1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺衍生物和2,3,4,5-四氢吡咯并[1,2-a][1,4...的制作方法

专利名称：：1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺衍生物和2,3,4,5-四氢吡咯并[1,2-a][1,4...的制作方法1，2,3,4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺衍生物和2，3,4,5-四氢吡咯并[1，2-a][1，4]-二氮杂革-7-甲酰胺衍生物、其制备和治疗用途本发明涉及1，2，3，4-四氢吡咯并-[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺衍生物和2，3，4，5-四氢吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂革-7_甲酰胺衍生物，涉及其制备和其治疗用途。在脑组织中存在多发性老年斑(multiplesplaquess6niles)是在阿尔茨海默氏病中观察到的主要组织病理学损伤的一种；这些斑通过被称为淀粉状蛋白P(AP)的4kDa肽(40-42氨基酸)的原纤性聚集体(agr6gatsfibrillaires)的沉积形成。根据淀粉状蛋白级联学说(hypoth6sed'unecascadeamyloi'de)，这种肽的产生和逐渐积聚在阿尔茨海默氏病的引起和进展中起决定性作用(D.Seiko等Nature皿(1999)23;S.Roggo等Top.Med.Chem2(2002)359;A.Ghosh等Curr.Med.Chem.2(2002)1135)。来源于APP蛋白(淀粉状蛋白前体蛋白)的AP肽，其可以通过至少三种不同蛋白水解活性被裂解l)通过a-分泌酶活性在AP区中的裂解(因此防止形成AP);2)通过e-分泌酶活性在AI3的N-末端的裂解；3)通过y-分泌酶活性在AP的C末端的裂解。APP蛋白在13和y位点的连续裂解导致AP肽的形成(M.Citron,Nat.Rev.Neurosci.互(2004)677-685;D.Beher等ExpertOpin.Invest.Drugsii(2005)1385-1409)。因此存在找到AP肽产生的抑制化合物现实利益(T.B.Durham等Curr.Opin.DrugDisc.Dev.2(2006)776-791)。现在已经找到化合物1，2，3，4_四氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪_6_甲酰胺衍生物和2，3，4，5-四氢吡咯并-[l，2-a][1，4]二氮杂革-7-甲酰胺衍生物对于b_分泌酶活性具有强的抑制活性。本发明的目的是对应于通式(I)的化合物(I)其中Rl代表氢原子、(C「C10)烷基、(C3_C7)环烷基、(CH》n-(C「C6)链烯基、(CH2)n-(C「C6)炔基、(C「C6)烷基-Z-(C「C6)烷基，其中Z代表选自0、N和S(0)m的杂原子，或Rl代表C00R、S(0)mR、芳基或芳烷基；(c「cj烷基、(c3-c7)环烷基、(CH2)n-(c「c;)链烯基、(CH》n-(C「Ce)炔基、(C「Ce)烷基-Z-(C「Ce)烷基，其中芳基或者芳烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C「C6)烷基、(c3-c7)环烷基、卤代(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基、卣代(C「Ce)烷氧基、NR7R8、硝基、氰基、0R、C00R、C(0)NR7R8、S(0)mNR7R8;R2代表一个或多个选自以下的基团氢原子、卤素原子、(Q-Ce)烷基、(C3_C7)环烷基、(Q-Ce)链烯基、(Q-Ce)炔基、(Q-Ce)烷基-Z-(C「C6)烷基，其中Z代表选自0、N和S(0)m的杂原子，或R2代表卤代(Q-Ce)烷基、卤代(CrC6)烷氧基、羟基、(C「C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、NR7R8、C00R、C(0)NR7R8，O-C(O)(C「C》烷基、S(0)m-NR7R8、芳基，其中芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代卣素原子、(C「Ce)烷基、(CfC》环烷基、卤代(C「C》烷基、(C「C6)烷氧基、卤代(C「C》烷氧基、NR7R8、0R、硝基、氰基、C00R、C(0)NR7R8、S(0)迈NR7R8;R3代表三氟甲基；R4和R5代表氢原子，或R4和R5与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含3-6个碳原子并且任选地包含0-1个选自0、N或者S的杂原子；R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(CrC6)烷基、(C3_C7)环烷基、(C3_C7)环烷基(Q-Ce)烷基、硝基、氨基、NR7R8、C00R、芳基、NR7(S02)R8或C(0)NR7R8;R、R7和R8彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团氢原子、(C「Ce)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C「C6)烷基、芳基、芳基(C「C》亚烷基，或R7和R8可以与携带它们的原子一起形成饱和的、部分不饱和的或者不饱和的环，该环包含5-7个碳原子并且任选地另外包含选自0、N或者S(0)m的杂原子；W代表亚甲基或者C(0)基；m代表可以取0、1或2值的整数；n代表可以取1、2、3、4、5或6值的整数；p代表可以取2或3值的整数；携带被R2取代的苄基的碳为S绝对构型；携带羟基的碳为R绝对构型，为碱或与酸的加成盐的形式。式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构物或非对映异构物形式存在。这些对映异构物、非对映异构物以及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。式(I)化合物可以以碱或与酸的加成盐的形式存在。这样的加成盐构成本发明的一部分。这些盐可以使用可药用酸进行制备，但是那些可以用于例如纯化或者分离式(I)化合物的其它酸的盐也构成本发明的一部分。在本发明的上下文中，理解以下-Ct-c;(其中t和z可以取1-10的值)可具有t-Z个碳原子的碳链或环，例如可以表征具有1-3个碳原子的碳链；-卤素原子氟、氯、溴或者碘；-烷基直链或支链的饱和脂族基团。例如可提到甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；-环烷基环状烷基。例如可以提到环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基等.-亚烷基直链或支链的饱和二价脂族基团。例如，(V3_亚烷基代表直链或支链的具有l-3个碳原子的二价碳链，如亚甲基(-CH厂)、亚乙基(_CH2CH2_)，1-甲基亚乙基(_CH(CH3)CH2_)或亚丙基(_CH2CH2CH2_);-卤代烷基其一个或多个氢原子已经用卤素原子取代的烷基。例如，可以提到CF3、CH2CF3、CHF2、CC13;-卤代烷氧基其一个或多个氢原子已经用卤素原子取代的烷氧基。举例而言，可以提到0CF3、0CHF2、0CC13;-链烯基直链或支链的单-或多不饱和的脂族基团，其包含例如l个或2个乙烯键型不饱和；-炔基直链或支链的单-或多不饱和的脂族基团，其包含例如l个或2个乙炔键型不饱和基团；-烷氧基-0-烷基，其中烷基如前所定义；_芳基包含6-14个碳原子的环状芳基。芳基举例来说，可以提到苯基或萘基；-硫和氮原子可以呈氧化状态(N-氧化物、亚砜、砜)存在。_当p代表2时，化合物对应于以下式_当p代表3时，化合物对应于以下式OH扭在如在下面定义的各组中，基团Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R、R7、R8、W和p，当它们没有被定义时，具有与上述相同的定义。在本发明目的式(I)化合物中，第一组化合物由这样的化合物构成，对于它们W代表亚甲基。在本发明目的式(I)化合物中，第二组化合物由这样的化合物构成，对于它们W代表C(0)基团。在本发明目的式(I)化合物中，第三组化合物由这样的化合物构成，对于它们p代表2。在本发明目的式(I)化合物中，第四组化合物由这样的化合物构成，对于它们p代表3。在本发明目的式(I)化合物中，第五组化合物由这样的化合物构成，对于它们R6代表选自氢原子、C00R或C(0)NR7R8的基团。在该小组本发明目的式(I)化合物中，第六组由这样的化合物构成，对于它们R6代表选自氢原子、C00H或COOMe基团或C(0)N(Et)2基团的基团。在本发明目的式(I)化合物中，第七组化合物由这样的化合物构成，对于它们W代表亚甲基或者C(0)基；p代表2或3;Rl代表氢原子、(C「Q。)烷基、COOR或S(0)mR、其中(C「Q。)烷基任选地用一个或多个(Q-Ce)烷基取代；R2代表一个或多个选自氢原子或卤素原子的基团；R4和R5代表氢原子或与携带它们的碳原子一起形成环丙基；R6代表选自氢原子、COOR或C(0)NR7R8的基团；R、R7和R8彼此独立地代表氢原子或一个或多个(C「C》烷基。如上面所定义的1-7组的组合也构成本发明的一部分。在本发明目的式(I)化合物中，尤其可以提到以下化合物6-([(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}_3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(lH)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯；6-([(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}_2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_8_甲酸；6-([(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}_1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸盐酸盐(2:1);6-([(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-8-(二乙基氨基甲酰基)_3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(lH)甲酸叔丁酯；.6-KlS，2R)-l-节基-2-羟基-3-[l-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基卜N-8，N-8-二乙基-l，2，3，4-四氢吡咯并[l，2_a]吡嗪_6，8-二甲酰胺和其盐酸盐(2:1);.6-KlS，2R)-l-节基-2-羟基-3-[l-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基卜N-8，N-8-二乙基-2-(甲基磺酰基)_1，2，3，4-四氢吡咯并[l，2_a]吡嗪-6，8-二甲酰胺；'N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺和其盐酸盐(1:1);.N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6_甲酰胺和其盐酸盐(1:1);.N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺和其盐酸盐(1:1);'N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-2-(l-乙基丙基)-l-氧代-l，2，3，4-四氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6-甲酰胺和其盐酸盐(1:1);.N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代_2_(1-丙基丁基)_2，3，4，5_四氢-1H-吡咯并[1，2_a][1，4]二氮杂革_7_甲酰胺和其盐酸盐(1:1)。本发明的另一目的还是用于制备本发明式(I)化合物的方法。在下文中，保护基Pg理解为，其一方面在合成期间可以保护活性官能，如羟基或氨基，和另一方面在合成结束时再产生完好的活性官能。所述保护基以及保护和去保护的方法在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis〃，Green等，第2片反(JohnWiley&SonsInc.，NewYork)1991中给出。在下文中，"离去基团"理解为可以容易通过异裂键断裂从分子裂开并带走电子对的基团。这种基团因此可以在例如取代反应期间容易地用另一种基团替换。这样的离去基团是，例如卤素或者活化羟基，如甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酸根、乙酸根等等。离去基团的实例和制备它们的参考文献在"AdvancesinOrganicChemistry",JMarch，第3版，WileyInterscience，第310-316页中给出。在随后的方案中，起始化合物和反应剂，当它们的制备方法没有被描述时，可商业获得或者描述在文献中，或可以根据在本文中描述的方法或者本领域的技术人员已知的方法进行制备。用于描述合成方法和用于描述化合物的縮写和符号为如下-B0C用于叔丁氧基甲酸酯-DCC用于二环己基碳二亚胺-DMF用于二甲基甲酰胺，-EDCI用于(1-乙基-3，3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，-NMP用于N-甲基-2-妣咯烷酮，-PyBOP用于苯并三唑_1_基氧基三吡咯烷基磷鎗六氟磷酸盐-THF用于四氢呋喃。根据本发明，可以根据由下面方案1举例说明的方法制备通式(I)化合物。(II)("0(,)方案1通式(I)化合物可以通过使通式(II)化合物的胺官能(其中R2、R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)与通式(III)化合物的羧酸官能团(其中p、Rl和R6如在通式(I)中所定义)的縮合进行制备。在优选为惰性的无水介质(例如氮或氩气)中并且通过使用使酸官能团与胺官能团偶合的传统试剂(如DCC、PyB0P或EDCl)，在溶剂(如二氯甲烷、THF、乙醚或氯仿)中在2(TC至该溶剂的回流温度之间的温度下进行该反应。根据通过下面方案2说明的方法，通式(II)化合物(其中R2、R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)可以由通式(IV)化合物(其中R2、R3、R4和R5如在通式(I)中所定10义)，通过用溶解在醚合(6th6r6)溶剂(例如二乙醚)的和/或含氯溶剂(例如二氯甲烷)或溶剂混合物中的酸(例如盐酸)作用的伯胺去保护进行制备。(V)(VI)(IV)(")方案2通式(IV)化合物(其中R2、R3、R4和R5如前述)可以通过使通式(VI)节胺衍生物(其中R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)与通式(V)环氧乙烷(其中R2如在通式(I)中所定义)反应进行制备，该反应在优选为惰性的无水介质(例如氮或氩气)中在含氯溶剂(例如二氯甲烷)中和在路易斯酸(如三氟甲磺酸钪)存在下进行操作。通式(I)化合物(其中W代表C(O)和p代表2)可以通过使通式(II)化合物的胺官能团与通式(IIIa)化合物(其中Rl和R6如先前所描述)的羧酸官能团的縮合而获得。通式(IIIa)化合物可以根据在下面的方案3的方法进行制备，其从通式(VII)化合物(其中Rl和R6如先前所定义)，通过使通式(VII)化合物与一氧化碳(在1-20个大气压下)在(钾或钠)醋酸根离子和碱金属碘化物(例如碘化钠或钾)存在下，在钯催化剂(例如乙酸钯)、溶于有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的膦(例如三苯基膦)存在下和在水存在下反应获得。反应在2(TC至该溶剂的回流温度之间的温度下进行。co(IX)(VIII)(VII)("la)方案3通式(VII)的卤化衍生物(其中Rl和R6如前述)可以从通式(VIII)双环衍生物通过与卤化剂(如N-溴琥珀酰亚胺)在含氯溶剂(例如四氯化碳)中反应进行制备。通式(VIII)的双环衍生物可以通过通式(IX)化合物用通式!^NH2的胺的氨解反应进行制备。该反应在存在或不存在碘离子(例如碘化钾或钠)时并以在有机溶剂(例如乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇、NMP、乙醚、THF、二噁烷、甲苯)中的溶液形式，在2(TC至溶剂的回流温度之间的温度下进行。中间获得的胺衍生物然后在溶于有机溶剂(例如甲苯)中的环化剂(例如三甲基铝)存在下在2(TC至溶剂的回流温度之间的温度下进行环化。通式(IX)化合物可以由通式(X)吡咯_2-甲酸乙酯通过单烷基化反应，通过1，2-二溴乙烷的作用，进行制备。该烷基反应使用碱(如碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢化钠)和在溶剂(如乙醇、DMF、NMP、乙醚、THF、二噁烷、乙腈、甲苯)中或通过在反应剂(如四丁基氯化铵)存在下在二氯甲烷或二氯乙烷(在水存在下)中或在苯中的相转移来进行。根据在下面方案4的方法，式(I)化合物(其中W代表亚甲基和p代表2)可以通过通式(II)化合物的胺官能团与通式(IIIb)化合物的羧酸官能团的縮合而获得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>方案4在通式(IIIb)化合物中，式(IIIb')化合物(其中R6代表C00R、R如前所定义)对于式(I)化合物的合成是特别有利的。式(IIIb')化合物(2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧羰基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸)可以根据在下面的方案5的方法，由6-溴代-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(lH)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯，在与用于制备通式(IIIa)化合物相同的条件下进行合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>方案56-溴代-3，4-二氢吡咯并[l，2_a]吡嗪-2，8(lH)二甲酸(2_叔丁基)(8_甲基)二酯可以通过3，4-二氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-2，8(lH)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯与卤化剂(如N-溴代琥珀酰亚胺)，在含氯溶剂(例如四氯化碳)中在ot:至该溶剂的回流温度之间的温度下的卤化反应进行制备。3，4-二氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-2，8(lH)-二甲酸(2_叔丁基)(8_甲基)二酯可以由4-(叔丁氧羰基)-1_甲酰哌嗪-2_甲酸钠与甲苯磺酰氯和a-氯丙烯酸甲酯的混合物在有机碱(如三乙胺或吡啶)存在下，在含氯溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中在2(TC至该溶剂的回流温度之间的温度下的反应进行制备。4-(叔丁氧羰基)-1-甲酰哌嗪-2-甲酸钠可以由销售的2-甲氧羰基-4-N-叔丁基哌嗪通过用甲酸五氟苯基酯(其根据L.Kisfaludy等，Synthesis(1987)，5，510)临时制备)的甲酰化反应(该反应在优选为惰性的无水介质(例如氮或氩气)中，在含氯有机溶剂例如二氯甲烷中，在接近于2(TC的温度下进行操作)，然后通过碱(如氢氧化钠、碳酸钾或叔丁醇钾)的作用在溶剂(如THF或二噁烷)中在接近于2(TC的温度下的成盐反应进行制备。通式(I)化合物(其中W代表C0基团和p代表3)可以通过通式(II)化合物的胺官能团与通式(IIIc)化合物的羧酸官能团的縮合而获得，后者根据在下面方案6的方法而获得。W(IX)(XI)(X")(,"c)方案6在(钾或钠)醋酸根离子存在下，和在碱金属碘化物(例如碘化钾或钠)，在钯催化剂(例如乙酸钯)、溶解在有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的膦(例如三苯基膦)存在下和在水存在下，通式(IIIc)的化合物可以通过使通式(XII)的化合物与一氧化碳反应进行制备。该反应在2(TC至该溶剂的回流温度之间的温度下进行。通式(XII)的卤化衍生物(其中Rl和R6如前面描述)可以由通式(XI)的衍生物通过与卤化剂(如N-溴代琥珀酰亚胺)在含氯溶剂(例如四氯化碳)中的反应进行制备。通式(XI)的双环衍生物可以通过通式(IX)的化合物用通式R1_NH2的氨解反应进行制备。在存在或不存在碘离子(例如碘化钠或钾)下并以在有机溶剂(例如乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇、NMP、乙醚、THF、二噁烷或甲苯)中溶液形式，在2(TC至溶剂的回流温度之间的温度下进行上述反应。中间获得的胺衍生物然后在溶于有机溶剂(例如甲苯)中的环化试剂(例如三甲基铝)存在下在2(TC至溶剂的回流温度之间的温度下进行环化。通式(IX)的化合物可以由通式(X)的吡咯_2-甲酸乙酯衍生物通过单烷基化反应，通过l，3-二溴丙烷的作用，进行制备。该烷基化反应使用碱(如碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢化钠)和在溶剂(如乙醇、DMF、NMP、乙醚、THF、二噁烷、乙腈或甲苯)中或通过在试剂(如四丁基氯化铵)存在下在二氯甲烷或二氯乙烷中(在水存在下)或在苯中的相转移来进行。需要时和必要时，可以使式(I)产物以任何顺序经受一种或多种以下转化反应，以获得式(I)产物或被转化为其它式(I)产物a)酸官能的酯化或酰胺化反应，b)酯官能水解为酸官能的反应，c)羟基官能转化为烷氧基官能的反应，d)醇官能氧化为醛、酮或酸官能的氧化反应，e)酸、醛或酮官能还原为醇官能的还原反应，13f)醛或酮官能的还原性氨基化反应，g)链烯基氧化为醛或酮官能的反应，h)硫醚氧化为砜或亚砜的反应，i)磺酰胺的烷基化反应，j)羟烷基脱水为链烯基的反应，k)卤化衍生物的脱卤化氢的反应，1)链烯基或炔基的完全或部分氢化为链烯基或烷基的反应，m)卤化衍生物和有机金属衍生物(如锡的或硼的衍生物)的催化偶合反应，以引入烷基、链烯基、炔基或芳基取代基，n)活性官能的保护反应，o)被保护的活性官能可携带的保护基团的消去反应，p)使用无机或有机酸或使用碱的成盐反应，以获得相应的盐，q)将外消旋形式拆分为对映异构体的反应，如此获得的所述式(I)产物在必要时呈所有可能的外消旋、对映异构体或非对映异构体的异构体形式，r)硝基衍生物还原为亚硝基或氨基衍生物的反应，s)胺官能的单_或二烷基化反应，t)伯或仲胺的磺酰化反应，u)胺官能的酰基化反应。根据本发明的另一方面，其另一目的为式(IIIa)、(IIIb)、(IIIb')和(IIIc)化合物。这些化合物用作式(I)化合物的合成中间体。式(I)化合物可以通过本领域的技术人员已知的方法(例如通过结晶、色谱分离法或萃取)进行纯化。以下实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的并且仅仅用于举例说明本发明。举例说明的化合物的编号参照在下表中给出的编号，在该表中举例说明了根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。质子核磁共振CHNMR)谱在250MHz、300MHz、400MHz或500MHz在Briiker仪器上(化学位移(S，卯m)-在二甲亚砜-d6(DMS0-d6)溶剂中，基准为2.50ppm在303K温度时)进行。用于表征信号的縮写为以下s二单峰、m二多重峰、d二双峰、t二三重峰、q=四重峰。在下面举例说明的化合物的命名使用ACDLabs⑧io.o版本软件进行建立。实施例1:6-([(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}_3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(lH)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯甲酸五氟苯基酯的制备描述在文献中(LajosKisfaludy等，Synthesis1987，5，510)。1.1:4-甲酰哌嗪-l，3-二甲酸(l-叔丁基)(2-甲基)二酯在惰性气氛下，在接近于20°C的温度将10g2-甲氧羰基-4-N-叔丁基哌嗪溶于25cm3二氯甲烷中。在接近于20°C的温度滴加在前述步骤中获得的甲酸五氟苯基酯溶液。在加入结束后维持搅拌1小时30分。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。获得的橙黄色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅柱体(柱700g;粒度40-60i!m;流速80cmVmin;洗脱剂30%环己烷-70%乙酸乙酯)上进行纯化。在减压(5kPa)下浓縮级分后，获得10.5g浅黄色油形式的4-甲酰哌嗪-1，3-二甲酸(1-叔丁基)(2-甲基)二酯。NMR:对于该批料，观测到旋转异构体的50%_50%拆分，同时1.38(s，4.5H);1.39(s，4.5H);2.62-2.93(m，1.5H);3.08(m，lH);3.26(部分被掩蔽m，0.5H);3.64(部分被掩蔽m，0.5H);3.68(s，1.5H);3.69(s，1.5H);3.90(m，1H);4.02(m，0.5H);4.36(宽峰d，J=13.5Hz，0.5H);4.42(宽峰d，J=13.5Hz，0.5H);4.71(宽峰d，J=4.5Hz，0.5H);4.89(宽峰d，J=4.5Hz，0.5H);8.09(s，0.5H);8.16(s，0.5H)1.2:4-(叔丁氧羰基)-l-甲酰哌嗪-2-甲酸钠在接近于20。C的温度，将10.5g4-甲酰哌嗪-l，3-二甲酸(l-叔丁基)(2-甲基)二酯溶于200ci^二噁烷中。加入42cm31M氢氧化钠溶液，然后在溶剂的回流下加热该反应混合物1小时30分钟。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。获得的米色固体残留物在乙酸乙酯中研磨，然后过滤、冲洗和晾干。获得10.5g无定形白色固体形式的4-(叔丁氧羰基)-1-甲酰哌嗪-2-甲酸钠。LC-MS-DAD-ELSD:259(+)=(M+H)(+)NMR:8.08(d，1H);4.74(d，0.5H);4.55(m，lH);4.39(d，0.5H);4.00(dd，lH);3.62(d，0.5H);3.43(t，0.5H);3.00(m，3H);1.40(s，9H).1.3:3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯在接近于2(TC的温度，将10.5g4-(叔丁氧羰基)-l-甲酰哌嗪-2-甲酸钠溶于300ci^二氯乙烷中。加入8.5g甲苯磺酰氯、5.3cm3a-氯丙烯酸甲酯和12.6cm3三乙胺。在溶剂回流下加热该反应混合物1小时。将反应混合物冷却至接近于2(TC的温度。然后依次用两次100cm3水和用两次100cm3氯化钠饱和水溶液洗涤。水相使用二氯甲烷进行反萃取。合并有机相，在分相过滤器(filtres6parateurdephases)上干燥，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的橙褐色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅柱体(柱700g;粒度40-60iim;流速80cmVmin;洗脱剂80%环己烷-20%乙酸乙酯)上进行纯化。在减压下(5kPa)后浓縮级分后，获得9.5g浅黄固体形式的3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(lH)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯。.NMR(ppm):6.77(d，lH);6.42(d，lH);4.73(S，2H);3.98(t，2H);3.72(t，2H);3.70(s，3H);1.43(s，9H)LC-MS-DAD-ELSD:281(+)=(M+H)(+).熔点100。C1.4:6-溴代-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯在接近于2(TC的温度，将9.5g3，4-二氢吡咯并[l，2_a]吡嗪_2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯溶于ldm3四氯化碳中。使用冰-水浴将反应混合物冷却至4t:并且分两次以5分钟间隔时间加入6gN-溴琥珀酰亚胺。维持搅拌18小时，在搅拌期间将反应混合物逐渐升到接近于20°C。将溶于150cm3水的6g碳酸氢钠和6g硫酸钠加入到该反应混合物中(pH9)。有机相依次用150cm3水然后用150cm3氯化钠饱和水溶液洗涤。水相使用四氯化碳进行反萃取。合并有机相，在分相过滤器上干燥，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的黄色油状物在环己烷中研磨。过滤已经沉淀的溴化衍生物并且使用环己烷冲洗。获得8.6g浅黄固体形式的6-溴代-3，4-二氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯。NMR:6.57(s，1H);4.72(S，2H);3.88(t，2H);3.76(t，2H);3.71(s，3H);1.43(s，9H)LC-MS-DAD-ELSD:359(+)79Br=(M+H)(+)，381(+)79Br=(M+Na)(+).熔点109。C1.5:2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸在接近于2(TC的温度下，将8.6g6-溴代-3，4-二氢吡咯并[l，2_a]吡嗪_2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯溶于320cn^二甲基甲酰胺中。加入9g乙酸钾和4.2g碘化钾，然后使用一氧化碳吹扫该反应混合物。在一氧化碳气氛下，加入20cmVK以及538mg醋酸钯和1.3g三苯基膦。使反应混合物经受一氧化碳鼓泡(bullage)，然后在10(TC加热6小时。然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将获得的固体残留物溶解在300cm3乙酸乙酯中，并加入220cm3氢氧化钠(分别地200cm3的1M和20cm3的5M)加入(pH12)。过滤钯并倾析滤液后，酸通过在水相加入70ci^的5M盐酸进行沉淀。过滤固体并且晾干。获得6.9g白色固体形式的2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧羰基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6-甲酸。NMR:7.09(s，1H);4.79(S，2H);4.32(t，2H);3.73(m，5H);1.44(s，9H)LC-MS-DAD-ELSD:325(+)=(M+H)(+);225(+)=(M+H)(+)-t-BOC+H.熔点177t:l-(3-三氟甲基-苯基)环丙基胺的制备描述在文献中(ArmindeMeijere等，OrganicLetters2003，互(5)，753-755)。1.6:[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯在接近于2(TC的温度，将4.6gl-(3-三氟甲基-苯基)环丙基胺溶于12ci^二氯甲烷中。加入7.9g[S-(R，R)]-(-)-l-环氧乙烷基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯和2.3g三氟甲磺酸钪。在2(TC保持搅拌该反应混合物12小时。然后它被稀释在100cn^二氯甲烷中并且依次用两次15cm3水、20cm3碳酸氢钠饱和水溶液和用50cm3氯化钠饱和水溶液洗涤。水相使用二氯甲烷进行萃取，合并有机相，在分相过滤器上干燥并使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的白色固体通过快速色谱分离法使用二氧化硅柱体(柱600g;粒度40-60iim;流速80cmVmin;洗脱剂80%二异丙醚-20%乙酸乙酯)进行纯化。获得6.Sg白色固体形式的[(1S，2R)-1-节基_2_羟基_3_({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。画R:7.64(s，1H);7.53(m，3H);7.23(m，2H);7.15(m，3H);6.56(d，lH);6.12(d，1H);4.70(d，lH);3.51(m，lH);3.38(m，lH);3.18(m，lH);2.98(dd，lH);2.50(m，2H);161.21(s，9H);0.98(m，4H)LC-MS-DAD-ELSD:465(+)=(M+H)(+)*熔点124"1.7:(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-l-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁_2-醇盐酸盐(2:1)在接近于20。C的温度下，将6.8g[(lS，2R)-l-苄基_2_羟基_3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯溶于250cn^二氯甲烷中。加入36.6cm3在二噁烷中4M盐酸溶液。在接近于2(TC的温度下保持搅拌该反应混合物1小时30分钟。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。获得的米色固体在二异丙醚中研磨然后过滤。获得5.4g(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-l-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)。NMR:1.16(m，1H);1.27(m，lH);1.60(m，2H);2.62(m，lH);2.85(d，J=7.OHz，2H);2.95(m，lH);3.52(m，lH);4.15(m，lH);6.17(m，lH);7.24(m，5H);7.65(t，J=7.5Hz，1H);7.77(d，J=7.5Hz，1H);7.81(d，J=7.5Hz，1H);7.94(s，1H);8.23(宽峰m，3H);9.72(未分解宽峰m，1H);10.35(未分解宽峰m，1H).LC-MS-DAD-ELSD:409(+)=(M+甲酸-H)(—)，365(+)=(M+)1.8:6-([(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基)氨基)丙基]氨基甲酰基卜3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(lH)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯在接近于20°C的温度，在惰性气氛下，将3.9g2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6-甲酸和5.4g(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)溶于270cn^二氯甲烷中。加入184mg羟基苯并三唑和7.lcm、，N-二异丙基乙胺，然后加入3.lg1_(3_二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和166mg4-二甲基氨基吡啶。在接近于2(TC的温度下保持搅拌该反应混合物3小时。然后该反应混合物依次用50cm3水、两次50cm3磷酸二氢钾饱和水溶液、再用50cmVK和用100ci^氯化钠饱和水溶液洗涤。水相使用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，在分相过滤器上干燥并使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。在接近于2(TC的温度下，获得的米色泡沫状物(meringue)通过在二异丙醚中再沉淀进行纯化。过滤沉淀，用二异丙醚冲洗并且晾干。获得6.8g白色固体形式的6-([(lS，2R)-l-苄基-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}_3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(lH)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯。NMR:7.93(d，1H);7.72(s，lH);7.53(m，lH);7.46(m，2H);7.18(m，4H);7.13(s，1H);7.11(m，lH);4.80(d，lH);4.74(q，2H);4.09(m，2H);4.01(m，lH);3.73(s，3H);3.62(m，2H);3.50(m，lH);3.03(dd，lH);2.69(dd，lH);2.50(m，2H);1.42(s，9H);0.80(m，4H)LC-MS-DAD-ELSD:669(—)=(M-H)(—);671(+)=(M+H)(+).熔点136。C实施例2:6-([(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_8_甲酸在接近于20。C的温度下，将2g6-([(lS，2R)-l-苄基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}_3，4-二氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯(在实施例1.8中制备)溶于20ci^甲醇中。加入6.8cm3的1M氢氧化钠并且在溶剂的回流下加热该反应混合物18小时。在减压下(5kPa)蒸发该反应混合物的甲醇，然后获得的含水残留物通过加入6.8cm3的1M盐酸进行酸化。使用旋转蒸发器将获得的胶状残留物浓縮至干，然后溶解在乙酸乙酯中。过滤氯化钠盐，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮该滤液。获得的米色泡沫状物在二异丙醚中进行研磨。过滤获得的固体，用二异丙醚冲洗并且晾干。获得1.8g白色粉末形式的6-([(lS，2R)-l-苄基-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-2_(叔丁氧羰基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸。.NMR:0.87-1.06(m，4H);1.42(s，9H);2.46(dd，J=7.5和12.OHz，1H);2.55(dd，J=3.5禾P12.OHz，1H);2.69(dd，J=10.5和14.OHz，1H);3.04(dd，J=3.5禾P14.OHz，1H);3.49(m，lH);3.62(m，2H);3.96-4.15(m，3H);4.73(m，2H);4.80(m，lH);7.09(s，lH);7.11(m，lH);7.19(m，4H);7.42(m，2H);7.54(m，lH);7.61(宽峰s，1H);7.92(d，J=9.OHz，1H).LC-MS-DAD-ELSD:655(—)=(M-H)(—);657(+)=(M+H)(+)*熔点134.5°C实施例3:6-([(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}_1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸盐酸盐(2:1)在接近于20。C的温度下，将200mg6_{[(1S，2R)+苄基_2_羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}_2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸(如在实施例2中制备)溶于5ci^二氯甲烷中。将0.76cn^在二噁烷中的4M盐酸溶液加入到反应混合物中，在接近于2(TC的温度下保持搅拌该反应混合物18小时。然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。残留物在二异丙醚中进行研磨，然后过滤固体，用二异丙醚冲洗并且晾干。获得194mg黄色固体形式的6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基卜l，2，3，4_四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_8-甲酸盐酸盐(2:1)。NMR:1.19(m，1H);1.28(m，1H);1.58(m，2H);2.71(m，2H);2.94(m，1H);3.05(dd，J=3.0禾口14.0Hz，lH);3.48(m，2H);3.85(m，lH);3.95(m，lH);4.32(m，2H);4.50(S，2H);5.80(宽峰m，1H);7.11(m，lH);7.16(s，lH);7.18(m，4H);7.60(t，J=7.5Hz，1H);7.73(d，J=7.5Hz，1H);7.84(d，J=7.5Hz，1H);7.97(s，1H);8.13(d，J=9.OHz，1H);9.26-10.0(未分解宽峰m，4H);12.4(未分解宽峰m，1H).LC-MS-DAD-ELSD:557(+)=(M+H)(+).熔点196。C实施例4:6-([(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-8-(二乙基氨基甲酰基)_3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(111)-甲酸叔丁酯在接近于20°C的温度下，将0.6g6_{[(1S，2R)+苄基_2_羟基_3_({1_[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}_2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-8-甲酸(在实施例2中制备)和0.094cm3二乙胺溶于25cm3二氯甲烷中。加入12mg羟基苯并三唑、0.5cm3N，N-二异丙基乙胺，然后加入210mg1_(3-二甲基氨基丙基)_3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1lmg4-二甲基氨基吡啶。在接近于20°C的温度下，保持搅拌该反应混合物18小时。它依次用10cm3lM盐酸溶液、20cm3水、10cm3碳酸氢钠饱和水溶液和15cn^氯化钠的饱和水溶液洗涤。有机相在分相过滤器上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的泡沫状物通过快速色谱分离法在二氧化硅柱体(柱70g;粒度15-40iim;流速30cmVmin;洗脱剂20%环己烷-80%乙酸乙酯)上进行纯化。在减压(5kPa)下浓縮该级分后，获得310mg白色无定形固体形式的6-([(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基卜8-(二乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(111)-甲酸叔丁酯。NMR:0.89-1.06(m，4H);1.12(t，J=7.0Hz，6H);1.40(s，9H);2.50(被掩蔽的m，1H);2.59(m，2H);2.70(dd，J=10.5和14.OHz，1H);3.03(dd，J=3.5禾口14.OHz，1H);3.40(q，J=7.0Hz，4H);3.53(m，lH);3.60(m，2H);3.99(m，2H);4.13(m，lH);4.58(m，2H);4.84(d，J=6.0Hz，lH);6.75(s，lH);7.11(m，lH);7.19(m，4H);7.42—7.51(m，2H);7.54(d，J=7.5Hz，1H);7.63(s，1H);7.88(d，J=9.OHz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:710(—)=(M-H)(—);712(+)=(M+H)(+)实施例5:6-KlS，2R)-l-节基-2-羟基-3-[l-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基卜N-8，N-8-二乙基-l，2，3，4-四氢吡咯并[l，2_a]吡嗪_6，8-二甲酰胺盐酸盐(2:1)在接近于20。C的温度下，将200mg6_{[(1S，2R)_1_苄基_2_羟基_3_({1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}_8-(二乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(111)-甲酸叔丁酯(在实施例4中制备)溶于5ci^二氯甲烷中。加入0.70cm3在二噁烷中的4M盐酸溶液。在接近于20°C的温度下，保持搅拌该反应混合物18小时。然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。残留物在二异丙醚中进行研磨，然后过滤固体，用二异丙醚冲洗并且晾干。获得123mg黄色粉末形式的6-KlS，2R)-l-苄基-2-羟基-3-[1-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基}-N-8，N-8-二乙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺盐酸盐(2:1)。NMR:1.10-1.35(m，8H);1.60(m，2H);2.61—2.81(m，2H);2.92—3.12(m，2H);3.25-3.58(部分被掩蔽m，6H);4.90(m，2H);4.22(m，lH);4.30-4.43(m，3H);5.89(未分解宽峰m，1H);6.90(s，1H);7.10(t，J=7.5Hz，1H);7.13-7.24(m，4H);7.61(t，J=7.5Hz，1H);7.77(d，J=7.5Hz，1H);7.87(d，J=7.5Hz，1H);8.OO(s，1H);8.24(d，J=9.OHz，1H);9.35-9.53(未分解宽峰m，2H);9.77(未分解宽峰m，1H);9.98(未分解宽峰m，1H).LC-MS-DAD-ELSD:612(+)=(M+H)(+).熔点143。C实施例6:6-KlS，2R)-l-节基-2-羟基-3-[l-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基卜N-8，N-8-二乙基-2-(甲基磺酰基)_1，2，3，4-四氢吡咯并[l，2_a]吡嗪-6，8-二甲酰胺6.1:6-(KlS)-l-[(5R)-2-氧代-3-(l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3_噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2_叔丁基)(8-甲基)二酯在惰性气氛下，向冷却至接近于(TC温度的2g1.8:6-([(lS，2R)-l-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}_3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(lH)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯(在实施例1.8中制备)在10cm3二氯甲烷中的溶液加入0.967gN，N'-羰二咪唑，然后在使其返回至约25°C的温度同时进行搅拌。维持搅拌48小时。加入6ci^二氯甲烷和15ci^盐酸水溶液。该反应混合物使用两次40cn^二氯甲烷进行萃取。合并有机相，干燥然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。残留固体通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱200g;粒度15-40iim;流速90cmVmin;洗脱剂50%环己烷-50%乙酸乙酯)上进行纯化。使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下将包含期望产物的级分浓縮至干。获得1.46g白色固体形式的6-(KlS)-l-[(5R)-2-氧代-3-{1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基-乙基}氨基甲酰基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(lH)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯。.熔点106。CNMR1.30-1.56(部分被掩蔽m，4H)1.46(s，9H)2.82(dd，J=14.0，10.7Hz，lH)2.94(d，J=14.0，3.6Hz，1H)3.60(dd，J=9.0，6.4Hz，1H)3.68(m，2H)3.75(t，J=9.0Hz，1H)3.79(s，3H)4.13-4.29(m，2H)4.38(m，1H)4.62(m，1H)4.79(宽峰S，2H)7.19(m，1H)7.27(m，5H)7.48(宽峰s，1H)7.52-7.66(m，3H，8.18(d，J=9.0Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:Tr(分钟)=2.44;MH+=697+;纯度:98%6.2:6-(KlS)-l-[(5R)-2-氧代-3-(l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3_噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]妣嗪-8-甲酸甲酯在惰性气氛下，在接近于20°C的温度，将1.3g6-(KlS)-l-[(5R)-2-氧代-3-{1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}_1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(lH)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯溶于5cm3二氯甲烷中，然后在10分钟内加入5cm3在二噁烷中4M盐酸溶液。在约20°C的温度下搅拌该反应混合物15小时，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮至干。将该浅黄色残留物固体溶解在15cn^二异丙醚中并且进行研磨。然后过滤固体，用两次10cn^二异丙醚冲洗并且晾干，获得1.2g二盐酸盐化白色乳膏固体形式的6-(KlS)-l-[(5R)-2-氧代-3-{1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯。这种固体不进行其它纯化用于实施例6.3中。NMR:1.28-1.45(m，3H)1.51(m，1H)2.78(dd，J=13.8，10.5Hz，1H)2.90(dd，J=13.8，3.8Hz，1H)3.47(m，2H)3.59(m，1H)3.72(t，J=8.9Hz，1H)3.77(s，3H)4.24—4.48(m，3H)4.49(S，2H)4.61(m，1H)7.16(m，1H)7.24(m，4H)7.33(s，1H)7.44(宽峰s，1H)7.48-7.63(m，3H)8.24(d，=9.0Hz，1H)9.52(未分解宽峰m，2H)20LC-MS-DAD-ELSD:Tr(分钟)=3.26;MH+=597+;MH-=595-;纯度:98%6.3:2-(甲基磺酰基)-6-(KlS)-l-[(5R)-2-氧代-3-(l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-s-甲酸甲酯在惰性气氛下，在5分钟期间将0.132cm3甲磺酰氯在2cm3二氯甲烷中的溶液滴加在900mg6-(KlS)-l-[(5R)-2-氧代-3(l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_8_甲酸甲酯、0.5cm3三乙胺和30cm3二氯甲烷的溶液中。在约20°C的温度下搅拌该反应混合物15小时，然后加入20cm3水并且通过加入IN盐酸水溶液使水相调至pH2。倾析该有机相并分离然后用20cmVK洗涤。然后在硫酸镁上干燥，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮至干。940mg获得的固体通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱100g;粒度15-40iim;流速30cmVmin;洗脱剂50X环己烷-50X乙酸乙酯)进行纯化。使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下将包含期望产物的级分浓縮至干。然后将获得的713mg无色固体溶解在30cn^四氢呋喃中。然后加入3ci^在四氢呋喃中的4N盐酸溶液，并在接近于2(TC的温度搅拌1小时。该反应混合物随后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮至干。获得704mg白色泡沫状物形式的固体，其用10cn^二异丙醚进行研磨。过滤该固体，然后在约2(TC的温度晾干。获得596mg具有黄色光泽的白色固体形式的2-(甲基磺酰基)-6-({(IS)-1-[(5R)-2-氧代-3-{1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}_1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_8-甲酸甲酯。*熔点104"画R(400MHz)1.26-1.55(m，4H)2.78(dd，J=13.7，10.3Hz，1H)2.90(dd，J=13.7，3.9Hz，1H)3.02(s，3H)3.50-3.62(m，3H)3.72(t，J=8.8Hz，1H)3.76(s，3H)4.18-4.41(m，3H)4.60(m，1H)4.63(S，2H)7.16(m，1H)7.25(m，4H)7.29(s，1H)7.44(宽峰s，1H)7.49-7.64(m，3H)8.20(d，J=9.3Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:Tr(分钟)=4.42;(M+H)(+)=675(+);MH(—)=673(—);纯度:98%6.4:2-(甲基磺酰基)-6-(KlS)-l-[(5R)-3-(1-甲基_1_[3_(三氟甲基)苯基乙基}_2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_8-甲酸在接近于回流的温度下加热400mg2_(甲基磺酰基)_6_({(1S)(5R)_2_氧代-3-{1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}_1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_8-甲酸甲酯、10cm3甲醇和2cm31N氢氧化钠水溶液的混合物3小时。随后使该混合物返回到接近于2(TC的温度，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下蒸发溶剂。将蒸发残留物溶解在10cn^水和10cm3乙酸乙酯中。分离有机相并且使用1N盐酸水溶液使水相酸化至pH3-4。水相然后用10cm3乙酸乙酯进行萃取。分离有机相，然后依次用10cn^蒸馏水和5cn^氯化钠饱和溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下将溶剂蒸发至干。获得330mg橙黄色固体形式的2-(甲基磺酰基)-6-({(IS)-1-[(5R)-3-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8_甲酸。21.熔点147。C*NMR:1.26—1.53(m，4H)2.79(dd，J=13.9，10.3Hz，1H)2.90(dd，J=13.9，3.9Hz，1H)3.00(s，3H)3.52(t，J=5.6Hz，2H)3.57(dd，J=9.0，6.1Hz，1H)3.71(t，J=9.OHz，1H)4.15-4.40(m，3H)4.58(m，1H)4.63(S，2H)7.16(m，1H)7.21(s，1H)7.24(m，4H)7.45(宽峰s，1H)7.49-7.64(m，3H)8.13(d，J=8.8Hz，1H)12.25(未分解宽峰m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:Tr(分钟)=4.14;(M+H)(+)=661(+);纯度:98%6.5:N-8，N-8-二乙基_2_(甲基磺酰基)-N-6-{(1S)(5R)_2_氧代-3-{1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}-1，2，3，4_四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺依次将5cm3二甲基甲酰胺，0.170cm3二乙胺和0.05cm3二异丙基乙胺引入到三颈烧瓶中。在IO分钟期间滴加116mgl-[双(二甲基氨基)亚甲基]-lH-l，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎗-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和125mg2-(甲基磺酰基)-6-(KlS)-l-[(5R)-3-(1-甲基-l-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}_2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)_1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_8_甲酸在10cm3二甲基甲酰胺中的溶液。在约2(TC的温度下搅拌该反应混合物48小时。将10cm3乙酸乙酯和15cm30.1N盐酸水溶液加入到反应介质中。分离有机相，然后依次用10cm3水和5cm3氯化钠饱和水溶液洗涤。其然后在硫酸钠上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的残留固体通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱25g;粒度15-40iim;流速10cmVmin;洗脱剂100%乙酸乙酯)进行纯化。使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下将包含期望产物的级分浓縮至干。用3cn^二异丙醚溶解并且研磨100mg获得的固体，产生93mg具有米色光泽的白色固体形式的N-8，N-8-二乙基-2-(甲基磺酰基)-N-6-KlS)-l-[(5R)-2-氧代-3-(l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}_1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺。.熔点109。C匪R:1.16(t，J=7.1Hz，6H)1.28-1.54(m，4H)2.79(dd，J=13.7，10.3Hz，1H)2.92(dd，J=13.7，3.9Hz，1H)2.97(s，3H)3.36—3.62(m，7H)3.75(t，J=8.8Hz，1H)4.17-4.32(m，3H)4.46(m，2H)4.60(m，1H)6.87(s，1H)7.16(t，J=7.5Hz，1H)7.19-7.30(m，4H)7.48(宽峰s，1H)7.50-7.66(m，3H)8.09(d，J=9.3Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:Tr(分钟)=5.08;(M+H)(+)=716(+);MH(—)=714(—);纯度:98%6.6:6-KlS，2R)-l-苄基-2-羟基-3-[l-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基卜N-8，N-8-二乙基-2-(甲基磺酰基)_1，2，3，4-四氢吡咯并[l，2_a]吡嗪-6，8-二甲酰胺向60mgN_8，N_8_二乙基_2_(甲基磺酰基)_N_6-{(IS)(5R)_2_氧代-3-{1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}-1，2，3，4_四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺在2ci^异丙醇和0.2cm3甲醇中的溶液，加入1^11330%氢氧化钠水溶液。在接近于回流的温度下加热反应混合物2小时。然后使混合物返回到接近于2(TC的温度，然后使用旋转蒸发器在减压下(5kPa)蒸发溶剂。用5cmVK和5cn^乙酸乙酯溶解该蒸发残留物。分离有机相并且使用1N盐酸水溶液使水相酸化至pH4-5。水相然后用10cm3乙酸乙酯进行萃取。分离有机相，然后依次用两次5cn^蒸馏水，然后在硫酸镁上干燥。该有机相进行使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮至干。获得的残留固体(38mg)通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱15g;粒度15-40iim;流速10cm3/min;洗脱剂100%乙酸乙酯)进行纯化。使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下将包含期望产物的级分浓縮至干。获得6mg白色固体形式的6-{(1S，2R)-1-节基-2-羟基-3_[1_(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基卜N-8，N-8-二乙基-2-(甲基磺酰基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺。NMR:0.89-1.06(m，4H);1.14(t，J=7.0Hz，6H);2.42-2.77(部分被掩蔽m，3H);2.98(s，3H);3.02(dd，J=4.0禾口13.OHz，1H);3.23—3.59(部分被掩蔽m，7H);3.98(m，1H);4.10(m，1H);4.23(m，1H);4.45(m，2H);4.87(d，J=5.OHz，1H);6.80(s，1H);7.07-7.23(m，5H);7.42-7.58(m，3H);7.64(宽峰s，1H);7.91(d，J=8.5Hz，1H)实施例7:7.1:碱6-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6_甲酰胺7.1.1:l-(2-溴乙基)-lH-吡咯-2-甲酸乙酯在接近于2(TC的温度，在惰性气氛下搅拌5g吡咯-2-甲酸乙酯，15.5cm31，2_二溴乙烷，21.5cm3氢氧化钠和11.58g四丁基溴化铵20小时。将100cm3二氯甲烷和50cm3水加入到反应介质中。用三次20cn^二氯甲烷萃取该水相。合并有机相然后用50cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的29.5g清澈油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱400g;粒度15-40ilm;洗脱剂100%二氯甲烷)进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得6.78gl-(2-溴乙基)-lH-吡咯-2-甲酸乙酯。LC-MS-DAD-ELSD:246(+)79Br=(M+H)(+)'画R:1.27(t，J=7.1Hz，3H)3.74(t，J=6.5Hz，2H)4.21(q，J=7.1Hz，2H)4.65(t，J=6.5Hz，2H)6.13(dd，J=3.9，2.6Hz，1H)6.88(dd，J=3.9，1.8Hz，1H)7.20(dd，J=2.6，1.8Hz，1H)7.1.2:1-{2-[(1-丙基丁基)氨基]乙基卜lH-吡咯-2-甲酸乙酯在7(TC在惰性气氛下搅拌6.76g1_(2_溴乙基)_1H_吡咯_2_甲酸乙酯，11.08g4_庚基胺，0.46g碘化钾和135cm3乙腈20小时。使该反应混合物降温至30°C以便使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。然后将200cn^二氯甲烷和100cm3水加到浓縮残留物中。搅拌所述相5分钟，然后分离。用三次50cn^二氯甲烷萃取该水相。合并有机相，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的10.8g琥珀色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱450g;粒度20-40iim球状；洗脱剂70%环己烷_30%乙酸乙酯至50%环己烷-50%乙酸乙酯梯度)进行纯化。在减压下浓縮该级分后，获得4.31g1_{2-[(1-丙基丁基)氨基]乙基卜lH-吡咯-2-甲酸乙酯。MS-EI:280(+)=M(+).NMR:0.82(m，6H)0.93—1.32(m，11H)2.36(m，1H)2.77(t，J=6.6Hz，2H)4.19(q，J=7.1Hz，2H)4.29(t，J=6.6Hz，2H)6.07(dd，J=4.0，2.5Hz，1H)6.83(dd，J=4.0，1.8Hz，1H)7.12(dd，J=2.5，1.8Hz，1H)237.1.3:2-(l-丙基丁基)-3，4-二氢吡咯并[l，2_a]吡嗪-l(2H)-酮在接近于2(TC的温度，在惰性气氛下将4.3g1_{2-[(1-丙基丁基)氨基]乙基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯溶解在130cm3甲苯中。在5分钟期间，将23cm3的2M三甲基铝的甲苯溶液倾倒在反应混合物上。在搅拌同时，在ll(TC加热该反应混合物20小时，然后在2(TC加热72小时。然后将其倾倒在冰-水-乙酸乙酯混合物上。在C6lite545丸(culot)上过滤获得的悬浮液。水相用三次75cm3乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用50cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的4.7g棕色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱200g;粒度15-40iim;洗脱剂100%二氯甲烷至80%二氯甲烷-20%乙酸乙酯梯度)上进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得1.56g2-(l-丙基丁基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-l(2H)-酮。MS-EI:234(+)=M(+)NMR:0.86(t，J=7.3Hz，6H)1.12—1.29(m，4H)1.39(m，2H)1.47(m，2H)3.43(m，2H)4.10(m，2H)4.58(m，1H)6.12(dd，J=3.8，2.5Hz，1H)6.59(dd，J=3.8，1.5Hz，1H)6.94(dd，J=2.5，1.5Hz，1H)7.1.4:6-溴代-2-(l-丙基丁基)-3，4-二氢吡咯并[l，2_a]吡嗪-l(2H)-酮在接近于2(TC的温度，将1.53g2-(l-丙基丁基)-3，4-二氢吡咯并[l，2_a]吡嗪-l(2H)-酮和1.16gN-溴琥珀酰亚胺溶于153cm3四氯化碳中。维持搅拌2小时30分钟。该反应介质使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。获得的固体残留物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱200g;粒度15-40iim;洗脱剂100%二氯甲烷至90%二氯甲烷-10%乙酸乙酯梯度)上进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得1.54g6-溴代-2-(l-丙基丁基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-l(2H)-酮。NMR:0.86(t，J=7.5Hz，6H);1.10—1.29(m，4H):1.32-1.54(m，4H);3.48(m，2H);4.02(m，2H);4.56(m，1H);6.30(d，J=4.0Hz，1H);6.68(d，J=4.0Hz，1H)MS-EI:M(+).=312(+).7.1.5:1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[l，2_a]吡嗪_6_甲酸在接近于2(TC的温度，在搅拌并且使用一氧化碳吹扫的三颈烧瓶中，依次引入800mg6-溴代-2-(l-丙基丁基)-3，4-二氢吡咯并[l，2_a]吡嗪-1(2H)-酮，27cm3二甲基甲酰胺，1.3cm3水，O.953g乙酸钾，85mg碘化钾，230mg醋酸钯和535mg三苯基膦。使反应混合物经受一氧化碳鼓泡(bullage)，然后在IO(TC加热6小时。使反应混合物保持在IO(TC达20小时，然后冷却至25°C以便在45i！m微孔膜上过滤。该滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将获得的油质残留物溶解在15cmVK/冰混合物和20cn^乙酸乙酯中。用5M氢氧化钠碱化pH(pH〉10)。在倾析滤液后，水相用三次20cn^乙酸乙酯洗涤。然后在搅拌同时用5M盐酸溶液进行酸化(pH=1)，然后用三次20cm3乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用10cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的1.2g橙色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱90g;粒度15-40iim;洗脱剂100%二氯甲烷至95%二氯甲烷-5%甲醇梯度)上进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得0.69gl-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6_甲酸。MS-EI:278(+)=M(+);261(+)=M(+)-OH24.NMR:86(t，J=7.2Hz，6H)1.12—1.57(m，8H)3.49(m，2H)4.49(m，2H)4.57(m，1H)6.66(d，J=4.0Hz，lH)6.81(d，J=4.0Hz，lH)12.78(未分解宽峰m，1H)7.1.6:[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯在接近于2(TC的温度，向0.794g1_(3_三氟甲基-苯基)环丙基胺盐酸盐在20ci^水中的溶液加入4cm31M氢氧化钠。搅拌该溶液15分钟。加入40cm3二氯甲烷并且搅拌该混合物5分钟。水相用30cn^二氯甲烷进行萃取。合并有机相，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得700mg1_(3-三氟甲基-苯基)环丙基胺，将其溶于12cm3二氯甲烷中。将lg[(lS)-2-(3，5-二氟苯基)-l-环氧乙烷_2_基乙基]氨基甲酸叔丁酯和0.329g三氟甲磺酸钪加入到溶液中。在环境温度下搅拌该浅橙色悬浮液20小时。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。获得的粗产物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱200g;粒度15-40iim;流速50cmVmin;洗脱剂70%环己烷-30%乙酸乙酯)上进行纯化。在减压下在浓縮级分后，获得0.87g白色固体形式[(IS，加-1-(3，5_二氟节基)_2_羟基_3_({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。LC-MS-DAD-ELSD:501(+)=(M+H)(+);445(+)=(M+H)(+)-tBu+HNMR:0.90-1.04(m，4H)1.22(s，9H)2.40(m，1H)2.46-2.62(部分被掩蔽m，2H)2.99(dd，J=14.1，3.2Hz，1H)3.36(m，1H)3.52(m，1H)4.80(d，J=5.9Hz，1H)6.66(d，J=9.3Hz，1H)6.86(m，2H)6.99(tt，J=9.2，2.4Hz，1H)7.48-7.61(m，3H)7.65(宽峰s，1H)7.1.7:(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-l-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(i:i)在20°C的温度下，将870mg[(1S，2R)+(3，5_二氟苄基)_2_羟基_3_({1_[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯溶于加cm3二氯甲烷中。将1LMem3在乙醚中的1M盐酸溶液加入到反应混合物中，其在环境温度下保持搅拌20小时，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得0.82g白色固体形式的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁_2_醇盐酸盐(1:1)。LC-MS-DAD-ELSD:401(+)=(M+H)(+)NMR:对于该批料，所有信号均是宽峰1.13-1.37(m，2H)1.53-1.71(m，2H)2.71(m，1H)2.84(dd，J=14.3，8.2Hz，1H)2.93(dd，J=14.3，5.9Hz，1H)3.09(m，1H)3.57(m，1H)4.18(m，1H)6.19(m，1H)7.01—7.10(m，3H)7.65(t，J=7.8Hz，1H)7.77(d，J=7.8Hz，1H)7.87(d，J=7.8Hz，1H)7.98(s，1H)8.19(s，3H)9.77(m，1H)10.23(m，1H)7.1.8:N-[(1S，2R)_1_(3，5_二氟苄基)_2_羟基_3_({1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6-甲酰胺在接近于2(TC的温度下，向80mg1_氧代_2_(1-丙基丁基)_1，2，3，4_四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6-甲酸，136mg(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-l-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(1:1)，6mg羟基苯并三唑和69mgl-(3-二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亚胺盐酸盐在10cm3二氯甲烷中的悬浮液倾倒0.246cm3N，N-二异丙基乙胺。在该温度下保持搅拌该溶液20小时。将30cm3二氯甲烷和15cm3水加入到反应介质中。有机相用10cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。310mg获得的棕色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱35g;粒度20-40iim，球状；洗脱剂100%乙酸乙酯)上进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得116mgN-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺。LC-MS-DAD-ELSD:661(+)=(M+H)(+)匪R:0.86(t，J=7.1Hz，3H)0.87(t，J=7.1Hz，3H)0.92-1.54(m，12H)2.44-2.72(部分被掩蔽m，3H)2.76(dd，J=13.9，10.6Hz，1H)3.06(dd，J=13.9，3.4Hz，1H)3.30-3.42(被掩蔽的m，2H)3.55(m，1H)4.08(m，1H)4.26(m，1H)4.35(m，1H)4.56(m，1H)4.98(d，J=6.OHz，1H)6.62(d，J=4.1Hz，1H)6.77(d，J=4.1Hz，1H)6.94(m，2H)6.99(tt，J=9.2，2.0Hz，lH)7.43-7.51(m，2H)7.55(宽峰d，J=7.6Hz，1H)7.66(宽峰s，1H)8.06(d，J=9.OHz，1H)7.2:盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6_甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20°C的温度下，将112mgN-[(1S，2R)_1_(3，5_二氟苄基)_2_羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2_(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6-甲酰胺溶于1.5cm3乙醚中。在氩气下搅拌同时，在5t:温度下加入0.43ci^在乙醚中的2M盐酸溶液。沉淀该反应混合物。维持搅拌20分钟，然后终止搅拌以除去上清液。再加入3cn^乙醚，然后再除去。该操作进行两次。最后的悬浮液在减压(5kPa)下进行浓縮。获得117mg白色固体形式的N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2_(1-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐(1:1)。.熔点183t:NMR:0.85(t，J=7.5Hz，3H);0.87(t，J=7.5Hz，3H);1.12-1.65(m，12H);2.72(m，1H);2.79(m，1H);2.98(m，1H);3.08(dd，J=3.0禾口14.OHz，1H);3.40(部分被掩蔽m，2H);3.84(m，lH);3.98(m，lH);4.20(m，lH);4.35(m，lH);4.56(m，lH);5.83(未分解极宽峰m，lH);6.62(d，J=4.OHz，1H);6.74(d，J=4.OHz，1H);6.90-7.02(m，3H);7.59(t，J=7.5Hz，1H);7.71(d，J=7.5Hz，1H);7.88(d，J=7.5Hz，1H);7.97(s，1H);8.16(d，J=9.OHz，1H);9.35(宽峰m，1H);9.62(宽峰m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:659(—)=(M-H)(—);661(+)=(M+H)(+)实施例8:8.1:碱N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺在接近于2(TC的温度下，向50mg1_氧代_2_(1-丙基丁基)_1，2，3，4_四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸、85mg(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐、3.6mg羟基苯并三唑和43mgl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在8cm3二氯甲烷中的悬浮液倾倒0.185cm3N，N-二异丙基乙胺中。保持搅拌该获得的溶液20小时。将20cn^二氯甲烷和10cmVK加入到反应介质中。有机相用10cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的170mg油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱15g;粒度20-40iim球状；洗脱剂100%二氯甲烷至95%二氯甲烷-5%甲醇梯度)上进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得90mgN-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺。LC-MS-DAD-ELSD:623(—)=(M-H)(—);669(—)=(M+甲酸-H)(—);625(+)=(M+H)(+)匪R:0.84(t，J=7.3Hz，3H)0.86(t，J=7.3Hz，3H)0.90-1.54(m，12H)2.45-2.60(部分被掩蔽m，2H)2.71(dd，J=13.9，10.5Hz，1H)3.04(dd，J=13.9，3.6Hz，1H)3.17-3.47(部分被掩蔽m，3H)3.54(m，1H)4.03(m，1H)4.23(m，1H)4.33(m，1H)4.54(m，1H)4.86(d，J=6.1Hz，1H)6.59(d，J=4.1Hz，1H)6.73(d，J=4.1Hz，1H)7.12(m，1H)7.21(m，4H)7.42-7.59(m，3H)7.64(宽峰s，1H)8.Ol(d，J=9.OHz，1H)8.2:盐N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)_1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6_甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20。C的温度下，将85mgN-[(1S，2R)_1_苄基_2_羟基_3_({1_[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺溶于lcm3乙醚中。在搅拌同时，在氩气下，在5。C温度下加入0.4cm3在乙醚中的2M盐酸溶液溶液。沉淀该反应混合物。保持搅拌15分钟，然后终止搅拌以除去上清液。再加入3cn^乙醚，然后除去。该操作进行3次。最后的悬浮液然后在减压(5kPa)下进行浓縮。获得87mg白色固体形式的N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]-环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐(1:1)。.熔点176。CNMR:0.84(t，J=7.5Hz，3H);0.87(t，J=7.5Hz，3H);1.11—1.62(m，12H);2.74(m，2H);2.95(m，1H);3.09(dd，J=3.0禾口14.OHz，1H);3.38(部分被掩蔽m，2H);3.83(m，lH);3.94(m，lH);4.17(m，lH);4.34(m，lH);4.55(m，lH);5.82(未分解极宽峰m，1H);6.61(d，J=4.OHz，1H);6.72(d，J=4.OHz，1H);7.ll(m，1H);7.20(m，4H);7.58(t，J=7.5Hz，1H);7.71(d，J=7.5Hz，1H);7.87(d，J=7.5Hz，1H);7.96(s，1H);8.14(d，J=9.OHz，1H);9.33(宽峰m，1H);9.61(宽峰m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:623(—)=(M-H)(—);625(+)=(M+H)(+)实施例99.1:碱N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺9.1.1:[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]氨基甲酸叔丁酯27在接近于20°C的温度下，在氩气下在20分钟内向10g[S_(R，R)]-(-)-(1_环氧乙烷基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯在100cm32-丙醇中的悬浮液倾倒6.5cm33-(三氟甲基)苄胺在20ci^2-丙醇中的溶液。在65t:温度下加热该反应混合物20h。然后将其冷却以使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。获得的20g无色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱400g;粒度15-40iim;流速:20cmVmin;洗脱剂在140分钟内从100%二氯甲烷至95%二氯甲烷-5%甲醇的梯度)上进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得llg白色固体形式的[(1S，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]氨基甲酸叔丁酯。LC-MS-DAD-ELSD:439(+)=(M+H)(+);483(—)=(M+甲酸-H)(—)NMR:对于该批料，所有信号均为宽峰1.22(s，9H)2.25(m，1H)2.38-2.65(部分被掩蔽m，3H)2.99(m，1H)3.51-3.65(m，2H)3.80(m，2H)4.83(d，J=6.3Hz，1H)6.61(d，J=9.lHz，1H)6.99-7.30(m，5H)7.48-7.80(m，4H)9.1.2:(2R，3S)_3_氨基_4_苯基_1_{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁_2_醇盐酸盐(1:1)在接近于20。C的温度下，将11.2g[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基_3_{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]氨基甲酸叔丁酯溶于111113二氯甲烷中。在0t:温度下加入63cmS在二噁烷中的4M盐酸溶液。沉淀该反应混合物。在2(TC对其保持搅拌2小时。过滤沉淀，用4次30cm3二氯甲烷和三次30cm3二异丙醚洗涤。获得的白色固体在干燥器中干燥两天。获得IO.5g(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-l-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丁-2-醇。LC-MS-DAD-ELSD:339(+)=(M+H)(+)NMR:2.79-2.96(m，3H)3.13(m，1H)3.46-3.59(部分被掩蔽m，1H)4.16-4.30(m，3H)6.30(宽峰m，1H)7.21-7.36(m，5H)7.67(t，J=7.8Hz，1H)7.79(d，J=7.8Hz，1H)7.87(d，J=7.8Hz，1H)8.00(s，1H)8.21(宽峰s，3H)9.41(宽峰m，1H)9.72(宽峰m，1H)9.1.3:(2R，3S)_3_氨基+苯基+{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁_2_醇在接近于20°C的温度下，向0.6g(2R，3S)_3_氨基+苯基+{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇盐酸盐(1:1)在30cm3二氯甲烷中的溶液加入10cm3水和2.9cm3lM氢氧化钠。保持搅拌该反应混合物l小时。有机相在硫酸镁上干燥，然后过滤。在减压(5kPa)下蒸发滤液。获得360mg无色油形式的(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)节基]氨基}丁-2-醇，其结晶。.NMR:1.67(宽峰m，3H)2.35(dd，J=12.5，8.1Hz，1H)2.56(dd，J=11.9，7.4Hz，1H)2.68(dd，J=12.0，3.7Hz，1H)2.76-2.89(m，2H)3.38(部分被掩蔽m，1H)3.80(S，2H)4.65(宽峰s，1H)7.11-7.22(m，3H)7.24-7.30(m，2H)7.52-7.61(m，2H)7.64(宽峰d，J=7.6Hz，1H)7.70(宽峰s，1H)LC-MS-DAD-ELSD:Tr(分钟)=2.23;MH(+)=339(+);纯度:95%9.1.4:N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6_甲酰胺将0.566cm3N，N-二异丙基乙胺倾倒在230mg1_氧代_2_(1-丙基丁基)_1，2，3，4_四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸、340mg(2R，3S)_3-氨基+苯基+{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁_2-醇盐酸盐、17mg羟基苯并三唑和198mg1-(3-二甲基氨基丙基)_3_乙28基碳二亚胺盐酸盐在23cn^二氯甲烷中的悬浮液中。在2(TC保持搅拌该溶液24小时。将15cmVK加入到反应介质中。水相用15cn^二氯甲烷进行萃取。合并有机相，然后用10cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的840mg产物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱35g;粒度20-40iim，球状；洗脱剂100%二氯甲烷至95%二氯甲烷-5%甲醇梯度)上进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得237mg泡沫状物形式的N-[(1S，2R)-1-节基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺。LC-MS-DAD-ELSD:599(+)=(M+H)(+)NMR:0.84(t，J=7.3Hz，3H)0.85(t，J=7.3Hz，3H)1.10-1.28(m，4H)1.36(m，2H)1.46(m，2H)2.55(部分被掩蔽m，1H)2.65(m，1H)2.74(dd，J=13.8，10.7Hz，lH)3.05(dd，J=13.7，3.8Hz，1H)3.37(t，J=5.9Hz，2H)3.62(宽峰m，1H)3.80(S，2H)4.06(m，1H)4.21-4.39(m，2H)4.54(m，1H)4.97(宽峰d，J=5.OHz，1H)6.58(d，J=4.OHz，1H)6.72(d，J=4.OHz，1H)7.12(m，1H)7.21(m，4H)7.50(t，J=7.5Hz，1H)7.55(d，J=7.5Hz，1H)7.62(d，J=7.5Hz，1H)7.68(s，1H)8.10(d，J=9.OHz，1H)9.2:盐N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20。C的温度下，将230mgN-[(1S，2R)_1_苄基_2_羟基_3_{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6-甲酰胺溶于3cm3乙醚中。在搅拌同时，在氩气下，在5t:温度下加入0.7cm3在二噁烷中的4M盐酸溶液。沉淀该反应混合物。维持搅拌10分钟，然后终止搅拌以除去上清液。再加入5cn^乙醚。该操作进行三次。最后的悬浮液然后在减压(5kPa)下进行浓縮。获得218mg米色固体形式的N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6_甲酰胺盐酸盐(1:1)。.熔点168t:NMR:0.84(t，J=7.5Hz，3H);0.86(t，J=7.5Hz，3H);1.10—1.58(m，8H);2.80(dd，J=11.0和14.0Hz，1H);2.86(m，1H);3.09(m，1H);3.15(dd，J=3.5和14.OHz，1H);3.40(部分被掩蔽m，2H);3.88(m，lH);4.OO(m，lH);4.22—4.42(m，4H);4.55(m，lH);5.90(未分解宽峰m，1H);6.62(d，J=4.OHz，1H);6.82(d，J=4.OHz，1H);7.13(m，1H);7.23(m，4H);7.65(t，J=7.5Hz，1H);7.76(d，J=7.5Hz，1H);7.86(d，J=7.5Hz，1H);7.97(s，1H);8.22(d，J=9.OHz，1H);8.99(未分解宽峰m，1H);9.38(未分解宽峰m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:597(—)=(M-H)(—);599(+)=(M+H)(+)实施例10:10.1:碱N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基_3_{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]_2_(1-乙基丙基)-l-氧代-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺10.1.1:1-{2-[(1_乙基丙基)氨基]乙基卜lH-吡咯-2-甲酸乙酯在接近于2(TC的温度下，在惰性气氛下搅拌3.15gl-(2-溴乙基)-lH-吡咯_2-甲酸乙酯，6cm33-苯基胺，212mg碘化钾和63cm3乙月青72小时。然后在7(TC加热该混合物7小时，然后在接近于2(TC的温度搅拌48小时。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。然后向该浓縮残留物加入80cm3二氯甲烷和50cm3水。搅拌所述相10分钟，然后分离。用两次50cn^二氯甲烷萃取该水相。合并有机相，然后用40cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的2.85g产物通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱200g;粒度15-40iim;洗脱剂50%环己烷-50%乙酸乙酯)进行纯化。在减压下浓縮该级分后，获得1.66g1-{2-[(1-乙基丙基)氨基]乙基卜lH-吡咯-2-甲酸乙酯。'NMR:0.76(t，J=7.5Hz，6H);1.26(t，J=7.5Hz，3H);1.27(部分被掩蔽m，4H);1.64(m，1H);2.25(m，1H);2.77(t，J=6.5Hz，2H);4.19(q，J=7.5Hz，2H);4.30(t，J=6.5Hz，2H);6.08(dd，J=2.5和4.OHz，1H);6.83(dd，J=2.0和4.OHz，1H);7.13(t，J=2.5Hz，1H).MS-EI:M(+).=252(+).;IC:(M+H)(+)=253(+)10.1.2:2-(1_乙基丙基)-3，4-二氢吡咯并[l，2_a]吡嗪-l(2H)-酮在接近于20°C的温度，在惰性气氛下，将1_{2-[(1-乙基丙基)氨基]_乙基}_1H-吡咯_2-甲酸乙基酯溶于60cm3甲苯中。在5分钟期间，将6.35cm3的2M三甲基铝的甲苯溶液倾倒在反应混合物上。在IO(TC在搅拌同时加热该反应混合物18小时，然后冷却至20°C。然后将其倾倒在冰/水/乙酸乙酯混合物上。水相用三次40cm3乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用40cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的粗产物(1.55g)通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱70g;粒度15-40iim;洗脱剂50%环己烷-50%乙酸乙酯)上进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得0.43g2-(1-乙基丙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-l(2H)-酮。MS-EI:206(+)=M(+)NMR:0.94(t，J=7.5Hz，6H)1.39—1.56(m，4H)3.43(m，2H)4.12(m，2H)4.36(m，1H)6.13(dd，J=3.8，2.5Hz，1H)6.60(dd，J=3.8，1.5Hz，1H)6.95(dd，J=2.5，1.5Hz，1H)10.1.3:6-溴代-2-(1-乙基丙基)-3，4-二氢吡咯并[l，2_a]吡嗪-l(2H)-酮在接近于2(TC的温度下，将0.42g2_(1-乙基丙基)_3，4_二氢吡咯并[l，2_a]吡嗪-l(2H)-酮溶于42ci^四氯化碳中。将363mgN-溴琥珀酰亚胺加入到该溶液中。在环境温度下维持搅拌18小时。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。获得的固体残留物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱90g;粒度15-40ilm;洗脱剂90%二氯甲烷-10%乙酸乙酯)上进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得0.5g6-溴代-2-(l-乙基丙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-l(2H)-酮。MS-EI:284咖Br=M(+)NMR:0.79(t，J=7.3Hz，6H)1.38—1.57(m，4H)3.49(m，2H)4.04(m，2H)4.33(m，1H)6.31(d，J=3.9Hz，1H)6.69(d，J=3.9Hz，1H)10.1.4:2-(1-乙基丙基)-1-氧代_1，2，3，4-四氢吡咯并[l，2_a]吡嗪_6_甲酸在接近于2(TC的温度下，在搅拌下的并用一氧化碳吹扫的三颈烧瓶中依次引入490mg6-溴代-2-(l-乙基丙基)-3，4-二氢吡咯并[l，2_a]吡嗪-1(2H)-酮，15cm3二甲基甲酰胺，O.75cm3水，O.641g乙酸钾，285mg碘化钾，39mg醋酸钯和91mg三苯基膦。使反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后在IO(TC加热6小时30分钟。将反应混合物冷却至2(TC并且搅拌20小时。该二甲基甲酰胺使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行蒸发。将获得的油质残留物溶解在80g冰和80cm3乙酸乙酯中。pH用15cm31M氢氧化钠进行碱化。在倾析后，水相用2次40cm3乙酸乙酯洗涤。然后在搅拌下用5M盐酸溶液进行酸化(pH=l)，然后用三次40cm3乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用30cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得0.31g2-(l-乙基丙基)-l-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6-甲酸。MS-EI:250(+)=M(+)NMR:0.80(t，J=7.4Hz，6H)1.35—1.60(m，4H)3.49(m，2H)4.35(m，1H)4.51(m，2H)6.67(d，J=4.1Hz，1H)6.82(d，J=4.1Hz，1H)12.55(未分解宽峰m，1H)10.1.5:N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-2-(1-乙基丙基)-l-氧代-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6_甲酰胺在接近于20。C的温度下，向150mg2_(1-乙基丙基)_1_氧代_1，2，3，4_四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6-甲酸，247mg(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-l-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丁-2-醇盐酸盐，12.2mg羟基苯并三唑和144mg1-(3-二甲基氨基丙基)_3_乙基碳二亚胺在15cn^二氯甲烷中的悬浮液倾倒0.410cm3N，N-二异丙基乙胺。保持搅拌该溶液72小时。将30cn^二氯甲烷和150113水加入到反应介质中。水相用15ci^二氯甲烷进行萃取。合并有机相，然后用10cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。520mg获得的产物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱70g;粒度20-40iim，球状；洗脱剂95%二氯甲烷-5%甲醇然后90%二氯甲烷-10%甲醇)上纯化。在减压下浓縮级分后，获得163mgN-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]_2-(1-乙基丙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺。LC-MS-DAD-ELSD:571(+)=(M+H)(+)NMR:0.77(宽峰t，J=7.3Hz，6H)1.37-1.56(m，4H)2.52-2.80(m，3H)3.05(dd，J=13.9，3.6Hz，1H)3.37(t，J=6.OHz，2H)3.62(宽峰m，1H)3.80(S，2H)4.07(m，1H)4.22-4.44(m，3H)4.96(宽峰d，J=4.8Hz，1H)6.58(d，J=4.1Hz，1H)6.72(dd，J=4.1Hz，1H)7.12(m，lH)7.21(m，4H)7.45-7.58(m，2H)7.62(宽峰d，J=7.6Hz，lH)7.69(宽峰s，1H)8.09(d，J=8.7Hz，1H)10.2:盐N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基_3_{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]_2_(1-乙基丙基)-l-氧代-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐(1:1)。在接近于20。C的温度，将155mgN-[(1S，2R)_1_苄基_2_羟基_3_{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-2-(l-乙基丙基)-l-氧代-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6_甲酰胺溶于1.5cm3乙醚中。在搅拌同时，在氩气下，在5t:温度加入0.5ci^在二噁烷中的4M盐酸溶液。沉淀该反应混合物。加入5cn^乙醚。保持搅拌IO分钟，然后停止搅拌以除去上清液。再加入2cn^乙醚，然后再除去。该操作进行三次。最后的悬浮液在减压(5kPa)下进行浓縮。获得162mg白色固体形式的N-[(1S，2R)-1-节基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)-苄基]氨基}丙基]-2-(1-乙基丙基)-l-氧代-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-e-甲酰胺盐酸盐(1:1)。.熔点178t:NMR:0.77(t，J=7.5Hz，3H)0.78(t，J=7.5Hz，3H)1.47(m，4H);2.79(dd，J=11.0禾P14.OHz，1H)2.86(m，1H);3.lO(m，lH);3.15(dd，J=3.0禾P14.OHz，lH);3.41(部分被掩蔽m，2H);3.88(m，lH);4.01(m，lH);4.22—4.44(m，5H);5.90(未分解极宽峰m，1H);6.63(d，J=4.OHz，1H);6.82(d，J=4.OHz，1H);7.14(m，1H);7.23(m，4H);7.65(t，J=7.5Hz，1H);7.76(d，J=7.5Hz，1H);7.85(d，J=7.5Hz，1H);7.97(s，1H);8.21(d，J=9.OHz，1H);8.97(未分解宽峰m，1H);9.33(未分解宽峰m，1H).LC-MS-DAD-ELSD:569(+)=(M+H)(—);615(—)=(M+甲酸-H)(—);571(+)=(M+H)(+)实施例11:11.1:碱N-[(lS，2R)-l-苄基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-I-氧代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂革,-7-甲酰胺11.1.1:l-(3-溴丙基)-lH-吡咯-2-甲酸乙酯在惰性气氛下，在接近于2(TC的温度下搅拌5.15g吡咯-2-甲酸乙酯，18cm31，3_二溴丙烷，22cm3浓縮氢氧化钠和11.93g四丁基溴化铵48小时。将80cm3二氯甲烷和80cm"K加入到反应介质中。用三次40cn^二氯甲烷萃取该水相。合并有机相，然后用50cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的50g获得的油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱400g;粒度15-40iim;洗脱剂100%二氯甲烷)进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得9.8gl-(3-溴丙基)-lH-吡咯-2-甲酸乙酯。MS:259(+)79Br=M(+)1HNMR(400MHz，DMS0-d6)dppm1.27(t，J=7.lHz，3H)2.22(m，2H)3.40(t，J=6.7Hz，2H)4.21(q，J=7.1Hz，2H)4.38(t，J=6.7Hz，2H)6.12(dd，J=3.9，2.5Hz，1H)6.87(dd，J=3.9，2.OHz，1H)7.14(dd，J=2.5，2.OHz，1H)11.1.2:1-{3-[(1-丙基丁基)氨基]丙基卜lH-吡咯-2-甲酸乙酯在惰性气氛下，在7(TC搅拌7gl-(3-溴丙基)-lH-吡咯-2-甲酸乙酯、9.3g4_氨基庚烷，4.46g碘化钾和140cm3乙腈20小时，然后冷却至接近于20°C的温度。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。然后将100ci^二氯甲烷和100cmVK加到浓縮残留物中。用三次50cn^二氯甲烷萃取该水相。合并有机相，然后用40cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的产物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱400g;粒度15-40iim;洗脱剂75%庚烷_25%乙酸乙酯至100%乙酸乙酯梯度)上进行纯化。在减压下浓縮该级分后，获得5.87g1_{3-[(1-丙基丁基)氨基]丙基卜lH-吡咯-2-甲酸乙酯。MS-EI:294(+)=M(+);251(+)=M(+)-C3H71H画R(300MHz，DMS0_d6)dppm0.85(t，J=6.9Hz，6H)1.13-1.35(m，11H)1.76(m，2H)2.28—2.44(m，3H)4.19(q，J=7.1Hz，2H)4.32(t，J=6.9Hz，2H)6.08(dd，J=2.5，1.8Hz，1H)6.83(dd，J=3.9，1.8Hz，1H)7.10(dd，J=2.5，1.9Hz，1H)11.1.3:2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-lH-吡咯并[l，2_a][l，4]二氮杂萆+酮在接近于2(TC的温度下，在惰性气氛下将5.85g1_{3_[(1_丙基丁基)氨基]丙基卜lH-妣咯-2-甲酸乙酯溶于150cm3甲苯中。在5分钟期间，将29.8cn^的2M三甲基铝的溶液的甲苯溶液倾倒在反应混合物上。在IO(TC在搅拌下加热该反应混合物20小时，然后冷却至接近于2(TC的温度。然后将其倾倒在200g冰和100cm3乙酸乙酯上。在C6lite545丸(culot)上过滤获得的悬浮液。用三次40cm3乙酸乙酯萃取该水相。合并有机相，然后用40cm3水、40cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的4.71g粗产物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱200g;粒度15-40iim;洗脱剂100%二氯甲烷至80%二氯甲烷-20%乙酸乙酯梯度)上进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得2.97g2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢吡咯并[1，2_a][1，4]-二氮杂苯-l-酮。MS-EI:248(+)=M(+);249(+)=(M+H)(+)1H画R(300MHz，DMS0_d6)dppm0.88(t，J=7.3Hz，6H)1.13-1.34(m，4H)1.35-1.58(m，4H)1.98(m，2H)3.13(t，J=6.7Hz，2H)4.11(t，J=6.7Hz，2H)4.46(m，1H)6.02(m，1H)6.48(m，1H)6.88(宽峰s，1H)11.1.4:7-溴代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢_1H_吡咯并[l，2_a][1，4]二氮杂革-l-酮在接近于20。C的温度下，将1.5g2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5_四氢-lH-吡咯并[l，2-a][l，4]二氮杂革-l-酮溶于120cm3四氯化碳中。将1.075gN-溴琥珀酰亚胺加入到溶液中。维持搅拌3小时。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。获得的固体残留物通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱200g;粒度15-40i!m;洗脱剂90%二氯甲烷-10%乙酸乙酯)进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得1.92g7-溴代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂萆,_1_酮。MS-EI:326咖Br=M(+)1H画R(300MHz，DMS0_d6)dppm0.88(t，J=7.2Hz，6H)1.12-1.33(m，4H)1.35-1.56(m，4H)1.97(m，2H)3.12(t，J=6.7Hz，2H)4.11(t，J=6.7Hz，2H)4.45(m，1H)6.23(d，J=3.9Hz，1H)6.56(d，J=3.9Hz，1H)11.1.5:l-氧代-2-(l-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-lH-吡咯并[l，2_a][l，4]二氮杂革-7-甲酸在接近于2(TC的温度下，在被搅拌的并且用一氧化碳吹扫的三颈烧瓶中依次引入lg7-溴代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2_a][1，4]二氮杂萆_1_酮、25cm3二甲基甲酰胺、2.5cm3水、1.14g乙酸钾、102mg碘化钾、275mg乙酸钯和640mg三苯基膦。使反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后在10(TC加热7小时。将其冷却至2(TC以在C6lite545丸(culot)上过滤。该滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行蒸发。将获得的油质残留物溶解在40g冰和40cm3乙酸乙酯中。用5M氢氧化钠使pH升至10。在倾析后，水相用三次40cn^乙酸乙酯洗涤然后在C6lite545丸(culot)过滤。然后在搅拌下滤液用5M盐酸溶液进行酸化(pH=1)，然后用三次40cm3乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用30cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的产物(lg)通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱90g;粒度15-40i!m;洗脱剂95%二氯甲烷-5%甲醇)进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得0.74gl-氧代-2-(l-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-lH-吡咯并[l，2-a][l，4]二氮杂革-7-甲酸。MS-EI:292(+)=M(+)1HNMR(400MHz，DMS0-d6)dppm0.88(t，J=7.2Hz，6H)1.25(m，4H)1.46(m，4H)1.99(m，2H)3.ll(t，J=6.7Hz，2H)4.51(m，1H)4.62(t，J=6.7Hz，2H)6.47(d，J=4.lHz，1H)6.79(d，J=4.1Hz，1H)12.59(未分解宽峰m，1H)1.1.6:N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-I-氧代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂革-7-甲酰胺在接近于20°C的温度下，向200mg1_氧代_2_(1-丙基丁基)_2，3，4，5_四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂萆-7-甲酸、281mg(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇盐酸盐(1:1)、14mg羟基苯并三唑和164mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在25cm3二氯甲烷中的悬浮液倾倒0.468cm3N，N-二异丙基乙胺。在2(TC在惰性气氛下保持搅拌该获得的溶液3小时30分钟。将25cm3二氯甲烷和15cm3水加入到反应介质中。有机相用20cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的产物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱15g;粒度20-40iim，球状；洗脱剂95%二氯甲烷_5%甲醇至90%二氯甲烷-10%甲醇梯度)上进行纯化。在减压下浓縮级分后，获得206mgN-[(1S，2尺)-1-节基-2-羟基-3-{[3_(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-1-氧代-2_(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂萆-7-甲酰胺。LC-MS-DAD-ELSD:611(—)=(M-H)(—);657(—)=(M+甲酸-H)(—);613(+)=(M+H)(+)1H画R:(400MHz，DMS0_d6)dppm0.86(t，J=7.3Hz，3H)0.88(t，J=7.3Hz，3H)1.15-1.30(m，4H)1.34-1.51(m，4H)1.86(m，2H)2.46-2.77(部分被掩蔽m，3H)2.93_3.14(m，3H)3.61(m，1H)3.73_3.86(m，2H)4.03(m，1H)4.22(m，1H)4.35(m，1H)4.47(m，1H)4.98(d，J=5.9Hz，1H)6.39(d，J=3.9Hz，1H)6.54(d，J=3.9Hz，1H)7.12(m，lH)7.21(m，4H)7.47-7.58(m，2H)7.62(宽峰d，J=7.5Hz，lH)7.69(宽峰s，1H)8.08(d，J=9.OHz，1H)11.2:盐N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代_2_(1-丙基丁基)_2，3，4，5_四氢-1H-吡咯并[1，2_a][1，4]二氮杂革_7_甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20。C的温度下，将200mgN-[(1S，2R)_1_苄基_2_羟基_3_{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-lH-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂革-7-甲酰胺溶于2.5cn^乙醚中。在氩气下，在5。C温度下在搅拌同时加入0.6ci^在二噁烷中的4M盐酸溶液。反应混合物部分地沉淀。然后悬浮液在减压(5kPa)下进行浓縮。加入3cn^乙醚。搅拌该悬浮液15分钟，然后停止搅拌并且除去上清液。该操作进行两次。最后的悬浮液在减压(5kPa)下进行浓縮。获得183mg白色固体形式的N-[(1S，2R)-1-节基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)节基]氨基}-丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-lH-吡咯并[1，2-a][l，4]-二氮杂革-7-甲酰胺盐酸盐(1:1)。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)dppm0.86(t，J=7.5Hz，3H)0.88(t，J=7.5Hz，3H);1.15-1.30(m，4H);1.44(m，4H);1.88(m，2H);2.77(dd，J=11.0禾P14.0Hz，lH);2.87(m，lH);2.96-3.17(m，4H);3.87(m，lH);3.97(m，lH);4.17(m，lH);4.31(m，2H);4.41-4.53(m，2H);5.92(未分解宽峰m，1H);6.44(d，J=4.OHz，1H);6.62(d，J=4.OHz，1H);7.14(m，lH);7.24(m，4H);7.65(t，J=7.5Hz，1H);7.76(d，J=7.5Hz，1H);7.86(d，J=7.5Hz，1H);7.96(s，1H);8.18(d，J=9.OHz，1H);8.97(未分解宽峰m，1H);9.32(未分解宽峰m，lH)LC-MS-DAD-ELSD:611(—)=(M-H)(—);657(—)=(M+甲酸-H)(—);613(+)=(M+H)(+)下面的表1举例说明了根据本发明的化合物的一些实例的化学结构和物理性质。在该表中_熔点(°C)代表化合物的熔点(摄氏温度)；-在"盐"栏中，"-"代表游离碱形式的化合物，而"HCl"代表盐酸盐形式的化合物，括号内的比率为(酸碱)比率；-R3代表三氟甲基；-Me和Et分别地代表甲基和乙基；禾口-"nd":未领lj定。在表中描述的化合物根据前面描述的方法进行制备。表格1<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>(a)通过^NMR谱和通过与质谱仪联用的液相色谱进行表征[O388](b)通过^NMR谱进行表征根据本发明的化合物作为药理学试验对象，该试验能够测定它们对于13_分泌酶活性的抑制效果。试验在于测量通过本发明化合物的13-分泌酶活性的体外抑制。测量的|3-分泌酶活性对应于通过在果蝇细胞中表达产生的人类BACE1天冬酰基-蛋白酶的纯化重组体形式的活性(后者在C末端包含六组氨酸标记物)。纯化的酶在包含NaCl(0.45M)、MnCl2(0.9mM)、CaCl2(0.9mM)、a-D_甲基甘露糖苷和10%甘油的pH7.5的TRIS缓冲液(18mM)中进行调节并且保存在-8(TC直到使用。BACE1活性根据被称为FS1的荧光肽底物的裂解进行测量，其最初由Ermolieff等人描述(2000，Biochemistry,39，12450-12456)，并基于通过荧光共振能量转移(FRET)的原理；FS1肽的裂解根据由EDANS基团(或5_[(2_氨基乙基)氨基]-萘-l-磺酸)发射的荧光信号的增大进行测量。试验在96孔微量培养板中进行以便测定本发明产物的酶活性抑制。将底物FS1在100%二甲基亚砜(DMS0)以lmM浓度进行溶解并且存储在-2(TC直到使用。待试验产物的稀释在匿S0中使用lOmM存储液进行制备。终浓度为0.003-10ym的本发明产物在37。C用底物FS1(终浓度5iiM)和纯化的酶(终浓度10nM)在包含0.02%CHAPS洗涤剂和200nMNaCl的pH4.5乙酸钠缓冲液(0.1M)中进行温育45分钟。匿SO的最终百分比不超过7%。当温育完成时，在分光荧光计中在355nm的激发波长和509nm的发射波长测量荧光。对于每个试验产品浓度，当底物FSl仅仅用酶进行温育时，荧光信号与获得的最大信号进行比较。然后通过测量CI50(产生50X酶活性抑制的产物浓度)使用非线性回归分析(计算机应用软件XIfit，IDBSTM)评价本发明产物的抑制活性。CI50值为0.l-5iiM。例如化合物No.5、7、9和ll显示出分别地为O.31;0.48;0.37和1.40iiM的CI50。因此显而易见的是，根据本发明的化合物具有对于13-分泌酶活性的抑制活性。根据本发明的化合物因此可以用于制备药物，特别地抑制AI3产生的药物。因此，根据本发明另一方面，其另一目的为药物，其包含式(I)化合物或该化合物与可药用酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。这些药物可以用于治疗学中，特别是治疗和预防与产生AI3肽有关的疾病，其中可以提到神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿病、Creutzfeldt-Jakob病，唐氏综合征(syndromedeDown)，路易体痴呆、老年性痴呆，额颞痴呆、大脑系统性淀粉样变性(amyl0i'd0Sec6r6braleetsyst6mique)、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发和次发性记忆障碍、肌萎縮性侧索硬化、多发性硬化、外周神经病变、糖尿病性神经病变、偏头痛、情感性精神障碍、抑郁症、焦虑、血管疾病，如动脉粥样硬化，脑血管局部缺血、肿瘤和细胞增殖病症。这些药物特别地用于治疗和预防神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森症、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆、额颞痴呆、大脑系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发性和次发性记忆障碍和脑血管局部缺血。根据本发明的另一个方面，其涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，或可药用盐，所述化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂。根据药物形式和期望给药方法，所述赋形剂从本领域的技术人员已知的通常赋形剂中进行选择。在用于口腔、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表、局部、气管内、鼻内、经皮或者直肠给药的本发明药物组合物中，上面式(I)的活性成分或者它的任选的盐、溶剂化物或者水合物可以是以单位给药形式，与传统的药物赋形剂的混合，向动物和人类给药以预防或者治疗上述障碍或疾病。合适的单位给药形式包括口腔途径形式，如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内给药形式，通过吸入、体表、经皮、皮下、肌内或静脉内的给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表施用，可以在乳膏、凝胶、药膏或洗液中使用根据本发明的化合物。举例来说，根据本发明的化合物的单位给药形式(呈片剂形式)可以包含以下组分根据本发明的化合物50.0mg甘露醇223.75mg交联羧甲基纤维素钠6.Omg玉米淀粉15.Omg羟丙基甲基纤维素2.25mg硬脂酸镁3.0mg根据本发明另一方面，其还涉及治疗如上所指出的病状的方法，其包括向患者给药有效剂量的根据本发明的化合物或者它的可药用盐或者它的水合物或者它的溶剂化物中的一种。权利要求对应于通式(I)的化合物其中R1代表氢原子、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R1代表COOR、S(O)mR、芳基或芳烷基；(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中芳基或者芳烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NR7R8、硝基、氰基、OR、COOR、C(O)NR7R8或S(O)mNR7R8；R2代表一个或多个选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)链烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R2代表卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、NR7R8、COOR、C(O)NR7R8，O-C(O)(C1-C6)烷基、S(O)m-NR7R8、芳基，其中芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NR7R8、OR、硝基、氰基、COOR、C(O)NR7R8、S(O)mNR7R8；R3代表三氟甲基；R4和R5代表氢原子，或R4和R5与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含3-6个碳原子并且任选地包含0-1个选自O、N或者S的杂原子；R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、NR7R8、COOR、芳基、NR7(SO2)R8或C(O)NR7R8；R、R7和R8彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)亚烷基，或R7和R8可以与携带它们的原子一起形成饱和的、部分不饱和的或者不饱和的环，该环包含5-7个碳原子并且任选地另外包含选自O、N或者S(O)m的杂原子；W代表亚甲基或者C(O)基；m代表可以取0、1或2值的整数；n代表可以取1、2、3、4、5或6值的整数；p代表可以取2或3值的整数；携带被R2取代的苄基的碳为S绝对构型；携带羟基的碳为R绝对构型，为碱或与酸的加成盐的形式。FPA00001009547600011.tif2.根据权利要求l的式(I)化合物，特征在于W代表亚甲基，为碱或与酸的加成盐的形式。3.根据权利要求l-2任一项的式(I)化合物，特征在于W代表C(O)基团，为碱或与酸的加成盐的形式。4.根据权利要求l-3任一项的式(I)化合物，特征在于P代表2，为碱或与酸的加成盐的形式。5.根据权利要求l-3任一项的式(I)化合物，特征在于P代表3，为碱或与酸的加成盐的形式。6.根据权利要求l-5任一项的式(I)化合物，特征在于R6代表选自氢原子、C00R或C(0)NR7R8的基团，为碱或与酸的加成盐的形式。7.根据权利要求l-6任一项的式(I)化合物，特征在于R6代表选自氢原子、C00H、C00Me或C(0)N(Et)2基团的基团，为碱或与酸的加成盐的形式。8.根据权利要求l-7任一项的式(I)化合物，特征在于W代表亚甲基或者C(O)基；P代表2或3;Rl代表氢原子、(C「Q。)烷基、C00R或S(0)mR、其中(C「Q。)烷基任选地用一个或多个(C「C6)烷基取代;R2代表一个或多个选自氢原子或卤素原子的基团；R4和R5代表氢原子或与携带它们的碳原子一起形成环丙基；R6代表选自氢原子、C00R或C(0)NR7R8的基团；R、R7和R8彼此独立地代表氢原子或一个或多个(C「C》烷基，为碱或与酸的加成盐的形式。9.根据权利要求l-8任一项的式(I)化合物，特征在于其选自6-{[(1S，2R)-1-节基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}_3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(lH)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯；*6-{[(化，21)-1-节基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}_2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸；*6-{[(化，21)-1-节基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}_1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸盐酸盐(2:1);*6-{[(化，21)-1-节基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-8-(二乙基氨基甲酰基)_3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(lH)甲酸叔丁酯；.6-KlS，2R)-l-苄基-2-羟基-3-[l-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基卜N-8，N-8-二乙基-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6，8-二甲酰胺和其盐酸盐(2:1);.6-KlS，2R)-l-苄基-2-羟基-3-[l-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基卜N-8，N-8-二乙基-2-(甲基磺酰基)_1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺；N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺和其盐酸盐(1:1);'N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺和其盐酸盐(1:1);.N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-6-甲酰胺和其盐酸盐(1:1);'N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]_2-(1-乙基丙基)-l-氧代-l，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6-甲酰胺和其盐酸盐(1:1);.N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代_2_(1-丙基丁基)_2，3，4，5_四氢-1H-吡咯并[1，2_a][1，4]二氮杂革_7_甲酰胺和其盐酸盐(1:1)。10.式(IIIa)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Rl和R6如在权利要求1所述的通式(I)中所定义(11.式(IIIb)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中Rl和R6如在权利要求1所述的通式(I)中所定义。12.如权利要求ll所述的化合物，特征在于式(IIIb)化合物为2-(叔丁氧基羰基)-8-(甲氧基羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_6_甲酸。13.式(IIIc)化合物洲c)其中Rl和R6如在权利要求1所述的通式(I)中所定义。14.药物，特征在于它包含根据权利要求l-9任一项的式(I)化合物，或该化合物与可药用酸的加成盐。15.药物组合物，特征在于它包含根据权利要求l-9任一项的式(I)化合物，或可药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。16.根据权利要求l-9任一项的通式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防和治疗其中涉及P-分泌酶活性的任何疾病。17.根据权利要求l-9任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和预防阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿病、Creutzfeldt-Jakob病、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆，额颞痴呆、大脑系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发和次发性记忆障碍、肌萎縮性侧索硬化、多发性硬化、外周神经病变、糖尿病性神经病变、偏头痛、情感性精神障碍、抑郁症、焦虑、血管疾病，如动脉粥样硬化，脑血管局部缺血、肿瘤和细胞增殖病症。18.根据权利要求l-9任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和预防阿尔茨海默氏病、帕金森症、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆、额颞痴呆、大脑系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发性和次发性记忆障碍和脑血管局部缺血。19.根据权利要求l-9任一项的式(I)化合物，其为碱形式，用于治疗和预防阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿病、Creutzfeldt-Jakob病、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆，额颞痴呆、大脑系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发和次发性记忆障碍、肌萎縮性侧索硬化、多发性硬化、外周神经病变、糖尿病性神经病变、偏头痛、情感性精神障碍、抑郁症、焦虑、血管疾病，如动脉粥样硬化，脑血管局部缺血、肿瘤和细胞增殖病症。全文摘要本发明涉及通式(I)的1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺衍生物和2，3，4，5-四氢吡咯并[1，2-a][1，4]-二氮杂-7-甲酰胺衍生物其中R1代表氢原子、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R1代表COOR、S(O)mR、芳基或芳烷基；R2代表一个或多个选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)链烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R2代表卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、NR7R8、COOR、C(O)NR7R8，O-C(O)(C1-C6)烷基、S(O)m-NR7R8、芳基；R3代表三氟甲基；R4和R5彼此独立地代表氢原子，或R4和R5与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含3-6个碳原子并且任选地包含0-1个选自O、N或者S的杂原子；R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、硝基、氨基、NR7R8、COOR、芳基、NR7(SO2)R8或C(O)NR7R8；W代表亚甲基或C(O)；m代表0-2的整数，n代表1-6的整数，p代表选自2或3的整数。制备方法和治疗应用。文档编号A61K31/4985GK101765601SQ200880100661公开日2010年6月30日申请日期2008年7月24日优先权日2007年7月27日发明者A·卡尔森,A·格尼沃思-博雷拉,B·鲍多因,J·-L·马莱朗,M·伊弗斯,M·马蒂厄申请人:赛诺菲-安万特