专利名称：抗菌联合治疗的制作方法
技术领域：
本发明提供一种包含双硫仑或其衍生物或其代谢产物和具有治疗活性的咪唑的 协同组合的产品，以作为用于治疗由多重耐药细菌引起或造成的感染的组合制剂。
背景技术：
微生物产生或获得克服抗生素的抑制作用的途径，是由于在人类医学和畜牧业中 大量使用这些药物、乱开处方、以及患者不遵守治疗方案而导致的。用于治疗这些耐药性微 生物(特别是细菌)的治疗方案越来越受限制。耐药性微生物的扩散和耐药性基因在细菌 之间的传播加剧了抗生素耐受性的问题。耐抗生素性的产生和扩散对成功治疗细菌感染构 成的威胁是在医疗保健和兽医学中最重要的问题之一。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是造成严重的医疗相关性感染(HAI) 的主要原因。在美国，超过50%的金黄色葡萄球菌临床分离物对内酰胺甲氧西林具 有耐药性(NNIS，2004)。同样，近年来，关于动物中耐甲氧西林性金黄色葡萄球菌(MRSA) 的报告也越来越多(0' Mahony等，2005)；已经从狗、猫、牛、羊、鸡、兔以及马中分离出 MRSA(Devriese 和 Hommez, 1975 ；Hartmann 等，1997 ；Pak 等，1999 ；Tomlin 等，1999 ；Lee, 2003 ；Goni 等，2004 和 Weese 2004)。在人类和兽类医学中，细菌生物膜(其是包被在自身产生的聚合物基质内并且附 着于惰性或活性表面的细菌细胞的结构性群体(Costerton等，1999))是重要的问题。在畜 牧业中，细菌生物膜能够在家禽加工设备中生长(ArnOld&Silvers，2000)，并且可能导致对 感染有金黄色葡萄球菌的奶牛的乳腺炎的治疗失败(Melchior等，2006)。在人类医疗保健 中，已经证明，细菌生物膜在包括骨科植入物在内的多种医疗设施中克隆定殖(Bahna等， 2007)。在英国，35%的髋关节假体感染由金黄色葡萄球菌所造成，从而导致脓毒性松动、骨 折不愈合以及骨髓炎(Sanderson，1991)。MRSA与使用矫形设施的关联性是非常棘手的问 题，这是因为除了该生物体能够逃避免疫系统(由生物膜生长期产生)之外，其耐药谱也增 大，因此，往往导致需要除掉被污染的设施，给患者造成进一步的创伤并且增加医疗成本。 通常，MRSA的定殖是产生MRSA感染的前提，因此，降低MRSA在人体内定殖或在诸如医疗设 施等表面上的定殖的水平的措施可降低医疗设备内感染的扩散。药物靶位的改变使得金黄色葡萄球菌对甲氧西林产生耐药性。诸如甲氧西林等 β _内酰胺类抗生素通过结合并且抑制被称为“青霉素结合蛋白”的蛋白而作用于敏感菌 株。这些蛋白之中的一种(ΡΒΡ2')的改变，使得内酰胺类药物不易与之结合，则金黄 色葡萄球菌对甲氧西林产生耐药性。这随后会导致细菌对目前可用的所有内酰胺类药 物产生耐药性。MRSA感染可以用诸如万古霉素等糖肽类药物进行治疗。MRSA患病率的上 升以及肠球菌对氨基糖苷和氨苄西林产生高的耐药水平，使得对万古霉素的依赖性增加。 这会促使产生耐万古霉素的病原体。特别值得注意的是俗称为万古霉素中度敏感金黄色葡 萄球菌(VISA)和万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(VRSA)的菌株，它们都是多重耐药细菌。 VISA和VRSA的出现意味着目前的抗生素可能对诸如心内膜炎、菌血症和骨髓炎等人体感
8染是无效的。给MRSA反复感染的患者施用万古霉素导致出现VISA或VRSA菌株的风险增加。在 美国，绝大多数VISA感染都发生于经万古霉素治疗的MRSA反复感染的患者中(Appelbaum， 2006)。虽然大幅度减少使用诸如万古霉素等糖肽类药物能够降低VISA和VRSA的出现和 扩散，但是如果不采用不促使出现多重耐药性的替代化合物，这也是不实际的。VISA和VRSA感染与用万古霉素治疗MRSA感染有关，但是它们在基因型和表型 上不同于这些和其他的万古霉素敏感性革兰氏阳性细菌，从而倾向于形成独立的克隆谱系 (clonal lineages)。通过获取携带耐药基因、并且通常携带毒力决定簇的可移动遗传因 子，导致出现了往往对多种药物具有耐药性的菌株。耐药性可以是特异性的(即，对某些药 物或某类药物是特有的)，或者可以是非特异性的(即，耐药性涉及到一系列的药物，而这 些药物没有绝对的联系)。在VISA的情况下，细胞壁增厚是产生耐药性的主要因素。VISA和VRSA可以被定义为万古霉素MIC为4-8mg/L(VISA)或更大或等于8mg/ L(VRSA)的任何一种葡萄球菌菌株。这些耐药水平可能是由于通过产生不能结合万古霉 素的细胞壁前体、或者通过其他机制导致的细胞壁增厚而产生的。敏感的革兰氏阳性生物 体合成末端为D-ala-D-ala的细胞壁前体，而耐万古霉素的革兰氏阳性生物体合成(例 如)D-ala-D-lac的前体。可以通过肉汤或琼脂稀释法测定对万古霉素的MIC，或者通过 Etest 法，或者通过识别vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanG基因，或者通过聚合酶链式反 应(PCR)，来确定是否存在耐万古霉素的葡萄球菌菌株。本发明还包括异质性VISA (hVISA) 的VISA菌株亚类；通过常规测试，表明这些菌株是对万古霉素敏感的耐甲氧西林性金黄色 葡萄球菌，但是其中存在中度耐药细胞亚群。据认为，hVISA菌株是VISA的前体。对由VISA和VRSA引起的人体感染的处置，反映了基因型和表型方面的这些差异， 并且与其他的葡萄球球菌株相比，其需要对医院基础设施、患者隔离设备以及感染控制措 施进行更大的投入。目前，用于由VISA或VRSA造成或引起的感染的治疗方案非常有限。迫切需要发 现能够抑制或杀死这些生物体的新化合物，并且限制多重耐药病原体的产生和扩散。现已发现，某些咪唑和/或其衍生物能够抑制MRSA的生长(Lee&Kim，1999)和/或 VISA和VRSA的生长(英国专利申请P14994GB和P148124GB)。同样，有证据表明，双硫仑及 其体内主要代谢产物二乙基二硫代氨基甲酸酯(DDTC)和二甲基二硫代氨基甲酸酯(DMTC) 对MRSA也具有一定的抗菌活性，并且证明DMTC和氨基糖甙类抗生素庆大霉素对一些革兰 氏阳性细菌具有体外协同抑制效应(Taylor等，1987)当两种抗生素针对的是相同的代谢途径中的细菌蛋白时，该抗生素之间可发生协 同效应。通常将甲氧苄啶和磺胺甲噁唑作为复方新诺明共同给药，这是因为它们针对的是 细菌叶酸合成途径中的两种不同的酶。当诸如外排泵等耐药机制受到抑制，从而允许抗生 素(当单独施用该抗生素时，通过外排泵可将其除去)累积时，也可发生协同效应。除非知 道各药剂的作用机制，否则无法预计到两种化合物是否发生协同作用，所述协同作用为产 生大于各单独药物的药效之和的抗菌效果。同样，如果某种化合物与特定的抗生素产生协 同作用，也不能预测到其与作用于不同的细菌靶位或不同的细菌菌株的抗生素的组合是否 仍然表现出协同效应。本发明公开了这样的知识特定的咪唑与双硫仑、DDTC或DMTC的组合不仅能够抑制MRSA的生长，而且其还通过对VISA/VRSA菌株(但不包括MRSA菌株)的特异协同抑制 效应而限制由MRSA形成为VRSA和VISA，从而抑制了这些更危险的病原体的产生和扩散。本发明的目的是提供一种针对由MRSA、VISA或VRSA造成或引起的感染的有效的 新治疗手段，该治疗手段能够降低VISA和VRSA的产生和/或扩散的可能性。发明概述在第一方面中，本发明提供一种包含具有治疗活性的咪唑和/或其衍生物以及双 硫仑或其衍生物的组合物。特别是，本发明提供用于治疗由多重耐药性细菌造成或引起的感染的上述组合 物。上述多重耐药性细菌包括(但不限于):MRSA、VISA和/或VRSA。此外，在第二方面中，本发明提供一种治疗患有由多重耐药性细菌造成或引起的 感染的对象的方法，所述方法包括分别、同时或相继地施用有效量的具有治疗活性的咪唑 和/或其衍生物与双硫仑或其衍生物或其代谢产物。在本发明的方法中，特别提供了一种治疗患有由MRSA、VISA和VRSA中的一种或多 种造成或引起的感染的对象的方法。特别是，本发明涉及具有咪唑的化合物和/或其衍生物以及双硫仑或其衍生物/ 代谢产物的组合在以下方面的用途用于制备有效治疗由MRSA、VISA或VRSA造成或引起的 感染的药物，或者用于有效治疗由MRSA、VISA或VRSA造成或引起的感染的方法。本发明中所使用的具有治疗活性的咪唑的示例性化合物由下述通式(式I)表示。
权利要求
一种组合物，其包含具有治疗活性的咪唑或其衍生物，以及双硫仑或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑或其衍生物由下列通式表示(式I) R'其中R^R1和R2可以相同或不同，并且各自均选自由氢、低级烷基、苯基或取代苯基所组成的 组，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组中的至少一种 苯基用取代基；R'为选自由氢、甲基和乙基所组成的组中的一种；并且 R"为选自由氢和甲基所组成的组中的一种； Ii1为0或1 ；X 为氧基、S、NH 或N —；n2为0或1 ； n3 为 0、1 或 2 ； n4为0或1 ；X'为S、氧基或不存在；Ar独立地选自由苯基、取代苯基、噻吩基和卤代噻吩基所组成的组，所述取代苯基含有 选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；Ar'为选自由苯基、取代苯基和α-四氢萘基所组成的组中的一种，所述取代苯基含 有选自由苯基、噻吩基、苯硫基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基和氨基所组成的组 中的至少一种苯基用取代基； 条件是(ν)当X为NH时，则所述R为氢；(vi)当所述Ar'为取代苯基，其中该取代苯基含有选自由硝基和氨基所组成的组中 的至少一种苯基用取代基时，则所述X为氧基，并且所述H3为0 ；(vii)当所述Ar'为α_四氢萘基时，则所述X为ΝΗ，并且所述Ii3为0;以及(viii)当所述X为氧基，并且所述Ar'为选自由苯基和取代苯基所组成的组中的一种 时，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基、低级烷氧基和氰基所组成的组中的至少 一种苯基用取代基，则所述η3为非0的数值。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述低级烷基为具有1个至约6个碳的直链或 支链的烃基。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述低级烷基为甲基。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述低级烷氧基选自由甲氧基、乙氧基、丙氧基 和异丙氧基所组成的组。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述低级烷氧基为甲氧基。
7.根据权利要求2所述的组合物，其中所述“卤素”基团选自氟、碘、溴和氯。
8.根据权利要求2所述的组合物，其中所述取代苯基Ar选自单卤代苯基、二卤代苯基、 三卤代苯基、巯基-二卤代-苯基、低级烷基苯基以及低级烷氧基苯基。
9.根据权利要求2所述的组合物，其中所述取代苯基Ar'选自单卤代苯基、二卤代苯 基、三商代苯基、二苯基、巯基_苯基、低级烷氧基苯基、氰基苯基、单-硝基苯基、二硝基苯 基以及氨基苯基。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑、咪康唑、布康 唑、芬替康唑、奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑和噻康唑以及其衍生物所组成的组。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑和咪康唑以 及其衍生物所组成的组。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述咪唑为克霉唑或其衍生物。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述咪唑为益康唑或其衍生物。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中所述咪唑为咪康唑或其衍生物。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述衍生物为咪唑硝酸盐。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述咪唑硝酸盐选自由硝酸咪康唑和硝酸益 康唑所组成的组。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述双硫仑衍生物为双硫仑的代谢产物。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述双硫仑的代谢产物选自由二乙基二硫代 氨基甲酸酯和二甲基二硫代氨基甲酸酯所组成的组。
19.一种用于预防性使用的根据权利要求1所述的组合物。
20.一种具有治疗活性的咪唑或其衍生物，其与双硫仑或其衍生物分开用于、或同时或 相继地联合用于治疗由多重耐药性细菌造成或引起的感染。
21.根据权利要求20所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述咪唑或其衍生物由下述通 式表不(式I)
22.根据权利要求21所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述低级烷基为具有1个至约 6个碳的直链或支链的烃基。
23.根据权利要求22所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述低级烷基为甲基。
24.根据权利要求21所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述低级烷氧基选自由甲氧 基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基所组成的组。
25.根据权利要求24所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述低级烷氧基为甲氧基。
26.根据权利要求21所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述“卤素”基团选自氟、碘、溴 和氯。
27.根据权利要求21所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述取代苯基Ar选自单卤代苯 基、二卤代苯基、三卤代苯基、巯基_ 二卤代_苯基、低级烷基苯基以及低级烷氧基苯基。
28.根据权利要求21所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述取代苯基Ar'选自单卤代 苯基、二商代苯基、三商代苯基、二苯基、巯基_苯基、低级烷氧基苯基、氰基苯基、单-硝基 苯基、二硝基苯基以及氨基苯基。
29.根据权利要求20所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康 唑、咪康唑、布康唑、芬替康唑、硝酸奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑和噻康唑以及其衍生物所组成的组。
30.根据权利要求29所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康 唑和咪康唑以及其衍生物所组成的组。
31.根据权利要求30所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述咪唑为克霉唑或其衍生物。
32.根据权利要求30所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述咪唑为益康唑或其衍生物。
33.根据权利要求30所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述咪唑为咪康唑或其衍生物。
34.根据权利要求20所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述衍生物为咪唑硝酸盐。
35.根据权利要求34所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述咪唑硝酸盐选自由硝酸咪 康唑和硝酸益康唑所组成的组。
36.根据权利要求20所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述多重耐药性细菌选自包含 MRSA、VISA 和 VRSA 的组。
37.一种用于预防性使用的根据权利要求20所述的具有治疗活性的咪唑。
38.一种双硫仑或其衍生物，其与具有治疗活性的咪唑或其衍生物分开用于、或同时或 相继地联合用于治疗由多重耐药性细菌造成或引起的感染。
39.根据权利要求38所述的双硫仑，其中所述双硫仑为双硫仑的代谢产物。
40.根据权利要求39所述的双硫仑，其中所述双硫仑的代谢产物选自由二乙基二硫代 氨基甲酸酯和二甲基二硫代氨基甲酸酯所组成的组。
41.根据权利要求38所述的双硫仑，其中所述多重耐药性细菌选自包含MRSA、VISA和 VRSA的组。
42.用于预防性使用的根据权利要求38所述的双硫仑。
43.一种治疗由多重耐药性细菌造成或引起的感染的方法，其包括将具有治疗活性的 咪唑或其衍生物，与双硫仑或其衍生物分开、同时或相继地施用。
44.根据权利要求43所述的治疗方法，其中所述多重耐药性细菌选自包含MRSA、VISA 和VRSA的组。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述咪唑或其衍生物由下列通式表示(式I)R'N-N-R"R1R2 、-hiR"(X)n2-(CH2)n3-X’ Ar-Ar'n4式I其中R^R1和R2可以相同或不同，并且各自均选自由氢、低级烷基、苯基或取代苯基所组成的 组，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组中的至少一种 苯基用取代基；R'为选自由氢、甲基和乙基所组成的组中的一种；并且 R"为选自由氢和甲基所组成的组中的一种； Ii1为0或1 ；X 为氧基、S、NH 或N —；η2为0或1 ； η3 为 0、1 或 2 ； η4为0或1 ；X'为S、氧基或不存在；Ar独立地选自由苯基、取代苯基、噻吩基和卤代噻吩基所组成的组，所述取代苯基含有 选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；Ar'为选自由苯基、取代苯基和α-四氢萘基所组成的组中的一种，所述取代苯基含 有选自由苯基、噻吩基、苯硫基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基和氨基所组成的组 中的至少一种苯基用取代基； 条件是(xiii)当X为NH时，则所述R为氢；(xiv)当所述Ar'为取代苯基，其中该取代苯基含有选自由硝基和氨基所组成的组中 的至少一种苯基用取代基时，则所述X为氧基，并且所述H3为0 ；(xv)当所述Ar'为α_四氢萘基时，则所述X为NH，并且所述Ii3为0;以及(xvi)当所述X为氧基，并且所述Ar'为选自由苯基和取代苯基所组成的组中的一种 时，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基、低级烷氧基和氰基所组成的组中的至少 一种苯基用取代基，则所述η3为非0的数值。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述低级烷基为具有1个至约6个碳的直链或 支链的烃基。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述低级烷基为甲基。
48.根据权利要求45所述的方法，其中所述低级烷氧基选自由甲氧基、乙氧基、丙氧基 和异丙氧基所组成的组。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述低级烷氧基为甲氧基。
50.根据权利要求45所述的方法，其中所述“卤素”基团选自氟、碘、溴和氯。
51.根据权利要求45所述的方法，其中所述取代苯基Ar选自单卤代苯基、二卤代苯基、 三卤代苯基、巯基-二卤代-苯基、低级烷基苯基以及低级烷氧基苯基。
52.根据权利要求45所述的方法，其中所述取代苯基Ar'选自单卤代苯基、二卤代苯 基、三商代苯基、二苯基、巯基_苯基、低级烷氧基苯基、氰基苯基、单-硝基苯基、二硝基苯 基以及氨基苯基。
53.根据权利要求43所述的方法，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑、咪康唑、布康 唑、芬替康唑、硝酸奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑和噻康唑以及其衍生物所组成的组。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑和咪康唑以及其衍生物所组成的组。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述咪唑为克霉唑或其衍生物。
56.根据权利要求54所述的方法，其中所述咪唑为益康唑或其衍生物。
57.根据权利要求54所述的方法，其中所述咪唑为咪康唑或其衍生物。
58.根据权利要求43所述的方法，其中所述衍生物为咪唑硝酸盐。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述咪唑硝酸盐选自由硝酸咪康唑和硝酸益康 唑所组成的组。
60.根据权利要求43所述的方法，其中所述双硫仑衍生物为双硫仑的代谢产物。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述双硫仑的代谢产物选自由二乙基二硫代氨 基甲酸酯和二甲基二硫代氨基甲酸酯所组成的组。
62.根据权利要求43所述的方法，其中所述方法包括预防性使用。
63.根据权利要求43所述的方法，其中所述方法包括表面处理。
64.具有治疗活性的咪唑在制备用于治疗感染的组合药物中的用途。
65.根据权利要求64所述的用途，其中所述感染是由MRSA、VISA或VRSA造成或引起 的，该用途从而减少VISA或VRSA的出现。
66.根据权利要求65所述的用途，其中所述药物是所述具有治疗活性的咪唑与双硫仑 或其衍生物的组合。
67.双硫仑在制备用于治疗感染的含有具有治疗活性的咪唑的组合药物中的用途。
68.根据权利要求67所述的用途，其中所述感染是由MRSA、VISA或VRSA造成或引起 的，该用途从而减少VISA或VRSA的出现。
69.一种基本上如本申请中实施例所描述的组合物、咪唑、双硫仑、方法或用途。
全文摘要
本发明描述了包含具有治疗活性的咪唑或其衍生物以及双硫仑或其衍生物的组合物，其用于治疗由多重耐药性细菌造成或引起的感染。
文档编号A61K45/06GK101939026SQ200880025459
公开日2011年1月5日 申请日期2008年7月18日 优先权日2007年7月20日
发明者凯瑟琳·玛莉·托马斯, 奥卢索拉·克莱门特·伊多武, 朱莉·安妮·查尔顿, 马尔科姆·菲利普·扬 申请人:e-生物有限公司