用作cb2激动剂的吲哚茚满酰胺化合物和方法

专利名称：：用作cb2激动剂的吲哚茚满酰胺化合物和方法
技术领域：
：本发明涉及喷哚茚满酰胺化合物，其为大麻素(cannabinoid)CB2受体的激动剂，因此用于治疗自身免疫性疾病及相关障碍、炎症、疼痛、心血管病症和下文中公开的其它疾病，本发明还涉及治疗上述疾病的方法。
背景技术：
：大麻素受体主要分成两组，a)中枢受体(CB1)，其主要位于脑内神经细胞中，并且其作用主要与中枢神经系统有关；和b)外周受体(CB2)，其见于脾并且据信具有与炎症、自身免疫性疾病和支气管收縮相关的外周作用。
发明内容根据本发明，提供了具有下式的吲哚茚满酰胺化合物，及其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐，其前药，或其溶剂化物，R2其中&与R2相同或不同并独立地选自a)氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、芳基氧基、硝基和氰基；b)氨基、酰胺基团、羧基、烷氧基羰基和脲基；以及c)芳基、杂芳基和杂环基团；&是氢或烷基；并且R4与R5相同或不同并独立地选自氢和烷基。在上面的式I化合物中，当&和/或R2为氨基时，&和/或R2具有结构_NR6R7;所述&和/或R2的酰胺基团具有结构—gNR6,R7,.并且o所述&和/或R2的脲基具有结构一？^-NR6"R7"R8,其中16与17、16'与R7'、以及R6〃与R7〃相同或不同并独立地选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、杂芳基和杂环基团；并且R8为氢或烷基。在本发明的式I化合物的优选实施方案中，&为羟基、卣素、氢、硝基、氨基或烷氧基烷基氨基，更优选的是，&为羟基、氯、氢、氟、硝基、氨基或甲氧基乙基氨基；R2为氰基或烷氧基羰基；更优选的是，R2为氰基或甲氧基羰基；且还更优选的是，R2为氰基;R3为氢、烷基、二烷基氨基烷基或者杂环烷基；更优选的是，R3为氢、甲基、二甲基氨基乙基或吗啉基乙基；并且R4与R5相同或不同并独立地选自烷基；以及更优选的是，14与15各自为甲基。在式I化合物的更优选实施方案中，&为羟基、卣素、氢、硝基、氨基或烷氧基烷基氨基；R2为氰基或烷氧基羰基；&为氢、烷基或杂环烷基；以及R4与R5相同或不同并且都为烷基。更优选的是式I化合物，其中&为羟基、氯、氢、氟、硝基、氨基或甲氧基乙基氨基；!^为氰基或甲氧基羰基；尺3为氢、甲基或吗啉基乙基；以及&与15各自为甲基。本发明还涉及包含式I的化合物的药物组合物，并涉及治疗与CB2受体有关的疾病的方法，所述方法包括对需要治疗的哺乳动物(包括人、狗、猫、马、羊或牛)用药学可接受量的式I的化合物进行给药的步骤。此外，根据本发明，提供了一种阻止由外周大麻素受体CB2介导的疾病或障碍、抑制所述疾病或障碍发作、减轻或治疗所述疾病或障碍的方法，所述方法包括对需要治疗的哺乳动物用治疗有效量的药物组合物进行给药的步骤，所述药物组合物包含式I的化合物、其前药或者其可药用盐、其溶剂化物或立体异构体，其中所述的待治疗的疾病或障碍是炎症、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管病症、脑血管病症或者表达CB2受体的肿瘤。在本发明的另一方面，提供了一种治疗皮肤T细胞淋巴瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、青光眼、糖尿病(I型)、败血病、休克、结节病、特发性肺纤维化、支气管肺发育异常(bronchopulmonarydysplasia)、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、高血压、心肌梗塞、心律失常、脑卒中、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、帕金森病(Painson'sdisease)、斯耶格伦综合征(Sj6gren，Ssyndrome)、疼痛、偏头痛、丛集性头痛、外周性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎症性疼痛和牵涉性痛(referredpain)、隐原性纤维化肺泡炎、牛皮癣、特应性皮炎、血管炎、变态反应、季节性变应性鼻炎、克罗恩病(Crohn'sdisease)、炎性肠病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、支气管炎、结肠炎、冠状动脉疾病、黑素瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、桥本甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、突眼性甲状腺肿(Graves'disease)、重症肌无力或者肺出血肾炎综合征(Goodpasture'ssyndrome)的方法，其包括对需要上述治疗的哺乳动物(包括人、狗、猫、马、羊或牛)用治疗有效量的式I化合物、其前药或者可药用盐、溶剂化物或立体异构体或者包含上述化合物的药物组合物进行给药的步骤。具体实施例方式以下是用于描述本发明的各种术语的定义。除非另有说明，这些定义适用于说明书和权利要求书通篇中的所述术语，不论所述术语是单独使用还是作为较大基团的部分而使用。术语"烷基"或"低级烷基"是指120个碳原子优选17个碳原子的直链或支链烃基。表达"低级烷基"是指14个碳原子的未取代或取代的烷基。当涉及烷基或其它基团使用下标时，该下标是指该基团可包含的碳原子数。例如，术语"C。—4烷基"包括键和14个碳原子的烷基。所述烷基可任选被14个选自下面的取代基取代卤素、羟基、烷氧基、酮基(=0)、烷酰基、芳基氧基、烷酰基氧基、NRaRb、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、烷酰基氨基、芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、-S(PRJV硝基、氰基、-C02H、-CONRJV烷氧基羰基.芳基J瓜基以及杂芳基或杂环基团(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、妣咯烷基、吡啶基、嘧啶基等)，其中Ra和Rh选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基团和杂环烷基。烷基上的取代基本身可任选进一步被取代，在此情况下该取代基将被一个或多个下面基团所取代C卜4烷基、C2—4烯基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基、(V4烷基氨基、氨基(V4烷基、羟基、羟基C卜4烷基、烷氧基、烷基硫基、苯基、节基、苯基氧基和/或节基氧基。术语"烯基"是指220个碳原子优选215个碳原子且最优选28个碳原子的直链或支链取代或未取代的烃基，其具有至少一个双键并且取决于碳原子数具有至多4个双键。所述烯基可任选地被1至2个选自上文就取代的烷基所述的那些取代基的取代基所取代。术语"炔基"是指220个碳原子优选215个碳原子且最优选28个碳原子的直链或支链取代或未取代的烃基，其具有至少一个三键并且取决于碳原子数具有至多4个三键。所述炔基可任选地被1至2个选自上文就取代的烷基所述的那些取代基的取代基所取代。当术语"烷基"与另一基团联用时(如在杂环烷基或环烷基烷基中那样)，这是指已指定的(先指出的)基团通过可以是支链或直链的烷基直接相连(例如，环丙基(V4烷基是指通过具有1至4个碳原子的直链或支链烷基相连的环丙基)。在取代基的情况下，如在取代的环烷基烷基或者取代的烷酰基或包括烷基作为其一部分的其它基团中那样，该基团的烷基部分除了可以是支链或直链的之外，还可以如上文就取代的烷基所述那样被取代，和/或先指出的基团(例如，环烷基)可以如本申请就该基团所述那样被取代。术语"卤素"或"卤代"是指氟、氯、溴和碘。术语"芳基"是指在环部分具有612个碳原子的单环或二环芳族取代的或未取代的烃基，例如苯基、萘基和联苯基。芳基可以任选包括1至3个与其稠合的其它环(环烷基、杂环基团或杂芳基)。实例包括芳基的各环可以是任选被1至3个R。基团所取代，其中R。每次出现时选自烷基、取代的烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、-SR、-OR、-NRR'、-NRS02R，、_S02R、_S02NRR，、_C02R，、_C(=0)R，、_C(=0)NRR，、-0C(=0)R，、-0C(=0)NRR，、-NRC(=0)R，、_NRC02R，、苯基、C3—7环烷基、以及5至6元杂环基团或杂芳基，其中每个R和R'选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、苯基丄3—7环烷基以及5至6元杂环基团或杂芳基，例外的是在磺酰基的情况中R不是氢。每个取代基R。本身可任选地进一步被1或多个(优选02个)Rd基团所取代，其中Rd选自(V6烷基、C2—6烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C卜4烷基氨基、氨基C卜4烷基、羟基、羟基C卜4烷基、烷氧基、烷基硫基、苯基、节基、苯基乙基、苯基氧基和节基氧基。术语"芳烷基"是指通过烷基直接相连的芳基，例如苄基，其中所述烷基可以是支链或直链的。在取代的芳烷基的情形下，该基团的烷基部分除了可以是支链或直链的之外，还可以是如上文就取代的烷基所述的那样被取代，和/或芳基部分可以是如本申请中就芳基所述的那样被取代。因此，术语"任选取代的苄基"是指一;^"y^基团，其中R基团各自可以是氢或者还可以选自如上所定义的R。，所述R。本身任选被1或多个Rd所取代。这些"R"基团中至少两个应是氢且优选的是这些"R"基团中至少5个是氢。优选的节基涉及术语"杂芳基"是指具有至少一个杂原子和至少一个含碳原子的环的取代或未取代的芳基，例如其为47元单环、711元二环或者1015元三环的环系。所述含杂原子的杂芳基的各环可包含1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是在各环中的杂原子总数为4或更少并且各环具有至少一个碳原子。构成二环和三环基团的稠合环可以只包含碳原子并且可以是饱和、部分饱和或未饱和的。氮和硫原子可以任选被氧化并且氮原子可以任选被季铵化。二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香性的环，但其它稠合的一个或多个环可以是芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可用氮或碳原子上进行连接。其如上文就芳基所定义的那样可任选被13个(优选02个)R。基团所取代，所述R。基团本身也如上所述可被1或多个(优选02个)Rd基团所取代。示例性的单环杂芳基包括妣咯基、妣唑基、妣唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基(即，、j)、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、妣啶基、妣嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。示例性的二环杂芳基包括喷哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并妣喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、喷唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异喷哚基、四氢喹啉基等。示例性的三环杂芳基包括咔唑基、苯并喷哚基(benzindolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、咕吨基等。术语"环烷基"是指饱和或部分未饱和的非芳族的烃环系统，优选包含13个环且每环37个碳原子，其可以是取代或未取代的，和/或其可以与C3_C7碳环或杂环稠合，或者其可具有34个碳原子的桥。在任何稠合或桥接的环上包含可用的碳或氮原子的环烷基可任选地具有03个(优选0-2个)选自如上所述R。基团和/或酮基(若合适的话)的取代基，所述取代基本身可被l3个也如上所述的Rd基团所取代。因此，当陈述碳_碳桥可任选是取代的时，这是指该桥接的环中的碳原子可任选地被R。基团所取代，所述Re基团优选选自(V4烷基丄2—4烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、C卜4烷基氨基、氨基C卜4烷基、羟基、羟基C卜4烷基和C卜4烷氧基。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环庚烷基团、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。术语"杂环"、"杂环的"和"杂环基团"均是指完全饱和或部分未饱和的非芳环基团，其可以是取代或未取代的，例如，其可以是47元的单环、711元的二环或者1015元的三环环系，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基团的各环可具有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子，其中所述氮和硫杂原子也可任选是氧化的且所述氮杂原子还可任选是季铵化的。优选两个相邻的杂原子不是同时选自氧和氮。所述杂环基团可在任何的氮或碳原子处进行连接。所述杂环基团基团可任选具有o3个(优选0-2个)取代基，所述取代基选自酮基(=0)和/或一或多个如上所述的R。基团，所述R。基团本身可被13个也如上所述的Rd基团所取代。示例性的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、喷哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、妣唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁12二唑基、哌啶基、哌嗪基、2_氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂萆基、氮杂萆基(az印inyl)、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基，吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、1_氧化硫吗啉基(thiamorpholinylsulfoxide)、1，1_二氧化硫吗啉基(thiamorpholinylsulfone)、1，3-二氧杂环戊烷基和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二氧杂环己烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁基、硫杂环丙基、三嗪基和三唑基，等等。示例性的二环杂环基团包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯丙噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、N-氧化-喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、喷嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、喷唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，l-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异喷哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢_4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、l，l-二氧代二氢苯并噻喃基(dihydrobenzothiopyranylsulfone)、二氢苯并妣喃基、二氢卩引哚基、异色满基、异二氢吲哚基、二氮杂萘基(n即hthyridinyl)、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等等。还包括较小的杂环基团，例如环氧化物基团和氮丙啶基团。除非另外指出，当提及具体命名的芳基(例如苯基)、环烷基(例如环己基)、杂环基团(例如吡咯烷基)或杂芳基(例如吲哚基)时，该提及意指包含具有03个优选0-2个取代基的环，适当时所述取代基选自上文就芳基、环烷基、杂环基团和/或杂芳基所提及的那些合适取代基。此外，当提及具体的杂芳基或杂环基团时，该提及意指包括具有最大数的非累积双键或者小于最大数的双键的那些系统。因此，例如，术语"异喹啉"是指异喹啉和四氢异喹啉。此外，应该理解的是，本领域中技术人员可对芳基、环烷基、杂环基团和杂芳基的取代基进行适当的选择，以提供稳定的化合物以及可用作可药用化合物的化合物和/或用于制备可药用化合物的中间体化合物。术语"杂原子"应包括氧、硫和氮。术语"卤代烷基"是指具有一个或多个卤素取代基的烷基。术语"全氟甲基(perfluoromethyl)"是指被1、2或3个氟原子所取代的甲基，即CH2F、CHF2和CF3。术语"全氟烷基"是指含有1至5个氟原子的烷基，例如五氟乙基。术语"卤代烷氧基"是指具有一或多个卤素取代基的烷氧基。例如，"卤代烷氧基"包括-0CFs。术语"碳环"是指其中所有环的所有原子都为碳原子的饱和或未饱和的单环或二环。因此，该术语包括环烷基环和芳基环。碳环可以是取代的，此时该取代基选自上文就环烷基和芳基所提及的那些取代基。当术语"未饱和"在本申请中用于描述环或基团时，该环或基团可以是完全未饱和或部分未饱和的。上面提及的与取代的烷基、取代的烯基、芳基、环烷基等有关的各种其它基团的定义如下烷氧基为_0『，烷酰基为-C(=0)R6，芳基氧基为-OAr，烷酰基氧基为-OC(=0)R氨基为_NH2，烷基氨基为-NHIT或-N(IT)2，芳基氨基为-NHAr或-NlTAr，芳烷基氨13基为-NH-Rf-Ar，烷酰基氨基为-NH-C(=0)Re，芳酰基氨基为_NH_C(=O)Ar，芳烷酰基氨基为-NH-C(=0)Rf-Ar，巯基为-SH，烷基硫基为_SRe，芳基硫基为-SAr，芳烷基硫基为-S-Rf-Ar，烷基硫羰基为-S(=0)If，芳基硫羰基为-S(=0)Ar，芳烷基硫羰基为_S(=0)Rf-Ar，烷基磺酰基为-S0(q)R6，芳基磺酰基为_S0(q)Ar，芳基磺酰基氨基为_NHS0(q)Ar，烷基磺酰基氨基为_NHS02Re，芳烷基磺酰基为-SO(,)RfAr，氨磺酰基为_S02NH2，取代的氨磺酰基为-S02NHRe或-30^(102，硝基为_冊2，羧基为-0)211，氨甲酰基为-0)朋2，取代的氨甲酰基为-C(=0)NHRg或-C(=0)NRgRh，烷氧基羰基为_C(=0)0Re，羧基烷基为-Rf_C02H，磺酸基NHO为-S03H，胍基为一N—ii—NH2以及脲基为一N—&一NH2其中Re为如上文所定义的烷基或H,H,取代的烷基，Rf为如上文所定义的亚烷基或取代的亚烷基，Rg和Rh选自烷基、取代的烷基、芳基，芳烷基、环烷基、杂环基团、和杂芳基；Ar为如上定义的芳基，q为2或3。在本说明书通篇中，本领域技术人员可对基团及其取代基进行选择以提供稳定的基团和化合物。本发明的化合物可形成盐，该盐也在本发明的保护范围内。例如，在分离或纯化本发明的化合物中优选可药用(即，无毒的生理上可接受的)盐，然而其它盐也可是有用的。本发明的化合物可与碱金属(如钠、钾和锂)、与碱土金属(如钙和镁)、与有机碱(如二环己基胺、三丁基胺、吡啶)和氨基酸(如精氨酸和赖氨酸)等形成盐。上述盐可如本领域技术人员已知的那样形成。本发明的化合物可与多种有机酸和无机酸形成盐。上述盐包括那些与氯化氢、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸或甲苯磺酸形成的盐和各种其它的盐(例如，硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、拧檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。上述盐可如本领域技术人员已知的那样形成。所述化合物的盐形式可有利于提高化合物的溶出速率和口服生物利用度。此外，可形成两性离子("内盐")。本发明涵盖呈混合物形式或呈纯或基本上纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物的定义包含所有可能的立体异构体及其混合物。其包含外消旋形式和分离的具有特定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法诸如对非对映异构的衍生物进行分级结晶、分离或结晶或通过手性柱色谱进行分离来拆分。可通过常规方法例如与光学活性酸形成盐然后结晶而从外消旋体得到单独的光学异构体。本发明的化合物还可具有前药的形式。在体内进行转化以提供生物活性试剂(即，式I的化合物)的任何化合物是本发明的范围和精神内的前药。各种形式的前药是本领域公知的。所述前药衍生物的实例请参见a)DesignofProdrugs,editedbyH.B皿dgaard，(Elsevier,1985)andMethodsinEnzymology，Vol.112，pp.309-396，editedbyK.Widder，etal.(AcademicPress,1985);b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,editedbyKrosgaard-LarsenandH.Bundgaard，Chapter5，"DesignandApplicationofProdrugs，，，byH.Bundgaard，pp.113-191(1991);禾口c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8，pp.1-38(1992)，将上述每篇文献引入本申请作为参考。还应理解，式(I)化合物的溶剂化物(例如水合物)也包括在本发明的范围内。溶剂化方法是通常本领域已知的。本申请还提供了放射标记的本发明化合物(即，其中所述原子中的一个或多个被该原子的放射性同位素代替，例如，C被13C或被14C代替；并且氢的同位素包括氚和氖)，所述放射标记的本发明化合物包括在本发明的式I化合物的范围内。所述化合物具有多种潜在用途，例如，作为在测定潜在药物对靶蛋白或受体的结合能力中的标准和试剂，或者用于对与生物受体体内或体外结合的本发明化合物进行成像。0083]縮写为了便于参考，在本申请(包括制备方法和其后的实施例)中使用了下列縮写MeOH=甲醇EtOH=乙醇EtOAc=乙酸乙酯Boc=叔丁氧羰基苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-辚-六氟磷酸盐苄氧甲酰基或苄酯基或苄氧基羰基1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯二氯甲烷0084]0085]0086]0087]0088]0089]0090]0091]0092]0093]0094]0095]0096]0097]0098]0099]0100]0101]0102]0103]0104]0105]0106]0107]0108]0109]0110]0111]0112]0113]BOP=CBZ=DBU=DCM=DMF=DMSODPPATFA=THF=p-OHHATU二甲基甲酰胺=二甲基亚砜=二苯基磷酰基叠氮化物三氟乙酸四氢呋喃=对甲苯磺酸=0-(7-氮杂苯并三唑EDC或EDCI或EDAC=1-(3-DIPEA=二异丙基乙胺HOBt=1-羟基苯并三唑水合物m-CPBA=间氯过氧苯甲酸NMP=N-甲基吡咯烷酮Pd/C=钯炭sec=禾少min=》#h=小时L二升mL=毫升PL=微升g=克mg=毫克-1-基)-N，N，N，，N'-二甲基氨基丙基)-3-四甲基银六氟磷酸盐乙基碳二亚胺盐酸盐15mol=摩尔mmol=毫摩尔N=当量M=摩尔的°〇=摄氏度rt=室温Ret.time或tK=保留时间(分钟)anhyd.=无水的sat或sat'd=饱禾口的aq.=含水的HPLC=高效液相色谱LCMS=高效液相色谱/质谱MS=质谱NMR=核磁共振MHz=兆赫s=单峰m=多重峰d=双峰dd=双双峰制备方法本发明的化合物可利用本领域中已知的常规方法合成。有利的是，这些化合物便于从易得的起始原料来合成。下面是制备本发明化合物的总的合成方案。这些方案是示例性的，且不意味着限制本领域技术人员可用来制备本申请中所公开的化合物的可能技术。不同的方法对本领域技术人员而言是显然的。此外，在合成中的各步骤可以按替换的顺序或次序进行以得到所期望的化合物。将所有的引用的文件全文引入本申请作为参考。可通过多种方法制备本发明化合物，所述方法对有机化学领域的技术人员是已知的。一般而言，完成反应步骤所花费的时间将由进行该步骤的人员来判断，优选在通过如HPLC或TLC等方法监控反应而获得的信息的帮助下判断。就对本发明有用的方面而言，反应不必进行到底。用于本发明的杂环的制备描述于下列书中Katritzky，A.R.etal.，eds.，ComprehensiveHeterocyclicChemistry.TheStructure,Reactions,SynthesisandUses,ofHeterocyclicCompounds,PergamonPress,NewYork,FirstEdition(1984)禾卩Katritzky，A.R.etal.，eds.，，，ComprehensiveHeterocyclicChemistryII.AReviewoftheLiterature1982—1995.TheStructure,Reactions,SynthesisandUses,ofHeterocyclicCompounds",PergamonPress,NewYork(1996)。用来制备用于本发明的化合物的酸或酰氯可以是市售的或可通过有机化学领域的技术人员已知的多种方法容易地制备，并描述于RichardC.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations.AGuidetoFunctionalGroupPr印aration，pp.385—439，VCHPublishers,Inc.(1989)中。合成用于本发明的化合物的一般方法概述于下面的方案中。方案l(x=卤素)'1)DPPA2)Ph3P<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化合物1可根据美国专利5，401，758制备。如方案1中所示，化合物2通过化合物1与氰化物试剂如氰化亚铜(coppercyanide)在合适的溶剂如NMP中反应而制备。化合物2在合适还原剂如NaBH4的存在下在合适溶剂如乙醇中还原得到醇3。醇3转化为胺4是通过下面方法进行的醇3与DPPA在合适的碱如DBU的存在下在溶剂如甲苯中反应，然后将中间体叠氮化合物用还原剂如PPh3在溶剂如乙腈中还原。最后，外消旋胺4可通过手性HPLC法来拆分，得到光学纯的对映异构体4R和4S。应理解，化合物24中的R^N部分可用&定义中所包括的&部分中的任一个所代替，这样的化合物可利用如美国专利5，401，758中所公开的方法制备。如方案2中所示，利用本领域中形成酰胺键的常规方法将胺4(其可如方案1中所示制备)与酸5偶联得到酰胺6。此外，酰胺6可用烷基化试剂R3-X(其中X为卤素如C1或Br)在合适的碱如NaH的存在下在合适的溶剂如DMF中进行烷基化，得到本发明的式I的化合物。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本发明的式I化合物可制成晶体形式或非晶体形式，并且，若是晶体形式，则可任选是水合或溶剂化的。本发明在其范围内包括化学计量的水合物或溶剂化物以及含可变量的水和/或溶剂的化合物。用途本发明的式I化合物与CB2受体选择性结合，因此可用于治疗CB2受体介导的疾病，例如自身免疫性疾病、疼痛、炎症和心血管病症，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、青光眼、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑卒中、脑缺血、肾炎、牛皮癣、变态反应、肺和胃肠道的炎症性病症(例如克罗恩病)，以及呼吸系统病症(例如可逆性气道阻塞、哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)和支气管炎)以及下文中所列出的其它疾病和病症。该用途如下面测定中的活性所示来显示。本发明的式I的CB2激动剂具有抗炎和/或免疫调节活性，并用于治疗多种医学病症，包括例如皮肤T细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、青光眼、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑卒中、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原性纤维化肺泡炎(cryptogenicfibrosingaveolitis)、牛皮癣、特应性皮炎、血管炎、变态反应、季节性变应性鼻炎、克罗恩病、炎性肠病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)或支气管炎；以及可用于治疗炎症，例如用于治疗皮肤病如晒伤、烧伤、湿疹、皮炎、牛皮癣；眼科疾病例如青光眼、视网膜炎、视网膜病(retinopathies)、葡萄膜炎和眼组织的急性损伤的眼科疾病如结膜炎；肺部病症例如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、好鸽者病(pigeonfancier'sdisease)、农民肺；胃肠道病症例如口疮性溃疡、特应性胃炎、痘疮样胃炎(gastritisvarialoforme)、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎(regionalileitis)、肠易激综合征(irritablebowelsyndrome)、胃肠反流病(gastrointestinalrefluxdisease);器官移植；含有炎性组分的其它疾病例如血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎(periarteritisnodosa)、甲状腺炎(thyroiditis)、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮病(sclerodoma)、重症肌无力(myaestheniagravis)、结节病、肾病综合征(nephroticsyndrome)、黑奇特综合征(Bechet，ssyndrome)、多月几炎(polymyositis)、銀炎(gingivitis)、心肌缺血(myocardialischemia)、热病(pyrexia)、腱炎(tendonitis)、滑囊炎(bursitis)，以及斯耶格伦综合征。式I的化合物也可用作镇痛药，并同样可用于治疗慢性炎性疼痛，包括与类风湿性关节炎、骨关节炎，类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎和幼年型关节炎相关的疼痛，包括疾病缓和或关节结构保护(jointstructurepreservation)的性质；肌肉骨骼痛；下腰痛和颈痛；扭伤和劳损(sprainsandstrains);神经性疼痛；通过交感神经维持的疼痛(sympatheticallymaintainedpain);肌炎；与癌症和纤维肌痛有关的疼痛；与偏头痛有关的疼痛；与流行性感冒或其它病毒感染(例如普通感冒)有关的疼痛；风湿热；与功能性肠紊乱(例如非溃疡性消化不良)有关的疼痛，非心脏性胸痛(non-cardiacchestpain)和肠易激综合征；与心肌缺血有关的疼痛；手术后疼痛；头痛；牙痛；以及痛经。本发明的式I化合物还可用于多发性硬化症、类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎中的疾病缓和或关节结构保护。式I的化合物可用于治疗神经性疼痛。神经性疼痛综合征可发展出下面的神经损伤，例如在外周神经、背根、脊髓或者脑中的某些区域中的神经损伤。神经性疼痛综合征通常根据促成它们的疾病或事件分类。神经性疼痛综合征包括糖尿病神经病变；坐骨神经痛；非特异的下腰痛；多发性硬化症疼痛；纤维肌痛；HIV相关的神经病变；疱疹后神经痛(post—herpeticneuralgia);三叉神经痛(trigeminalneuralgia);以及身体仓寸伤、截肢手术、癌症、毒素或慢性炎症引起的疼痛。式I的化合物也可用于治疗发热。式I的化合物也可用于治疗膀胱炎症之后的膀胱反射亢进(hyperrelexia)。18式I的化合物也可有效延长HIV感染的潜伏期。式I的化合物也可用于治疗异常血小板机能的疾病例如闭塞性血管病；用于治疗神经炎、心脏病(heart)、烧伤、吞咽困难、骨盆超敏感性、尿失禁、膀胱炎或失禁；用于制备具有利尿作用的药物；用于治疗阳痿或勃起机能障碍；用于减弱非载体消炎药(NSAID)和环氧合酶-2(C0X-2)抑制剂的血液动力学副作用。式I的化合物也可用于治疗神经变性疾病和神经变性，例如痴呆，特别是退行性痴呆(包括老年痴呆、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、皮克病(Pick'sdisease)、亨尔屯页舞蹈病(Huntingdon'schorea)、巾白金森病(Parkinson，sdisease)及库贾氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、运动神经元疾病);血管性痴呆(包括多发性脑梗死性痴呆(multi-infarctdementia));以及与颅内占位性病变、创伤、感染及相关疾病(包括HIV感染)相关联的痴呆；在帕金森病、代谢、毒素、缺氧症和维生素缺乏中的痴呆(dementiainParkinson'sdisease,metabolism;toxins;anoxiaandvitamindeficiency);以及与衰老相关的轻度认知缺损，特别是年龄相关的记忆缺损。本发明的化合物还可用于治疗肌萎縮侧索硬化(ALS)和神经炎症。式I的化合物还用于神经保护(neuroprotection)和用于治疗中风、心脏停搏、肺分流术(pulmonarybypass)、创伤性脑损伤、脊髓损伤等之后的神经变性；用于治疗耳鸣；用于治疗精神病例如精神分裂症，抑郁症(在本申请中使用的该术语包括双相抑郁症，单相抑郁症，具有或不具有精神病特征、紧张性精神症特征、忧郁症特征、非典型特征和产后发作(postpartumonset)特征的单发性(single)或复发性抑郁症发作，季节性情感障碍，具有早发或迟发特征以及具有或不具有非典型特征的心境恶劣障碍，官能性抑郁症和社交恐怖症，伴随痴呆(例如阿尔茨海默氏型痴呆、情感分裂性精神障碍或抑郁型(d印ressedtype)痴呆)的抑郁症)，焦虑障碍(包括广泛性焦虑障碍和社交焦虑障碍，惊恐性障碍，广场恐怖症，社交恐怖症，强迫症和创伤后精神紧张性障碍)，记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和年龄相关的记忆缺损)，饮食行为障碍(包括神经性厌食症和神经性贪食症)，性功能障碍，睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍(dyssomnia)，失眠、睡眠性呼吸暂停和发作性睡病，药物(例如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮杂萆、酒精、咖啡因、苯环利定(苯环利定类化合物)，阿片制剂如大麻、海洛因、吗啡、安非他明或安非他明相关的药(如右旋安非他命、甲基苯丙胺或它们的组合))滥用的脱瘾。式I的化合物还可用于对引起依赖性的药物进行预防或减轻依赖性，或者预防或减轻耐受性或产生逆耐性。引起依赖性的药物的实例包括阿片样物质(opioid)如吗啡，CNS抑制剂如乙醇，精神兴奋剂如可卡因和尼古丁。式I的化合物还可用于治疗肾机能障碍(肾炎，特别是肾小球膜增生性肾小球肾炎、肾炎综合征)，肝脏机能障碍(肝炎、肝硬化)，胃肠机能障碍(腹泻)和结肠癌。应该理解，除非另外明确指出，提及的治疗既包括对已有症状的治疗也包括预防性治疗。根据本发明的又一方面，提供了一种治疗患有大麻素2受体活性所介导的疾病的哺乳动物(包括人)的方法，其包括对需要治疗的哺乳动物或患者给药治疗有效量的式I的化合物的步骤。根据本发明的又一方面，提供了一种治疗患有免疫性病症、炎性病症、疼痛、类风CN101778819A说明书13/28页湿性关节炎、多发性硬化症、骨关节炎或骨质疏松症的哺乳动物(包括人)的方法，所述方法包括对所述患者给药有效量的式I的化合物的步骤。所述疼痛例如可以选自炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛，下腰痛，肌肉骨骼痛、手术后疼痛、急性疼痛和偏头痛。更具体地，炎性疼痛可以是类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛。根据本发明的一方面，提供了式I的化合物，其用作治疗上述疼痛的药物。根据本发明的另一方面，提供了式I的化合物在制备用于治疗或预防病症如免疫性病症、炎性病症、疼痛、类风湿性关节炎、多发性硬化症、骨关节炎或骨质疏松症的治疗药物中的用途。用于本发明的式I的CB2受体化合物可以与其它治疗药物联合使用，所述其它治疗药物例如C0X-2抑制剂如塞来考昔(celecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)或C0X-189;5-脂肪氧合醇抑制剂；非甾体抗炎药(non—steroidalanti—inflammatoryagent，NSAID)例如阿司匹林、双氯芬酸(diclofenac)、卩引哚美辛(indomethacin)、萘丁美酮(nab咖etone)或布洛芬(ibuprofen);白细胞三烯受体拮抗剂；腺苷Al受体激动剂(adenosineAlrec印toragonist);钠通道阻断剂例如拉莫三嗪(lamotrigine);NMDA受体调节剂例如甘氨酸受体拮抗剂；加巴喷丁(gabapentin)及相关化合物；三环抗抑郁药例如阿米替林(amitriptyline);禾急定神经兀抗癒病药(neuronestabilizinganti印il印ticdrug);单胺能摄取抑制剂例如文拉法辛(venlafaxine);阿片类镇痛药；局部麻醉剂；5HT1激动剂例如曲坦类(triptan)如舒马普坦(sumatriptan)，那拉曲坦(naratriptan)，佐米曲坦(zolmitriptan)，依来曲普坦(eletriptan)，夫罗曲普坦(frovatriptan)，阿莫曲坦(almotriptan)或利扎曲普坦(rizatriptan);EP!受体的配体，EP4受体的配体；EP2受体的配体；EP3受体的配体；EP4拮抗剂；EP2拮抗剂和EP3拮抗剂；缓激肽受体的配体和香草素受体的配体，抗类风湿性关节炎药例如抗TNF药如依那西普(Enbrel)、瑞米凯德(Remicade)、抗IL-1药，或者缓解疾病的抗风湿药(disease-modifyingantirheumaticdrug，DMARDS)例如来氟米特(lefl皿amide)。当所述化合物与其它治疗药物联合使用时，这些化合物可以通过任何常规的途径相继或者同时给药。其它C0X-2抑制剂公开于美国专利5，474，995、5，633，272、5，466，823、6，310，099和6，291，523;以及W096/25405、W097/38986、W098/03484、W097/14691、W099/12930、W000/26216、W000/52008、W000/38311、W001/58881和W002/18374中。此外，本发明的化合物可与下面的药物共给药或者联合使用缓解疾病的抗风湿药(disease—modifyingantirheumaticdrugs,DMARDS)，例如甲氨蝶呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioptrine)、来氟米特(leflunomide)、青霉胺(pencillinamine)、氯金化納(goldsalt)、麦考酷酸莫酉旨(mycophenolatemofetil)、环憐酷胺(cyclophosphamide)和其它类似药物。它们也可与下面的药物共给药或联合使用NSAIDS例如吡罗昔康(piroxicam)、萘普生、吲哚美辛、布洛芬等；C0X_2选择性抑制剂如Vioxx和Celebrex⑧;COX-l抑制剂例如费啶(Feldene);免疫抑制剂例如甾体、环孢霉素A(cyclosporine)、他克莫司(Tacrolimus)、雷帕霉素(r即amycin)等；生物应答调节剂(BRM)例如依那西普、瑞米凯德、IL-1拮抗剂、抗CD40、抗CD28、IL-10、抗黏附分子等；以及其它抗炎药物例如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、沙利度胺以及致炎细胞因子产生的其它小分子抑制剂。可与本发明的化合物共给药或者联合使用的其它药物包括萘普生钠(An即rox)、阿拉瓦(Arava)、奥斯克(Arthrotec)、柳氮磺吡啶(Azulfidine)、阿司匹林、凯扶兰(Cataflam)、倍他米松磷酸酯钠(CelestoneSoluspan)、奇诺力(Clinoril)、醋酸可的松(CortoneAcetate)、D_盐酸青霉胺(Cuprimine)、Daypro、地卡特隆(Decadron)、青霉胺(D印en)、甲基氢化泼尼松(D印o-Medro1)、双水杨酯(Disalcid)、二氟尼賴卩(Dolobid)、萘普生(N即rosyn)、金格福(Gengraf)、氢化可的松(Hydrocortone)、依木兰(Imuran)、喷哚美辛(Indocin)、依托度酸(Lodine)、布洛芬(Motrin)、硫代苹果酸金钠(Myochrysine)、非诺洛芬钙(Nalfon)、萘普生缓释片剂(N即relan)、新出地明(Neoral)、酮洛芬(Orudis)、欧露维(0ruvail)、泼尼松磷酸钠(Pediapred)、硫酸羟氯喹(Plaquenil)、Prelone、瑞力芬(Relafen)、甲强龙(Solu-Medro1)、托来汀(Tolectin)、三水杨酸胆碱镁(Trilisate)和Volataren。这些包括上述药物的任意制剂。对于治疗多发性硬化症，本发明的式I化合物可与干扰素13-la(Avonex)、重组干扰素P-lb(Betaseron)或克帕松(Copaxone)共给药或联合使用。就与一种以上的活性药物联合治疗而言，当所述活性药物呈单独的剂量制剂形式时，各活性药物可单独或者联合给药。此外，一种成分的给药可在给药另一药物之前、同时或之后进行。可与本发明的式I化合物联合使用的合适5HT3拮抗剂包括例如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)。可与本发明的式I化合物联合使用的合适5-羟色胺激动剂包括舒马普坦(sumatriptan)、异育亨宾碱(ra細lscine)、育亨宾(yohimbine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)。可与本发明的式I化合物联合使用的合适的SSRI(选择性5-羟色胺再吸收抑制剂)包括氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)、非莫西汀(femoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、巾白罗西汀(paroxetine)、U引达品(indalpine)、舍曲林(sertraline)、齐美定(zimeldine)。可与本发明的式I化合物联合使用的合适SNRI包括文拉法辛(venlafaxine)和瑞波西汀(reboxetine)。可与本发明的式I化合物联合使用的合适三环抗抑郁药包括丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptiline)、氣米巾白明(clomipramine)禾口去甲替林(nortriptiline)。可与本发明的式I化合物联合使用的合适多巴胺能抗抑郁药包括丁氨苯丙酮(bupropion)禾口阿米庚酸(amin印tine)。本发明的式I化合物可与PDE4抑制剂联合使用。用于本发明的PDE4抑制剂可以是已知抑制PDE4酶的化合物或者发现用作PDE4抑制剂的化合物以及仅为或者基本上仅为PDE4抑制剂的任何化合物，而不是在显示治疗效果的程度上抑制PDE家族的其它成员及PDE4的化合物。在抑制剂结合的人单核细胞重组PDE4(hPDE4)上存在至少两种结合形式。对这些观察的一种解释是hPDE4存在两种不同的形式。一种形式以高亲和性方式结合咯利普兰(rolipram)和登布茶碱(denbufylline)的类似物，而另一形式以低亲和性方式结合21这些化合物。用于本发明的最合适的PDE4抑制剂是那些具有有利健康的治疗比的化合物，即，优选地抑制cAMP催化活性的化合物(其中酶呈以低亲和性结合咯利普兰的形式，由此降低副作用，所述副作用显然与抑制以高亲和性结合咯利普兰的形式相关)。一般而言，使用IC5。比为约0.1或更大的PDE4拮抗剂是最有利的，所述IC5。比为以高亲和性结合咯利普兰的PDE4催化形式的ICs。除以以低亲和性结合咯利普兰的形式的IC5。。最合适的是那些IC5。比大于0.5的PDE4抑制剂，尤其是IC5。比大于1.0的那些化合物。可参考美国专利5，998，428，其更详细地描述了这些方法。将该专利如同在本申请中阐述那样全文引入本申请。本发明的式I化合物或其与PDE4的组合可用于治疗炎症、肺病以及作为支气管扩张剂使用。本发明的又一方面是一种或多种式I化合物与一种或多种PDE4抑制剂或者其制药衍生物的组合，和包含所述组合的药物组合物。本发明的又一方面是治疗下面疾病的方法炎症，肺障碍如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、好鸽者病、农民肺、慢性阻塞性肺病(C0PD)和咳嗽，或者可用支气管扩张药(bronchodilator)治疗的病症，所述方法包括对需要治疗的哺乳动物(包括人)给药有效量的一种或多种式I的化合物以及有效量的一种或多种PDE4抑制剂的步骤。本发明的又一方面是有效量的一种或多种式I的化合物和有效量的一种或多种PDE4抑制剂在制备用于治疗下面疾病的药物或者用于制备支气管扩张药中的用途炎症或肺障碍例如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、好鸽者病、农民肺、慢性阻塞性肺病(C0PD)和咳嗽。本申请所述的咳嗽可具有多种形式并包括有痰咳嗽、无痰干咳、反应过度的咳嗽、哮喘和COPD相关的咳嗽。合适的患者治疗包(patientpack)可包含有效量的一种或多种式I的化合物和有效量的一种或多种PDE4抑制剂或者其制药衍生物。合适的？0￡4化合物是顺式-[4-(3-环戊基氧基-4_甲氧基苯基)环己-l-甲酸氰基酯](也已知为西洛司特(cilomilast)或ArifloTM)、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-l-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基_4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]。它们可以通过美国专利5，449，686和5，552，438中所述的方法制备。可用于本发明的其它PDE4抑制剂(特异性抑制剂)有来自ASTAMEDICA的AWD-12-281(Hofgen，N.etal.，15thEFMCInt.Symp.Med.Chem.(S印t6-10，Edinburgh)1998，AbstP.98);称为NCS-613(INSEAM)的9-节基腺嘌呤衍生物；来自Chiroscience禾口Schering-Plough的D-4418;称为CH018(PD-168787;Parke-Davis/WarnerLambert)的苯并二氮杂萃PDE4抑制剂；KyowaHakko公布于WO99/16766的苯并二氧杂环戊烯衍生物；来自N即p的V-11294A(Landells，L.J.etal.，Eur.Resp.J.[Annu.Cong.Eur.Resp.Soc.(9月19-23，日内瓦)1998]1998，12(Suppl.28):AbstP2393);罗氟司特(rofl咖ilast，CAS参考号162401-32-3)和来自Byk-Gulden(现为Altana)的酞嗪酮(pthalazinone)(W099/47505);或者鉴定为T-440的化合物(TanabeSeiyaku;Fuji，K.etal.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998,284(1):162)。其它PDE4抑制剂公开于W001/13953的第2-15页。具体选择的是阿罗茶碱(arofylline)、阿替唑仑(atizoram)、BAY-19-8004、苯芬群(benafentrine)、BYK_33043、CC-3052、CDP-840、西潘茶碱(cipamfylline)、CP_220629、CP_293121、D_22888、D_4396、登布茶碱(denbufylline)、非明司特(filaminast)、GW_3600、异丁司特(ibudilast)、KF-17625、KS-506-G、拉普茶碱(l即rafylline)、NA-0226A、NA-23063A、0RG_20241、0RG-30029、PDB-093、己酮可可碱(pentoxifylline)、妣拉米司特(piclamilast)、咯利普兰(rolipram)、RPR_117658、RPR_122818、RPR_132294、RPR_132703、RS_17597、RS-25344-000、SB_207499、SB_210667、SB_211572、SB_211600、SB_212066、SB_212179、SDZ-ISQ-844、SDZ-MNS-949、SKF_107806、SQ_20006、T_2585、硫苯司特(tibenelast)、托拉芬群(tolafentrine)、UCB-29646、V-11294A、YM-58997、YM-976和扎达维林(zardaverine)。合适地，PDE4抑制剂选自西洛司特(cilomilast)、AWD-12-281、NCS-613、D_4418、CI-1018、V-11294A、罗氟司特(rofl咖ilast)或T-440。上面提及的组合可包含一种或多种式I的化合物与一种或多种其它治疗药物的组合。应该理解上面组合或组合物的任一种中的化合物可同时(以同一药物制剂或者不同药物制剂形式)、单独或相继给药。上面提及的组合可方便地以药物制剂的形式提供使用，因此包含如上所定义的组合以及可药用载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的又一方面。所述组合的各组分可以呈单独或组合药物制剂的形式相继或同时给药。当式I的化合物与对相同病症有活性的另一种治疗药物组合使用时，各化合物的剂量可不同于该化合物单独使用时的剂量。本领域技术人员容易掌握合适的剂量。上述其它治疗药物，当与本发明化合物联用时，可例如以Physicians'DeskReference(PDR)中标示的量或本领域技术人员所确定的其它量来使用。在本发明的方法中，所述其它治疗药物(或多种其它治疗药物)可在给药本发明化合物之前、同时或之后给药。本发明还提供能治疗如上所述的CB2受体相关病症的药物组合物。本发明组合物可含有如上文所述的其它治疗药物，并且例如可如下配制按照例如药物制剂领域公知的技术，使用常规的固态或液态载体或稀释剂以及一类适于所期望给药模式的药物添加剂(例如赋形齐U、粘合齐U、防腐齐U、稳定齐U、矫味剂等)。式I化合物可通过适于待治疗病症的任何方式来给药，这可取决于对位点特异性治疗或待递送药物量的需要。局部给药通常优选用于皮肤相关疾病，而全身治疗优选用于癌症或癌前病症(pre-cancerouscondition)，然而其它递送模式也包括在本发明中。例如，所述化合物可例如以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂或液态制剂(包括糖浆剂)的形式来口服递送；例如以溶液剂、混悬剂、凝胶剂或软膏剂的形式来局部给药；舌下给药；口腔给药；例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液剂或混悬剂的形式)来肠胃外给药；例如通过吸入喷雾来经鼻给药；例如以乳膏剂或软膏剂的形式来局部给药；例如以栓剂的形式来经直肠给药；或通过脂质体来给药。可给药含有无毒药用载体或稀释剂的剂量单位制剂。所述化合物可按适于立即释放或延长释23放的形式来给药。立即释放或延长释放可通过以下方法来实现使用合适的药物组合物，或特别是在延长释放的情况下，使用诸如皮下植入物或渗透泵那样的装置。用于局部给药的示例性组合物包括局部载体如PLASTIBASE⑧(与聚乙烯一起胶化的矿物油)。用于口服给药的示例性组合物包括以下制剂混悬剂，其可含有例如用于赋予体积(bulk)的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠、作为增稠剂的甲基纤维素以及如本领域已知的增甜剂或矫味剂；以及立即释放片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或如本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、增容剂(extender)、崩解剂、稀释剂和润滑剂。本发明化合物还可通过舌下给药和/或口腔给药例如以模制的、压制的或冷冻干燥的片剂的形式来口服递送。示例性组合物可包括快速溶出用稀释剂，如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。所述制剂还可包括高分子量赋形剂如纤维素(AVICEL)或聚乙二醇(PEG);辅助粘膜粘附的赋形剂如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如GANTREZ⑧);以及用于控制释放的物质如聚丙烯酸(酯)共聚物(例如CARB0P0L934⑧)。还可加入润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂以便于加工和使用。用于鼻气雾剂或用于吸入给药的示例性组合物包括溶液剂，其可含有例如苄醇或其它合适的防腐剂、提高吸收和/或生物利用度的吸收促进剂和/或如本领域已知的其它增溶剂或分散剂。用于肠胃外给药的示例性组合物包括注射用溶液剂或混悬剂，其可含有例如合适的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(诸如甘露醇、l，3-丁二醇、水、林格溶液(Ringer'ssolution)、等张氯化钠溶液)或其它合适的分散剂或湿润剂及助悬剂(包括合成的甘油一酯或甘油二酯及脂肪酸(包括油酸))。用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的非剌激性的赋形剂，如可可酯、合成的甘油酯或聚乙二醇，所述栓剂在常温是固态的，但在直肠腔道中液化和/或溶解以释放药物。本发明化合物的治疗有效量可由本领域技术人员来确定，并且包括用于哺乳动物的示例性剂量即约0.05-100mg活性化合物/kg体重/日，其可按单一剂量的形式来给药或按各个分份剂量(诸如每天1至4次)的形式来给药。应该理解的是，就任何特定受试者而言的具体剂量水平及给药频率可发生变化且将取决于多种因素，这些因素包括所使用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性及作用持续时间、受试者的物种、年龄、体重、一般健康情况、性别及饮食、给药模式及给药时间、排泄速率、药物组合及具体病症的严重程度。接受治疗的优选受试者包括动物，最优选为哺乳动物物种，诸如人类及家畜(诸如狗、猫、马等)。因此，当术语"患者"在本申请中使用时，该术语旨在包括受P38酶水平介导所影响的所有受试者，最优选为哺乳动物物种。实施例本发明将通过下面的实施例进行进一步说明，所述实施例属于本发明的优选实施方案。这些实施例是示例性而不是限制性的。可存在落入如所附权利要求所定义的本发明的精神和范围内的其它实施方案。24实施例1(R)-N-(6-氰基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)_5_羟基_1H_吲哚_2_甲酰胺步骤A:2，2-二将6-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢-lH-茚-l-酮(美国专利5，401，758)(24.97g，0.104mol)和CuCN(18.7g，0.208mol)在NMP(160mL)中的桨液在175。C加热4小时。冷至室温后，在搅拌下将反应混合物倒入EtOAc(300mL)和水(200mL)中。15分钟后，收集固体并用EtOAc(150mL)洗涤滤饼。将所得的两层分离，用EtOAc(150mLX3)萃取含水部分。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓縮，得到深色油状物，其分成三份，通过快速色谱在硅胶(120g)上纯化，用EtOAc/己烷混合物洗脱，在真空浓縮后得到标题化合物，其为几乎无色的油状物(17.8g，90X产率)。HPLC保留时间2.55分钟。LCMSMH+(m/z)186.31。^NMR:(DMS0-d6，400MHz):S8.13(s，1H)，8.11(d，1H)，7.78(d，1H)，3.10(s，2H)，1.15(s，6H)。步骤B:3-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢-lH-茚-5-腈OH在0°C向步骤A的2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢_1H_茚_5_腈(17.8g，0.096mol)在乙醇中的溶液中添加固体形式的NaBH4(7.27g，0.192mol)，使所得的混合物渐渐暖和至室温并搅拌约16小时。冷却至Ot:后，剧烈搅拌下缓慢添加HC1溶液(IN，300mL)。在Ot:又搅拌30分钟和在室温搅拌2小时后，浓縮反应混合物以除去乙醇，然后用EtOAc(400mL)萃取。含水部分用EtOAc(lOOmLX3)进一步萃取。合并的有机萃取物用水(80mLX2)、饱和NaHC03溶液(80mL)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓縮，得到标题化合物，其为无色油状物。HPLC保留时间2.62分钟。LCMSMH+(m/z)188.33。^NMR:(DMS0-d6，400MHz):S7.65(s，1H)，7.62(d，1H)，7.38(d，1H)，5.49(d，1H)，4.59(d，1H)，2.70(m，2H)，1.13(s，3H)，0.83(s，3H)。步骤C:3-叠氮基-2，2-二甲基-2，3-二氢-lH-茚-5-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在0°C向步骤B的3-羟基-2，2-二甲基_2，3_二氢_1H_茚_5_腈(4.98g，0.027mol)在甲苯(60mL)中的溶液中经注射器滴加DPPA(8.6mL，0.040mol)，再经注射器滴加DBU(6.OmL，O.040mol)。在(TC搅拌10分钟和室温搅拌30分钟后，将混合物在80。C加热60小时，然后冷至室温，在EtOAc(400mL)/水(lOOmL)之间分配。使所得的各层分离，有机层用水(lOOmL)、HC1溶液(1N，60mLX2)、水(lOOmL)、饱和NaHC03水溶液(80mL)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓縮，得到粗产品黄色油状物。通过快速色谱在硅胶(120g)上纯化，用EtOAc/己烷混合物洗脱，得到标题化合物，其为无色油状物(4.12g，73X产率)。HPLC保留时间3.37分钟。LCMSMH"(m/z)213.3。丄HNMR:(DMS0_d6，400MHz):S7.86(s，1H)，7.76(d，1H)，7.49(d，1H)，4.74(s，1H)，2.80(m，2H)，1.13(s，3H)，1.06(s，3H)。步骤D:(R)-3-氨基-2，2-二甲基-2，3-二氢-lH-茚-5-腈和(S)-3-氨基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在0。C向步骤C的3-叠氮基-2，2-二甲基-2，3-二氢-lH-茚-5-腈(4.12g，0.019mol)在乙腈(63mL)中的溶液一次性添加三苯基膦(6.10g，0.023mol)，再加水(7.0mL)。回流混合物20小时，冷至室温并浓縮除去乙腈。添加乙醚(300mL)，过滤除去白色固体。乙醚滤液用HC1水溶液(1N，100mLX3)萃取。合并的酸性含水萃取物用乙醚(150mL)洗涤，再用NaOH水溶液(1.5N，300mL)中和，同时在(TC冷却。在用NaCl将含水部分饱和之后，该含水层用乙醚(200mLX3)萃取。合并的乙醚萃取部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓縮，得到产品，其为无色油状物(3.53g，97X产率)。HPLC保留时间1.31分钟。LCMSMH+(m/z)187.34。'HNMR:(DMS0_d6，400MHz):S7.86(s，1H)，7.76(d，1H)，7.49(d，1H)，4.74(s，1H)，2.80(m，2H)，1.13(s，3H)，1.06(s，3H)。外消旋的混合物4通过超临界流体色谱(SFC)利用AD柱和含0.1%DEA的90:10CO乂MeOH流动相得到拆分。采用这些条件，得到4的两个对映异构体，对映异构体过量均>98%。步骤E:(R)-N-(6-氰基-2，2-二甲基-2，3-二氢_1H_茚_1_基)_5_羟基_1H_口引哚-2-甲酰胺在室温向5-羟基-lH-吲哚-2-甲酸(4.OOg，O.023mol)在DMF(40mL)中的溶液中添加H0Bt(3.36g，0.025mol)和EDAC(5.63g，0.029mol)。在室温搅拌15分钟后，添加步骤D的(R)-3-氨基-2，2-二甲基-2，3-二氢-lH-茚-5-腈(4.23g，0.023mol)在DMF(20mL)的溶液，然后添加DIPEA(4.43mL，0.027mol)。在室温搅拌3小时后，在搅拌下将内容物倒入朋4。1水溶液(250mL)和碎冰(250mL)的混合物中。3小时后收集固体，固体用水(50mLX5)淋洗，干燥得到粗产品，其为奶油色的固体。通过快速色谱在硅胶上(利用DCM/10XMeOH在DCM中的混合物作为洗脱剂)进行纯化，得到产物，为奶油色的固体(7.74g)。固体用Et0H(250mL)吸收，浓縮除去乙醇，再重复上述操作。然后将固体溶于EtOH(40mL)中，并滴加到冷水(600mL)中，在Ot:搅拌2小时并在室温搅拌20小时。过滤收集固体，用水淋洗，干燥得到终产物(6.62g，85X产率)，其为奶油色的固体。HPLC保留时间2.83分钟。LCMSMH+(m/z)346.21。丄HNMR:(DMS0_d6，400MHz):S11.32(br.，1H)，8.78(s，1H)，8.42(d，J=9.23Hz，1H)，7.70(d，J=7.70Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.47(d，J=7.70Hz，1H)，7.24(d，J=8.74Hz，1H)，7.10(d，J=1.57Hz，1H)，6.87(d，J=2.20Hz，1H)，6.74(dd，J=8.74Hz，J=2.20Hz，1H)，5.38(d，J=9.23Hz，1H)，2.88(m，2H)，1.22(s，3H)，0.94(s，3H)。实施例1A(S)-N-(6-氰基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)_5_羟基_1H_吲哚_2_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>遵照实施例1的方法，不同的是用(S)_3-氨基-2，2_二甲基_2，3_二氢-lH-茚-5-腈代替相应的(R)-对映异构体，得到标题的(S)-对映异构体，其为白色固体，产率68%，HPLC保留时间为2.85分钟，LCMSMH+(m/z)=346.37。实施例2(R)-N-(6-氰基-2，2_二甲基_2，3_二氢_1H_茚_1_基)_5_氯_1H_吲哚_2_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>如实施例1中所述那样制备标题产品，其中在步骤E中用5-氯-1H-喷哚-2-甲酸代替5-羟基-lH-吲哚-2-甲酸。HPLC保留时间3.64分钟。LCMSMH+(m/z)364.97。丄HNMR:(CDC13，400MHz):9.36(brs，1H)，7.62(d，1H)，7.55—7.52(m，2H)，7.40(d，1H)，7.33(d，1H)，7.26(dd，1H)，6.85(s，1H)，6.26(d，1H)，5.52(d，1H)，2.88(q，2H)，1.36(s，3H)，1.04(s，3H)。实施例3(R)-5-氯-N-(6-氰基_2，2_二甲基_2，3_二氢_1H_茚_1_基)_1_甲基_1H_吲哚-2-甲酰胺向实施例2的N-(6-氰基-2，2_二甲基_2，3_二氢_1H_茚_1_基)_5_氯_1H_吲哚-2-甲酰胺(30mg，0.083,1)和K2C03(34mg，2.48,1)在DMF(O.3mL)中的混合物中添加碘甲烷(6L，0.091mmol)，室温搅拌所得的混合物16小时。滴加水(约5mL)，然后搅拌另外的30分钟。真空过滤收集沉淀的固体，用另外的水(约5mL)洗涤，真空干燥得到标题产品，其为白色固体(26mg)。HPLC保留时间3.79分钟。LCMSMH+(m/z)378.30。工HNMR:(DMS0-d6，400MHz):8.72(d，1H)，7.71(s，1H)，7.68(d，1H)，7.65(s，1H)，7.58(d，1H)，7.44(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.18(s，1H)，5.34(d，1H)，4.00(s，3H)，2.52—2.48(m，2H)，1.21(s，3H)，0.95(s，3H)。实施例4(R)-5-氯-N-(6-氰基_2，2_二甲基_2，3_二氢_1H_茚_1_基)_1_(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺在室温向N-(6-氰基-2，2-二甲基-2，3-二氢_1H_茚-1-基)-5-氯_1H_吲哚-2-甲酰胺(30mg，0.083,1)在DMF(0.3mL)的溶液添加NaH(60%分散体，17mg，0.42mmo1)。在搅拌15分钟后，添加2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(36mg，0.25mmo1)并在65t:加热所得的混合物4小时。在冷至室温后，反应混合物通过反相HPLC(利用含0.1%TFA的MeOH/水混合物作为洗脱剂)进行纯化。收集含主要产品的级分，合并，真空浓縮除去MeOH。所得的含有所述产品的水溶液通过添加饱和NaHC03水溶液来中和，产品用EtOAc(3X10mL)进行萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤并真空浓縮得到油状物。将该油状物重新溶解在DCM/Et20(50/50，2mL)中，然后重新浓縮得到油状物，所述油状物真空下固化，得到标题化合物，其为白色固体形式(16mg)。HPLC保留时间2.84分钟。LCMSMH+(m/z)435.30。丄HNMR:(MeOH_d4，400MHz):7.65(d，1H)，7.62-7.60(m，2H)，7.51(d，1H)，7.42(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.12(s，1H)，5.45(s，1H)，4.80(t，2H)，3.12(brm，2H)，2.93(m，2H)，2.59(s，6H)，1.32(s，3H)，1.07(s，3H)。实施例528(R)-5-氯-N-(6-氰基_2，2_二甲基_2，3_二氢_1H_茚_1_基)_1_(2_吗啉代乙基)-lH-吲哚-2-甲酰胺如实施例4中所述那样，利用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐代替2-氯_N，N_二甲基乙胺盐酸盐来制备白色固体形式的标题产品。HPLC保留时间2.81分钟。LCMSMH+(m/z)477.30NMR:(MeOH_d4，400MHz):7.64(s，1H)，7.62—7.60(m，2H)，7.53(d，1H)，7.42(d，1H)，7.30(d，1H)，7.11(s，1H)，5.45(s，1H)，4.80(m，2H)，3.74(brm，4H)，2.92(m，2H)，2.80(brm，2H)，2.15(s，2H)，1.32，1.07(s，3H)。实施例6(R)-N-(6-氰基_2，2-二甲基_2，3_二氢_1H_茚_1_基)_1H_喷哚_2_甲酰胺将1H-n引哚-2-羧酸(44.Omg，O.273mmol)、(R)_3_氨基_2，2_二甲基_2，3_二氢-lH-茚-5-腈(34.Omg，O.182,1)、BOP试剂(157mg，0.355,1)、N_甲基吗啉(0.12mL，1.09mmol)在DMF(O.5mL)中的混合物在5(TC搅拌50分钟。向该混合物添加二甲基胺(2.OM的THF溶液，O.2mL)，所得的混合物在5(TC搅拌30分钟。通过制备型HPLC分离出所期望的标题产品(43.7mg，73X产率)，其为白色固体。LCMS(M+H)+=330.33,HNMR(500MHz，DMS0-d6)S:11.6(s，1H)，8.53(d，J=9.35Hz，1H)，7.70(d，J=70Hz，1H)，7.60(d，J=7.70Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.46(d，J=7.70Hz，1H)，7.44(d，J=9.35Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.18(t，J=7.70Hz，1H)，7.03(t，J=7.70Hz，1H)，5.38(d，J=9.35Hz，1H)，2.86(dd，J=22.5，16.5Hz，2H)，1.21(s，3H)，0.94(s，3H)。13CNMR(125MHz，DMS0_d6)S:161.1，148.2，144.1，136.2，131.4，131.0，127.9，126.7，125.7，123.0，121.2，119.4，118.8，111.9，108.8，103.2，61.0，39.4，39.2，39.1，38.9，27.1，22.2。实施例7(R)-N-(6-氰基-2，2-二甲基-2，3-二氢_1H_茚_1_基)_5_氟_1H_喷哚_2_甲29酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>将5-氟-1H-口引哚-2-羧酸(56.0mg，0.312,1)、(R)_3_氨基_2，2_二甲基_2，3-二氢-1H-茚-5-腈(39.0mg，0.209mmo1)、BOP试剂(180mg，0.407mmo1)、N-甲基吗啉(0.13mL，1.18,1)在DMF(O.5mL)中的混合物在5(TC搅拌2小时。通过制备型HPLC分离出所期望的标题产品(55.6mg，76X产率)，其为白色固体。LCMS(M+H)+=348.33.^NMR(500MHz，DMS0-d6)S:11.7(s，1H)，8.58(d，J=8.8Hz，1H)，7.70(d，J=7.7Hz，lH)，7.62(s，1H)，7.46(d，J=7.7Hz，1H)，7.44(dd，J=8.8，5.OHz，1H)，7.39(d，J=9.9Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.04(t，J=9.35Hz，1H)，5.37(d，J=9.35Hz，1H)，2.87(dd，J=22.0，16.5Hz，2H)，1.21(s，3H)，0.94(s，3H)。实施例8(R)-N-(6-氰基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)_5_硝基_1H_吲哚_2_甲酰胺将5-硝基-1H-口引哚-2-羧酸(144mg，0.698,1)、(R)_3_氨基_2，2_二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-月青(llOmg，O.591,1)、BOP试剂(401mg，0.907,1)、N-甲基吗啉(0.30mL，2.73mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌16小时。向该混合物添加5%的NaHC03溶液(35mL)，并在室温搅拌所得的混合物15分钟。通过抽滤收集沉淀的标题产品(250mg)，其为米色固体，然后经Drierite⑧真空干燥。LCMS(M+H)+=375.25.^NMR(500MHz，DMS0-d6)S:8.84(d，J=9.3Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.07(d，J=8.8Hz，lH)，7.70(d，J=8.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.59(d，J=11.OHz，1H)，7.58(s，1H)，7.46(d，J=7.7Hz，1H)，5.39(d，J=9.3Hz，1H)，2.87(dd，J=20.9，16.5Hz，2H)，1.22(s，3H)，0.95(s，3H)。实施例9(R)-5-氨基-N-(6-氰基_2，2_二甲基_2，3_二氢_1H_茚_1_基)_1H_喷哚_2_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>将(R)-N-(6-氰基-2，2-二甲基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-5-硝基-lH-吲哚-2-甲酰胺(200mg，0.534,1，如实施例8中所述那样制备)和10%Pd/C(80mg)在1:1THF/Me0H(24mL)中的混合物在室温于H2气球提供的H2下搅拌3小时。通过抽滤除去催化剂，并真空浓縮滤液。残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤(20mL)，经无水MgS04干燥。将其真空浓縮，将残留物施加到ISC0(12g硅胶，40-55X乙酸乙酯/己烷)上，得到所期望的标题产物(106mg，58X产率)，其为浅黄色固体。LCMS(M+H)+=345.38.^NMR(500MHz，DMS0_d6)S:11.1(s，1H)，8.33(d，J=9.3Hz，1H)，7.69(d，J=8.2Hz，lH)，7.59(s，1H)，7.45(d，J=7.7Hz，1H)，7.14(d，J=8.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.68(s，1H)，6.61(d，J=8.8Hz，1H)，5.35(d，J=9.3Hz)，4.60(br.s，2H)，2.86(dd，J=23.6，16.5Hz，2H)，1.20(s，3H)，0.93(s，3H)。实施例10(R)-N-(6-氰基-2，2-二甲基-2，3-二氢_1H_茚_1_基)_5_(2-甲氧乙基氨基)-lH-吲哚-2-甲酰胺在室温向(R)-5-氨基-N-(6-氰基-2，2-二甲基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-lH-吲哚-2-甲酰胺(66.0mg，0.192mmol，如实施例9中所述那样制备)和甲氧基乙醛(含13%水，18.Omg，O.211,1)在1:1THF/CH2C12(4mL)中的溶液一次性添加NaB(OAc)3H。在室温搅拌混合物4小时，用饱和NaHC03溶液淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(3X20mL)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用无水MgS04干燥。所期望的产物通过制备型HPLC分离为浅黄色固体(27.lmg，35X产率)。LCMS(M+H)+=345.38.力NMR(500MHz，DMS0_d6)S:11.l(s，1H)，8.34(d，J=9.3Hz，1H，7.69(d，J=8.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.45(d，J=7.7Hz，1H)，7.17(d，J=8.8Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.68(d，J=8.2Hz，1H)，6.61(s，1H)，5.36(d，J=9.3Hz，1H)，5.00(t，J=5.8Hz，1H)，3.51(t，J=6.OHz，2H)，3.28(s，3H)，3.16(dt，J=11.5，6.0Hz，2H)，2.86(dd，J=23.0，16.5Hz，2H)，1.20(s，3H)，0.93(s，3H)。实施例11(R)-3-(5-氯-lH-吲哚-2-甲酰胺基)_2，2_二甲基_2，3_二氢_1H_茚_5_甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在0。C向(R)-5-氯-N-(6-氰基-2，2-二甲基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-lH-口引哚-2-甲酰胺(如实施例1和2中所述那样制备)在MeOH(10mL)中的悬浮液中持续鼓入HCl(g)3分钟。然后在65t:加热混合物3小时。真空除去挥发物，残留物进行ISC0(12g，硅胶，10-20%乙酸乙酯/己烷)，得到所期望的标题产物(33.Omg，30%产率)，其为白色固体。LCMS(M+H)+=397.20.'HNMR(500MHz，DMS0-d6)S:7.91(d，J=7.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.59(s，1H)，7.43(1H，J=8.8Hz，1H)，7.34(d，J=8.2Hz，1H)，7.18(d，J=8.2Hz，1H)，7.16(s，1H)，5.44(s，1H)，3.86(s，3H)，2.90(dd，J=34.6，16.5Hz，2H)，1.29(s，3H)，1.05(s，3H)。已经对式I的化合物(包括其实施例中所述的化合物)进行下述的一种或多种测定，并已显示作为CB2的激动剂的活性。过滤结合测定(Filtrationbindingassay)将化合物一式两份稀释在结合缓冲液[25mMHEPESpH7.4，150mMNaCl，ImMEDTA，2mMMgCl2，0.25%BSA，ImM亮肽酶素]中。将结合缓冲液与膜蛋白(或表达hCB2受体的CHO细胞)混合在一起。将75微升混合物分散到96孔板的每个孔中。在各孔中添加1微升的药物在匿SO中的溶液或者单独的匿SO。将热的配体[3H]CP55，940(比活度(specificactivity)=120Ci/mmol;PerkinElmerLifeandAnalyticalSciences)以1:500-1000稀释于结合缓冲液中，并以5iig/孔细胞膜或50000细胞/孔向每孔添加25微升。在室温孵育2小时后，利用Packard细胞收集器将结合反应混合物转到过滤板(用0.3%聚氮丙啶预浸过的UniFilterCF/C过滤板；PerkinElmerLifeandAnalyticalSciences)上。用1/4强度的PBS(用水以1:4稀释常规PBS)洗涤过滤器8次。将过滤器风干，向各孔添加40微升的MicroScint20，密封上部，并用TopCount计数。针对Ki利用非线性回归分析(ExcelXfit)分析结合放射性，其中[3H]CP55，940的Kd值由饱和实验(saturationexperiment)石角定。GTPgS结合测定将50微升含2iig的CB2/CH0细胞膜蛋白、10微升WGA-PVT珠子(20mg/ml)和5yMGDP于测定缓冲液(20mMHEPESpH7.4，lOOmMNaCl，ImMEDTA，10mMMgCl2，10iig/ml皂苷，0.25XBSA和luM亮肽酶素)的反应混合物加至96孔白板(Corning3693，VWR#29444_312)的各孔中。分别向试验孔加1微升的试验化合物，向基底孔(basal)加1微升的DMSO，向100%活化孔添加1微升的200iiMCP55，940，向NSB孔添加1微升ImM冷的GTPyS。以1:1350将[35S]GTPyS(1:12.5预稀释的luCi/微升储备液，NEG030H，NEN)稀释于结合缓冲液中，并向各孔添加25微升(最后200pM)。在室温孵育90分钟，以lOOOrpm将板旋转5分钟，然后用TopCount计数1-2分钟。CB2实施例编号结构CB2结合Ki(nM)CB2GTPgSEC50(nM)H3Cy^手性》32.4±0.551AHH3CCH3Pr"Vb乂NIC15882CH3/\</N」丫,N0.71±0.182.2±0.48弃《手性ciy^T"v_jn"《二c呔广7.6±1.74.5±1.24^C^C^~"i。乂、〗画誦醻,辇圖i^圖,N、CH3M60±268.1±2.233<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>权利要求一种具有下式的化合物或其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐、其前药或其溶剂化物，其中R1和R2相同或不同并独立地选自a)氢，羟基，卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基，芳氧基、硝基和氰基；b)氨基，酰胺基团、羧基、烷氧基羰基和脲基；及c)芳基、杂芳基和杂环基团；R3为氢或烷基；以及R4和R5相同或不同并独立地选自氢和烷基。FPA00001026235600011.tif2.如权利要求1所定义的化合物，其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐、其前药或其溶剂化物，其中当&和/或R2为氨基时，&和/或R2为_NR6R7;所述&和/或&的酰胺基团为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>以及所述&和/或R2的脲基为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R6、R7禾口V、R7'和Re〃和R/'相同或不同并独立地选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、杂芳基和杂环基团；以及R8为氢或烷基。3.如权利要求1所定义的化合物，其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐、其前药或其溶剂化物，其中&为羟基、卣素、氢、硝基、氨基或烷氧基烷基氨基。4.如权利要求3所定义的化合物，其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐、其前药或其溶剂化物，其中&为羟基、氯、氢、氟、硝基、氨基或甲氧基乙基氨基。5.如权利要求1所定义的化合物，其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐、其前药或其溶剂化物，其中R2为氰基或烷氧基羰基。6.如权利要求1所定义的化合物，其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐、其前药或其溶剂化物，其中R2为氰基或甲氧基羰基。7.如权利要求1所定义的化合物，其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐、其前药或其溶剂化物，其中R2为氰基。8.如权利要求1所定义的化合物，其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐、其前药或其溶剂化物，其中R3为氢、烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基。9.如权利要求8所定义的化合物，其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐、其前药或其溶剂化物，其中R3为氢、甲基、二甲基氨基乙基或吗啉基乙基。10.如权利要求1所定义的化合物，其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐、其前药或其溶剂化物，其中R4和R5相同或不同并独立地为烷基。11.如权利要求io所定义的化合物，其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐、其前药或其溶剂化物，其中R4和R5各自为甲基。12.如权利要求1所定义的化合物，其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐、其前药或其溶剂化物，其中&为羟基、卣素、氢、硝基、氨基或烷氧基烷基氨基；R2为氰基或烷氧基羰基；&为氢、烷基或杂环烷基；以及R4和R5相同或不同并且为烷基。13.如权利要求12所定义的化合物，其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐、其前药或其溶剂化物，其中&为羟基、氯、氢、氟、硝基、氨基或甲氧基乙基氨基；!^为氰基或甲氧基羰基；R3为氢、甲基或吗啉基乙基；以及尺4和Rx各自为甲基。14.一种具有下面结构的化合物或其对映异构体和非对映异构体，或者其可药用盐、其前药或其溶剂化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>15.—种预防、缓和或治疗外周CB2大麻素受体介导的疾病或病症的方法，其包括对需要治疗的哺乳动物给药如权利要求1中所定义的化合物或者治疗有效量的包含所述化合物的药物组合物。16.如权利要求15中定义的方法，其中待治疗的疾病或病症为炎性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管病症、脑血管病症或者表达CB2受体的肿瘤。17.—种治疗皮肤T细胞淋巴瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、青光眼、糖尿病(I型)、败血病、休克、结节病、特发性肺纤维化、支气管肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、高血压、心肌梗塞、心律失常、脑卒中、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、帕金森病、斯耶格伦综合征、疼痛、偏头痛、丛集性头痛、外周性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎症性疼痛和牵涉性痛、隐原性纤维化肺泡炎、牛皮癣、特应性皮炎、血管炎、变态反应、季节性变应性鼻炎、克罗恩病、炎性肠病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、结肠炎、冠状动脉疾病、黑素瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、桥本甲状腺炎、突眼性甲状腺肿、重症肌无力或者肺出血肾炎综合征的方法，所述方法包括对需要上述治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求1中所定义的化合物，其前药，或者所述化合物的或所述前药的可药用盐、溶剂化物或立体异构体，或者包含上述化合物的药物组合物。18.—种药物组合，其包括如权利要求1中所定义的化合物和除了CB2激动剂之外的另一治疗药物。19.如权利要求18中所定义的药物组合，其中所述其它治疗药物为C0X-1抑制剂，C0X-2抑制剂，5-脂肪氧合酶抑制剂，非甾体抗炎药(NSAID)，白细胞三烯受体拮抗剂，腺苷Al受体激动剂，钠通道阻断剂，NMDA受体调节剂，三环抗抑郁药，多巴胺抗抑郁药，稳定神经元抗癫痫药，单胺能摄取抑制剂，阿片类镇痛药，局部麻醉剂，5H1\激动剂，EP工受体的配体，EP4受体的配体，EP2受体的配体，EP3受体的配体，EP4拮抗剂，EP2拮抗剂，EP3拮抗剂，缓激肽受体的配体，香草素受体的配体，抗类风湿性关节炎药，缓解疾病的抗风湿药(DMARD)，免疫抑制剂，生物应答调节剂，p38激酶抑制剂，PDE4抑制剂，TACE抑制剂，趋化因子受体拮抗剂，致炎细胞因子产生的抑制剂，治疗多发性硬化症的药，5HT3拮抗剂，5-羟色胺激动齐U，SSRI或者SNRI。20.如权利要求19中所定义的组合，其中所述其它治疗药物为C0X-2抑制剂，其为塞来考昔、地拉考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔或C0X-189;非甾体抗炎药，其为阿司匹林、双氯芬酸、吲哚美辛、吡罗昔康、萘丁美酮或布洛芬；钠通道阻断剂，其为拉莫三嗪；NMDA受体调节剂，其为甘氨酸受体拮抗剂或加巴喷丁；三环抗抑郁药，其为阿米替林；单胺能摄取抑制剂，其为文拉法辛；5ffl\激动剂，其为舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、阿莫曲坦或利扎曲普坦；抗类风湿性关节炎药，其为依那西普、瑞米凯德、抗IL-1药，或者缓解疾病的抗风湿药(DMARD)，其为甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、青霉胺、氯金化钠、麦考酚酸莫酯、环磷酰胺；C0X-1抑制剂，其为费啶；免疫抑制剂，其为甾体、环孢霉素A、他克莫司或雷帕霉素；生物应答调节剂(BRM)，其为依那西普、瑞米凯德、IL-1拮抗剂、抗CD40、抗CD28、IL-10或抗黏附分子；另一抗炎药物，其为p38激酶抑制剂；PDE4抑制剂，TACE抑制剂，趋化因子受体拮抗剂；萘普生钠、阿拉瓦、奥斯克、柳氮磺吡啶、阿司匹林、凯扶兰、倍他米松磷酸酯钠、奇诺力、醋酸可的松、D-盐酸青霉胺、Daypro、地卡特隆、青霉胺、甲基氢化泼尼松、双水杨酯、二氟尼柳、萘普生、金格福、氢化可的松、依木兰、吲哚美辛、依托度酸、布洛芬、硫代苹果酸金钠、非诺洛芬钙、萘普生缓释片剂、新出地明、酮洛芬、欧露维、泼尼松磷酸钠、硫酸羟氯喹、Prelone、瑞力芬、甲强龙、托来汀、三水杨酸胆碱镁和Volataren;治疗多发性硬化症的药物，其为干扰素P-la、重组干扰素P-lb和克帕松；5HT3拮抗剂，其为昂丹司琼、格拉司琼或甲氧氯普胺；5-羟色胺激动剂，其为舒马普坦、异育亨宾碱、育亨宾或甲氧氯普胺；SSRI，其为氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、吲达品、舍曲林或齐美定；SNRI，其为文拉法辛或瑞波西汀；三环抗抑郁药，其为丙米嗪、阿米替林、氯米帕明或去甲替林；多巴胺能抗抑郁药，其为丁氨苯丙酮或阿米庚酸；PDE4化合物，其为顺式_[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-甲酸氰基酯](西洛司特或Ariflo)、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基_4_二氟甲氧基苯基)环己-1-酮和顺式_[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]、AWD-12-281;称为NCS-613(INSEAM)的9-节基腺嘌呤衍生物；D_4418;苯并二氮杂蕈PDE4抑制剂，其为CI-1018(PD-168787;Parke-Davis/WarnerLambert);苯并二氧杂环戊烯衍生物KyowaHakko;来自N即p的V-11294A;罗氟司特(CAS参考号162401-32-3)或者酞嗪酮T-440(TanabeSeiyaku)、阿罗茶碱、阿替唑仑、BAY-19-8004、苯芬群、BYK_33043、CC-3052、CDP-840、西潘茶碱、CP_220629、CP_293121、D_22888、D-4396、登布茶碱、非明司特、GW-3600、异丁司特、KF-17625、KS-506-G、拉普茶碱、NA-0226A、NA-23063A、0RG-20241、0RG-30029、PDB-093、己酮可可碱、妣拉米司特、咯利普兰、RPR-117658、RPR_122818、RPR-132294、RPR_132703、RS_17597、RS-25344_000、SB_207499、SB_210667、SB_211572、SB-211600、SB-212066、SB_212179、SDZ_ISQ_844、SDZ_MNS_949、SKF_107806、SQ_20006、T-2585、硫苯司特、托拉芬群、UCB-29646、V_11294A、YM_58997、YM-976或者扎达维林。全文摘要本发明提供了吲哚茚满酰胺，其为CB2激动剂并具有下式I，其中R1、R2、R3、R4和R5如本申请所定义，所述化合物可用于治疗自身免疫性疾病、炎症、疼痛、心血管病症和CB2受体介导的其它疾病。还提供了一种利用本发明的化合物预防或治疗所述疾病的方法。文档编号A61K31/404GK101778819SQ200880103085公开日2010年7月14日申请日期2008年7月23日优先权日2007年7月23日发明者刘春健,卡特里纳·莱夫瑟里斯,吴钢,布鲁斯·A·埃尔斯沃思,斯蒂芬·T·罗布莱斯基,菲利普·M·谢尔申请人:百时美施贵宝公司