含有特定的有机酸的口服制剂以及口服制剂的溶出性和化学稳定性的改善方法

专利名称：含有特定的有机酸的口服制剂以及口服制剂的溶出性和化学稳定性的改善方法
技术领域：
本发明涉及以具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成 盐为有效成分的、溶出性优异并且在化学上稳定的口服制剂，其特征在于，含有特定的有机酸。
背景技术：
具有特定的含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物或其药理上允许的酸加成盐，具有显 著的治疗或预防尿频或者尿失禁的效果、止痒效果、镇痛效果以及治疗或预防功能性肠障 碍的效果，作为尿频治疗药、止痒药、镇痛药以及功能性肠障碍的治疗药或预防药的有用化 合物而公开(例如，参照专利文献1、2、3、10)。然而，已知吗啡喃衍生物对光 热 氧气化 学不稳定(例如，参照专利文献4)，实际上，记载于专利文献1-3的具有含氮杂环取代基的 吗啡喃衍生物也确认出同样的不稳定性。因而，为了确保其品质，有必有开发出稳定性良好 的药品。另外，上述具有特定的含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物具有几乎完全不溶于水的 性质，特别是在中性范围的溶出性存在问题。因此，为了确保稳定的吸收性，有必要开发出 在显示良好的化学稳定性的同时改善了在中性范围的溶出性的药品。以往，关于吗啡等各种吗啡喃衍生物的溶出性的改善，报告有使其溶解于油和聚 乙二醇以及表面活性剂等增溶剂的方法(例如，专利文献5)；将药物制成含有非离子性增 溶剂和亲脂性抗氧化剂以及水性溶剂的组合物的方法(例如，专利文献6)。然而，专利文 献5中虽然表明了在储存6个月后还具有良好的溶出性的情况，但并没有就分解产物量的 变化等化学稳定性进行特别说明。另外，专利文献6中虽然就通过利用抗氧化剂来获得增 溶化效果以及稳定化效果进行了说明，但是将通过口服给药的情况限定于溶液或者凝胶的 方式，没有就片剂和胶囊剂等固态剂型进行特别说明。另外，在上述任一文献中都没有记载 本申请中的通过添加特定的有机酸而获得的溶出性改善效果。另外，作为碱性药物溶出的改善方法，通常采用添加有机酸等酸性化合物的方 法；通过用研磨机将活性药物成分(原薬)粉化来增加表面积从而增加溶解速度的方法； 将活性药物成分分散于聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮等高分子的固体分散法。然而，已知粉 化不仅单纯地增大颗粒的表面积，也会对固体的反应性和稳定性施加大的影响，已有人指 出在改善溶出的同时引起不稳定化的情况。另外，有报告称，即使在固体分散法中，许多固 体分散体中的颗粒非晶态化的现象多，表面能高，因此导致不稳定化(例如，非专利文献 1)。因而，将难溶于水并且不稳定的化合物制成溶出性优异并且化学稳定的制剂，是非常困 难的课题。另一方面，作为吗啡等的各种吗啡喃衍生物的稳定化方法，公开了 将碱性成分添 加于吗啡的技术(例如，专利文献7)；将硫代硫酸钠和生育酚等抗氧化剂与纳洛酮组合的 方法(例如，专利文献8)、将硫代硫酸钠和没食子酸丙酯等抗氧化剂添加于吗啡喃衍生物 以将制剂稳定化的方法(例如，专利文献4)。
另外，公开了添加有机酸对吗啡喃衍生物类的化学稳定性影响的报告有将抗坏 血酸等与纳洛酮组合的稳定化口服制剂(例如，专利文献8)，将有机酸加入盐酸纳曲酮而 稳定化的报告(例如，专利文献9)，通过将抗坏血酸、异抗坏血酸或柠檬酸添加于吗啡喃衍 生物而稳定化的报告(例如，专利文献4)。然而，在上述任一报告中也没有就所添加的有机 酸的溶解度和稳定化效果进行特 别说明。进一步，也有报告称，在将柠檬酸以及酒石酸添加 于吗啡的情况下稳定性反而降低(例如，专利文献7)。因而，这些公知技术没有丝毫暗示向含有特定的含氮杂环取代基的吗啡喃衍生 物或者药理上允许的其酸加成盐添加特定的有机酸，以提供溶出性和化学稳定性优异的药
品非专利文献1 桥田充编辑《口服给药制剂的设计和评价》，第一版，Jiho inc.(株 式会社C ) )，1995年2月10日，第167-179页专利文献1 国际公开第2004/033457号小 册子专利文献2 国际公开第2005/094826号小册子专利文献3 国际公开第2006/049248 号小册子专利文献4 国际公开第99/02158号小册子专利文献5 日本专利第2960169号公 报专利文献6 国际公开第2004/026231号小册子专利文献7 日本特开平第2-160719号公 报专利文献8 国际公开第98/35679号小册子专利文献9 日本特表第2005-531515号公报 专利文献10 国际公开第2007/055184号小册子

发明内容
发明要解决的课题本发明的目的在于提供以特定的吗啡喃衍生物或者其药理学上允许的酸加成盐 为有效成分的、溶出性优异并且在化学上稳定的口服制剂。
解决课题的手段根据初步研究的结果，由下述通式(I)所表示的具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍 生物对于光·热·氧气是化学不稳定的，因此基于以往技术信息，针对每个各种剂型而选择 出相容性好的制剂添加物、制造方法，从而尝试进行制备。然而，已证明这样的一般技术不 能充分地确保稳定性以及溶出性。另一方面，通过向碱性的由通式(I)所表示的具有含氮 杂环取代基的吗啡喃衍生物添加有机酸，达成了在一定程度上的溶出性的改善。然而，已确 认有根据有机酸种类而显著地使有效成分分解并不稳定化的情况，从而不能提供溶出性和 化学稳定性优异的药品。因此，在深入研究之后，结果发现在加入特定的有机酸的情况下 (该有机酸在20°c下溶解Ig需30mL以上的水)，可获得溶出性改善了的、化学稳定的口服 制剂，从而完成本发明。即，本发明提供口服制剂，所述口服制剂以通式⑴所表示的具有含氮杂环取代 基的吗啡喃衍生物或者其药理学上允许的酸加成盐为有效成分，并且含有在20°c下溶解 Ig需30mL以上的水的有机酸。 [式中R1表示氢、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为4-7的环烷基烷基、碳原子 数为6-8的环烯基烷基、碳原子数为6-12的芳基、碳原子数为7-13的芳烷基、碳原子数为 3-7的烯基、呋喃基烷基(烷基部分的碳原子数为1-5)、噻吩基烷基(烷基部分的碳原子数 为1-5)或者吡啶基烷基(烷基部分的碳原子数为1-5) ；R2、R3分别表示氢、羟基、碳原子数 为1-5的烷氧基、碳原子数为3-7的烯氧基、碳原子数为7-13的芳烷氧基或者碳原子数为 1-5的烷酰氧基；Y、Z各自表示价键或者_C( = 0)- ；-X-表示构成环结构的一部分的碳原 子数为2-7的碳链(但是，其中1个以上的碳原子也可被氮、氧或者硫原子所置换，碳链中 也可含有不饱和键)；k表示0-8的整数；R4为含氮杂环结构上的k个取代基，分别表示氟、 氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为7-13的环烷基烷基、碳原子数为 6-12的芳基、碳原子数为7-13的芳烷基、碳原子数为7-13的芳烷氧基、碳原子数为1_5的 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2) P0R6、(CH2) PC0R6、 (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2) PN(R7) COR8，或者在 k 个 R4 中，结合于同一 碳原子或者硫原子的2个R4形成一个氧原子而表示羰基或者亚砜基(但是，Y或者Z为价 键的情况下，这样形成的羰基不与结合于吗啡喃骨架的氮原子直接结合)，结合于同一碳原 子的2个R4形成一个硫原子而表示硫代羰基，结合于同一硫原子的4个R4形成2个氧原子 而表示磺基，或者k个R4中的分别在邻接的碳上取代的2个R4 —起表示未被取代的或者被 1个以上的取代基R5所取代的苯稠环、吡啶稠环、萘稠环、环丙烷稠环、环丁烷稠环、环戊烷 稠环、环戊烯稠环、环己烷稠环、环己烯稠环、环庚烷稠环或者环庚烯稠环；R5分别表示氟、 氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为1-5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、氰基、碳原子数为6-12的芳基、碳原子数为7-13的芳烷基、异硫氰酸酯基、SR6、S0R6、 SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2) pC02R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)COR8 ； R9 表示氢、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为1-5的烯基、碳原子数为7-13的芳烷基、碳原 子数为1-3的羟基烷基、(CH2)pOR6或者(CH2)pCO2R6 ；R10^R11结合而表示_0-、_S-或者-CH2-, 或者，Rltl表示氢，而R11表示氢、羟基、碳原子数为1-5的烷氧基或者碳原子数为1-5的烷酰 氧基；P表示0-5的整数；R6表示氢、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为3-7的烯基、碳原 子数为6-12的芳基或者碳原子数为7-13的芳烷基；R7、R8分别表示氢、碳原子数为1_5的 烷基或者碳原子数为7-13的芳烷基]。另外，本发明提供口服制剂的溶出性和化学稳定性 的改善方法，所述方法包括在以上述通式(I)所表示的吗啡喃衍生物或者其药理学上允 许的酸加成盐为有效成分的口服制剂中，含有在20°C下溶解Ig需30mL以上的水的有机酸。
发明效果与不含有机酸的情况相比，本发明的口服制剂表现出良好的溶出性。而且，本口服制剂通过含有在20°C下溶解Ig需30mL以上的水的特定的有机酸，可获得通式(I)所表 示的具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物或者其药理学上允许的酸加成盐不产生不稳定 化并且溶出性和化学稳定性长期优异的口服制剂。
附图的简要说明 [图ι]表示以具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物化合物α)为有效成分的、 掺混例1 3以及比较例1中记载的各种片剂的溶出性的图，纵轴表示有效成分的溶出率 (% )，横轴表示试验开始后的经过时间(分钟)。
发明的最佳实施方案本发明为下述口服制剂其以通式(I)所表示的具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍 生物或者其药理学上允许的酸加成盐为有效成分，含有在20°C下溶解Ig需30mL以上的水 的特定的有机酸，以得到溶出性优异并且在化学上稳定的药品。本发明中用作制剂有效成分的化合物为可通过记载于专利文献1的方法来制造 的、通式(I)所表示的具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物或者其药理学上允许的酸加成 [式中R1表示氢、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为4-7的环烷基烷基、碳原子 数为6-8的环烯基烷基、碳原子数为6-12的芳基、碳原子数为7-13的芳烷基、碳原子数为 3-7的烯基、呋喃基烷基(烷基部分的碳原子数为1-5)、噻吩基烷基(烷基部分的碳原子数
为1-5)或者吡啶基烷基(烷基部分的碳原子数为1-5) ；R2、R3分别表示氢、羟基、碳原子数 为1-5的烷氧基、碳原子数为3-7的烯氧基、碳原子数为7-13的芳烷氧基或者碳原子数为
1-5的烷酰氧基；Y、Z各自表示价键或者_C( = 0)- ；-X-表示构成环结构的一部分的碳原 子数为2-7的碳链(但是，其中1个以上的碳原子也可被氮、氧或者硫原子所置换，碳链中 也可含有不饱和键)；k表示0-8的整数；R4为含氮杂环结构上的k个取代基，分别表示氟、 氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为7-13的环烷基烷基、碳原子数为 6-12的芳基、碳原子数为7-13的芳烷基、碳原子数为7-13的芳烷氧基、碳原子数为1_5的 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2) P0R6、(CH2) PC0R6、
(CH2)pC02R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8, (CH2)PN(R7) C0R8，或者 k 个 R4 中的结合于同一碳 原子或者硫原子的2个R4形成一个氧原子而表示羰基或者亚砜基(但是，Y或者Z为价键
的情况下，这样形成的羰基不与结合于吗啡喃骨架的氮原子直接结合)，结合于同一碳原子
的2个R4形成一个硫原子而表示硫代羰基，结合于同一硫原子的4个R4形成2个氧原子而 表示磺基，或者k个R4中的分别在邻接的碳上取代的2个R4 —起表示未被取代的或者被
1个以上的取代基R5所取代的苯稠环、吡啶稠环、萘稠环、环丙烷稠环、环丁烷稠环、环戊烷稠环、环戊烯稠环、环己烷稠环、环己烯稠环、环庚烷稠环或者环庚烯稠环；R5分别表示氟、 氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为1-5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、氰基、碳原子数为6-12的芳基、碳原子数为7-13的芳烷基、异硫氰酸酯基、SR6、S0R6、 SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2) pC02R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)COR8 ； R9 表示氢、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为1-5的烯基、碳原子数为7-13的芳烷基、碳原 子数为1-3的羟基烷基、(CH2)pOR6或者(CH2)pCO2R6 ；R10^R11结合而表示_0-、_S-或者-CH2-, 或者、Rltl表示氢，而R11表示氢、羟基、碳原子数为1-5的烷氧基或者碳原子数为1-5的烷酰 氧基；P表示0-5的整数；R6表示氢、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为3-7的烯基、碳原 子数为6-12的芳基或者碳原子数为7-13的芳烷基；R7、R8分别表示氢、碳原子数为1_5的 烷基或者碳原子数为7-13的芳烷基。]。在通式(I)中，Y、Z中的至少一个优选为-C( = 0)-，Y、Z更优选皆为-C( = 0)-。R1优选为氢、碳原子数为4-7的环烷基烷基、碳原子数为6-8的环烯基烷基、碳原子数为6-12的芳基、碳原子数为3-7的烯基，其中尤其优选为氢、环丙基甲基、2-环丙基乙 基、3-环丙基丙基、4-环丙基丁基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丁烯基乙 基、3-环丁烯基丙基、苯基、萘基、甲苯基、烯丙基、异戊二烯基。在这些之中特别优选氢、环 丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、烯丙基、异戊二烯基。R2优选为氢、羟基、碳原子数为1-5的烷氧基、碳原子数为3-7的烯氧基、碳原子数 为7-13的芳烷氧基或者碳原子数为1-5的烷酰氧基，物质尤其优选为氢、羟基、甲氧基、乙 氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基、丙酰氧基。在这些之中特别优选为氢、羟基、甲氧基、乙 酰氧基。R3优选为氢、羟基、碳原子数为1-5的烷氧基、碳原子数为7-13的芳烷氧基、碳原 子数为1-5的烷酰氧基，其中尤其优选为氢、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、乙酰氧基、丙酰 氧基。在这些之中特别优选氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基。-X-优选为构成环结构的一部分的的碳原子数为2-4的碳链，其中尤其优选构成 环结构的一部分的碳原子数为2的碳链。K优选为2-6的整数。R4优选为碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为7-13的芳烷基、碳原子数为7_13的 芳烷氧基，或者优选，2个在邻接的碳上取代的R4 —起形成未被取代的或者被1个以上的取 代基R5所取代的苯稠环、吡啶稠环、萘稠环、环丙烷稠环、环丁烷稠环、环戊烷稠环、环戊烯 稠环、环己烷稠环、环己烯稠环、环庚烷稠环或者环庚烯稠环。其中尤其优选为甲基、乙基、 亚乙基、丙基、亚丙基、丁基、亚丁基、苄基、苯亚甲基、甲苄基、甲基苯亚甲基、氟苄基、氟苯 亚甲基、三氟甲氧基苄基、三氟甲氧基苯亚甲基、苯乙基、苯亚乙基、环己基甲基、环己基亚 甲基、苯氧基、氯苯氧基，或者，优选形成苯稠环，特别优选2个R4 —起形成未被取代的或者 被1个以上、特别是1-4个取代基R5所取代的苯稠环。苯稠环优选未被取代，但是优选取代基R5分别为氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数为 1-5的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、碳原子数为7-13的芳烷基(特别是苄基)、羟基、碳 原子数为1-5的烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫 氰酸酉旨基、SR6、S0R6、S02R6、(CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pC02R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2) PNR7R8、 (CH2)pN(R7)COR8[此处，ρ表示0-5的整数，R6表示氢、碳原子数为1_5的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、碳原子数为3-7的烯基或者碳原子数为6-12的芳基(特别是苯基)，R7、 R8分别表示氢、碳原子数为1-5的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)或者碳原子数为7-13的 芳烷基(特别是苄基)]；除特别优选苯稠环未被取代之外，还特别优选取代基R5为氟、氯、
溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟甲 基、羟乙基、异硫氰酸酯基、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基 甲基、甲氧基乙基、乙酰氧基、苯氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、 氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二甲基氨甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙 基或者氨基。R9优选为氢、碳原子数为1-5的烷基、烯丙基、苄基，特别优选为氢、甲基。R10, R11结合为-0-，或者Rki优选为氢，而R11优选为氢、羟基、甲氧基，特别优选两 者结合为-ο-。特别优选的是=R1为环丙基甲基，R2、R3为羟基，Y、Z皆为_C( = 0)_，-X-为构成
环结构的一部分的碳原子数为2的碳链、2个R4 —起形成未被取代的苯稠环，R9为氢，R10,
Rn结合为-0-的N- (17-环丙基甲基-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基-吗啡喃_6 β -基)-邻
苯二甲酰亚胺(以下，称为化合物(1))。[化3] 通式(I)所表示的具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物的药理学上允许的酸加 成盐可列举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐；醋酸盐、 乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐、马来酸 盐、安息香酸盐、苯二甲酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、 樟脑磺酸盐等有机磺酸盐等，尤其优选盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等， 但并非特别限定。本发明的口服制剂的使用量虽然可根据症状、年龄、体重、给药方法等来进行适宜 选择，但是作为有效成分而含有的具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物或者其药理学上允 许的酸加成盐的量，成人1日0. 1 μ g 10g、优选1 μ g lg，可分别以一次或分为数次给药。可用于本发明口服制剂的有机酸为药理学上允许的有机酸，所述有机酸为在20°C 下溶解Ig需30mL以上的水的有机酸即可，优选为在20°C下溶解Ig需IOOmL以上的水的 有机酸。具体可列举出延胡索酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸、苯二甲酸、海藻酸、己二酸、硬脂 酸、甘草酸、山梨酸、安息香酸或者这些酸的二种以上的混合物。进一步，优选可列举出延胡 索酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸或者这些酸的二种以上的混合物。在20°C下溶解Ig需30mL以上水的有机酸是指依照第15版日本药典通则第A_13 页的关于溶解性的记载，在20士5°C下每隔5分钟剧烈搅拌30秒的情况下，要在30分钟以 内溶解Ig需30mL以上的水的有机酸。表1中所示为第15版日本药典通则第A-13页记载的关于溶解性表示术语的一览表。[表 本发明中的上述有机酸的掺混量并没有特别限定，以相对于口服制剂总重量的 0. 01% 60%重量左右进行掺混即可，在高于60%重量地进行掺混的情况下崩解性降低， 而呈现出作为口服制剂而言不良的性质。有机酸的掺混量进一步优选为相对于口服制剂总 重量为0. 40%重量、特别优选为1. 0% 20. 0%重量。给药方式只要为口服制剂就没有特别限定，可利用片剂、胶囊剂、干糖浆剂、糖浆 齐 、颗粒剂、散剂、凝胶剂、混悬剂、乳剂等全部的剂型。进一步，在制造制剂时，根据必要可含有该技术领域中所用的赋形剂、粘结剂、崩 解剂、润滑剂等。可使用的赋形剂等没有特别限定，但是例如，赋形剂可列举出乳糖、白糖、 蔗糖、山梨醇、甘露醇、赤藓醇、结晶纤维素、玉米淀粉、明胶、葡聚糖、低取代度羟丙基纤维 素；粘结剂可列举出羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等。 崩解剂的具体例可列举出淀粉、结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、 交聚维酮、羧甲纤维素钙、部分糊化(7 7化)淀粉等。润滑剂可列举出硬脂酸镁、硬 脂酸钙、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、轻质无水硅酸、滑石等。另外，口服制剂的获得方法可采用通过使用鼓式混合机等将原料混合，立即进行 压片的直接压片法；使用高速混合器以及流化床制粒机等通过湿法制粒法进行制粒，然后 进行压片的湿式制粒压片法；将各成分均勻混合后，通过滚筒挤压机(口一，一二 y 夕一)等进行干法制粒的干法制粒法等。
实施例以下，为阐明本发明所得到的优异效果，采用实施例进行说明，但是本发明并不受 这些实施例的限制。实施例1通过掺混有机酸获得的药物溶出性的改善效果 (掺混例1)向具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物化合物(丄)2.0重量份中(以 下简称为“部”)，添加作为有机酸的延胡索酸13. 0份(相当于全部掺混量的9. 09%重量)、 乳糖92. 25份、马铃薯淀粉35. 1份、硬脂酸镁0. 65份，在研钵中良好混合后，将143mg充填 于7πιπιΦ的冲模(臼杵)，加压而制备出片剂。(掺混例2)除了将延胡索酸减至6.50份(相当于全部掺混量的4. 76%重量)，将 片剂重量为136. 50mg以外，与掺混例1同样地制备片剂。(掺混例3)除了将延胡索酸减至3.25份(相当于全部掺混量的2. 44%重量)，将 片剂重量制成133. 25mg以外，与掺混例1同样地制备片剂。(比较例1)除了从掺混例1中去除延胡索酸，将片剂重量为130mg以外，与掺混例 1同样地制备片剂。(溶出试验)依照第15版日本药典溶出试验法第B-587页中记载的桨(〃K ^ paddle)paddle法，将第15版日本药典试药·试液第B-1012页中记载的崩解试验第2液 900mL用作试验溶液，以50rpm对掺混例1 3以及比较例1的片剂实施溶出试验。通过 HPLC法测定、算出各时间点的溶出率。结果如

图1中所示，不含有机酸的比较例1的片剂在30分钟的溶出率为约40%， 与此相对，添加了延胡索酸的掺混例1 3中的溶出率升高，确认了添加有机酸对溶出性的 改善效果。实施例2散剂的化学稳定性(掺混例4)将具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物 化合物(1)以及乳糖分别精密地称取2份，并在玛瑙研钵中混合。接着，精密地称取乳糖 198份并每次少量添加而制备出混合粉末。进一步，称取这种混合粉末6份，分别添加延胡 索酸12份(相当于全部掺混量的20%重量)以及乳糖42份，在玛瑙研钵中混合。(掺混例5)除了将延胡索酸变更为L-天冬氨酸以外，与掺混例4同样地进行制 备。(掺混例6)除了将延胡索酸变更为L-谷氨酸以外，与掺混例4同样地进行制备。(比较例2)称取6份在掺混例4中制备的具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物化 合物α)以及乳糖的混合粉末，分别添加甘露醇48份以及乳糖6份，在玛瑙研体中混合。(比较例3)称取6份在掺混例4中制备的具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物化 合物(1)以及乳糖的混合粉末，添加乳糖54份，在玛瑙研体中混合。(比较例4)除了将延胡索酸变更为抗坏血酸以外，与掺混例4同样地进行制备。(比较例5)除了将延胡索酸变更为无水柠檬酸以外，与掺混例4同样地进行制备。(比较例6)除了将延胡索酸变更为酒石酸以外，与掺混例4同样地进行制备。(稳定性试验结果)在药品制造销售指南(2006)中所记载的加速试验条件即 40°C、相对湿度75%的条件下，将上述各散剂放置8周后，通过HPLC法来检测分解产物的生 成量，从而评价稳定性。结果如表2所示，在含有在20°C下在不足30mL的水中溶解Ig的 有机酸的比较例4 6中，可确认分解产物量显著增加，与此相对，在含有在20°C下溶解Ig 需30mL以上的水的有机酸的掺混例4 6中，分解产物的生成量与不含有机酸的比较例2 或3为程度相同或者更少。由此可见，含有在20°C下溶解Ig需30mL以上的水的有机酸的 制剂不但如实施例1中那样改善了溶出性，还具有良好的化学稳定性。[表 实施例3片剂以及胶囊剂的化学稳定件(掺混例7)向具有含氮杂环取代基的吗 啡喃衍生物化合物(1)0. 1份中添加乳糖52. 787份、马铃薯淀粉40份、低取代度羟丙基纤 维素30份、羧甲基纤维素钙4. 5份、作为有机酸的延胡索酸0. 013份、硬脂酸镁2. 6份，在V 型混合机中进行混合后，通过旋转压片机进行压片而制成130mg的片剂。表3中列出了将 各掺混量换算为％重量的配方。(掺混例8)除了将乳糖减至52.67份，将延胡索酸变更为0. 13份以外，与掺混例 7同样地得到片剂。表3中列出了将各掺混量换算为％重量的配方。(掺混例9)向具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物化合物(丄)0.1份中，添加乳 糖118. 0份、玉米淀粉68. 4份、交联羧甲纤维素钠4. 5份、羟丙基纤维素6份、作为有机酸 的安息香酸2份、硬脂酸镁1份，在V型混合机中进行混合。接着，用手将200mg该混合粉 末充填于2号明胶胶囊中，而制成胶囊剂。表3中列出了将各掺混量换算为％重量的配方。 需要说明的是，在20°C下将安息香酸Ig溶解所需的水的量为IOOmL以上、不足1000mL。(掺混例10)向具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物化合物⑴0.1份中，添加甘 露醇38. 1份、乳糖38. 2份、低取代度羟丙基纤维素40. 0份、交联羧甲纤维素钠4. 5份、作为 有机酸的延胡索酸6. 5份、硬脂酸镁0. 65份，通过V型混合机进行混合。接着，通过干法制 粒法将该混合粉末进行制粒以及整粒(整粒)、从而制备出颗粒。最后，加入硬脂酸镁1.95 份，通过V型混合机进行混合，通过旋转压片机进行压片，制成130mg的片剂。表3中列出 了将各掺混量换算为％重量的配方。(掺混例11)向具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物化合物α)0.1份中，添加乳 糖175. 9份、低取代度羟丙基纤维素96份、交联羧甲纤维素钠32份、作为有机酸的延胡索 酸16份，通过V型混合机进行混合。接着，通过干法制粒法将该混合粉末进行制粒以及整 粒后、用手将320mg充填于1号HPMC胶囊中，制成胶囊剂。表3中列出了将各掺混量换算 为％重量的配方。(掺混例12)向具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物化合物(丄)0.1份中，添加乳 糖76. 3份、低取代度羟丙基纤维素40份、交联羧甲纤维素钠4. 5份、作为有机酸的L-谷 氨酸6. 5份、硬脂酸镁2. 6份，通过V型混合机进行混合后，通过旋转压片机来压片，制成 130mg的片剂。表3中列出了将各掺混量换算为％重量的配方。(掺混例13)除了将乳糖减至62.8份，变更为延胡索酸20份以替代L-谷氨酸以 夕卜，与掺混例12同样地得到片剂。表3中列出了将各掺混量换算为％重量的配方。
(掺混例14)除了将乳糖减至0.8份，将延胡索酸变更为52份以外，与掺混例7同 样地得到片剂。表3中列出了将各掺混量换算为％重量的配方。(掺混例15)除了不添加乳糖，将马铃薯淀粉减至14.8份，将延胡索酸变更为78 份以外，与掺混例7同样地得到片剂。表3中列出了将各掺混量换算为％重量的配方。(比较例7)除了添加作为有机酸的无水柠檬酸6.5份来替代L-谷氨酸以外，与掺 混例12 同样地得到片剂。表3中列出了将各掺混量换算为％重量的配方。(比较例8)除了将乳糖减至100份，添加抗坏血酸20份来替代安息香酸作为有机 酸以外，与掺混例9同样地得到胶囊剂。表3中列出了将各掺混量换算为％重量的配方。(比较例9)除了将乳糖减至60份，添加琥珀酸60份来替代安息香酸作为有机酸 以外，与掺混例9同样地得到胶囊剂。表3中列出了将各掺混量换算为％重量的配方。需 要说明的是，在20°C下溶解琥珀酸Ig所需的水量为10mL。(稳定性试验结果)对于成形的片剂或胶囊剂，与实施例2同样地在药品制造销售 指南(2006)中所记载的加速试验条件即40°C、相对湿度75%的条件下放置4周后，检测了 分解产物的生成量。结果如表3所示，与含有在20°C下在不足30mL的水中溶解Ig的有机 酸的比较例7 9相比，含有在20°C下溶解Ig需30mL以上的水的有机酸的掺混例7 15
的分解产物生成量少，化学稳定性良好。
实施倒兰影响丘晝0的化堂稳定性星溢出性的延胡索酸呸左口效果(掺混例16)向具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物化合物(土)3份中，添加甘露醇35．2份、乳糖38．2份、低取代度羟丙基纤维素40. 0份、交联羧甲纤维素钠4. 5份、作为有机酸的延胡索酸6. 5份、硬脂酸镁0. 65份，通过V型混合机进行混合。接着，通过干法制粒法将该混合粉末进行制粒 以及整粒，从而制备颗粒。最后，加入硬脂酸镁1.95份，通过V型混合机进行混合，通过旋 转压片机进行压片，制成130mg的片剂。表4中列出了将各掺混量换算为％重量的配方。(比较例10)除了从掺混例16将延胡索酸6.5份去除，用该部分将甘露醇从35. 2 份增加至41. 7份以外，与掺混例16同样地制备出片剂。(稳定性试验结果)与实施例2同样地，在药品制造销售指南(2006)中所记载的 加速试验条件即40°C、相对湿度75%的条件下，将掺混例16以及比较例10的片剂放置4 周后，检测分解产物生成量。结果如表4所示，添加了在20°C下溶解Ig需30mL以上的水 的有机酸、即延胡索酸的掺混例16的片剂与未添加的比较例10相比，分解产物生成量稍微 多，无品质问题，化学稳定性良好。(溶出试验结果)与实施例1同样地，依照第15版日本药典溶出试验法第B-587 页记载的桨法，将第15版日本药典试药 试液第B-1012页中记载的崩解试验第2液900mL 用作试验溶液，以50rpm对掺混例16以及比较例10的片剂实施溶出试验。结果如表4所示，不含有机酸的比较例10的片剂的30分钟的溶出率为88%、未完 全溶出，与此相对，添加了 5%延胡索酸的掺混例16通过15分钟溶出95%以上并在30分 以内完全溶出，确认了采用延胡索酸的溶出性改善效果。以上结果表明，添加了在20°C下溶解Ig需30mL以上的水的有机酸、即延胡索酸的 掺混例16与未添加的比较例10的制剂相比，具有优异的溶出性，并且在保存稳定性方面没 有问题，可同时实现溶出性以及化学稳定性。
权利要求
口服制剂，所述口服制剂以通式(I)所表示的具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物或者其药理学上允许的酸加成盐为有效成分，并含有在20℃下溶解1g需30mL以上的水的有机酸，(I)式中，R1表示氢、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为4-7的环烷基烷基、碳原子数为6-8的环烯基烷基、碳原子数为6-12的芳基、碳原子数为7-13的芳烷基、碳原子数为3-7的烯基、烷基部分的碳原子数为1-5的呋喃基烷基、烷基部分的碳原子数为1-5的噻吩基烷基或者烷基部分的碳原子数为1-5的吡啶基烷基；R2、R3分别表示氢、羟基、碳原子数为1-5的烷氧基、碳原子数为3-7的烯氧基、碳原子数为7-13的芳烷氧基或者碳原子数为1-5的烷酰氧基；Y、Z各自表示价键或者-C(＝O)-；-X-表示构成环结构的一部分的碳原子数为2-7的碳链，但是，其中1个以上的碳原子也可被氮、氧或者硫原子所置换，碳链中也可含有不饱和键；k表示0-8的整数；R4为含氮杂环结构上的k个取代基，分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为7-13的环烷基烷基、碳原子数为6-12的芳基、碳原子数为7-13的芳烷基、碳原子数为7-13的芳烷氧基、碳原子数为1-5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8；或者在k个R4中，结合于同一碳原子或者硫原子上的2个R4形成一个氧原子而表示羰基或者亚砜基，但是，Y或者Z为价键的情况下，这样形成的羰基不与结合于吗啡喃骨架的氮原子直接结合；结合于同一碳原子的2个R4形成一个硫原子而表示硫代羰基；结合于同一硫原子的4个R4形成2个氧原子而表示磺基；或者k个R4中的分别在邻接的碳上取代的2个R4一起表示未被取代的或者被1个以上的取代基R5所取代的苯稠环、吡啶稠环、萘稠环、环丙烷稠环、环丁烷稠环、环戊烷稠环、环戊烯稠环、环己烷稠环、环己烯稠环、环庚烷稠环或者环庚烯稠环；R5分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为1-5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳原子数为6-12的芳基、碳原子数为7-13的芳烷基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8；R9表示氢、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为1-5的烯基、碳原子数为7-13的芳烷基、碳原子数为1-3的羟基烷基、(CH2)pOR6或者(CH2)pCO2R6；R10、R11结合而表示-O-、-S-或者-CH2-，或者，R10表示氢，R11表示氢、羟基、碳原子数为1-5的烷氧基或者碳原子数为1-5的烷酰氧基；p表示0-5的整数；R6表示氢、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为3-7的烯基、碳原子数为6-12的芳基或者碳原子数为7-13的芳烷基；R7、R8分别表示氢、碳原子数为1-5的烷基或者碳原子数为7-13的芳烷基。F2008800256025C00011.tif
2.权利要求1的口服制剂，其中，在通式(I)中3、2中的至少任意一个为-((=0)-。
3.权利要求2的口服制剂，其中，在通式⑴中，Y、Z皆为-C(= 0)-。
4.权利要求3的口服制剂，其中，在通式(I)中，R1为氢、碳原子数为4-7的环烷基烷 基、碳原子数为6-8的环烯基烷基、碳原子数为6-12的芳基或者碳原子数为3-7的烯基；k为2-8的整数；分别在邻接的碳上取代的2个R4 —起形成未被取代的或者被1个以上的取代基R5所 取代的苯稠环、吡啶稠环、萘稠环、环丙烷稠环、环丁烷稠环、环戊烷稠环、环戊烯稠环、环己 烷稠环、环己烯稠环、环庚烷稠环或者环庚烯稠环。
5.权利要求4的口服制剂，其中，在通式(I)中，R1为氢、环丙基甲基、环丁基甲基、环 戊基甲基、环己基甲基、烯丙基或者异戊二烯基；R2为氢、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基或丙酰氧基； R3为氢、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、乙酰氧基或丙酰氧基； k为2-6的整数；2个R4 —起形成未被取代的或者被1-4个取代基R5所取代的苯稠环； R5分别为氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、 三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸酯基、SR6、S0R6、S02R6、(CH2)p0R6、(CH2)pC0R6、(CH2)pC02R6、 so2nr7r8、conr7r8、(ch2)pnr7r8 或者(ch2)pn(r7) cor8 ； P为0-5的整数；R6为氢、甲基、乙基、丙基或者苯基；R7、R8分别为氢、甲基、乙基、丙基或者苄基；R9为氢或者甲基；R10> R11结合而形成-0-，或者R"1为氢，R11为氢、羟基或者甲氧基。
6.权利要求1-5中任一项的口服制剂，其中，所述有机酸在20°C下溶解lg需100mL以 上的水。
7.权利要求1-5中任一项的口服制剂，其中，所述有机酸为选自延胡索酸、L-谷氨酸、 L-天冬氨酸、苯二甲酸、海藻酸、己二酸、硬脂酸、甘草酸、山梨酸以及安息香酸的一种或者 二种以上的混合物。
8.权利要求7的口服制剂，其中，所述有机酸为选自延胡索酸、L-谷氨酸以及L-天冬 氨酸的一种或者二种以上的混合物。
9.权利要求1-8中任一项的口服制剂，其中，所述有机酸的掺混量占口服制剂总重量 的0. 01% 60%重量。
10.权利要求1-9中任一项的口服制剂，其中，所述口服制剂为片剂、胶囊剂或者散剂。
11.口服制剂的溶出性和化学稳定性的改善方法，所述方法包括在有效成分为权利 要求1-5中任一项的通式(I)所表示的吗啡喃衍生物或者其药理学上允许的酸加成盐的口服制剂中，含有在20°C下溶解lg需30mL以上的水的有机酸。
12.权利要求11的方法，其中，所述有机酸在20°C下溶解lg需100mL以上的水。
13.权利要求11或12的方法，其中，所述有机酸为选自延胡索酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸、苯二甲酸、海藻酸、己二酸、硬脂酸、甘草酸、山梨酸以及安息香酸的一种或者二种以 上的混合物。
14.权利要求13的方法，其中，所述有机酸为选自延胡索酸、L-谷氨酸以及L-天冬氨 酸的一种或者二种以上的混合物。
15.权利要求11-14中任一项的方法，其中，所述有机酸的掺混量占口服制剂总重量的 0. 01% 60%重量。
16.权利要求 -15中任一项的方法，其中，所述口服制剂为片剂、胶囊剂或者散剂。
全文摘要
本发明公开了以特定的吗啡喃衍生物或者其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的、溶出性优异并且在化学上稳定的口服制剂。本发明的口服制剂以特定的吗啡喃衍生物或者其药理学上允许的酸加成盐为有效成分，并含有在20℃下溶解1g需30mL以上的水的有机酸。另外，口服制剂的溶出性和化学稳定性的改善方法包括在以特定的吗啡喃衍生物或者其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的口服制剂中，含有在20℃下溶解1g需30ml以上的水的有机酸。
文档编号A61P1/14GK101848713SQ20088002560
公开日2010年9月29日 申请日期2008年5月20日 优先权日2007年5月21日
发明者太田琴惠, 德满宏之, 皆神贤 申请人:东丽株式会社