专利名称：脑动脉瘤的治疗或预防药的制作方法
技术领域：
本发明涉及脑动脉瘤的治疗药与预防药。更详细而言，涉及用于治疗或预防脑动 脉瘤增大或破裂的医药。
背景技术：
作为致命疾病的蛛网膜下出血的主要原因是脑动脉瘤破裂。蛛网膜下出血的患者 大多在到达医院前死亡。即使幸运地挽回了性命，很多情况下也因重大的后遗症而痛苦。近年，外科治疗正在发展，但蛛网膜下出血的死亡率依然较高。作为脑动脉瘤的治 疗，进行开颅术(夹闭术々'J , C >iq^clipping)与脑血管内手术。但是，以上所有方法 中，患者的身体负担大，均不足以作为治疗法。从公众卫生的观点来看，预防脑动脉瘤破裂是极为重要的课题。脑动脉瘤的主要 病理学变化基于内弹性板(内弹性板internalelastic lamina)断裂或中膜平滑肌层变性 之类的细胞外基质的变性分解。目前，尚未阐明脑动脉瘤增大的机制或相关因子。本发明人针对与细胞外基质分解相关的基质金属蛋白酶研究了与脑动脉瘤增大 的关系(参见非专利文献1)。但是，即使使用选择性的基质金属蛋白酶2与9的抑制剂，也 无法完全抑制脑动脉瘤增大。结果提示存在有与基质金属蛋白酶不同的因子。组织蛋白酶是溶菌酶的一组。组织蛋白酶在细胞内分解不需要的蛋白质。根据最 近的分子生物学研究，明确了数种组织蛋白酶在作为溶菌酶外，还作为蛋白质分解酶发挥 功能。已知组织蛋白酶在骨疾病、炎症及自身免疫疾病等病态中发挥重要的作用。但是，在 脑动脉瘤中，没有研究组织蛋白酶的表达和作用。专利文献1中说明了下述内容具有组织蛋白酶K抑制作用的腈衍生物对于处置 或预防骨质疏松症、变形性关节症、关节炎、肿瘤转移、丝球体肾炎及其他20种左右的各种 疾病有用。在上述疾病的例子中，虽然包括腹部大动脉瘤形成，但并没有提到脑动脉瘤。专利文献1 日本特表第2003-519125号公报非专禾丨J文献 1 青木友浩等，"Macrophage-derived matrixmetallopretease-2 and-9 promote the progression of cerebral aneurysms inrats (来自巨UM细胞白勺基质 金属蛋白酶2与9促进大鼠脑动脉瘤增大)”，美国中风学会志(Stroke.) 2007年，38，第 162-169 页
发明内容
发明所需解决的课题本发明的目的在于提供对于治疗与预防脑动脉瘤有效的医药。用于解决课题的手段根据本发明人的研究，在实验的诱发脑动脉瘤中确认到组织蛋白酶B、K与S的表 达。组织蛋白酶B、K与S均是半胱氨酸蛋白酶。为此，本发明人研究了使用半胱氨酸蛋白 酶抑制剂来治疗与预防脑动脉瘤。
本发明提供[1]含有半胱氨酸蛋白酶抑制剂作为有效成分的脑动脉瘤的治疗药或预防药。[2]上述治疗药或预防药对于治疗或预防脑动脉瘤增大或破裂特别有效。[3]作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可以抑制组织蛋白酶B、组织蛋白酶K或组织蛋 白酶S中的一个、多个或其全部。[4]作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可以使用N-[l_[(氰基甲基)氨基甲酰基]环 己基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、N-[(IS)-3-甲基-1-[[(45，71 )-7-甲基-3-氧 杂-1-(吡啶-2-基磺酰基)六氢-IH-氮杂罩-4-基]氨基甲酰基]丁基]-1-苯并呋 喃-2-甲酰胺、(2R)-N-氰基甲基-4-甲基-2-(4’_哌嗪-1-基-1，1’-联苯-3-基)戊酰 胺、N-[3-[(2Z)-2-(3-甲基-1，3-噻唑啉-2-亚基)胼基]_2，3-二氧杂-1-四氢-2H-吡 喃-4-基丙基]环庚酰胺、N-氰基甲基-4-甲基-2-[2，2，2-三氟-I- (4，-甲基磺酰基_1， 1’ -联苯-4-基)乙基氨基]戊酰胺或(2S，3S)-3_[[(1S)-1-异丁氧基甲基-3-甲基丁 基]氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸单钠盐。另外，本发明也提供[5]含有下述式(1)表示的环氧琥珀酰胺衍生物或其生理学上可允许的盐作为有
效成分的脑动脉瘤的治疗药或预防药。
权利要求
脑动脉瘤的治疗药或预防药，其含有半胱氨酸蛋白酶抑制剂作为有效成分。
2.权利要求1的治疗药或预防药，其用于治疗或预防脑动脉瘤的增大或破裂。
3.权利要求1的治疗药或预防药，其中，半胱氨酸蛋白酶抑制剂具有对组织蛋白酶B、 组织蛋白酶K或组织蛋白酶S的抑制功能。
4.权利要求1的治疗药或预防药，其中，半胱氨酸蛋白酶抑制剂是N-[l-[(氰基甲基) 氨基甲酰基]环己基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、N-[(1S)_3-甲基-1-[[(4S， 7R)-7-甲基-3-氧杂-l-(吡啶-2-基磺酰基)六氢-IH-氮杂罩-4-基]氨基甲酰基] 丁基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺、(2R)-N-氰基甲基-4-甲基-2-(4’ -哌嗪-1-基-1， 1’ -联苯-3-基)戊酰胺、N-[3-[(2Z)-2-(3-甲基-1，3-噻唑啉-2-亚基)胼基]_2， 3- 二氧杂-1-四氢-2H-吡喃-4-基丙基]环庚酰胺、N-氰基甲基-4-甲基-2-[2，2，2-三 氟-1- (4’ -甲基磺酰基-1，1’ -联苯-4-基)乙基氨基]戊酰胺或(2S，3S) -3- [ [ (IS)-1-异 丁氧基甲基-3-甲基丁基]氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸单钠盐。
5.脑动脉瘤的治疗药或预防药，其含有下述式(1)表示的环氧琥珀酰胺衍生物或其生(
6.权利要求5的治疗药或预防药，其中，式(1)中，R1是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为 2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1_6的烷 基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为 1-6的烷基构成的杂环烷基；R2是碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原 子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1_6 的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子 数为1-6的烷基构成的杂环烷基；R3是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10 的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳 原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂 环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；X是-0-或-NR4-，R4是氢原子、碳原子数为 1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷 基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为 1-6的烷基构成的杂环烷基；Y1是羟基、碳原子数为1-6的烷氧基、乙酰氧基、或由碳原子数 为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基氧基；并且Y2是氢原子或碳原子数为 1-10的烷基；需要说明的是，上述R1-R4的各芳基与各杂环基任选具有一个或二个以上的选 自碳原子数为1-6的烷基、羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基、总碳原子数为2-12的 二烷基氨基、碳原子数为1-6的烷氧基、卤原子、碳原子数为1-6的卤代烷基、氰基、硝基、羰 基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基、脒基与胍基的取代基。
7.脑动脉瘤的治疗药或预防药，其含有下述式(1)所示的环氧琥珀酰胺衍生物或其生 理学上可允许的盐作为有效成分
8.权利要求5-7中任一项的治疗药或预防药，其中，式(1)的R1是氢原子或碳原子数 为1-6的烷基。
9.权利要求5或6的治疗药或预防药，其中，式(1)的R2是碳原子数为1-6的烷基、苯基或苄基。
10.权利要求5或6的治疗药或预防药，其中，式(1)的R3是氢原子或碳原子数为6-20的芳基。
11.权利要求5-7中任一项的治疗药或预防药，其中，式(1)的X是-ο-。
12.权利要求5的治疗药或预防药，其中，式(1)的Y1是羟基、碳原子数为1-6的烷氧基、乙酰氧基或由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基氧基。
13.权利要求5的治疗药或预防药，其中，式(1)的R2是异丁基或异丙基；R3是氢原子； Y1是0R5，其中，R5与权利要求5相同；并且Y2是氢原子。
14.权利要求5的治疗药或预防药，其中，式(1)的R2是异丁基或异丙基；R3是碳原子 数为6-20的芳基；Y1是0R5，其中，R5与权利要求5相同；并且Y2是氢原子。
15.权利要求5的治疗药或预防药，其中，式(1)的Y1与Y2—起形成=0。
16.权利要求5-15中任一项的治疗药或预防药，其中，生理学上可允许的盐是碱金属
17.脑动脉瘤的治疗药或预防药，其含有下述环氧琥珀酰胺衍生物或其生理学上可允 许的盐作为有效成分
全文摘要
本发明提供对于治疗与预防脑动脉瘤有效的医药。本发明提供含有半胱氨酸蛋白酶抑制剂作为有效成分的脑动脉瘤的治疗药或预防药。作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，优选环氧琥珀酰胺衍生物或其盐。
文档编号A61P43/00GK101970007SQ20088010252
公开日2011年2月9日 申请日期2008年6月6日 优先权日2007年6月8日
发明者桥本信夫, 片冈大治, 青木友浩 申请人:日本化学医药株式会社