个以下在烷基取代基中所述的取代基取代；
R2选自H；C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同的或不同的并且独立地是H、C1-C6烷基、酰基或酰基氨基，或者
R3和R4与它们键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者
R2与其键合的氮一起以及R3与其键合的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳香族多环；非芳香族多环；混合的芳基和非芳基多环；多杂芳基；非芳香族多杂环；以及混合的芳基和非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3是相同的或不同的并且独立地选自0-6，当n1是1-6时，碳原子各自可以任选并且独立地被R3和/或R4取代；
X和Y是相同的或不同的并且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，例如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11；
R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；OR12；和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R9选自C1-C4烷基，例如CH3和CF3；C(O)-烷基，例如C(O)CH3；和C(O)CF3；
R10和R11是相同的或不同的并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R13和R14是相同的或不同的并且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基酰基；或者
R13和R14与它们键合的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳香族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；并且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
14.权利要求12的用途，其中HDAC抑制剂是具有式(III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐
15.HDAC抑制剂在制备用于治疗由炎性疾病引起的骨破坏的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中HDAC抑制剂是式(I)化合物或其可药用盐
其中
R1是H；卤素；或者直链C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述的甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一个或多个以下在烷基取代基中所述的取代基取代；
R2选自H；C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同的或不同的并且独立地是H、C1-C6烷基、酰基或酰基氨基，或者
R3和R4与它们键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者
R2与其键合的氮一起以及R3与其键合的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳香族多环；非芳香族多环；混合的芳基和非芳基多环；多杂芳基；非芳香族多杂环；以及混合的芳基和非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3是相同的或不同的并且独立地选自0-6，当n1是1-6时，碳原子各自可以任选并且独立地被R3和/或R4取代；
X和Y是相同的或不同的并且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，例如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11；
R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；OR12；和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R9选自C1-C4烷基，例如CH3和CF3；C(O)-烷基，例如C(O)CH3；和C(O)CF3；
R10和R11是相同的或不同的并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R13和R14是相同的或不同的并且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基酰基；或者
R13和R14与它们键合的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳香族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；并且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
17.权利要求16的用途，其中HDAC抑制剂是具有式(III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐
18.HDAC抑制剂在制备用于治疗由骨质疏松症引起的骨破坏的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中HDAC抑制剂是式(I)化合物或其可药用盐
其中
R1是H；卤素；或者直链C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述的甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一个或多个以下在烷基取代基中所述的取代基取代；
R2选自H；C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同的或不同的并且独立地是H、C1-C6烷基、酰基或酰基氨基，或者
R3和R4与它们键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者
R2与其键合的氮一起以及R3与其键合的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳香族多环；非芳香族多环；混合的芳基和非芳基多环；多杂芳基；非芳香族多杂环；以及混合的芳基和非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3是相同的或不同的并且独立地选自0-6，当n1是1-6时，碳原子各自可以任选并且独立地被R3和/或R4取代；
X和Y是相同的或不同的并且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，例如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11；
R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；OR12；和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R9选自C1-C4烷基，例如CH3和CF3；C(O)-烷基，例如C(O)CH3；和C(O)CF3；
R10和R11是相同的或不同的并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R13和R14是相同的或不同的并且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基酰基；或者
R13和R14与它们键合的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳香族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；并且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
20.权利要求19的用途，其中HDAC抑制剂是具有式(III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐
21.在患有增殖性疾病的患者中预防骨丢失的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的HDAC抑制剂。
22.权利要求21的方法，其中增殖性疾病选自多发性骨髓瘤、乳腺癌或前列腺癌。
23.权利要求21的方法，其中HDAC抑制剂是式(I)化合物或其可药用盐
其中
R1是H；卤素；或者直链C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述的甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一个或多个以下在烷基取代基中所述的取代基取代；
R2选自H；C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同的或不同的并且独立地是H、C1-C6烷基、酰基或酰基氨基，或者
R3和R4与它们键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者
R2与其键合的氮一起以及R3与其键合的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳香族多环；非芳香族多环；混合的芳基和非芳基多环；多杂芳基；非芳香族多杂环；以及混合的芳基和非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3是相同的或不同的并且独立地选自0-6，当n1是1-6时，碳原子各自可以任选并且独立地被R3和/或R4取代；
X和Y是相同的或不同的并且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，例如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11；
R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；OR12；和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R9选自C1-C4烷基，例如CH3和CF3；C(O)-烷基，例如C(O)CH3；和C(O)CF3；
R10和R11是相同的或不同的并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R13和R14是相同的或不同的并且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基酰基；或者
R13和R14与它们键合的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳香族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；并且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
24.权利要求21的方法，其中HDAC抑制剂是具有式(III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐
25.在患有炎性疾病的患者中预防骨丢失的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的HDAC抑制剂。
26.权利要求25的方法，其中HDAC抑制剂是式(I)化合物或其可药用盐
其中
R1是H；卤素；或者直链C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述的甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一个或多个以下在烷基取代基中所述的取代基取代；
R2选自H；C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同的或不同的并且独立地是H、C1-C6烷基、酰基或酰基氨基，或者
R3和R4与它们键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者
R2与其键合的氮一起以及R3与其键合的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳香族多环；非芳香族多环；混合的芳基和非芳基多环；多杂芳基；非芳香族多杂环；以及混合的芳基和非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3是相同的或不同的并且独立地选自0-6，当n1是1-6时，碳原子各自可以任选并且独立地被R3和/或R4取代；
X和Y是相同的或不同的并且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，例如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11；
R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；OR12；和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R9选自C1-C4烷基，例如CH3和CF3；C(O)-烷基，例如C(O)CH3；和C(O)CF3；
R10和R11是相同的或不同的并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R13和R14是相同的或不同的并且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基酰基；或者
R13和R14与它们键合的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳香族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；并且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
27.权利要求25的方法，其中HDAC抑制剂是具有式(III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐
28.在患有骨质疏松症的患者中预防骨丢失的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的HDAC抑制剂。
29.权利要求28的方法，其中HDAC抑制剂是式(I)化合物或其可药用盐
其中
R1是H；卤素；或者直链C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述的甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一个或多个以下在烷基取代基中所述的取代基取代；
R2选自H；C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同的或不同的并且独立地是H、C1-C6烷基、酰基或酰基氨基，或者
R3和R4与它们键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者
R2与其键合的氮一起以及R3与其键合的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳香族多环；非芳香族多环；混合的芳基和非芳基多环；多杂芳基；非芳香族多杂环；以及混合的芳基和非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3是相同的或不同的并且独立地选自0-6，当n1是1-6时，碳原子各自可以任选并且独立地被R3和/或R4取代；
X和Y是相同的或不同的并且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，例如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11；
R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；OR12；和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R9选自C1-C4烷基，例如CH3和CF3；C(O)-烷基，例如C(O)CH3；和C(O)CF3；
R10和R11是相同的或不同的并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R13和R14是相同的或不同的并且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基酰基；或者
R13和R14与它们键合的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳香族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；并且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
30.权利要求28的方法，其中HDAC抑制剂是具有式(III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐
全文摘要
本发明涉及HDAC抑制剂在治疗由癌症、炎性疾病和骨质疏松症引起的骨破坏中的用途。
文档编号A61K31/4045GK101715344SQ200880018037
公开日2010年5月26日 申请日期2008年5月28日 优先权日2007年5月30日
发明者P·W·阿塔贾, J·D·格罗尼, W·绍 申请人:诺瓦提斯公司