专利名称：：培哚普利的盐的制作方法
技术领域：
：本发明属于有机化学领域，并且涉及培哚普利(perindopril)的新型盐，所述新型盐的制备方法以及包含这些盐的药物组合物。培哚普利是一种ACE活性抑制剂。技术问题人们需要培哚普利的新型盐，该盐能够通过简单且工业上适用的方式进行制备，以及可以用于提供具有适当的产品生物利用度和稳定性的新药物组合物的制备。现有技术培哚普利的化学名称为(2S，3aS，7aS)-l-((2S)-2-(((lS)-l-乙氧羰基)丁基)氨基-l-氧代丙基)八氢-lH-吲哚-2-羧酸，EP49658对其进行了描述。其合成是多步骤的，包括通过柱色谱对异构体的分离。EP308341披露了培哚普利叔丁胺盐的工业化规模的改进合成方法。该合成包括在三乙胺、N，N-二环己基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑的存在下，(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚_2_羧酸苄基酯的对_甲苯磺酸基盐与N-((S)-1-乙氧羰基丁基)-L-丙氨酸之间的反应。在所述反应完成后得到培哚普利的苯甲基酯，随后将其还原、冻干且在乙酸乙酯中与叔丁胺转化成盐。培哚普利叔丁胺盐的多晶型已经被公开，EP1296947公开了从乙酸乙酯制备的a晶型，EP1294689公开了从二氯甲烷或乙酸乙酯制备的P晶型，EP1296948公开了从氯仿制备的Y晶型。阿扎德(Azad)公司在专利申请WO2004/113293中，公开了从含有0.9%至2.5%(v/v)水的叔-丁基甲基醚中通过结晶制备的新型的S及e晶型。Lupin在专利申请W02005/37788中也公开了从不同溶剂中得到的结晶以及多晶型的特征。在GB2395195与W02004/46172中，悉普拉(Cipla)公司公开了培哚普利叔丁胺一水化物。在凯杰(Diagen)公司的专利申请EP1647547中，公开了通过冻干制备的水合物。JP2006-169169、JP2006-290825、SI21801、W02005/68425、W02007/17894、W02007/17893、W02007/20012、W02007/17087以及W02007/20009也公开了多晶型的制备。W02006/97941以及W02007/17087公开了培哚普利的胺盐。W02005/94793、W02005/68490、W02006/101462、W02007/25695、W02007/58634、RU2280450以及RU2282443公开了培哚普利的制剂。目前已经发现本发明的新型盐出人意料地稳定并且适用于药物制剂的制备。图1是盐酸培哚普利钙盐的X射线粉末衍射图。图2是盐酸培哚普利钙盐的FT-IR光谱。图3示出盐酸培哚普利钙盐的微粒显微图。图4是培哚普利环庚基胺盐的X射线粉末衍射图。图5是培哚普利环庚基胺盐的FT-IR光谱。图6示出培哚普利环庚基胺盐的微粒显微图。图7是培哚普利环己基胺盐的X射线粉末衍射图。图8是培哚普利环己基胺盐的FT-IR光谱。图9示出两张不同粒径的培哚普利环己基胺盐的微粒显微图。图10是培哚普利环戊基胺盐的X射线粉末衍射图。图11是培哚普利环戊基胺盐的FT-IR图谱。图12示出培哚普利环戊基胺盐的微粒显微图。图13是培哚普利仲丁基胺盐的X射线粉末衍射图。图14是培哚普利仲丁基胺盐的FT-IR光谱图。图15示出培哚普利仲丁基胺盐的微粒显微图。图16是培哚普利叔丁胺的多晶型Ml的X射线粉末衍射图。图17是培哚普利叔丁胺的多晶型M2的X射线粉末衍射图。通过采用CuKa-辐射1.541874的飞利浦PW3040/60X'PertPRO衍射仪获得X射线粉末衍射图。通过Perkin-Elmer公司的SpectrumGX傅立叶变换红外光谱仪，分辨率为4cm—^范围在4000-400cm—\采用KBr压片法来记录FT-IR光谱图。通过基于激光衍射的MalvernMastersizer仪器来确定粒径。
发明内容本发明的目的是提供培哚普利的新型盐及其制备方法，以及含有所述新型盐的药物组合物。第一方面，本发明涉及培哚普利或其溶剂化物的钙盐。本发明的f丐盐可以通过包括培哚普利(任选地，其为盐或水合物的形式)与f丐盐(诸如卣化物、碳酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐)，优选地与氯化钙在有机溶剂中反应的方法来制备。通常，将所得的反应混合物从3(TC加热至该混合物的沸点，然后冷却，分离产物。优选地，将该混合物从25t:冷却至-5°C，更优选地，从25t:冷却至(TC。可以采用常规冷却措施来进行冷却，包括在搅拌或不搅拌下室温放置。可以使用有机溶剂，例如腈、酯、烃、卤代烃、酮、醚或这些溶剂的混合物以及这些溶剂与水的混合物。优选地，使用酯和腈，诸如乙酸乙酯和乙腈。本发明的钙盐也以与有机或无机酸(诸如HC1、HBr、HI、马来酸及富马酸，优选地为HC1)的酸加成盐的形式存在。盐酸培哚普利尤其优选的钙盐也可以通过X射线粉末衍射图(该图谱实质上如图l所示)或FT-IR光谱图(该图谱实质上如图2所示)来表征。本发明的酸加成盐可以通过培哚普利的钙盐在适当的溶剂中与有机或无机酸反应来制备。尤其优选的溶剂为乙酸乙酯。本发明的另一个方面为如下结构式所示的培哚普利的新型烷基胺盐4其中R代表C5_C7环烷基或仲丁基。优选地，所述基团R为环戊基、环己基、环庚基或仲丁基。本发明的所述新型盐可以溶剂化物、水合物或无水的形式来制备。我们惊奇地发现，本发明培哚普利的烷基胺盐能够以稳定的晶型来获得，更特别地是，它们是以非常高的结晶度产生的。进一步，所述新型盐表现出意想不到的化学稳定性，因此它们对于制备稳定的药用形式非常有用。而且，本发明所述的盐可以用于培哚普利的纯化。本发明的另一方面提供了培哚普利的新型环庚基胺盐，其特征在于用X射线粉末衍射图表征时，该图谱在2/°约(4.0、9.0、14.1、15.2、16.8、18.1、21.0、24.1)±0.2处具有峰。其进一步地用X射线粉末衍射图表征且具有如表1所示的相对强度的峰。表1No.位置[20/°]d-距离[A]相对强度[%]14.022.121829.09.8146314.16.2841415.25.8147516.85.2741618.14.9057721.04.2357824.13.70100本发明的环庚基胺盐进一步地具有实质上如图4所示X射线粉末衍射图或实质上如图5所示FT-IR光谱图的特征。本发明的另一方面提供了培哚普利的新型环己基胺盐，其特征在于用X射线粉末衍射图表征时，该图谱在2/°约(4.1、8.1、9.3、15.2、18.8、21.1、22.2、24.3)±0.2处具有峰。其进一步地用X射线粉末衍射图表征且具有如表2所示的相对强度的峰。趋<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本发明的环己基胺盐进一步地具有实质上如图7所示X射线粉末衍射图或实质上如图8所示FT-IR光谱图的特征。本发明的另一方面提供了培哚普利的新型环戊基胺盐，其特征在于用X射线粉末衍射图表征时，该图谱在2/°约(8.1、9.2、16.9、19.1、19.8、21.3、22.8、24.4)±0.2处具有峰。其进一步地用X射线粉末衍射图表征且具有如表3所示的相对强度的峰。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本发明的环戊基胺盐进一步地具有实质上如图10所示X射线粉末衍射图或实质上如图ll所示FT-IR光谱图的特征。本发明的另一方面提供了培哚普利的新型仲丁基胺盐，其特征在于用X射线粉末衍射图表征时，该图谱在2/°约(5.0、8.6、9.3、15.3、20.4、20.8、22.4、24.2、26.1)士0.2处具有峰。其进一步地用X射线粉末衍射图表征且具有如表4所示的相对强度的峰。No.位置[2G)/o]d-距离[A]相对强度15,017.50528.610.292339.39,47100415.35.8045520.44.3529620,84.2619722.43.9834824.23.6840926.13.4210本发明的培哚普利仲丁基胺盐进一步地具有实质上如图13所示X射线粉末衍射图或实质上如图14所示FT-IR光谱图的特征。本发明的另一个目的是制备本发明培哚普利胺盐的方法，包括将适当的胺加入到含有培哚普利的有机溶剂中、将所得到的反应混合物加热到3(TC至该反应混合物的沸点之间的温度，冷却反应混合物，分离产物。可以使用有机溶剂，例如腈、酯、烃、卤代烃、酮、醚或这些溶剂的混合物以及这些溶剂与水的混合物。优选地，使用酯和腈，诸如乙酸乙酯和乙腈。特别地，将混合物从25t:冷却至_5°C，优选地，从25t:冷却至0°C。在冷却至所需温度后，特别地将该结晶化混合物在所需温度下进一步搅拌15分钟至24小时，优选地为1至12小时。在一个优选的实施方案中，将沉淀的产物分离并减压干燥，优选地为30mbar至100mbar并在低于50°C的温度下，优选地在3(TC至45°C的温度下。通常干燥直至产物的重量恒定。对于无水产物而言，干燥后产物的水分含量小于1%，优选地小于0.5%，对于水合物而言，小于5%，优选地小于4%。本发明的另一方面提供了培哚普利叔丁胺的新型多晶型M1，其以X射线粉末衍射图为特征，该图谱在2/°约(4.2、16.6、21.1、21.6、25.4、27.2)±0.2处具有峰。其进一步地用X射线粉末衍射图表征且具有如表5所示的相对强度的峰。No.位置[2/o]d-距离[A]相对强度[%]14.221.0625216,65.33100321.14,2116421.64.119525.43.514627.23.2813所述培哚普利叔丁胺的新型多晶型M1进一步地具有实质上如图16所示X射线粉末衍射图的特征。将培哚普利叔丁胺的多晶型Ml通过在乙腈或乙酸乙酯中浸渍来制备。所述浸渍7优选地进行约10小时。本发明的另一方面提供了培哚普利叔丁胺的新型多晶型M2，其特征在于用X射线粉末衍射图表征时，该图谱在2/°约(4.2、16.6、20.8、25.0、29.3)±0.2处具有峰。其进一步地用X射线粉末衍射图表征且具有如表6所示的相对强度的峰。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>所述培哚普利叔丁胺的新型多晶型M2进一步地具有实质上如图17所示X射线粉末衍射图的特征。通过将晶型Ml在室温的密封条件下长期贮存，优选地为约7个月来获得多晶型M2。优选地在密封玻璃容器中贮存。本发明制备的培哚普利盐的粒径为0.1-300iim，优选地为5-150ym，最优选地为20-100ym。所制备的粒径取决于溶液的冷却速率。如果需要更小的微粒，可以将其研磨或微粉化，任选地使用其他辅料。当将培哚普利作为起始原料使用时，可以应用任何已知的方法来获得粗产物，例如，通过在专利申请WO05/113500和W02007/62865中所述的合成方法，或者应用任何已知的多晶型以及培哚普利的溶剂化物或水合物和培哚普利的其他盐来获得粗产物。本发明培哚普利的新型盐可用作有治疗作用的活性物质，其与药用载体一起作为药物制剂。该药物制剂可用于治疗心血管疾病，尤其用于治疗高血压和心功能不全。本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，该药物组合物含有本发明的培哚普利的新型胺盐或培哚普利的钙盐以及它们与吲达帕胺(Ind即amide)或氨氯地平(amlodipine)或其盐的组合。所述药用辅料可以使用药学领域普通技术人员普遍知晓的物质。可以通过药学领域的普通技术人员所知晓的方法来制备该药物制剂，诸如直接压片、干法制粒或湿法制粒。可以根据诸如专利申请WO2005/094793、FR2771010和GB2394660的现有技术中所述的实施例来制备含有本发明的新型盐的药物制剂。本发明的药物制剂含有至少一种辅料，其选自如下的组填充剂或载体、粘合剂、崩解剂、稳定剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、甜味剂、香料等。填充剂可以选自(但不限于)不同形式的乳糖(无水的、一水化的、喷雾干燥的乳糖等)、微晶纤维素、粉状纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、蔗糖、葡萄糖、果糖、葡聚糖结合剂、糊精-麦芽糖复合剂、其他糖(诸如甘露醇、拉克替醇、木糖醇、山梨醇)、乳酸钙或组合填充剂。本发明的药物制剂优选地包含60-80%的乳糖一水合物和15-30%的微晶纤维素。本发明的药物制剂还可以包含粘合剂，诸如聚乙烯吡咯酮、微晶纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或其他纤维素醚、淀粉、预胶凝淀粉、胶质、聚甲基丙烯酸酯或粘合剂混合物。另外，还可以存在崩解剂和/或表面崩解剂，诸如淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉)、改性淀粉(淀粉羟乙酸钠)、改性纤维素(交联甲羧纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯酮(交聚维酮)、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、安伯莱净寺@、褐藻酸、海藻酸钠、瓜尔胶、胶凝糖、黄色素8^1@或硅酸钙。优选地，辅料包括至少一种崩解剂或表面崩解剂，其选自交联甲羧纤维素、交聚维酮、以及微晶纤维素。更优选地，所述表面崩解剂交聚维酮以2_10%的量使用，且更为优选的为4_9%。另外，辅料中也可以存在润滑剂，诸如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硫酸月桂酯钠、氢化植物油、氢化蓖麻油、硬脂酰醇富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇。优选地，辅料包括至少一种润滑剂，其选自硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠和滑石粉。对于本发明的组合物，也可以加入助流剂。它们选自由包括滑石粉和不同类型的硅石(诸如胶体或沉淀的硅石)等组成的组。所述辅料可以具有若干功能，例如，辅料可以是填充剂和另外的粘合剂、粘合剂和崩解剂等。为制备本发明的药物组合物，可以使用任何适合的诸如直接压片法、湿法(水或醇)或干法制粒等方法来进行。在一个优选的实施方案中，本发明还涉及能够通过包括如下的方法获得的药物组合物将辅料的混合物与含有培哚普利或其盐以及无机钙盐的溶液一起制粒。所述无机钙盐优选氯化钙。所述溶剂优选水或水与醇的混合物。所述药物组合物通常优选地包装在泡罩包装中。可以将所述组合物密封在实质上无气体交换渗透的材料中，诸如具有所需低氧含量的气压的包装。优选地，所述实质上无气体交换渗透的包装选自由A1/A1泡罩、A卜多氯-3-氟乙烯同聚物/PVC分层泡罩或瓶组成的组。通过如下实施例来非限制性地说明本发明。实施例培哚普利叔丁胺的制备实施例1培哚普利(2S，3aS，7aS)_1_((2S)_2_(((1R)_1_乙氧羰基)丁基)氨基_1_氧代丙基)八氢-1H-吲哚-2-羧酸的2-甲基丙烷-2-胺盐或者培哚普利叔丁胺在20-25。C下，将三甲基氯硅烷(5.84mL)和三乙基胺(6.4mL)加入到(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸(7.44g)的二氯甲烷(80mL)溶液中，并且在20-25。C下搅拌两小时。两小时后，加入三乙基胺(5.54mL)，将混悬液冷却至-15t:，向其中倾入冷却至-15t:的N-((S)-1-乙氧甲酰基丁基)-L-丙氨酰氯盐酸化物(N-((S)-l-carbetoxybutyl)-L-alanylchloridehydrochloride)(llg)的二氯甲烷(80mL)溶液，继续在(TC至-5。C下搅拌两小时。将该反应溶液加热至(TC，将沉淀的盐酸三乙基胺滤出并用二氯甲烷(20mL)洗涤，将溶有NaOH(l.6g)的水(66mL)加入至滤液中，用20%NaOH溶液将pH值调节至4.2。分离有机相，用二氯甲烷(40mL)洗涤水层两次以上。将合并的二氯甲烷层蒸干，残渣溶解在乙酸异丙酯(250mL)中，将未溶解的部分滤出，将叔丁胺(4.4mL)加入至滤液中。在该溶液的沸点溶解沉淀的结晶，将该澄清的溶液冷却至10-2(TC并且继续搅拌两小时。两小时后，将沉淀的结晶滤出，用乙酸异丙酯(30mL)洗涤并在35-4(TC的风干器中干燥。得到纯度在99%以上的a晶型的培哚普利叔丁胺15.3g;单个杂质的含量不超过0.1%。实施例2培哚普利叔丁胺将三甲基氯硅烷(2.93mL;0.22M)和三乙基胺(3.07mL;0.022M)加入到(2S，3aS，7aS)-八氢-lH-吲哚-2-羧酸(1.86g;0.011M)的二氯甲烷(40mL)溶液中，并且在20_25°C下继续搅拌3小时。3小时后，向冷却至-l(TC的混悬液中加入按照如下方式事先已经准备好的活化的N-((S)-l-乙氧甲酰基丁基)-(S)-丙氨酸的冷却的溶液，该方式为将N-((S)-l-乙氧甲酰基丁基)-(S)-丙氨酸(2.17g;0.01M)和咪唑(2，73g;0.04M)的二氯甲烷(40mL)溶液冷却至_10°C，并向其中加入亚硫酰氯(0.76mL;0.0115M)，在20-25t:下继续搅拌2小时。两小时后将盐酸咪唑滤出，并将滤液冷却至-l(TC。在完成加入活性的N-((S)-1-乙氧甲酰基丁基)_(S)-丙氨酸后，在-l(TC下继续搅拌3小时，然后在20-25t:下再搅拌18小时。在反应完成后，向其中加入水(25mL)，用20^NaOH溶液调节pH至5-6，分离该层并用二氯甲烷(15mL)萃取该水层两次以上。将合并的有机层挥发性组分蒸干，将油性残渣在乙腈(75mL)中混悬，将不溶解的部分滤出，并向滤液中加入叔丁胺(1.llmL;0.01M)。将混悬液加热至溶液的沸点，将澄清的溶液冷却至20-25t:，并将沉淀的结晶滤出。在40-45t:干燥后，得到2.69g的培哚普利叔丁胺。实施例3培哚普利叔丁胺将培哚普利叔丁胺(6.Og)溶解在乙酸乙酯(90mL)和水(1.2mL)的混合溶剂中，并向其中加入叔丁胺(0.lmL)。将该反应混合物加热回流。将该溶液冷却至室温并在室温下浸渍过夜。将其冷却至3t:并在该温度下再浸渍2小时。将冷却的沉淀物滤出，并在过滤器中充分粉碎。在4(TC下将充分粉碎的产物在真空干燥器中干燥过夜。得到5.48g(91%)的培哚普利叔丁胺(KF=0.82%)。("KF"指根据KarlFischer确定的水的含量)实施例4培哚普利叔丁胺将培哚普利叔丁胺(3.Og)溶解在乙酸异丙酯(45mL)和水(0.6mL)的混合溶剂中。将该反应混合物加热回流。将溶液冷却至室温并在室温下浸渍过夜。将其冷却至-l(TC并在该温度下再浸渍4小时。将冷却的沉淀物滤出，并在过滤器中充分粉碎。在4(TC下将滤出的产物在真空干燥器中干燥过夜。得到2.81g(93X)的培哚普利叔丁胺(KF=0.85%)。培哚普利的制备实施例5由培哚普利叔丁胺制备培哚普利将培哚普利叔丁胺(151.2g)混悬在乙醇(1500mL)中，在20-25°C下滴加H2S04(11.2mL)并且继续搅拌1.5小时。将沉淀物滤出并将滤液蒸干。向油性残渣加入二氯甲烷(625mL)和水(625mL)，并用10%NaOH溶液调节pH值至4.2。分离有机层，并用二氯甲烷(500mL)再次萃取水层。将合并的有机层蒸干，得到125.3g培哚普利的泡沫状残渣。实施例6用培哚普利叔丁胺与CaCl2制备培哚普利将培哚普利叔丁胺(5.5g)混悬在乙酸乙酯(82mL)中，向其中加入六水氯化钙(1.375g)，并将混悬液加热至该混悬液的沸点。将混悬液冷却至20-25t:并继续搅拌2小时。将沉淀物滤出，向滤液中加入水(40mL)，调节pH值至5，分离层并用乙酸乙酯(40mL)再次萃取水层。将合并的乙酸乙酯层蒸干，得到3.27g培哚普利的泡沫状残渣。培哚普利胺盐的制备实施例7培哚普利环己基胺盐的制备将根据上述方法(根据实施例1或2的合成，其中，提取后合并二氯甲烷层并蒸干)得到的培哚普利(88.34g)在乙腈(1700mL)中溶解，向其中加入环己胺(29mL)并将该混悬液加热至溶液的沸点。将澄清的溶液冷却至20-25t:，再继续搅拌两小时，将沉淀的结晶滤出，用200mL的乙腈洗涤2次，并在4(TC下的真空干燥器中干燥。得到93g培哚普利环己基胺盐，用HPLC测定其纯度为99.8%。实施例8培哚普利(±)仲丁基胺盐的制备将根据上述方法(根据实施例l或2的合成，其中，提取后合并二氯甲烷层并蒸干)得到的培哚普利(41.6g)在乙腈(627mL)中溶解，向其中加入(±)仲丁基胺盐(11.48mL)并将该混悬液加热至溶液的沸点。将澄清的溶液冷却至20-25t:，继续搅拌过夜。将混悬液冷却至10-15t:，将沉淀的结晶滤出，用lOOmL冷却的乙腈洗涤并干燥。得到43g培哚普利(±)仲丁基胺盐，用HPLC测定其纯度为99.9X。实施例9培哚普利环戊基胺盐的制备将根据上述方法得到的培哚普利(41.6g)在乙腈(627mL)中溶解，向其中加入环戊胺(11.2mL)，并将该混悬液加热至溶液的沸点。将澄清的溶液冷却至20-25t:，继续搅拌过夜。将混悬液冷却至10-15t:，将沉淀的结晶滤出，用100mL冷却的乙腈洗涤。再将它们混悬于乙腈(310mL)中，将沉淀滤出并干燥。得到20g培哚普利环戊基胺盐，用HPLC测定其纯度为99.9%。实施例10培哚普利环庚基胺盐的制备将根据上述方法得到的培哚普利(41.6g)在乙腈(627mL)中溶解，向其中加入环庚胺(14.47mL)，并将该混悬液加热至溶液的沸点。将澄清的溶液冷却至20-25t:，继续搅拌过夜。将混悬液冷却至10-15t:，将沉淀的结晶滤出，用lOOmL冷却的乙腈洗涤并干燥。得到49.7g培哚普利环庚基胺盐，用HPLC测定其纯度为99.9%。培哚普利钙盐的制备实施例11盐酸培哚普利钙盐的制备将培哚普利叔丁胺(110g)混悬在乙酸乙酯(1650mL)中，向其中加入六水氯化钙(27.5g)，并将该混悬液加热至混悬液的沸点。将混悬液冷却至20-25t:，继续搅拌过夜。滤出沉淀，蒸干滤液，将油状残渣溶解在乙酸乙酯(1500mL)中，并将氯化氢(10.2g)置入该溶液中。在20-25t:下搅拌两小时后，将沉淀滤出，用乙酸乙酯(lOOmL)洗涤并真空干燥。得到96.5g盐酸培哚普利钙盐，用HPLC测定其纯度为99.4%。实施例12培哚普利钙盐的制备将培哚普利叔丁胺(5.5g)混悬在乙酸乙酯(82mL)中，向其中加入六水氯化钙(1.375g)，并将该混悬液加热至混悬液的沸点。将混悬液冷却至20-25°C，继续搅拌过夜。滤出沉淀，蒸干滤液。得到4.9g的玻璃状培哚普利钙盐。培哚普利叔丁胺多晶型Ml的制备实施例13将培哚普利叔丁胺(10g)在乙腈(lOOmL)中浸渍10小时，然后将产物滤出。实施例14将培哚普利叔丁胺(10g)在乙酸乙酯(lOOmL)中浸渍10小时，然后将产物滤出。培哚普利叔丁胺多晶型M2的制备实施例15将多晶型Ml在室温的密闭条件下贮存7个月。以下为本发明培哚普利新型盐的制剂的实施例。培哚普利叔丁胺的制剂FlF2量(mg/片)量(mg/片)培哚普利叔丁胺4.00*4.00*微晶纤维素22.5022.50乳糖一水合物63.2663.78交聚维酮8.008.00碳酸氢钠1.52六水氯化钙1.00无水胶体硅0.270.27硬脂酸镁0.450.45片重100.00100.0012*相当于3.34mg的培哚普利实施例Fl:通过湿法制粒来制备该制剂。将微晶纤维素、乳糖和交聚维酮的混合物与摩尔比为l:2的培哚普利叔丁胺和碳酸氢钠的水或乙醇-水溶液一起制粒。实施例F2:通过湿法制粒来制备该制剂。将微晶纤维素、乳糖和交聚维酮的混合物与摩尔比为2:1的培哚普利叔丁胺和氯化钙的水或乙醇-水溶液一起制粒。该制粒液体通过如下的方式来制备将培哚普利叔丁胺与氯化钙以2:l的摩尔比加入到水或乙醇-水溶液中，搅拌直到出现澄清的溶液。F2a量(mg/片)培哚普利叔丁胺8.00*微晶纤维素(AvicelPH112)45.00乳糖一水合物127.16交聚维酮16.00六水氯化钙2.40无水胶体硅0.54硬脂酸镁0.90片重200.00*相当于6.68mg的培哚普利实施例F2a:通过湿法制粒来制备该制剂。将乳糖和交聚维酮的混合物与培哚普利叔丁胺和氯化钙的水溶液一起制粒。该制粒液体以如下的方式来制备将培哚普利叔丁胺与氯化钙加入到水中，搅拌直到出现澄清的溶液。将制备好的颗粒与微晶纤维素和胶体硅混合。向该混合物中加入硬脂酸镁并最后混合。随后用压片机完成压片。臓剖朵#雑丐雄綱F3F4量(mg/片)量(mg/片)盐酸培哚普利钙盐3.84*3.84*微晶纤维素22.5022.5013<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*相当于3.34mg的培哚普利实施例F3:用湿法制粒来制备该制剂。将微晶纤维素、乳糖和交聚维酮的混合物与摩尔比为l:4的盐酸培哚普利钙盐和碳酸氢钠的水或乙醇-水溶液一起制粒。实施例F4:用直接压片法来制备该制剂。将盐酸培哚普利钙盐、微晶纤维素、乳糖、碳酸氢钠、胶体硅和硬脂酸镁混匀。土剖朵#雑丐雄綱<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*相当于3.34mg的培哚普利实施例F5:用直接压片法来制备该制剂。将盐酸培哚普利钙盐、微晶纤维素、乳糖一水合物、无水胶体硅和硬脂酸镁混匀。培哚普利环B某胺盐的制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*相当于3.34mg的培哚普利；同样，相当于3.34g培哚普利的本发明的任何盐都可用作培哚普利的胺盐。实施例F6:用直接压片法来制备该制剂。将培哚普利环己基胺盐、等摩尔量的碳酸氢钠、微晶纤维素、乳糖、滑石粉和硬脂酸镁混匀。培哚普利叔丁胺和吲达帕胺的制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*分别相当于1.67mg的培哚普利或3.34mg的培哚普利实施例F7和F8:用湿法制粒来制备该制剂。将吲达帕胺、乳糖和交聚维酮的混合物与培哚普利叔丁胺和氯化钙的水溶液一起制粒。该制粒液体以如下的方式来制备将培哚普利叔丁胺与氯化钙加入到水中，搅拌直到出现澄清的溶液。将制备好的颗粒与微晶纤维素和胶体硅混合。向该混合物中加入硬脂酸镁并最后混合。随后用压片机完成压片。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*分别相当于1.67mg的培哚普利或3.34mg的培哚普利实施例F7a和F8a:用湿法制粒来制备该制剂。将乳糖和交聚维酮的混合物与培哚普利叔丁胺和氯化钙的水溶液一起制粒。该制粒液体以如下的方式来制备将培哚普利叔丁胺与氯化钙加入到水中，搅拌直到出现澄清的溶液。将制备好的颗粒与吲达帕胺、微晶纤维素和胶体硅混合均匀。向该混合物中加入硬脂酸镁并最后混合。随后用压片机完成压片。培哚普利叔丁胺和阿罗地平磺酸盐的制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>F9阿罗地平磺酸盐6.94"碳酸氢钠0.50微晶纤维素(AvicelPH112)22.50乳糖一水合物56.14交聚维酮8.00六水氯化钙1.20无水胶体硅0.27硬脂酸镁0.45片重100.00*相当于3.34mg的培哚普利"相当于5mg的氨氯地平实施例F9:用湿法制粒来制备该制剂。将乳糖和交聚维酮的混合物与培哚普利叔丁胺和氯化钙的水溶液一起制粒。该制粒液体以如下的方式来制备将培哚普利叔丁胺与氯化钙加入到水中，搅拌直到出现澄清的溶液。将制备好的颗粒与阿罗地平磺酸盐、微晶纤维素、碳酸氢钠和无水胶体硅均匀。向该混合物中加入硬脂酸镁并最后混合。用压片机完成混合物的压片。本领域的技术人员也可使用无水磷酸氢f丐(DiCafosA)或其他任何基本的稳定剂来代替碳酸氢钠以便调节该片剂的pH值。通过调节乳糖一水合物的量来校正片重，也可获得培哚普利叔丁胺/氨氯地平的其他规格4mg/10mg、8mg/5mg和8mg/10mg。F10量(mg/片)培哚普利叔丁胺4.00*阿罗地平磺酸盐6.94林微晶纤维素22.50乳糖一水合物65.34<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>**相当于5mg的氨氯地平实施例F10:用直接压片法来制备该制剂。将培哚普利叔丁胺、阿罗地平磺酸盐、碳酸氢钠、微晶纤维素、无水乳糖和无水胶体硅均匀地混合。加入硬脂酸镁并最后混合。将得到的压片混合物压制成片。本领域的技术人员也可使用无水磷酸氢钙(DiCafosA)来代替碳酸氢钠以便调节该片剂的PH值。通过调节乳糖一水合物的量来校正片重，也可获得培哚普利叔丁胺/氨氯地平的其他规格4mg/10mg、8mg/5mg禾口8mg/10mg。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*相当于3.34mg的培哚普利"相当于5mg的氨氯地平实施例Fll:用直接压片法来制备该制剂。将培哚普利叔丁胺、阿罗地平磺酸盐、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、无水胶体硅均匀地混合。最后加入硬脂酸镁并混合。将得到的压片混合物压制成片。通过调节乳糖一水合物的量来校正片重，也可获得培哚普利叔丁胺/氨氯地平的其他规格4mg/10mg、8mg/5mg和8mg/10mg。权利要求培哚普利或其溶剂化物的钙盐。2.根据权利要求1所述的钙盐，其为与有机酸或无机酸的酸加成盐的形式。3.根据权利要求2所述的钙盐，其中所述有机酸或无机酸选自HCl、HBr、HI、马来酸和富马酸。4.盐酸培哚普利的钙盐。5.通过如下结构式表示的培哚普利的烷基胺盐其中R代表C5-C7环烷基或仲丁基，或其溶剂化物。6.培哚普利的环戊基胺盐，其特征在于，X射线粉末衍射图在20/。约8.1、9.2、16.9、19.1、19.8、21.3、22.8、24.4±0.2处具有峰。7.培哚普利的环己基胺盐，其特征在于，X射线粉末衍射图在20/。约4.1、8.1、9.3、15.2、18.8、21.1、22.2、24.3±0.2处具有峰。8.培哚普利的环庚基胺盐，其特征在于，X射线粉末衍射图在20/。约4.0、9.0U4.1、15.2、16.8、18.1、21.0、24.1±0.2处具有峰。9.培哚普利的仲丁基胺盐，其特征在于，X射线粉末衍射图在20/。约5.0、8.6、9.3、15.3、20.4、20.8、22.4、24.2、26.1±0.2处具有峰。10.培哚普利叔丁胺的多晶型M1，其特征在于，X射线粉末衍射图在20/。约4.2、16.6、21.1、21.6、25.4、27.2±0.2处具有峰。11.培哚普利叔丁胺的多晶型M2，其特征在于，X射线粉末衍射图在20/。约4.2、16.6、20.8、25.0、29.3±0.2处具有峰。12.根据权利要求1至11任一项权利要求所述的盐、其溶剂化物或多晶型物，其用作药物制剂，尤其用于心血管疾病的治疗。13.包含权利要求1至11任一项所述的盐、其溶剂化物或多晶型物的药物组合物。14.通过包括将辅料的混合物与溶液制粒的方法获得的药物组合物，其中所述溶液包含培哚普利或其盐以及无机钙盐，尤其为氯化钙。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述溶液包括作为溶剂的水或水和乙醇的混合物。全文摘要本发明涉及培哚普利的新型盐，尤其涉及培哚普利的新型钙盐和新型胺盐及其制备方法，以及含有所述新型盐的药物制剂。文档编号A61P9/00GK101754953SQ200880022459公开日2010年6月23日申请日期2008年6月27日优先权日2007年6月27日发明者乌尔斯卡·高吉克,罗克·祖派特,谢尔盖·波姆贝克,迈尔周·姆斯拉维克,马修·斯姆尔科利申请人:克卡制药新梅斯托股份公司