专利名称：甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式的制作方法
甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式
本发明涉及4-(4-甲基哌tl-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡咬-3-基)-嘧啶 -2-基#^)-苯基]-苯甲酰胺的曱磺^口成盐的稳定的非晶形形式，包含该形 式的药物組合物，这类形式在诊断方法或优选在治疗温血动物、尤其是人 中的用途和作为中间体使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式保持稳定的制剂成 分在制备药物组合物中的用途。
背景技术：
众所周知分子可以排列成不同的晶体多晶形物。多晶形物具有相同的 组成，但表现出不同的固态特性，例如为稳定性或溶解性。
4-(4-曱基哌溱-l-基甲基)-N书-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基-) 苯基卜苯甲酰胺，也称作伊马替尼的制剂及其应用，尤其是作为抗肺瘤剂 描述在US 5,521,184的实施例21。该化合物在这些公开文献中仅以游离形
式(并非作为盐)得到实施。
4-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-苯基-苯甲酰胺曱磺酸盐，也称作曱磺酸伊马替尼或STI571及其a和(3晶型 描述在US 6,894,051中。甲磺酸伊马替尼为药物Gleevec⑧(Glivec⑧)的活性 组分，Gleevec⑧(Glivec⑧)为用于治疗慢性髓样白血病(CML)和胃肠道间质 瘤(GIST)以及许多罕见增殖性障碍的得到批准的药物。
在US 6,894,051中，据才艮导曱磺酸伊马替尼的P晶型在低于140 °C的 温度下比a晶型在热力学上更稳定。此外，两种晶型在热力学上均比甲磺 酸伊马替尼的非晶形形式更稳定。不同的稳定性具有的作用在于相对稳定 的甲磺酸伊马替尼非晶形形式具有转化成更稳定修饰物诸如a或P晶型的 风险。
目前令人意外的是发现可以用各种制剂成分稳定的曱磺酸伊马替尼的
4非晶形形式。由此在本发明的第 一个方面中涉及使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式保持稳定的制剂成分。更具体地说，本发明描述了能够使曱磺酸伊马替尼的非晶形形式保持稳定的各种制剂成分，包括固体M体、环糊精复合物并与赋形剂共研磨。
本文所用的术语"使非晶形形式的甲磺酸伊马替尼保持稳定"尤其意指
在40°C和75%相对湿度下储存1个月后维持非晶形形式的曱磺酸伊马替尼。术语"非晶形形式的甲磺酸伊马替尼"指定的是曱磺酸伊马替尼的修饰物，其在X线图上不会表现出任何反射，其与对甲磺酸伊马替尼结晶修饰物，尤其是曱磺酸伊马替尼的a或(3晶型观察到的反射相关。
与甲磺酸伊马替尼的晶型相比，甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式提供了许多优势，包括经济上的优势和较高的溶出速率。
结晶物质一般通过构成额外的制备步骤的结晶方法获得。特别地，从母液中完全结晶通常为耗时的加工步骤，由此限制了生产能力。因此，曱磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式在经济方面为晶型的富有吸引力的可替代选择。
一般而言，物质的非晶形形式表现出高于相同物质的晶型的溶出速率。此外，高溶出速率可以导致溶液过饱和。较高的溶出速率和可能获得的过饱和溶液还可以导致物质的非晶形形式的生物利用度优于其晶型。由此可以由获得较低剂量的指定药物的患者吸收相同量的药物。这降低了因未吸收的物质导致的患者的局部副作用的风险并且还具有节约成本的作用。
发明详述
本发明尤其涉及使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式保持稳定的制剂成分。本发明的制剂成分尤其选自固体^t体、环糊精复合物并与所选择的赋形剂共研磨。本文所述的制剂成分可以用作制备药物组合物的物质，所述的药物组合物诸如片剂、混悬液、散剂、小药嚢、胶嚢、或栓剂，其包含非晶形甲磺酸伊马替尼。根据所用具体组成的不同，这些组合物可以例如通过口月艮、直肠、阴道或通过吸入施用。1.固体練体
本发明的固体M体包含非晶形甲磺酸伊马替尼和至少一种选自纤维素矛汙生物、聚乙烯吡咯烷酮、不同分子量的聚乙二醇类、聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物和聚甲基丙烯酸酯类的额外的赋形剂。纤维素衍生
物的有代表性的实例包括羟丙基曱基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-P)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)。固体*体中其它合适的赋形剂包括，但不限于聚乙烯醇(PVA)及其与PVP或与其它聚合物、聚丙烯酸酯类、脲、脱乙酰壳多糖和谷氨酸脱乙酰壳多糖、山梨醇或其它多元醇类诸如甘露糖醇的共聚物。
任选所述的固体M体还包含至少一种表面活性剂，诸如十二烷基硫酸钠(SDS)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，诸如Tween 80、胆汁盐诸如脱氧胆酸钠、饱和脂肪酸的聚氧乙烯一酯类，诸如Solutol HS 15，水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类，诸如维生素E TPGS。
所述的固体M体可以包含非晶形甲磺酸伊马替尼，其用量占组合物重量的约0.01%-约80%;例如，其用量占组合物重量的约0.01%-约80%， 0.1% -约70%，诸如1% - 60%，例如2%、 5%、 10%、 20%、 30%、40%、50%或60%。聚合物赋形剂可以以占组合物重量的约0.1% -99.99%的量存在。当存在表面活性剂时，它一般可以以约0.01%-约30%，例如约1% -约20%重量，例如1% - 15%重量，诸如5% - 15%重量的組合物的量存在。
在本发明的一个实施方案中，纤维素衍生物选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸(HPMC-AS)。在这类情况中，所述的固体分lfc体优选包含50 - 90 %重量的纤维素衍生物和10 - 50 %重量的非晶形甲磺酸伊马替尼。
如果聚乙烯吡咯烷酮用作固体^t体中额外的赋形剂，那么该固体分散体优选包含50 - 90 %重量的聚乙烯吡咯烷酮和10 - 50%重量的非晶形甲磺酸伊马替尼。
合适的聚乙二醇类尤其是聚乙二醇8000和聚乙二醇6000。所述的固体M体优选包含50-90%重量的聚乙二醇和10-50%重量的非晶形甲磺酸伊马替尼。
合适的聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物特别为普流罗尼克F68。所述的固体*体优选包含50 - 90 %重量的聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物和10 - 50%重量的非晶形甲磺酸伊马替尼。
Eudragit L-100-55和Eudragit E-100为合适的用于本发明的聚甲基丙烯酸酯类。所述的固体*体优选包含50 — 90 %重量的聚曱基丙烯酸酯类和10 - 50 %重量的非晶形曱磺酸伊马替尼。
任选可以将表面活性剂加入到固体^fl体中。在这类情况中， 一般用表面活性剂替换上述l -10%重量，优选2-4%重量的赋形剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，通过熔化挤出法制备所述的固体^t体组合物。2.环糊精复合物
本发明用作制剂成分的环糊精曱磺酸伊马替尼复合物包含非晶形甲磺酸伊马替尼，至少一种环糊精，诸如，例如P-环糊精或cc-环糊精和任选至少一种额外的赋形剂。合适的P-环糊精的实例包括甲基-P-环糊精、二甲基-P-环糊精、羟丙基-P-环糊精、糖基-P-环糊精、麦芽糖基-P-环糊精、磺基-P-环糊精、P-环糊精的磺基-烷基醚类，例如磺基-C[l-4-烷基醚类。oc -环糊精的实例包括糖基-oc -环糊精和麦芽糖基-oc -环糊精。
环糊精曱磺酸伊马替尼复合物优选包含10-30%重量的非晶形曱磺酸伊马替尼。
如果不加入额外的赋形剂，那么环糊精甲磺酸伊马替尼复合物优选包含70 - 90%重量的环糊精。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的环糊精选自P-环糊精和羟丙基-P -环糊精。
所述的至少一种额外的赋形剂优选自聚乙烯吡咯烷酮，例如PVPK30,纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基曱基纤维素(HPMC)或乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)和表面活性剂，例如Solutol HS 15或维生素E TPGS。3.与赋形剂的共研磨
在本发明的一个实施方案中，用于使非晶形曱磺酸伊马替尼保持稳定的制剂成分与所选择的赋形剂共研磨。在这类实施方案中，可以将非晶形甲磺酸伊马替尼与加入的赋形剂共同干法共研磨或湿法共研磨。
就干法共研磨而言，加入的赋形剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮，例如PVPK30，纤维素衍生物，诸如，但不限于羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基曱基纤维素(HPMC-AS)、邻苯二曱酸羟丙基纤维素(HPMC-P)、曱基纤维素(MC)、聚乙二醇类和碱土金属二氧化硅和硅酸盐，例如热解法二氧化珪、沉淀的二氧化硅、硅酸钩，诸如Zeopharm 600或偏珪酸镁铝，诸如Neusilin US2。
通过干法共研磨获得的制剂成分优选包含10 - 50%，更优选30 - 50%重量的非晶形甲磺酸伊马替尼。
通过在合适的溶剂中共研磨非晶形甲磺酸伊马替尼与其它赋形剂，优选中链脂肪酸甘油三酯类，诸如在商品名Acomed 、 Myritol 、 Captex⑧、Neobee M 5 F、 Miglyol 812、 Mazol 、 Sefsol 860下已知和商购的那些，尤其优选分级分离的椰子油Miglyo1⑧812获得湿法共研磨的甲磺酸伊马替尼-赋形剂组合物。其它赋形剂尤其可以为聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物，特别是普流罗尼克F68，和任选少量的表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠(SDS)。
通过在合适的溶剂中共研磨非晶形曱磺酸伊马替尼与其它赋形剂获得湿法共研磨的甲磺酸伊马替尼-赋形剂组合物。有代表性的溶剂的包括，但不限于药学上可接受的油，优选含有不饱和成分，诸如植物油；中链月旨肪酸的单酸甘油酯类，诸如Imwitor 308或Capmul MCM C8;中链脂肪酸甘油三酯类，诸如在商品名Acomed 、 Myritol 、 Captex 、 Neobee⑧M5F、 Miglyol 812、 Mazol , Sefsol 860下已知和商购的那些；混合的单-二-三-甘油酯类，诸如Maisine ;转酯化乙氧基化植物油，诸如Labrafil M2125CS;三醋精；聚甘油脂肪酸酯类，诸如Plurol Oleique CC497。其 它赋形剂可以选自纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙二醇类、聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物，诸如普流罗尼 克F68、聚甲基丙烯酸酯类、十二烷基-泉酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪 酸酯类，诸如Tween⑧80，胆汁盐，诸如脱氧胆酸钠，饱和脂肪酸的聚氧 乙烯一酯类，诸如Soluto1⑧HS 15，水溶型生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类， 诸如维生素E TPGS。尤其是普流罗尼克F68和l壬选的少量表面活性剂， 例如十二烷基j克酸钠为湿法共研磨时使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式保持 稳定的赋形剂的实例。
4.使用甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式的方法
甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式具有有价值的药理学特性并且例 如可以用作抗肿瘤剂或用作治疗再狭窄的活性剂。
本发明尤其涉及用于这类本文提及的所述疾病之一或在制备用于其治 疗的药理活性剂的曱磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式。
例如，在Nature Med. 2， 561-6 (1996)中描述了式I的甲磺i^r口成盐在 体内用于治疗abH赖性肿瘤的抗增殖，尤其是抗肿瘤活性。
本发明还涉及这类患有所述疾病，尤其是白血病的温血动物的治疗方 法，其中将甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式的用量对所涉及的疾病而
言为有效的，尤其是具有抗增殖功效的用量对有这类治疗需要的温血动物 进行施用。本发明还涉及曱磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式在制备用于 治疗人或动物体，尤其是治疗肿瘤，诸如神经胶质瘤或前列腺肿瘤的药物 组合物中的用途。
在优选的实施方案中，本发明涉及曱磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形 式在治疗如下所列的障碍之一中的用途
1. GIST,
2. 晚期慢性髓样白血病，
3. 新诊断的慢性髓样白血病，4. 儿科费城染色体阳性慢性髓样白血病，
5. 费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)，
6. 多形性胶质母细胞瘤，优选与羟基脲联用，
7. 隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP),
8. 嗜酸细胞过多综合征(HES)，
9. 慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)，和
10. 特发性肺纤维化。
根据物种、年龄、个体情况、施用方式和所述临床现象的不同，将相 当于约100-2000 mg，优选200-1000 mg，尤其是250-800 mg甲磺酸伊马 替尼的甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式的有效剂量，例如每日剂量对 约70 kg体重的温血动物进行施用。优选通过口服每日一次施用相当于约 400 mg或600 mg甲磺酸伊马替尼的曱磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式 的每日剂量，优选与膳食和大玻璃杯水(约200mL)—起施用。优选与食物 一起每日两次施用400mg相当于约800 mg甲磺酸伊马替尼的甲磺酸伊马 替尼的稳定的非晶形形式的每日剂量。
在一个实施方案中，提供了胶嚢形式的制剂成分，其为包含干粉#^ 物的硬胶嚢。胶嚢壳优选包含明胶和二氧化钛以及红氧化铁。胶嚢填充物 与胶嚢壳的重量比优选约为100:25 - 100:50，更优选100:30 - 100:40。
在另一个实施方案中，提供了混悬液形式的制剂成分，其包含通过在 合适的溶剂中共研磨非晶形甲磺酸伊马替尼与至少一种药学上可接受的赋 形剂获得的稳定的非晶形曱磺酸伊马替尼制剂。
因此，本发明提供了
(a) 曱磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式，
(b) 包含使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式稳定的制剂成分和非晶形曱磺酸 伊马替尼，任选与至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，尤其 是其中所述的制剂成分选自固体分"ft体、环糊精复合物并与所选择的赋 形剂共研磨；
(c) 包含使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式稳定的制剂成分和非晶形甲磺酸伊马替尼，任选与至少一种药学上可接受的赋形剂的胶嚢，其包含相当
于50 mg - 200 mg曱磺酸伊马替尼的用量的稳定的非晶形曱磺酸伊马替 尼，且任选其中壳包含明胶，和/或其中壳包含二氧化钛和/或其中壳包含 红氧化铁。在这类胶嚢中，胶嚢填充物与胶嚢壳的重量比约为100:25-100:50，尤其是100:30 - 100:40;
(d) 包含使曱磺酸伊马替尼的非晶形形式稳定的制剂成分和非晶形甲磺酸 伊马替尼，任选与至少一种药学上可接受的赋形剂的片剂，特别是包含 相当于100 mg、 400 mg或800 mg甲磺酸伊马替尼的用量的穗定的非晶 形甲磺酸伊马替尼；
(e) 在适当的溶剂中包含使曱磺酸伊马替尼的非晶形形式稳定的共研磨制 品和非晶形甲磺酸伊马替尼，任选与至少一种药学上可接受的赋形剂的
混悬液，特别是包含相当于100 mg、 400 mg或800 mg曱碌酸伊马替尼 的用量的稳定的非晶形甲磺酸伊马替尼；
(f) 甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式在制备用于治疗选自转移性不能 手术的GIST、晚期慢性髓样白血病、新诊断的慢性髓样白血病、儿科费 城染色体阳性慢性髓样白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (ALL)、多形性M母细胞瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)、嗜酸细胞 过多综合征(HES)和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)的疾病的药物 中的用途；
(g) 在有需要的温血动物中治疗选自转移性不能手术的GIST、晚期慢性髄 样白血病、新诊断的慢性髓样白血病、儿科费城染色体阳性慢性髓样白 血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)、多形性^t母细胞 瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)、嗜酸细胞过多综合征(HES)和慢性骨 髓单核细胞性白血病(CMML)的疾病的方法，包括对所述的动物施用对 相应疾病为治疗有效的用量的曱磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式；和
(h) 甲磺酸伊马替尼的非晶形形式保持稳定的制剂成分作为中间体在制备 包含甲磺酸伊马替尼的非晶形形式的药物组合物中的用途。
下列实施例例证本发明，但不限定其范围。如下所列的实施例描述了
ii其中在40°C/75% RH下储存1 mo.后未检测到结晶药物的制剂。
实施例1
本实施例列出了非晶形甲磺酸伊马替尼的有代表性的固体^t体组合 物(表1)并且描述了制备本发明的固体^L体。
如下使用高效筛选技术(HTS)将甲磺酸伊马替尼(p晶型)配制成固体分 散体。首先将一定量的甲磺酸伊马替尼溶于合适的溶剂(95%乙醇或丙酮 乙醇:水(50:40:10)而得到储备溶液(25 mg/mL)。然后使足够体积的该溶液 (40 - 200 n L)配入96-孔平板HTS Crissy Platform的各孔以^更将所需量的 甲磺酸伊马替尼(l-5mg)递送至各孔。然后将溶剂蒸发至干。将一定量的 每种赋形剂溶于或悬浮于合适的溶剂中(95%乙醇或丙酮乙醇水 (50:40:10))以便得到储备溶液(25 mg/mL)。然后将足够体积的赋形剂储备 溶液(40-360 pL)加入到包含一定量的甲磺酸伊马替尼的各孔中。混合各 孔中的内含物并且将溶剂蒸发至干。使用X-射线粉末衍射(XRPD)扫描96-孔平板以使i测在40°C/75% RH下储存前和1 mo.后存在的结晶甲磺酸伊 马替尼。
表l -通过溶剂蒸发法制备的甲磺酸伊马替尼非晶形的有代表性的固体分
散体组合物。 甲磺酸伊
马替尼 赋形剂类型 w」^溶剂組成
(wt%)_
纤维素衍生物
赋形剂 (wt%)
10 50
10 50 10
羟丙基纤维素(HPC) HPC
羟丙基曱基纤维素(HPMC)
卯 50
卯
HPMC 50 乙酸琥珀酸羟丙基曱基纤维素
(HPMC-AS)
90
95%乙醇
95%乙醇
丙酮乙醇水
(50:40:10)
丙酮乙醇水
(50:40:10)
95%乙醇50HPMC画AS5095%乙醇
聚乙烯吡咯烷酮10聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)9095%乙醇
50PVPK305095%乙醇聚乙.二醇类
10聚乙二醇6000(PEG6000)卯95%乙醇
50PEG60005095%乙醇
10 50聚乙二醇8000 (PEG8000) PEG800090 50丙酮乙醇 (50:40:10) 95%乙醇水
聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物10普流罗尼克F68卯95%乙醇
30普流罗尼克F687095%乙醇
50普流罗尼克F6850丙酮乙醇 (50:40:10)水
聚甲基丙烯酸酯类10Eudragit E-100卯95%乙醇
30Eudragit E-1007095%乙醇
10Eudragit L-100-55卯95%乙醇
30Eudragit L-100-557095%乙醇
包含各类聚合物和一种表面活性剂的组合物10HPC/维生素E TPGS48/295%乙醇
10HPC/Solutol HS 1548/295%乙醇
10HPMC/维生素E TPGS48/295%乙醇
10HPMC/Solutol HS 1548/295%乙醇
10HPMC-AS/维生素E TPGS48/295%乙醇
10HPMC-AS/Solutol HS 1548/295%乙醇
10PVPK30/维生素E TPGS48/295%乙醇
10PVPK30/Soluto1 HS 1548/295%乙醇
10PEG6000/维生素E TPGS48/295%乙醇
10PEG8000/维生素E TPGS48/295%乙^
10普流罗尼克F68/维生素E TPGS48/295%乙@^
10普流罗尼克F68/Solutol HS 1548/295%乙醇
10Eudragit⑧E-100/维生素E TPGS48/2
10Eudragit E-100/Solutol HS 1548/295%乙醇
10Eudragit L-100-55/维生素E48/295%乙醇
13TPGS
10 Eudragit L-100-55/Solutol HS15 48/2 95%乙醇
实施例2
本实施例列出了环糊精-甲磺酸伊马替尼复合物的有代表性的组合物 (表2)并且例证了制备本发明的该组合物。
使用HTS技术，如下按照实施例1中所述的说明，稍加修改制备环糊 精-曱磺酸伊马替尼复合物。将一定量的甲磺酸伊马替尼、 一定量的每种环 糊精和一定量的每种额外的赋形剂溶于95%乙醇而得到每种成分各自的 储备溶液。然后将足够体积的曱磺酸伊马替尼储备溶液加入到各孔中，随 后蒸发至干，在各孔中得到所需量的曱磺酸伊马替尼。向各孔中加入足够 体积的环糊精储备溶液(P -环糊精或羟丙基-P -环糊精)和额外的赋形剂储 备溶液(如果存在于制剂中)，随后蒸发至干。使用XRPD扫描96-孔平板以 便监测在40°C/75% RH下储存前和1 mo.后存在的结晶曱磺酸伊马替尼。
表2 -环糊精-甲磺酸伊马替尼复合物的有代表性的组合物
甲磺酸伊马替P -环糊羟丙基-p-额外的
尼精环糊精额 赋形剂
(wt%)(wt%)(wt%)(wt%)
10900—-
30700--
10450PVPK3045
30250PVPK3025
10450HPMC45
30250HPMC25
10090--
30070--
10045HPMC45
30025HPMC25
10080维生素E TPGS10
30060维生素E TPGS10实施例3
本实施例列出了有代表性的干法共研磨的甲磺酸伊马替尼-赋形剂 组合物(表3)并且例证了制备本发明的该组合物。
如下将甲磺酸伊马替尼(非晶形形式)与赋形剂在干燥状态下共研磨。
在启动研磨实验前将甲磺酸伊马替尼和赋形剂掺合物(总量2.5 g)与氧化锆 珠(5 g，直径3 mm)在半敞开脱步勒混合机上混合10 min。然后将足量的 甲磺酸伊马替尼/赋形剂/氧化锆珠掺合物(3.75 g)转入振动磨的研磨容器并 且在环境温度和1000 rpm下研磨2小时。在40oC/75% RH下储存前和1 mo.后通过XRPD分4斤最终的粉末。
表3 -有代表性的干法共研磨的曱磺酸伊马替尼-赋形剂组合物 甲，酸伊马替尼赋形剂类型 赋形剂(wt。/。)
30 HPMC 70
30 PVPK30 70
50 PVPK30 50
30 沉淀的硅酸钓(Zeopharm⑧600) 70
实施例4
本实施例例证了湿法共研磨的甲磺酸伊马替尼-赋形剂组合物并且 例证了制备本发明的该组合物。
如下将甲磺酸伊马替尼(非晶形形式)与赋形剂在在分级分离的椰子油 (Miglyoil 812⑧)中共研磨。将下列赋形剂加入到包含80g Miglyoil 812@的玻 璃容器中
1.92g普流罗尼克F-68 0.08g十二烷^5危酸钠(SDS)
使用常规的螺旋桨式混合器在环境温度下搅拌所得混合物，直到获得 均匀的赋形剂混悬液为止。随后向该混悬液中加入2g曱磺酸伊马替尼，随 后搅拌至获得均匀*液。然后将所得混悬液转入DYNO-MILL玻璃容器并且加入170g玻璃珠(0.75-lmm)。在下列操作条件下进行研磨6 h:搅 拌器速度3200rpm，用水冷却夹套。
在40°C/75% RH下储存前和1 mo.后通过XRPD分析最终的共研磨产物。
本实施例列出了通过熔化挤出法制备的非晶形曱磺酸伊马替尼的有代 表性的固体M体组合物(表4)。
如下掺合甲磺酸伊马替尼(非晶形形式)与赋形剂。在启动挤压实验前 用研钵和研棒制备包含50wt。/。甲磺酸伊马替尼和50wt。/。赋形剂的掺合物 (列在表4中)。然后将该^物转入Haake小型实验室挤出机的桥出容器 并且就Eudragit L100-55和PVPK30而言分别在165°C和170°C下加工x 小时。使用研钵和研棒粉碎最终的挤出物并且在40°C/75% RH下储存前和 1 mo.和4 mo.后通过XRPD和DSC进行分析。
实施例5
表4 -通过熔化4
合物 甲磺酸伊马替尼 (wt%)_
赋形剂类型
赋形剂(wt"/。)
50 50
PVPK30
Eudragit L100-55
50 50
权利要求
1.甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式。
2. 药物组合物，其包含使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式保持稳定的制 剂成分和非晶形甲磺酸伊马替尼，任选与至少 一种药学上可接受的载体。
3. 根据权利要求2的药物组合物，其中所述的制剂成分选自固体^ 体、环糊精复合物并与所选择的赋形剂共研磨。
4. 根据权利要求3的药物组合物，其中所述的制剂成分为固体^t体。
5. 根据权利要求3的药物组合物，其中所述的制剂成分为环糊精复合物。
6. 根据权利要求2-5中任意一项的药物組合物，其为胶嚢。
7. 根据权利要求6的胶嚢，其包含相当于50 mg和200 mg之间的甲 磺酸伊马替尼的用量的稳定的非晶形甲磺酸伊马替尼。
8. 根据权利要求7的胶嚢，其中所述的壳包含明胶。
9. 根据权利要求7的胶嚢，其中所述的壳包含二氧化钛。
10. 根据权利要求7的胶囊，其中所述的壳包含红氧化铁。
11. 根据权利要求7的胶囊，其中胶嚢填充物与胶嚢壳的重量比约为 100:25 — 100:50。
12. 根据权利要求7的胶嚢，其中胶嚢填充物与胶嚢壳的重量比约为 100:30- 100:40。
13. 根据权利要求2-5中任意一项的药物組合物，其为片剂。
14. 根据权利要求13的片剂，其包含相当于100 mg、400 mg或800 mg 甲磺酸伊马替尼的用量的稳定的非晶形曱磺酸伊马替尼。
15. 根据权利要求1的甲磺酸伊马替尼稳定的非晶形形式在制备用于 治疗选自转移性不能手术的GIST、晚期慢性髓样白血病、新诊断的慢性 髓样白血病、儿科费城染色体阳性慢性髓样白血病、费城染色体阳性急性 淋巴细胞白血病(ALL)、多形性胶质母细胞瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤 (DFSP)、嗜酸细胞过多综合征(HES)和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)的疾病的药物中的用途。
16. 在有需要的温血动物中治疗选自转移性不能手术的GIST、晚期慢 性髓样白血病、新诊断的慢性髓样白血病、儿科费城染色体阳性慢性髓样 白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)、多形性目母细胞 瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)、嗜酸细胞过多综合征(HES)和慢性骨髓 单核细胞性白血病(CMML)的疾病的方法，包括对所述的动物施用对相应 疾病为治疗有效的用量的根据权利要求1的曱磺酸伊马替尼的稳定的非晶 形形式。
17. 使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式稳定的作为中间体的制剂成分在 制备包含甲磺酸伊马替尼的非晶形形式的药物組合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸加成盐的稳定非晶形形式，包含该晶型的药物组合物，诸如胶囊或片剂，这类晶型在诊断方法或优选在治疗温血动物，尤其是人中的用途和作为中间体使甲磺酸伊马替尼非晶形形式保持稳定的制剂成分在制备药物组合物中的用途。
文档编号A61K9/16GK101678023SQ200880018651
公开日2010年3月24日 申请日期2008年6月5日 优先权日2007年6月7日
发明者E·贡萨尔维斯, J·P·拉卡什曼, M·马兹, O·卡尔布, W·维尔特 申请人:诺瓦提斯公司