取代的四氢萘、其制备方法以及其作为药物的用途的制作方法

专利名称：：取代的四氢萘、其制备方法以及其作为药物的用途的制作方法取代的四氢萘、其制备方法以及其作为药物的用途本发明涉及取代的四氢萘及其衍生物以及其生理学相容性盐和具有生理功能的衍生物、其制备方法、包含至少一种本发明的取代的四氢萘或其衍生物的药物、以及本发明的取代的四氢萘及其衍生物作为药物的用途。在现有技术例如W02002/064565和WO2000/051970中已经描述了具有药理学作用并且其总体结构与本申请所述的取代的四氢萘及其衍生物类似的化合物。W02008/002575、W02008/001160、W02006/044293、W02005/033063、US2005/0075324、US2006/0247239和MeyersK.M.等，Biorganic&MedicinalChemistryLetters17，2007，814-18;MeyersK.M.等，Biorganic&MedicinalChemistryLetters17，2007，819-22;Mendez-AndinoJ丄等，Biorganic&MedicinalChemistryLetters15，2007，2092-2105公开了具有MCHRl-拮抗作用的用于治疗肥胖的氨基-取代的四氢萘衍生物。在现有技术(例如W02005047293、W02004092181、W02005103039、W02004024702、W02001021577、W02003035624、W02002089729、W02002006245、W02002002744、W02002057233、W02003045313、W02003097047、W02002010146、W02003087044、W02003/087046、W02001/021577)中描述了另一些用于治疗肥胖的具有MCH-拮抗作用的化合物。Rokosz，L.L.，ExpertOpin.DrugDiscov.2007，2，1301-1327中给出了综述。本发明的目的是提供可使哺乳动物体重降低并适于预防和治疗肥胖和糖尿病以及其各种后遗症的化合物。已经令人吃惊地发现了一系列调控MCH受体活性的化合物。具体地讲，这些化合物对MCHRl具有拮抗作用。因此，本发明涉及式I的化合物其中R1、R2彼此独立地是H、(C「Cs)-烷基、(Q-Q)-烷氧基-(C「C4)-烷基、(C3_C8)-链烯基、(〇3-<:8)_炔基、C0(R9)、(C(RIO)(Rll))q-R12、C0(C(R13)(R14))「R15、CO-0(C「C8)-烷基、C0(C(R13)(R14))r-N(R16)(R17);或者Rl和R2与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元单_、二_或螺环，该环除氮原子外还可包含0至3个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中该杂环环系还可被选自7下列的基团所取代F、Cl、Br、CF3、CN、(C「C》-烷基、(。3-(:8)-环烷基、0-(C「C8)-烷基、(C「C4)_烷氧基_(C「C4)-烷基、羟基-(C「C》-烷基、氧代、C0(Rl8)、C0N(Rl9)(R20)、羟基、C00(R21)、N(R22)C0(C「C6)-烷基、N(R23)(R24)或S02(CrC6)-烷基;R10、R11彼此独立地是H、(C「C6)-烷基、羟基-(C「C2)-烷基、F、0H;R9、R13、R14、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24彼此独立地是H、(C「Ce)-烷基；或者R16和R17、R23和R24任选地与它们所连接的氮原子一起形成5至6元环，该环除氮原子外还可包含0-1个选自NH、N-(C「C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；q、r彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6;R12、R15彼此独立地是H、0H、F、0--烷基、S--烷基、0_苯基、CN、COO(R25)、N(R26)C0(C「C6)-烷基、N(R27)(R28)、C0N(R29)(R30)、S02(C「Ce)-烷基、3至12-元单-、二_或螺环，该环可含有1至4个选自N、0和S的杂原子，并且该3至12-元环还可含有另外的取代基例如F、Cl、Br、0H、CF3、N02、CN、OC&、氧代、0-(C「C6)-烷基、(C「C4)_烷氧基-(C「Q)-烷基、S-(C「Q-烷基、(C「C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-Cs)-环烷基、0-(C3-C8)-环烷基、(C3-Cs)-环烯基、0-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、N(R31)(R32)、COO(R33)、S02(C「C6)-烷基禾口COOH;R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33彼此独立地是H、(CrC8)_烷基；或者R27和R28、R29和R30、R31和R32彼此独立地任选地与它们所连接的氮原子一起形成5至6-元环，该环除氮原子外还可包含0-1个选自NH、N-(C「C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；Ll是C(R34)(R35)、C(R36)(R37)C(R38)(R39)、(C3_C6)-环烷基；任选地，Rl可连接到R34、R35、R36、R37、R38或R39基团之一上，从而形成5至6-元环；R34、R35、R36、R37、R38、R39彼此独立地是H、(C「Cs)-烷基；R3、R4、R5彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、0H、CF3、N02、CN、0CF3、0_(C「C6)-烷基、S_(C「C6)-烷基、0-(C「C4)-烷氧基-(C「C4)-烷基、(C「C6)-烷基、CON(R40)(R41)、CO(R42);R40、R41、R42彼此独立地是H、(C「Cs)-烷基；或者R40和R41彼此独立地任选地与它们所连接的氮原子一起形成5至6-元环，该环除氮原子外还可包含0-1个选自NH、N-(C「C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；X是0、C(R43)(R43');R6、R6，、R7、R7，、R43、R43'彼此独立地是H、F、(C「Cs)-烷基、0H、0-(C「(;)-烷基；或者R6和R6'、或R43和R43'—起是任选的氧代基团；R8是H、(C「Cs)_烷基；L2是键、C(R44)(R45);R44、R45彼此独立地是H、(C「Cs)_烷基；A是5至6元芳环，该环可包含最多2个选自氮、氧和硫的杂原子并且可被一个或多个选自下列的取代基所取代H、F、Cl、Br、I、0H、CF3、N02、CN、0CF3、0-(C「C6)-烷基、0-(C「C4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、(CrC6)-烷基、N(R54)(R55)、S02_CH3、CON(R56)(R57)、N(R58)C0(R59)、C0(R60);在L2二键的情况下，C(0)NR8可通过含有一个或两个选自碳和氮的元素的桥基连接到A的邻位取代基上，从而在总体上形成9-至10-元二环；R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60彼此独立地是H、(C「Cs)-烷基；或R54和R55、R56和R57彼此独立地任选地与它们所连接的氮原子一起形成5至6-元环，该环除氮原子外还可包含0-1个选自NH、N-(C「C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；L3是键或具有l至4个成员的连接基，其中所述的成员选自0、S、S02、N(R61)、C0、C(R62)(R63)、CeC，以产生化学上合理的基团，并且该连接基不含任何0_C0或COO基团；B是(CrC6)-烷基、(CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羟基-(CrC6)-烷基、3至10-元单-、二-或螺环非芳环，该环可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系还可被下列基团中的一个或多个所取代f、cf3、(CrCe)-烷基、o-(c「C8)-烷基、(c「c;)-烷氧基_(C「C4)-烷基、羟基-(C「C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基；R61、R62、R63、R64彼此独立地是H、(C「Cs)_烷基；其中在X=C(R43)(R43')的情况下，L3是C(R62)(R63)0，并且B是4-至10-元单-、二-或螺环非芳环，该环包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系还可被下列取代基中的一个或多个所取代F、CF3、(C「Ce)-烷基、0-(CrC8)-烷基、(CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羟基-(CrC4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基。值得注意的是，与具有MCH-拮抗作用的类似结构的化合物相比，式I的化合物在含水介质中(特别是在生理上相关的缓冲体系中)表现出改善的溶解度，并且同时具有高的活性。值得注意的是，本发明的优选化合物对hERG通道具有低的阻滞作用。此外，优选的本发明化合物与现有技术的化合物相比具有改善的代谢稳定性。取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6'、R7、R7'、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43'、R44、R45、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64中的烷基、链烯基和炔基可以是直链、支链的和/或任选地被取代基如(CrQ)-烷氧基或卤素所取代。当该烷基、链烯基和炔基是另一种基团的一部分，例如烷氧基(如(c「c;)-烷氧基-(Cr(;)-烷基))的一部分时，其也适用。适宜的卤素是氟、氯、溴和碘，优选地是氟、氯和溴，特别优选地是氟。烷基的实例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。本文既包括这些基团的正_异构体，又包括其支链异构体如异丙基、异丁基、异戊基、仲_丁基、叔_丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非另有描述，否则术语烷基还包括未被取代或任选地被一个或多个另外的基团例如i、2、3或4个相同或不同的基团如(c「c;)-烷氧基或卤素取代的烷基。被卤素取代的烷基的实例有氟烷基如CF3、CHF2、CH2F、3-氟丙-1-基、2，2，1，1-四氟乙基。此外，在该烷基任何所需的位置还可出现其它取代基。除非另有定义，否则烷基优选是未取代的。环烷基在本申请上下文中是指环烷基和环烷基烷基(被环烷基取代的烷基)，其中环烷基具有至少3个碳原子。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。在适宜的情况中也可是多环环系，如十氢萘基、降冰片烷基、冰片烷基或金刚烷基。该环烷基可未被取代或任选地被一个或多个上面关于烷基举例列出的另一些基团所取代。除非特别明确定义，否则环烷基优选是未取代的。链烯基和炔基的实例有乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基_2-丙烯基、3_甲基-2-丁烯基、乙炔基、2_丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。环烯基在本申请上下文中是指环烯基和环烯基烷基(被环烯基取代的烷基)，其包括至少三个碳原子。环烯基的实例有环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。链烯基和环烯基可具有一至三个共轭或非共轭的双键(即也可是二烯和三烯基)，优选在直链或支链中有一个双键。其同样适用于炔基的三键。链烯基和炔基可未被取代或任选地被一个或多个上面关于烷基举例列出的另一些基团所取代。除非特别明确定义，否则链烯基和炔基优选是未取代的。芳基在本申请中是指得自不包含环杂原子的单环或二环芳族化合物的基团。在芳基指非单环的环系时，第二个环也可以是饱和形式(全氢化形式)或部分不饱和形式(例如二氢形式或四氢形式)，前提是各形式是已知并且稳定的。术语芳基在本申请中还包括例如其中两个环都是芳族的二环基团和其中仅一个环是芳族的二环基团。芳基的实例有苯基、萘基、茚满基、l，2-二氢萘基、l，4-二氢萘基、茚基或l，2，3，4-四氢萘基。除非特别明确定义，否则芳基优选是未取代的。芳基特别优选地是苯基或萘基。杂芳基是指得自包含环杂原子、优选N、0或S的单环或二环芳族化合物的基团。除此之外，有关芳基的其它表述也适用于杂芳基。"三环"是指具有通过一个以上的键连接到一起的3个环的结构。该类系统的实例有具有3个环的稠合系统和具有在其上稠合的环系的螺环。多环基团(二-、三环或螺环结构)在本申请的上下文中是指得自螺烷、稠合环系或桥连环系的基团。螺烷的特点是两个环仅具有一个共同的碳原子并且两个环的环平面彼此垂直。在稠合环系中，两个环以共有两个原子的方式连接到一起。这种连接类型包括"邻位稠合"。桥连的环系是在环的两个非毗邻原子间具有碳原子和/或杂原子桥的环系。"化学上合理的基团"在本发明的上下文中是指一种在室温和大气压下稳定的基团。在本发明的上下文中，式I化合物基团A的定义中的"化学上合理的基团"优选地是指在基团的各个成员之间没有杂原子-杂原子键的基团。"非芳族的"环在本申请上下文中优选地是指饱和或部分不饱和的环。就此而言，本申请的部分不饱和的环具有一个或在适宜的情况下中具有多个双键，但是部分不饱和的环不是芳族环。在本申请上下文中的术语"非芳族的"也包括"非杂芳族的"环。式I的化合物可具有一个或多个不对称中心。因此，式I的化合物可以以其外消旋体、对映异构体富集的混合物、纯对映异构体、非对映异构体和非对映异构体混合物的形式存在。本发明包括式I化合物所有这些异构体形式。这些异构体形式可以用已知方法获得，即使在一些情况中没有特别说明。因为其在水中的溶解度高于初始化合物或基础化合物，因此可药用的盐特别适用于医学应用。这些盐必需具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的可药用的酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，和有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、羟乙酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对_甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的可药用的碱盐有铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和f丐盐)和氨基三丁醇(2-氨基-2-羟基甲基-l，3_丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。具有不可药用阴离子的盐例如三氟乙酸盐同样在本发明的范围内，其可用作用于制备或纯化可药用盐的中间体和/或用于非治疗应用例如体外应用。本文所用的术语"具有生理功能的衍生物"是指本发明式I化合物的任何生理学耐受的衍生物，例如酯，其在给药于哺乳动物例如人时，能(直接或间接地)形成式I的化合物或其活性代谢物。具有生理功能的衍生物还包括本发明化合物的前药，例如如H.0kada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。该类前药可以在体内代谢成本发明的化合物。这些前药本身可以有活性或无活性。本发明的化合物还可以以各种无定形形式存在，例如可以以无定形和结晶多晶型形式存在。本发明化合物的所有多晶型形式都在本发明的范围内并且是本发明的另一方面。以下所提到的"式I化合物"是指以上所述的式I化合物及其盐、溶剂化物和本文所述的具有生理功能的衍生物。如果在式I化合物中基团或取代基可出现一次以上，则它们可彼此独立地进行具体的限定并且可以相同或不同。式I中的符号优选彼此独立地如以下所定义R1、R2彼此独立地是H、(C「Cs)-烷基、(Q-C》-烷氧基-(C「C4)-烷基、(C3_C8)-链烯基、(〇3-<:8)_炔基、C0(R9)、(C(RIO)(Rll))q-R12、C0(C(R13)(R14))「R15、C0-0(C「C8)-烷基、C0(C(R13)(R14))rN(R16)(R17);Rl优选是H、(Q-Cs)-烷基、(C(RIO)(Rll))q_R12、(CrC4)-烷氧基-(Q-Q)-烷基、(C3_C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(CrC8)-烷基、CO-0(CrC8)-烷基、CO(C(R13)(R14))rN(R16)(R17);R2优选是(C「Cs)-烷基、(C(RIO)(Rll))q_R12、(C「C4)-烷氧基-(C「C4)-烷基、(〇3_(:8)-链烯基、((:3-(:8)-炔基；或者Rl和R2与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元单_、二_或螺环，该环除氮原子外还可包含0至3个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中该杂环环系还可被选自下列的基团所取代F、Cl、Br、CF3、CN、(C「Ce)-烷基、(。3-(:8)-环烷基、0-(C「C8)-烷基、(C「C4)_烷氧基_(C「C4)-烷基、羟基-(C「C》-烷基、氧代、CO(Rl8)、CON(Rl9)(R20)、羟基、C00(R21)、N(R22)C0(C「C6)-烷基、N(R23)(R24)或S02(CrC6)-烷基；更优选R1、R2是(C「Cs)-烷基、(C(RIO)(Rll))q-R12、(C「C》-烷氧基-(C「C4)-烷基；或Rl和R2与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元单_、二-或螺环，该环除氮原子外还可包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中该杂环环系还可被选自下列的基团所取代F、Cl、Br、CF3、(CrC6)-烷基、0-(CrC8)-烷基、(C3_C8)-环烷基、(CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羟基-(C「Ce)-烷基、氧代、CO(R18)、羟基、N(R22)CO(CrC6)-烷基或S02(CrC6)-烷基；最优选Rl和R2与它们所连接的氮原子一起形成4-至10_元单_、二_或螺环，该环除氮原子外还可包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中该杂环环系还可被选自下列的基团所取代F、Cl、Br、CF3、(C「C6)-烷基、0-(C「C8)-烷基、(C3-C8)_W烷基、(C「C;)-烷氧基-(Cr(;)-烷基、羟基-(CrCe)-烷基、氧代、C0(R18)、羟基、N(R22)CO(crc6)-烷基或so2(crc6)-烷基；R10、R11彼此独立地是H、(CrC》-烷基、羟基-(CrC》-烷基、F、0H;R9、R13、R14、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24彼此独立地是H、(C「Ce)-烷基；或者R16和R17、R23和R24任选地与它们所连接的氮原子一起形成5至6-元环，该环除氮原子外还可包含0-1个选自NH、N-(C「C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；q、r彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6;优选0、1、2、3、4;R12、R15彼此独立地是H、0H、F、0-(C「C6)-烷基、S-(C「C6)-烷基、0-苯基、CN、COO(R25)、N(R26)C0(C「C6)-烷基、N(R27)(R28)、C0N(R29)(R30)、S02(C「Ce)-烷基、3至12-元单-、二_或螺环，该环可含有1至4个选自N、0和S的杂原子，并且该3至12-元环还可含有取代基例如F、Cl、Br、0H、CF3、N02、CN、OCF氧代、0--烷基、(C「C》-烷氧基-(Q-Q)-烷基、S-(CrC6)-烷基、(CrC6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、0-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)_环烯基、0-((:3-(:8)-环烯基、(C2-C6)_炔基、N(R31)(R32)、C00(R33)、S02(C「C6)-烷12基禾口C00H;优选H、0H、F、0-(C「C6)-烷基、N(R26)C0(CrC6)-烷基、S02(C「C》-烷基、3至12元单_、二-或螺环，该环可含有1至3个选自N、0和S的杂原子，并且该3至12-元环还可含有取代基例如F、Cl、Br、0H、CF3、N02、CN、0C&、氧代、0-(C「C》-烷基、(C「C4)_烷氧基-(Q-Q)-烷基、(C「C6)_烷基、(C2-C6)_链烯基、(C2-C6)_炔基、N(R31)(R32)和S。2(C「C6)-烷基;0103]R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R330104]彼此独立地是H、(CrC8)-烷基；0105]或者0106]R27和R28、R29和R30、R31和R320107]彼此独立地任选地与它们所连接的氮原子一起形成5至6-元环，该环除氮原子外还可包含0-1个选自NH、N-(C「C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；0108]Ll是C(R34)(R35)、C(R36)(R37)C(R38)(R39)、(C3_C6)-环烷基；0109]优选C(R34)(R35);0110]任选地，Rl可连接到R34、R35、R36、R37、R38或R39基团之一上，从而形成5至6元环；R34、R35、R36、R37、R38、R390112]彼此独立地是H、(C「Cs)-烷基；0113]R3、R4、R50114]彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、0H、CF3、N02、CN、0CF3、0-(C「Ce)-烷基、S-(C「Ce)-烷基、0-(C「C4)-烷氧基-(C「C4)-烷基、(C「C6)-烷基、CON(R40)(R41)、CO(R42);0115]优选彼此独立地是H、F、Cl、Br、CF3、CN、0CF3、0-(CrC6)-烷基、(C「(；)-烷氧基-(Q-Q)-烷基、(CrC6)-烷基、CO(CrC6)-烷基；更优选彼此独立地是H、F、Cl、Br、CF3、CN、0CF3、0-(CrC6)-烷基、(CrC4)-烷氧基-(C「C》-烷基、(C「(;)-烷基；0116]甚至更优选彼此独立地是H、F、Cl、0-(C「C6)-烷基、(C「C6)-烷基；0117]非常特别地优选H;0118]其中优选至少两个或所有的R3、R4和R5基团都是H;0119]R40、R41、R420120]彼此独立地是H、(CrC8)-烷基；0121]或者0122]R40和R410123]彼此独立地任选地与它们所连接的氮原子一起形成5至6-元环，该环除氮原子外还可包含0-1个选自NH、N-(C「C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；0124]X是0、C(R43)(R43，)；0125]R6、R6，、R7、R7，、R43、R43'0126]彼此独立地是H、F、(C「Cs)-烷基、0H、0_(C「(;)-烷基；0127]优选H;0128]或者0129]R6和R6'或R43和R43'—起是任选的氧代基团；13R8是H、(C「Cs)-烷基；L2是键、C(R44)(R45);优选键；R44、R45彼此独立地是H、(CrC8)_烷基；A是5至6元芳环，该环包含最多2个选自氮、氧和硫的杂原子并且可被一个或多个选自下列的取代基所取代H、F、Cl、Br、I、0H、CF3、N02、CN、0CF3、0-(C「Ce)-烷基、0-(CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、(CrC6)-烷基、N(R54)(R55)、S02_CH3、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、CO(R60);优选H、F、Cl、Br、I、0H、CF3、N02、CN、0CF3、0-(C「C6)-烷基、(C「C4)-烷氧基-(C「C4)-烷基、(C「Ce)-烷基；更优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、0CF3、o-(c「Q-烷基、(c「c》-烷氧基-(c「c;)-烷基、(C「C6)-烷基；甚至更优选H、F、Cl、0-(CrC6)-烷基、(CrC6)-烷基；非常优选H;该5至6元芳环优选选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>更优选<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在L2二键的情况下，C(0)NR8可通过含有1或2个选自碳和氮的元素的桥基连接到A的邻位取代基上，从而在总体上形成9-至10元二环；桥基优选含有两个碳元素，从而在总体上形成异喹啉酮或二氢异喹啉酮；R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60彼此独立地是H、(C「Cs)_烷基；或者R54和R55、R56和R57彼此独立地任选地与它们所连接的氮原子一起形成5至6-元环，该环除氮原子外还可包含0-1个选自NH、N-(C「C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；L3是键或具有l至4个成员的连接基，其中所述的成员选自0、S、S02、N(R61)、C0、C(R62)(R63)、Cec，以产生化学上合理的基团，并且该连接基不含任何0_C0或COO基团；优选键或具有1至4个成员的连接基，其中所述的成员选自0、N(R61)、C0、C(R62)(R63)，以产生化学上合理的基团，并且该连接基不含任何0-C0或COO基团；更优选键、0、C(R62)(R63)0;B是(C「C6)-烷基、(C「C4)-烷氧基-(C「C4)-烷基、羟基-(C「C6)烷基、3至10-元单-、二-或螺环非芳环，该环包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系还可被下列基团中的一个或多个所取代f、cf3、(CrCe)-烷基、o-(c「C8)-烷基、(c「c;)-烷氧基-(C「C4)-烷基、羟基-(C「C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基；优选4-至6元非芳环，该芳环包含1至2个氧原子，其中该环系还可被下列基团中的一个或多个所取代F、(CrC6)-烷基、0-(CrC8)-烷基、(CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、氧代、羟基，优选(Q-Ce)-烷基或羟基；组合的元件B-L3更优选选自优选更优选R61、R62、R63、R64彼此独立地是H、(CrC8)-烷基；其中在X=C(R43)(R43')的情况下，L3是C(R62)(R63)0，并且B是4-至10-元单-、二-或螺环非芳环，该环包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系还可被下列基团中的一个或多个所取代F、CF3、(C「Ce)-烷基、0-(CrC8)-烷基、(CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羟基-(CrC4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基。本发明的另一个特定方面是式II化合物其中变量R1、L1、L1、R3、R4和R8均如以上所定义并且R、R'、R"、R，"彼此独立地是H、F、CI、Br、I、0H、CF3、N02、CN、0CF3、0_(C「C6)-烷基、0-(C「C4)-烷氧基-(C「C4)-烷基、(C「Ce)-烷基、N(R54)(R55)、S02_CH3、C0N(R56)(R57)、N(R58)C0(R59)、C0(R60);优选彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、0H、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C「C》-烷基、(c「c4)_烷氧基_(c「c4)_烷基、(c「c6)_烷基；更优选彼此独立地是H、F、Cl、Br、CF3、CN、0CF3、0_(C「C》-烷基、(Q-Q)-烷氧基_(C「C4)_焼基、(C「C6)_焼基5甚至更优选彼此独立地是H、F、Cl、0-(C「Ce)_烷基、(C「Ce)_烷基；非常特别地优选优选H;L3是CH20;B是4-至6元非芳环，该环包含1至2个氧原子，其中该环系还可被下列基团中的一个或多个所取代f、(CrCe)-烷基、o-(c「C8)-烷基、(c「c;)-烷氧基-(Cr(;)-烷基、氧代、羟基、优选(Q-Ce)-烷基或羟基；组合元件B-L3优选选自更优选特别优选本发明的另一个特定方面是式IIa化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中变量Rl、R2、Ll、R3、R4、R8、R'、R"、R'"、L3和B均如以上所定义。在另一个特定的方面，本发明涉及式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R1、R2、R3、R4、R8、A、L1、L3和B均如关于式I所定义。在另一个特定的方面，本发明涉及式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R1、R2、R3、R4、X、L1、L3和B均如关于式I所定义。虚线表示任选的双键，从而二氢异喹啉酮和异喹啉酮都包含在式IV内。通式I的本发明化合物可以用与本领域技术人员已知的方法类似的方法来进行制备。制备通式I的本发明化合物的适宜方法例如如下所述(特别是见方法A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、0、P禾口流程1至3)。所述步骤的优选实施方案以及在这些步骤中所用起始物质的制备是本领域技术人员已知的，例如如下面所述流程和方法以及实施例中所述。本发明进一步涉及式I化合物以及其药物组合物作为MCH受体配体的用途。本发明的MCH受体配体特别适宜用作MCHRl活性的调节剂。已经充分证明了MCH在调节能量平衡中的作用(Qu，D.等人，Nature1996，380，243-7;Shimada，M.等人，Nature1998，396，670-4;Chen，Y等人，Endocrinology2002，143，2469_77;Endocrinology2003，144，4831-40;综述G.Hervieu，ExpertOpin.Ther.Targets2003，7，495-511;Shi，Y.，P印tides2004，25，1605-11;Pissios，P.等人，EndocrineRev.2006，27，606—20;Luthin，D.R.，LifeSci.2007，81，423—440)。还表明MCH拮抗剂对涉及中枢神经系统的病症例如焦虑神经官能症和抑郁可能具有有益影响(Borowsky，B.等人，NatureMedicine2002，8，825-30;综述G.Hervieu，ExpertOpin.Ther.Targets2003，7，495-511;Chaki，S.等人，DrugDev.Res.2005，65，278-290;Dyck，B.，DrugDev.Res.2005，65，291-300;Shimazaki，T.，CNSDrugs2006,20，801-11;DrugsFut.2007,32,809-822)。这种类型的化合物特别适用于治疗和/或预防1.肥胖2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相关后遗症的预防。与上述相关的具体方面-高血糖症，-胰岛素耐受的改善，-葡萄糖耐受的改善，-胰腺P细胞的保护-大血管和微血管病症的预防，3.血脂障碍及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病等，尤其是那些特征为下列因素的一种或多种的疾病(但不限于此)-高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度-低HDL胆固醇浓度4.脂肪肝，特别是非酒精性脂肪肝及其变异形式，-脂肪变性-脂肪性肝炎-肝硬化5.与代谢综合征相关的许多其他疾病，如-血栓形成、高凝固性和血栓形成前的阶段(动脉和静脉)-高血压-心脏衰竭，例如(但不限于)由心肌梗塞、高血压性心脏病或心肌病引起的心脏衰竭6.精神病学适应征如-抑郁-焦虑状态-昼夜节律紊乱-情感障碍-精神分裂症-成瘾性病症7.睡眠障碍，例如-睡眠呼吸暂停-发作性睡病8.炎症，例如-炎性肠疾病-克罗恩氏病制剂达到所需生物学作用所必需的式I化合物的量取决于很多因素，例如所选的特定化合物、预期的用途、给药方式和患者的临床情况。日剂量通常为每天每千克体重0.001mg至100mg(—般为0.01至50mg)，例如0.H0mg/kg/天。静脉给药剂量可为例如0.OOlmg至1.Omg/kg，其适于以每分钟每千克体重10ng至100ng输注的形式进行给药。用于这些目的的适当输注溶液可每毫升含有例如0.lng至10mg，通常为每毫升含有lng至10mg。单一剂量可含有例如lmg至10g的活性成分。因此，注射用的安瓿剂可含有例如lmg至100mg，并且可口服给药的单剂量制剂，例如胶囊剂或片剂，可含有例如0.05至1000mg，通常含有0.5至600mg。对于上述情况的治疗而言，式I化合物可以以化合物本身使用，但是它们优选为含有可接受载体的药物组合物的形式。当然，载体必须在与组合物的其他成分相容的19者的健康无害。载体可以是固体或液体或两者，并且优选与所述化合物配制成单剂量，例如片剂形式，所述单剂量可以包含重量为0.05%到95%的活性成分。同样也可以存在其它药物活性物质，包括其它式I的化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的药学方法之一来进行制备，所述方法基本由混合成分与可药用的载体和/或赋形剂组成。本发明的药物组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)给药的药物组合物，但是最适合的给药方式在每个具体的病例中取决于需要治疗情况的性质和严重程度以及每个病例中所用式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也在本发明的范围内。优选抗酸和抗胃液的制剂。适当的抵抗胃液的包衣材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。用于口服给药的适当的药物制剂可以以独立单位例如胶囊剂、扁囊剂、可吮吸片剂或片剂的形式存在，其各自包含规定量的至少一种式I的化合物；可以为散剂或颗粒剂形式；可以为位于水或非水液体中的溶液剂或混悬剂形式；或者可以为水包油或油包水型乳剂形式。如已经提到的，这些组合物可以通过任何合适的药学方法制备，所述方法包括使活性成分和载体(可由一种或多种另外成分组成)混合的步骤。通常通过将活性成分与液体和/或微粉化固体载体混合均一和均匀来制备组合物，如果需要的话，随后使产物成型。因此，例如可以通过将化合物粉末或颗粒(根据需要与一种或多种另外成分一起)压制或模压来制备片剂。压縮片可以通过在合适的机器中将自由流动形式的化合物，例如粉末或颗粒根据需要与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂一起压片来进行制备。模压片剂可以通过在合适的机器中将粉末形式并用惰性液体稀释剂湿润的化合物模压来进行制备。适合经口(舌下)给药的药物组合物包括可吸吮片剂和软锭剂，所述可吸吮片剂包含至少一种式I的化合物和矫味剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)；所述软锭剂包含位于惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的化合物。适合肠胃外给药的药物组合物优选包含至少一种式I化合物的无菌含水制剂，该制剂优选与目标受用者的血液等渗。优选将这些制剂静脉内给药，但是也可以通过皮下、肌内或皮内注射来进行给药。可以通过将化合物和水混合并且将得到的溶液灭菌以及使它和血液等渗来制备这些制剂。可注射的本发明的组合物通常包含O.1%至5%重量的活性化合物。适于直肠给药的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些栓剂可以通过将至少一种式I的化合物与一种或多种常规固体载体(例如可可脂)混合并将所得混合物成形来进行制备。适于局部应用于皮肤的药物组合物优选为膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可使用的载体有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或多种这些物质的组合。活性成分通常以组合物重量的0.1%至15%例如0.5%_2%的浓度存在。也可经皮给药。适于经皮使用的药物组合物可以是单独的贴剂形式，该贴剂适合长期与患者表皮紧密接触。这类贴剂适当地包含位于水溶液中的活性成分，根据需要，可以将该溶液缓冲、溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中。适当的活性成20分的浓度约为1%至35%，优选约3%至15%。对于活性化合物而言，通过例如药学研究(PharmaceuticalResearch)，2(6):318(1986)中所描述的电转运或离子电渗疗法进行释放是特别可行的。式I化合物的特点是对脂质代谢有有益作用，它们特别是适用于降低体重和在哺乳动物体重降低后维持降低的体重和作为减食欲剂。该化合物被认为是选择性MCH1R拮抗剂，其特点是泰性低、对代谢酶作用小和副作用很少。本发明的优选化合物特别值得注意的是其对hERG通道的低阻滞。此外，优选的式I化合物在水性系统中十分易溶，因此特别适用于药物开发。此外，在由耐受良好的基质口服给药后，在体内试验模型中获得了药理学作用。所述化合物可单独使用或者与其它降低体重或降低食欲的活性成分联用。在例如RoteListe，第01章"降体重剂/食欲抑制剂"中提到了这类减食欲活性成分，这类成分还包括增加生物体的能量周转从而导致体重降低的活性成分，或者以卡路里摄取量的增加不会导致脂肪积存增加和正常卡路里摄取量导致生物体脂肪积存降低的方式影响生物体的全身代谢的活性成分。所述化合物适用于预防并且特别是适用于治疗体重过重或肥胖。所述化合物还适用于预防并且特别是治疗II型糖尿病、动脉硬化和使脂质代谢正常化以及用于治疗高血压。与其它药物联合本发明化合物可以单独给药或与一种或多种其它药理活性物质联合给药，所述其它药理活性物质例如对代谢紊乱或常常与其有关的病症具有有益作用。该类药物的实例有1.降血糖药、抗糖尿病药，2.用于治疗血脂障碍的活性成分，3.抗动脉粥样硬化药，4.减肥药，5.抗炎活性成分，6.用于治疗恶性肿瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.用于治疗高血压的活性成分，9.用于治疗心脏衰竭的活性成分以及10.用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病相关的并发症的活性成分。特别是为了使作用协同改善，可以将它们与本发明式I的化合物组合。可以通过分别将活性成分给药于患者或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式进行活性成分的联合给药。另外的适用于联合产品的活性成分是在RoteListe2007，第12章中提及的所有抗糖尿病药；在RoteListe2007，第1章中提及的所有减肥药/食欲抑制剂；在RoteListe2007，第36章中提及的所有利尿剂；在RoteListe2007，第58章中提及的所有降脂药。特别是为了使作用协同改善，可以将它们与本发明式I的化合物组合。可以通过分别将活性成分给药于患者或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式进行活性成分的联合给药。如果将活性成分单独给药，这可同时或连续地进行。在USAN的USP词典和国际药物名称(InternationalDrugNames)、美国药典、Rockville2006中公开了大部分下面所列的活性成分。抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus(参见丽w.Lantus.com)或HMR1964或Levemir(胰岛素detemir)、Humalog(胰岛素Lispro)、Humulin(K)、VIAject、SuliXen(K)或在W02005005477(NovoNordisk)中所述的这些药物、快速起效的胰岛素(见US6，221，633)、可吸入的胰岛素，例如Exubera⑧或口服胰岛素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lyn(GenerexBiotechnology)、或Technosphere(10胰岛素(MannKind)或Cobalamin口服胰岛素、或W02007128815、W02007128817、W02008034881、W02008049711中所述的胰岛素或可经皮给药的胰岛素；GLP-1衍生物和GLP-1激动剂，例如依泽那太(exenatide)或其具体制剂，例如W02008061355中所述的制剂、Liraglutide、Taspoglutide或NovoNordiskA/S在W098/08871、W02005027978、W02006037811、W02006037810中公开的这些药物、Zealand在WO01/04156中或Beaufour-Ipsen在W000/34331中公开的药物、醋酸普兰林肽(Symlin;AmylinPharmaceuticals)、AVE-OOIO、B頂-51077(R_1583、ITM-077)、PC-DAC:Exendin-4(共价结合到重组的人的白蛋白上的Exendin_4类似物)、CVX_73、CVX-98和CVx-96(共价结合到对GLP-1肽具有特异性结合位的单克隆抗体上的GLP-1类似物)、CNT0-736(结合到包括抗体的Fc部分的结构域上的GLP-1类似物)、PGC_GLP_1(结合到纳米载体上的GLP-1)、在例如D.Chen等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA104(2007)943中所述的激动剂、W02006124529、W02007124461中所述的化合物、肽例如Obin印itide(TM-30338)、淀粉状蛋白受体激动剂例如W02007104789中所述的化合物、人GLP-1类似物例如W02007120899、W02008022015、W02008056726中所述的化合物，以及口服有效的低血糖活性成分。抗糖尿病药还包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体的激动剂，例如W02006121860中所述的化合物。抗糖尿病药还包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)以及类似的化合物，例如W02008021560中所述的化合物。抗糖尿病药还包括成纤维细胞生长因子21(FGF-21)的类似物和衍生物。口服的活性低血糖成分优选包括磺酰基脲类，双胍类，氯茴苯酸类，噁二唑烷二酮类，噻唑烷二酮类，PPAR和RXR调节剂糖苷酶抑制剂，糖原磷酸化酶的抑制剂，胰高血糖素受体拮抗剂，葡萄糖激酶活化剂，果糖-l，6-二磷酸酶的抑制剂，葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的调节剂，谷酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂，GLP-1激动剂，钾通道开放剂，例如吡那地尔、色满卡林、二氮嗪或1.0.Carr等，Diabetes52，2003,2513.2518、J.B.Hansen等，CurrentMedicinalChemistry11，2004，1595-1615、T.M.Tagmose等，J.Med.Chem.47，2004，3202-3211或M.J.Coghlan等，J.Med.Chem.44，2001，1627-1653所述的物质，或NovoNordiskA/S在WO97/26265和WO99/03861中所公开的物质，作用于|3细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分，二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制剂，胰岛素敏化剂，剌激糖异生和/或糖原分解所涉及的肝酶的抑制剂，葡萄糖吸收、葡萄糖转运和葡萄糖反吸收(backresorption)的调节剂，钠依赖性葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调节剂，11-e-羟基类固醇脱氢酶-l(lll3-HSDl)的抑制剂，蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制剂，烟酸受体激动剂、激素敏感性或内皮脂肪酶的抑制剂、乙酰基-CoA羧酶(ACC1和/或ACC2)的抑制剂或GSK-3P的抑制剂。还包括的是可改变代谢的化合物，如抗高血脂的活性成分和抗血脂的活性成分，HMGCoA还原酶抑制剂、FarnesoidX受体(FXR)调节剂、贝特类，胆固醇重吸收抑制剂，CETP抑制剂，胆汁酸重吸收抑制剂，MTP抑制剂、雌激素受体Y激动剂(ERRY激动剂)、o-1受体拮抗剂、生长激素抑制素5受体(SST5受体)的拮抗剂；降低食物摄取量的化合物，增加产热的化合物。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与胰岛素联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与作用于13细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如磺酰基脲类例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特或格列美脲联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与同时包含迅速释放的格列美脲和在长时间内释放的甲福明的片剂(例如US2007264331、W02008050987中所述的片剂)联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与双胍，例如甲福明联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与氯茴苯酸，例如瑞格列奈、纳格列奈或米格列奈联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与米格列奈和格列酮例如吡格列酮盐酸盐联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与米格列奈和a-糖苷酶抑制剂联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与抗糖尿病类化合物例如W02007095462、W02007101060、W02007105650中所述的那些化合物联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与抗低血糖的化合物如W02007137008中所述的那些化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与噻唑烷二酮类，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Reddy博士研究基金会在WO97/41097中公开的化合物、特别是5_[[4-[(3，4-二氢-3-甲基_4-氧代-2-喹唑啉基-甲氧基)-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与PPARy激动剂，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl262570、R_483、CS-011(利沃格列酮(Rivoglitazone))、DRL-17564、DRF-2593(巴格列酮(Balaglitazon))、INT_131、T-2384或W02005086904、W02007060992、W02007100027、W02007103252、W02007122970、W02007138485、W0200謂6319、W02008006969、W02008010238、W02008017398、W02008028188中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与Competact~吡格列酮盐酸盐与甲福明盐酸盐的固体组合制剂联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与Tandemact~吡格列酮与格列美脲的固体组合制剂联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与吡格列酮盐酸盐与血管紧张素II激动剂，例如TAK-536的固体组合制剂联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与PPARa激动剂或混合型PPARa/PPARS激动齐[J，例如GW9578、GW-590735、K-lll、LY-674、KRP-101、DRF-10945、LY-518674、CP-900691、BMS-687453、BMS-711939或W02001040207、W02002096894、W02005097076、W02007056771、W02007087448、W02007089667、W02007089557、W02007102515、W02007103252、』P2007246474、W02007118963、W02007118964、W02007126043、W02008006043、W02008006044、W02008012470、W02008035359中所述的物质联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与混合型PPARa/y激动齐lj，例如Naveglitazar、LY_510929、0N0_5129、E_3030、AVE8042、AVE8134、AVE0847、CKD-501(硫酸洛贝格列酮(lobeglitazone))、MBX_213、KY-201或WO00/64888、WO00/64876、W003/020269、W02004024726、W02007099553、US2007276041、W02007085135、W02007085136、W02007141423、W02008016175、W02008053331或J.P.Berger等，TRENDSinPharmacologicalSciences28(5)，244-251，2005中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与PPARS激动剂，例如GW-501516或W02006059744、W02006084176、W02006029699、W02007039172-W02007039178、W02007071766、W02007101864、US2007244094、W02007119887、W02007141423、24US2008004281、W02008016175中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与pan-SPPARM(选择性PPAR调节剂a、Y、S)，例如GFT-505或W02008035359中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与Metaglidasen或与MBX-2044或其它部分PPARY激动剂/拮抗剂联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与a-糖苷酶抑制剂，例如米格列醇或阿卡糖，或例如W02007114532、W02007140230、US2007287674、US2008103201中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与糖原磷酸化酶的抑制剂，例如PSN-357或FR-258900，或W02003084922、W02004007455、W02005073229-31、W02005067932中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与高血糖素受体拮抗剂例如A-770077或NNC-25-2504，或W02004100875、W02005065680、W02006086488、W02007047177、W02007106181、W02007111864、W02007120270、W02007120284、W02007123581、W02007136577、W02008042223中所述的化合物联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与反义化合物，例如可抑制高血糖素受体产生的ISIS-325568联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与葡糖激酶的活化齐U，例如LY-2121260(W02004063179)、PSN-105、PSN-llO、GKA-50，或例如W02004072031、W0200術2066、W02005080360、W02005044801、W02006016194、W02006058923、W02006112549、W02006125972、W02007017549、W02007017649、W02007007910、W02007007040-42、W02007006760-61、W02007006814、W02007007886、W02007028135、W02007031739、W02007041365、W02007041366、W02007037534、W02007043638、W02007053345、W02007051846、W02007051845、W02007053765、W02007051847、W02007061923、W02007075847、W02007089512、W02007104034、W02007117381、W02007122482、W02007125103、W02007125105、US2007281942、W02008005914、W02008005964、W02008043701、W02008044777、W02008047821、US2008096877、W02008050117、W02008050101、W02008059625中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与糖异生的抑制齐U，例如FR_225654、W02008053446中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与果糖l，6-二磷酸酶(FBPase)的抑制剂，例如MB-07729、CS-917(MB-06322)或MB-07803,或W02006023515、W02006104030、W02007014619、W02007137962、W02008019309、W02008037628中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的调节剂，例如KST-48(D.-0.Lee等Arzneim.-Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与谷氨酰胺果糖_6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂，例如W02004101528中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制剂，例如维达利汀(vildagliptin)(LAF-237)、司他利汀(sitagliptin)(MK-0431)、磷酸司他利汀、沙甲利汀(saxagliptin)((BMS-477118)、GSK_823093、PSN_9301、SYR_322、SYR_619、TA_6666、TS-021、GRC-8200(Melogliptin)、GW_825964X、KRP_104、DP-893、ABT-341、ABT-279或其另一种盐、S-40010、S-40755、PF_00734200、BI_1356、PHX-1149、阿洛利汀(alogliptin)，或W02003074500、W02003106456、W02004037169、W0200450658、W02005037828、W02005058901、W02005012312、W02005/012308、W02006039325、W02006058064、W02006015691、W02006015701、W02006015699、W02006015700、W02006018117、W02006099943、W02006099941、JP2006160733、W02006071752、W02006065826、W02006078676、W02006073167、W02006068163、W02006085685、W02006090915、W02006104356、W02006127530、W02006111261、US2006890898、US2006803357、US2006303661、W02007015767(LY-2463665)、W02007024993、W02007029086、W02007063928、W02007070434、W02007071738、W02007071576、W02007077508、W02007087231、W02007097931、W02007099385、W02007100374、W02007112347、W02007112669、W02007113226、W02007113634、W02007115821、W02007116092、US2007259900、EP1852亂US2007270492、W02007126745、W02007136603、W02007142253、W02007148185、W02008017670、US2008051452、W02008027273、W02008028662、W02008029217、JP2008031064、JP2008063256、W02008033851、W02008040974、W02008040995、W02008064107中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与Janumet——磷酸司他利汀与甲福明盐酸盐的固体组合联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与Eucreas——维达利汀与甲福明盐酸盐的固体组合联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与司他利汀的盐与甲福明盐酸盐的固体组合联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与DPP-IV抑制剂与Q-3脂肪酸或Q-3脂肪酸酯的组合，例如W02007128801中所述的组合联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与可提高胰岛素分泌的物质，例如KCP-265(W02003097064)、或W02007026761、W02008045484中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与葡萄糖依赖性促胰岛素受体(GDIR)的激动剂，例如APD-668联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与ATP柠檬酸盐裂合酶抑制剂，例如SB-204990联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与钠依赖性葡萄糖转运蛋白l或2(SGLT1、SGLT2)的调节剂，例如KGA_2727、T_1095、SGL-OOIO、AVE2268、SAR7226、SGL_5083、SGL_5085、SGL_5094、ISIS-388626、Sergliflozin或Dapagliflozin、或例如W02004007517、W0200452903、W0200452902、PCT/EP2005/005959、W02005085237、JP2004359630、W02005121161、W02006018150、W02006035796、W02006062224、W02006058597、W02006073197、W02006080577、W02006087997、W02006108842、W02007000445、W02007014895、W02007080170、W02007093610、W02007126117、W02007128480、W02007129668、US2007275907、W02007136116、CNW02007143316、W02007147478、W02008001864、W02008002824、W02008013277、W02008013280、W02008013321、W02008013322、W02008016132、W02008020011、JP2008031161、W02008034859、W02008042688、W02008044762、W02008046497、W02008049923、W02008055870、W02008055940或A.L.Handlon在ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与ll-e-羟基甾族脱氢酶(1113-HSD1)的抑制剂，例如BVT-2733、JNJ-25918646、INCB_13739、INCB-20817、DI0_92((-)-酮康唑)或例如W0200190090-94、W0200343999、W02004112782、W0200344000、W0200344009、W02004112779、W02004113310、W02004103980、W02004112784、W02003065983、W02003104207、W02003104208、W02004106294、W02004011410、W02004033427、W02004041264、W02004037251、W02004056744、W02004058730、W02004065351、W02004089367、W0200408938Q、W02004089470-71、W02004089896、W02005016877、W02005063247、W02005097759、W02006034804、W02006048331、W02006074244、W02006134467、W02006133926、W02007047625、W02007061661、W02007089683、W02007111921、W02007122411、W02007127693、W02007127901、W02007139992、W02008000950、W02008006703、W02006010546、W02006040329、W02006050908、W02006078006、W02006135795、W02007003521、W02007051811、W02007068330、W02007101270、US2007207985、W02007124329、W02007127704、US2007270424、W02007144394、W02008000951、W02008011453、W02006012227、W02006051662、W02006024627、W02006106423、W02006136502、W02007007688、W02007051810、W02007070506、W02007105753、US2007208001、W02007124337、W02007127726、』P2007291075、W02007145834、W02008003611、W02008012532、W02006012173、W02006048750、W02006040329、W02006132436、W02006138508、US2007066584、W02007057768、W02007087150、W02007107470、W02007115935、W02007124254、W02007127763、W02007130898、W02007145835、W02008005910、W02008024497、W02006017542、W02006049952、W02006066109、W02006134481、W02006138695、W02007029021、W02007058346、W02007092435、W02007107550、W02007118185、W02007127688、W02007127765、W02007135427、W02007146761、W02008006702、W02008024892、W02008032164、W02008034032、W02008043544、W02008044656、W02008046758、W02008052638、W02008053194中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)的抑制剂，例如W0200119830-31、W0200117516、W02004506446、W02005012295、W02005116003、W02005116003、W02006007959、DE102004060542.4、W02007009911、W02007028H5、W02007067612-615、W02007081755、W02007115058、US2008004325、W02008033455、W02008033931、W02008033932、W02008033934中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与GPR109A的激动剂(HM74A受体激动齐U;NAR激动剂(烟酸受体激动剂))，例如烟酸或〃缓释尼克酸〃与MK-0524A(Laropiprant)或MK_0524、或W02004041274、W02006045565、W02006045564、W02006069242、W02006085108、W02006085112、W02006085113、W02006124490、27W02006113150、W02007017261、W02007017262、W02007017265、W02007015744、W02007027532、W02007092364、W02007120575、W02007134986、W02007150025、W02007150026、W02008016968、W02008051403中所述的化合物联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与烟酸与斯伐他汀的固体组合联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与烟酸或〃缓释尼克酸〃与MK-0524A(Laropiprant)联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与烟酸或〃缓释尼克酸〃与MK-0524A(Laropiprant)以及斯伐他汀联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与烟酸或另一种烟酸受体激动剂和前列腺素DP受体拮抗剂，例如W02008039882中所述的化合物联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与GPR116的激动齐U，例如W02006067531、W02006067532中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与GPR40的调节剂，例如W02007013689、W02007033002、W02007106469、US2007265332、W02007123225、W02007131619、W0200713162(KW02007131621、US2007265332、W02007131622、W02007136572、W02008001931、W02008030520、W02008030618、W02008054674、W02008054675中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与GPR119(G-蛋白_偶联的葡萄糖_依赖性促胰岛素受体)的调节齐U，例如PSN-119-1、PSN-821、MBX-2982、或例如W02005061489(PSN-632408)、W02004065380、W02007003960-62和W02007003964、W02007116229、W02007116230、W02008005569、W02008005576、W02008008887、W02008008895、W02008025798、W02008025799、W0200802580(KW02007035355、W02006083491、W0200807692、W02008076243中所述的化合物联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与GPR120的调节剂，例如EP1688138中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与激素-敏感性脂肪酶(HSL)和/或磷脂酶抑制剂，例如W02005073199、W02006074957、W02006087309、W02006111321、W02007042178、W02007119837中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与内皮脂肪酶的抑制剂，例如W02006111321、W02006131233、W02006131232、W02006131231、W02007042178、W02007045392、W02007045393、W02007110216、W02007110215中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与磷脂酶A2抑制剂，例如Dar即ladib或A-002、或W02008048866、W020080488867中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与杨梅苷(一种脂酶抑制剂)(W02007119827)联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与糖原合酶激酶-3P(GSK-3P)的抑制剂，例如US2005222220、W02005085230、W02005111018、W02003078403、W02004022544、W02003106410、W02005058908、US2005038023、W02005009997、US2005026984、28W02005000836、W02004106343、EP1460075、W02004014910、W02003076442、W02005087727、W02004046117、W02007073117、W02007083978、W02007120102、W02007122634、W02007125109、W02007125110、US2007281949、W02008002244、W02008002245、W02008016123、W02008023239、W02008044700、W02008056266、W02008057940中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的抑制剂，例如W02004074288中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与磷酸肌醇激酶-3(PI3K)的抑制剂，例如W02008027584中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与血清/糖皮质激素调节的激酶(SGK)的抑制剂，例如W02006072354、W02007093264、W02008009335中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与糖皮质激素受体的调节齐U，例如W02008057855、W02008057856、W02008057857、W02008057859、W02008057862中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与蛋白激酶CP(PKCP)的抑制剂，例如Ruboxistaurin联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的活化剂，例如W02007062568、W02008006432、W02008016278、W02008016730中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与神经酰胺激酶的抑制剂，例如W02007112914、W02007149865中所述的化合物联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与MAPK-相互作用激酶1或2(MNK1或2)的抑制剂，例如W02007104053、W02007115822、W02008008547中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与〃I-KB激酶〃的抑制剂(IKK抑制剂)，例如W02001000610、W02001030774、W02004022057、W02004022553、W02005097129、W02005113544、US2007244140中所述的化合物联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与NF-kB(NFKB)活化的抑制剂，例如双水杨酯联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与ASK-1(细胞凋亡信号调节激酶1)的抑制剂，例如W02008016131中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂例如斯伐他汀、氟伐他汀、普伐他丁、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、L-659699、BMS-644950或US2007249583中所述的化合物联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与FarnesoidX受体(FXR)调节剂，例如WAY-362450或W02003099821、W02005056554、W02007052843、W02007070796、W02007092751、JP2007230909、W02007095174、W02007140174、W02007140183、W02008000643、W02008002573、W02008025539、W02008025540中所述的化合物联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与肝X受体(LXR)的配体，例如W02007092965、W02008041003、W02008049047中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与贝特类例如非诺贝特、氯贝丁酯、苯扎贝特联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与贝特类，例如非诺贝特的胆碱盐(SLV-348)联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与贝特类，例如非诺贝特的胆碱盐和HMG-CoA还原酶抑制剂，例如瑞舒伐他汀联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与苯扎贝特和二氟尼柳联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与非诺贝特或其盐与斯伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、普伐他丁或阿托伐他汀的固体组合联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与Synordia(R)——非诺贝特与甲福明的固体组合联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与胆固醇再吸收抑制剂，例如依折麦布、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷甾/油菜甾醇抗坏血酸基磷酸酯；ForbesMedi-Tech、W02005042692、W02005005453)、MD-0727(MicrobiaInc.、W02005021497、W02005021495)或与W02002066464、W02005000353(KotobukiPharmaceuticalCo.Ltd.)或W02005044256或W02005062824(Merck&Co.)或W02005061451和W02005061452(AstraZenecaAB)和W02006017257(Phenomix)或W02005033100(LipideonBiotechnologyAG)中所述的化合物、W02002050060、W02002050068、W02004000803、W02004000804、W02004000805、W02004087655、W02004097655、W02005047248、W02006086562、W02006102674、W02006116499、W02006121861、W02006122186、W02006122216、W02006127893、W02006137794、W02006137796、W02006137782、W02006137793、W02006137797、W02006137795、W02006137792、W02006138163、W02007059871、US2007232688、W02007126358、W02008033431、W02008033465、W02008052658、W02008057336中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与NPC1L1拮抗剂，例如W02008033464、W02008033465中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与Vytorin~依折麦布与斯伐他汀的固体组合联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与依折麦布与阿托伐他汀的固体组合联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与依折麦布与非诺贝特的固体组合联合给药。在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是二苯基氮杂环丁酮衍生物，例如US6，992，067或US7，205，290中所述的化合物。在本发明的另一个实施方案中，另外的活性成分是二苯基氮杂环丁酮衍生物，例如US6，992，067或US7，205，290中所述的化合物，与他汀类例如斯伐他汀、氟伐他汀、普伐他丁、洛伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀或瑞舒伐他汀联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与L即aquistat(—种角鲨烯合酶抑制剂)与阿托伐他汀的固定组合联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与CETP抑制剂，例如Torcetr即ib、Anacetrapib或JTT-705(Dalcetrapib)、或W02006002342、W02006010422、W02006012093、W02006073973、W02006072362、W02007088996、W02007088999、US2007185058、US2007185113、US2007185154、US2007185182、W02006097169、W02007041494、W02007090752、W02007107243、W02007120621、US2007265252、US2007265304、W02007128568、W02007132906、W0200謂6257、W02008009435、W02008018529、W02008058961、W02008058967中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与胆汁酸重吸收抑制剂(参见例如US6，245，744、US6，221，897或W000/61568)，例如HMR1741、或DE102005033099.1和DE102005033100.9、DE102006053635、DE102006053637、W02007009655_56、W02008058628、W02008058629、W02008058630、W02008058631中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与GPBARl(G-蛋白-偶联的胆汁酸受体-l;TGR5)的激动剂，例如W02007110237、W02007127505、W02008009407中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与聚合的胆汁酸吸收剂，例如考来烯胺、考来维仑盐酸盐联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与考来维仑盐酸盐和甲福明或磺酰脲类或胰岛素联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与包含植物甾醇的口香糖(Reductol)联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与微粒体甘油三酯转移蛋白的抑制剂(MTP抑制剂)，例如英普他派、BMS-201038、R_103757、AS_1552133、SLx_4090、AEGR-733、或W02005085226、W02005121091、W02006010423、W02006113910、W02007143164、W02008049806、W02008049808中所述的化合物联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如依折麦布和甘油三酯转移蛋白的抑制剂(MTP抑制剂)，例如英普他派(如W02008030382中所述)的组合联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与抗高甘油三酯活性成分，例如W02008032980中所述的化合物联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与生长抑素5受体(SST5受体)的拮抗剂，例如W02006094682中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与ACAT抑制剂，例如阿伐麦布、SMP-797或KY-382联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与肝肉碱棕榈酰转移酶l(L-CPTl)的抑制剂，例如W02007063012、W02007096251(ST-3473)、W02008015081、US2008103182中所述的化合物联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)的调节剂，例如W02008031032、W02008046071中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂，例如BMS-188494、TAK-475(L即aquistat醋酸盐)、或W020050779Q7、JP2007022943、W02008003424中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与ISIS-301012(Mipomersen)——能调节载脂蛋白B基因的反义寡核苷酸联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与LDL受体诱导剂(见US6，342，512)，例如HMRl171、HMRl586、或W02005097738、W02008020607中所述的化合物联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与升HDL胆固醇齐U，例如W02008040651中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与ABCA1表达增强齐U，例如W02006072393中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与脂蛋白脂酶调节剂，例如Ibrolipim(N0-1886)联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与脂蛋白(a)拮抗齐U，例如Gemcabene(CI-1027)联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与脂肪酶抑制剂，例如奥利司他或Cetilistat(ATL-962)联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与腺苷Al受体激动剂(腺苷A1R)，例如EP1258247、EP1375508、W02008028590中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与腺苷A2B受体激动剂(腺苷A2BR)，例如ATL-801联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与腺苷A2A和/或腺苷A3受体的调节剂，例如W02007111954、W02007121918、W02007121921、W02007121923中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与腺苷A2B受体拮抗剂(腺苷A2BR)、如US2007270433、W02008027585中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与乙酰基-CoA羧酶(ACC1和/活ACC2)的抑制剂，例如W0199946262、W0200372197、W02003072197、W02005044814、W02005108370、，2006131559、W02007011809、W02007011811、W02007013691、W02007095601-603、W02007119833中所述的化合物联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与微粒体酰基-CoA:甘油-3-磷酸酰基转移酶(GPAT3、如W02007100789所述)的调节剂或与微粒体酰基-CoA:甘油-3-磷酸酰基转移酶4(GPAT4、如W02007100833所述)的调节剂联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的调节剂联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与可溶性环氧化物水解酶(sEH)的抑制剂，例如W02008051873、W02008051875中所述的化合物联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与CART调节剂(见〃可卡因-苯异丙胺调节的转录在小鼠中影响代谢、焦虑和胃排空〃Asakawa，A.等激素和代谢研究(2001)，33(9)，554-558);NPY拮抗剂，例如N-(4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]_环己基甲基}萘-l-磺酰胺盐酸盐(CGP71683A);NPY-5受体拮抗剂，例如L-152804或Banyu的化合物〃NPY-5-BY〃、或例如W02006001318、W02007103295、W02007125952、W02008026563、W02008026564、W02008052769中所述的化合物；NPY-4受体拮抗剂，例如W02007038942中所述的化合物；NPY-2受体拮抗剂，例如W02007038943中所述的化合物；肽YY3-36(PYY3-36)或类似化合物，例如CJC-1682(通过Cys34与人血清白蛋白结合的PYY3-36)或CJC-1643(PYY3-36的衍生物，其在体内与血清白蛋白结合)或W02005080424、W02006095166、W02008003947中所述的化合物；肽Obestatin的衍生物、如W02006096847中所述；CB1R(大麻素受体1)拮抗剂，例如利莫那班、苏瑞那班(surinabant)(SR147778)、SLV-319(依匹那班(ibipinabant))、AVE-1625、他拉那班(taranabant)(MK-0364)或其盐、奥特那班(otenabant)(CP-945，598)、V-24343,或例如EP0656354、W000/15609、W02001/64632-64634、W002/076949、W02005080345、W02005080328、W02005080343、W02005075450、W02005080357、W020017070(KW02003026647-48、W0200302776、W02003040107、W02003007887、W02003027069、US6，509，367、W0200132663、W02003086288、W02003087037、W02004048317、W02004058145、W02003084930、W02003084943、W02004058744、W02004013120、W02004029204、W02004035566、W02004058249、W02004058255、W02004058727、W02004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、W02004096209、W02004096763、W02004096794、W02005000809、W02004099157、US20040266845、W02004110453、W02004108728、W02004000817、W02005000820、US20050009870、W0200500974、W02004111033_34、W0200411038_39、W02005016286、W02005007111、W02005007628、US20050054679、W02005027837、W02005028456、W02005063761_62、W02005061509、W02005077897、W02006018662、W02006047516、W02006060461、W02006067428、W02006067443、W02006087480、W02006087476、W02006100208、W02006106054、W02006111849、W02006113704、W02007009705、W02007017124、W02007017126、W02007018459、W02007018460、W0200701646(KW02007020502、W02007026215、W02007028849、W02007031720、W02007031721、W02007036945、W02007038045、W02007039740、US20070015810、W02007046548、W02007047737、W02007057687、W02007062193、W02007064272、W02007079681、W02007084319、W02007084450、W02007086080、EP1816125、US2007213302、W02007095513、W02007096764、US2007254863、W02007119001、W02007120454、W02007121687、W02007123949、US2007259934、W02007131219、W02007133820、W02007136571、W02007136607、W02007136571、US7297710、W02007138050、W02007139464、W02007140385、W02007140439、W02007146761、W02007148061、W02007148062、US2007293509、W02008004698、W02008017381、US2008021031、W02008024284、W02008031734、W02008032164、W02008034032、W02008035356、W02008036021、W02008036022、W02008039023、W02998043544、W02008044111、W02008048648、EP1921072-A1、W02008053341、W02008056377、W02008059207、W02008059335中所述的化合物；大麻素受体1/大麻素受体2(CB1/CB2)调节化合物，例如S_9_四氢cannabivarin、或例如W02007001939、W02007044215、W02007047737、W02007095513、W02007096764、W02007112399、W02007112402中所述的化合物；FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的调节剂，例如W02007140005、W02008019357、W02008021625、W02008023720、W02008030532中所述的化合物；vanilloid-1受体调节剂(TRPV1的调节剂)，例如W02007091948、W02007129188、W02007133637、W02008007780、W02008010061、W02008007211、W02008010061、W02008015335、W02008018827、W02008024433、W02008024438、W02008032204、W02008050199、W02008059370中所述的化合物；阿片受体的拮抗剂或反激动剂，例如W02008021849、W02008021851、W02008032156中所述的化合物；前列腺素受体的激动剂，例如比马前列素或W02007111806中所述的化合物；MC4受体激动剂(黑皮质素_4受体激动剂、MC4R激动剂，例如N_[2_(3a_苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3_c]-吡啶-5-基)+(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘_2-甲酰胺；(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT_141、MK-0493,或W02005060985、W0200500995(KW02004087159、W02004078717、W02004078716、W02004024720、US20050124652、W02005051391、W02004112793、W0US20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、W02004005324、W02004037797、W02005042516、W02005040109、W02005030797、US20040224901、W0200501921、W0200509184、W02005000339、EP1460069、W02005047253、W02005047251、W02005118573、EP1538159、W02004072076、W02004072077、W02006021655-57、W02007009894、W02007015162、W02007041061、W02007041052、P2007131570、EP-1842846、W02007096186、W02007096763、W02007141343、W02008007930、W02008017852、W02008039418中所述的化合物；阿立新受体1拮抗剂(0X1R拮抗剂)、阿立新受体2拮抗剂(0X2R拮抗剂)或混合型0X1R/0X2R拮抗剂(例如1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)，或例如W0200196302、W0200185693、W02004085403、W02005075458、W02006067224、W02007085718、W02007088276、W02007116374;W02007122591、W02007126934、W02007126935、W02008008517、W02008008518、W0200謂8551、W02008020405、W02008026149、W02008038251)中所述的化合物；组胺H3受体拮抗剂/反激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-l-酮草酸盐(TO00/63208)、或W0200064884、W02005082893、US2005171181(例如PF-00389027)、W02006107661、W02007003804、W02007016496、W02007065820、W02007082840、W02007100990、W02007020213、W02007068620、W02007088450、W02007105053、W02007049798、W02007068641、W02007088462、W02007106349、W02007055418、W02007075629、W02007094962、W02007110364、W02007057329、W02007080140、W02007099423、W02007115938、W02007131907、W02007133561、US2007270440、W02007135111、W02007137955、US2007281923、W02007137968、W02007138431、W02007146122、W02008005338、W02008012010、W02008015125、W02008045371)中所述的化合物；组胺HI/组胺H3调节剂，例如13氯苯吡醇胺或其二盐酸盐；组胺H3转运蛋白或组胺H3/血清素转运蛋白的调节剂，例如W02008002816、W02008002817、W02008002818、W02008002820中所述的化合物；组胺H4调节齐U，例如W02007117399中所述的化合物；CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-l，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585)或W02007105113、W02007133756、W02008036541、W02008036579中所述的CRF1拮抗剂)；CRFBP拮抗齐U(例如Urocortin);Urocortin激动齐U;13-3肾上腺素受体激动剂，例如1_(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚_6-基氧基)乙基氨基]_乙醇盐酸盐(WO01/83451)或Solabegron(GW-427353)或N-5984(KRP-204)，或JP2006111553、W02002038543、W02002038544、W02007048840-843、W02008015558中所述的化合物；[O430]MSH(黑素细胞剌激素)激动剂；MCH(黑素浓縮激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC_0175、T_226296、T_71(AMG_071、AMG-076)、GW_803430、GW_856464、NGD_4715、ATC-0453、ATC-0759或W02005085200、W02005019240、W02004011438、W02004012648、W02003015769、W02004072025、W02005070898、W02005070925、W02004039780、W02004092181、W02003033476、W02002006245、W02002089729、W02002002744、W02003004027、FR2868780、W02006010446、W02006038680、W02006044293、W02006044174、』P2006176443、W02006018280、W02006018279、W02006118320、W02006130075、W02007018248、W02007012661、W02007029847、W02007024004、W02007039462、W02007042660、W02007042668、W02007042669、US2007093508、US2007093509、W02007048802、JP2007091649、W02007092416;W02007093363-366、W02007114902、W02007114916、W02007141200、W02007142217、US2007299062、W02007146758、W02007146759、W0200800116、W02008016811、W02008020799、W02008022979、W02008038692、W02008041090、W02008044632、W02008047544、JP2008088120、W02008065021、W02008068265、W02008061109、W02008076562、W02008071646)中所述的化合物；CCK-A(CCK-1)激动剂(例如{2_[4_(4_氯_2，5_二甲氧基苯基)_5_(2_环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基喷哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(W099/15525)或SR-146131(WO0244150)或SSR-125180)、或W02005116034、W02007120655、W02007120688、W02007120718中所述的化合物；血清素多巴胺抑制剂(例如右芬氟拉明)、或W02007148341、W02008034142中所述的化合物；混合型血清素/多巴胺再摄取抑制剂(例如安非他酮)、或W02008063673中所述的化合物、或安非他酮与纳曲酮或安非他酮与唑尼沙胺的固体组合；混合型再摄取抑制剂，例如D0V-21947;混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549);5-HT受体激动剂，例如1_(3-乙基苯并呋喃_7_基)哌嗪草酸盐(WO01/09111);混合型多巴胺/去甲肾上腺素/乙酰基胆碱再摄取抑制剂(例如Tesofensine)、或例如W02006085118中所述的化合物；去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如US2008076724中所述的化合物；5-HT2A受体拮抗剂，例如W02007138343中所述的化合物；5-HT2C受体激动剂(例如Lorcaserine盐酸盐(APD-356)或BVT_933、或W0200077010、W0200077001-02、W02005019180、W02003064423、W0200242304、W02005035533、W02005082859、W02006004937、US2006025601、W02006028961、W02006077025、W02006103511、W02007028132、W02007084622、US2007249709;W02007132841、W02007140213、W02008007661、W02008007664、W02008009125、W02008010073)中所述的化合物；5-HT6受体调节剂，例如E_6837、BVT_74316或PRX-07034、或例如W02005058858、W02007054257、W02007107373、W02007108569、W02007108742_744、W02008003703、W02008027073、W02008034815、W02008054288中所述的化合物；雌激素受体y激动剂(ERRy激动剂)，例如W02007131005、W02008052709中所述的化合物；o-l受体拮抗齐U，例如W02007098953、W02007098961、W02008015266、W02008055932、W02008055933中所述的化合物；Muscarin3受体(M3R)拮抗齐U，例如W02007110782、W02008041184中所述的化合物；铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)，例如W02008051404、W02008051405、W02008051406中所述的化合物；加兰肽受体拮抗剂；生长激素(例如人生长激素或AOD-9604);生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-lH-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(TO01/85695));生长激素促分泌受体拮抗剂(葛瑞林拮抗剂)，例如A-778193、或W02005030734、W02007127457、W02008008286中所述的化合物；生长激素促分泌受体调节剂，例如JMV-2959、JMV_3002、JMV_2810、JMV-2951、或W02006012577(例如YIL-781或YIL-870)、W02007079239中所述的化合物；TRH激动剂(见例如EP0462884);解偶联蛋白2或3调节剂；瘦素激云力齐U(见例如Lee，DanielW.;Lei醒g，MatthewC.;Rozhavskaya-Arena，Marina;Grasso，Patricia.瘦素f敛动剂，治疗月巴胖的潜在途45.DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881);DA激云力齐U(Bromocriptin、Doprexin);脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569);36二酰基甘油0-酰基转移酶(DGATs)的抑制齐U，例如BAY_74_4113、或例如US2004/0224997、W02004094618、W0200058491、W02005044250、W02005072740、JP2005206492、W02005013907、W02006004200、W02006019020、W02006064189、W02006082952、W02006120125、W02006113919、W02006134317、W02007016538、W02007060140、JP2007131584、W02007071966、W02007126957、W02007137103、W02007137107、W02007138304、W02007138311、W02007141502、W02007141517、W02007141538、W02007141545、W02007144571、W02008011130、W02008011131、W02008039007、W02008048991中所述的化合物；单酰基甘油酰基转移酶(2-酰基甘油0-酰基转移酶；MGAT)的抑制剂，例如W02008038768中所述的化合物；脂肪酸合酶(FAS)的抑制剂，例如C75、或W02004005277、W02008006113中所述的化合物；硬脂酰基-CoAS9去饱和酶(SCD1)的抑制齐U，例如W02007009236、W02007044085、W02007046867、W02007046868、W020070501124、W02007056846、W02007071023、W02007130075、W02007134457、W02007136746、W02007143597、W02007143823、W02007143824、W02008003753、W02008017161、W02008024390、W02008029266、W02008036715、W02008043087、W02008044767、W02008046226、W02008056687中所述的化合物；降低血糖/升高甘油三酯的二氢喷哚化合物，如W02008039087中所述的化合物；"脂肪细胞脂肪酸结合蛋白aP2"的抑制剂，例如BMS-309403;脂连素分泌的活化剂，例如W02006082978中所述的化合物；脂连素分泌的促进剂，例如W02007125946、W02008038712中所述的化合物；胃泌酸调节素或其类似物；油酰基-雌酮或甲状腺激素受体的激动剂或部分激动剂(甲状腺激素受体激动剂)，例如KB-2115(Eprotirome)、QRX-431(Sobetirome)或DITPA，或W020058279、W0200172692、W0200194293、W02003084915、W02004018421、W02005092316、W02007003419、W02007009913、W02007039125、W02007110225、W02007110226、W02007128492、W02007132475、W02007134864、W02008001959中所述的化合物，或甲状腺激素受体P(TR-P)的激动剂，例如MB-07811或MB-07344联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与Epotirome和依折麦布的组合联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与位点-1蛋白酶(SIP)的抑制剂，例如PF-429242联合给药。在本发明的另一个实施方案中，将式I化合物与针对PCSK9(9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin)的RNAi治疗剂联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与0macor⑧或LovazaTM(Q-3脂肪酸酯；高度浓縮的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与番茄红素联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与抗氧齐U，例如0PC-14117、AGI-1067(Succinobucol)、普罗布可、生育酚、抗坏血酸、P-胡萝卜素或硒联合给药。在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与维生素，例如维生素B6或维生素B12联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与一种以上的上述化合物，例如磺酰脲类和甲福明、磺酰脲类和阿卡糖、瑞格列奈和甲福明、胰岛素和磺酰脲类、胰岛素和甲福明、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等的组合形式联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与2型碳酸酐酶的抑制剂，例如W02007065948中所述的化合物联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与Topiramat或其衍生物、如W02008027557中所述的化合物联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与Topiramat与芬特明(Qnexa)的固体组合形式联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与可抑制糖皮质激素受体的产生的反义化合物，例如ISIS-377131联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与醛甾酮合酶抑制剂和糖皮质激素受体的拮抗剂、皮质醇合成抑制剂和/或促肾上腺皮质素释放因子的拮抗剂，例如EP1886695中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与RUP3受体的激动剂，例如W02007035355、W02008005576中所述的化合物联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与编码运动失调性毛细血管扩张症突变的(ATM)蛋白激酶的基因的活化剂，例如氯喹联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与tau蛋白激酶1抑制剂(TPK1抑制剂)，例如W02007119463中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与〃c-J皿N-末端激酶〃抑制剂(JNK抑制剂)，例如W02007125405、W02008028860中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与内皮縮血管肽-A受体拮抗剂，例如Avosentan(SPP-301)联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与糖皮质激素受体(GR)的调节剂，例如KB-3305或例如在W02005090336、W02006071609、W02006135826、W02007105766中所述的化合物联合给药。在一个实施方案中，另外的活性成分是Varenicline酒石酸盐——a4_|32烟碱乙酰胆碱受体的部分激动剂。在一个实施方案中，另外的活性成分是Trodusquemine。在一个实施方案中，另外的活性成分是酶SIRT1(NAD+-依赖型蛋白脱乙酰基酶)的调节剂；该活性成分可以例如是在适当制剂中的白藜芦醇、或W02007019416中指定的那些化合物(例如SRT-1720)。在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是DM-71(N-乙酰基_L_半胱氨酸和乌拉胆碱)。在一个实施方案中，将式I化合物与抗高胆固醇化合物，例如W02007107587、W02007111994中所述的化合物联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与VPAC2受体的环肽激动齐U，例如W02007101146、W02007133828中所述的化合物联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与内皮縮血管肽受体的激动剂，例如W02007112069中所述的化合物联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与AKP-020(二(乙基麦芽糖基(maltolato))氧钒(IV))联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与组织_选择性雄激素受体调节剂(SARM)，例如W02007099200、W02007137874中所述的化合物联合给药。在另一个实施方案中，将式I化合物与AGE(高级糖基化终产物)抑制剂，例如JP2008024673中所述的化合物联合给药。在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是瘦素；见例如"瘦素治疗应用展望"，Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi，Javier;Fruhbeck，Gema，药物疗法的专家观点(ExpertOpiniononPharmacotherapy)(2001)，2(10)，1615—1622。在本发明的另一个实施方案中，另外的活性成分是美曲普汀(重组的甲硫氨酰-瘦素)与普兰林肽组合。在本发明的另一个实施方案中，另外的活性成分是四肽ISF_402。在一个实施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。在一个实施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在另一个实施方案中，另外的活性成分是西布曲明或W02008034142中所述的衍生物。在一个实施方案中，另外的活性成分是马吲哚或芬特明。在另一个实施方案中，另外的活性成分是栀子酸(W02007100104)或其衍生物CJP2008106008)。在一个实施方案中，另外的活性成分是鼻钙通道阻滞剂，例如地尔硫卓、或US7，138，107中所述的化合物。在一个实施方案中，另外的活性成分是钠-钙离子交换的抑制齐U，例如W02008028958中所述的抑制剂。在另一个实施方案中，另外的活性成分是钙通道的阻滞剂，例如CaV3.2，如W02008033431、W02008033447、W02008033356、W02008033460、W02008033464、W02008033465、W02008033468中所述的化合物。在一个实施方案中，另外的活性成分是〃T-型钙通道〃的阻滞剂，例如W02008033431中所述的化合物。在一个实施方案中，另外的活性成分是KCNQ钾通道2或3的抑制剂，例如US2008027049、US2008027090中所述的化合物。在一个实施方案中，另外的活性成分是钾Kvl.3离子通道的抑制剂，例如W02008040057、W02008040058、W02008046065中所述的化合物。在另一个实施方案中，另外的活性成分是MCP-1受体(单核细胞趋化物蛋白-l(MCP-l))的调节剂，例如W02008014360、W02008014381中所述的化合物。在一个实施方案中，另外的活性成分是生长激素抑制素受体5(SSTR5)的调节剂，例如W02008019967、US2008064697中所述的化合物。在一个实施方案中，另外的活性成分是生长激素抑制素受体2(SSTR2)的调节剂，例如W02008051272中所述的化合物。在一个实施方案中，另外的活性成分是作为红细胞生成素(EP0)受体激动剂的促红细胞生成素_模拟肽。所述的分子记载于例如W02008042800中。在另一个实施方案中，另外的活性成分是减食欲/降血糖化合物，例如W02008035305、W02008035306、W02008035686中所述的化合物。在一个实施方案中，另外的活性成分是硫辛酸合酶的诱导剂，例如W02008036966、W02008036967中所述的化合物。在一个实施方案中，另外的活性成分是内皮一氧化氮合酶(eN0S)的剌激剂，例如W02008058641中所述的化合物。在一个实施方案中，另外的活性成分是碳水化合物和/或脂类代谢的调节剂，例如W02008059023、W02008059024、W02008059025、W02008059026中所述的化合物。在另一个实施方案中，另外的活性成分是血管紧张素II受体拮抗剂，例如W02008062905中所述的化合物。在一个实施方案中，另外的活性成分是鞘氨醇-l-磷酸受体(S1P)的激动齐U，例如W02008064315中所述的化合物。在一个实施方案中，将式I的化合物与膨胀剂，优选不溶性膨胀剂(见，例如，Carob/Caromax(ZunftHJ等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆果浆制剂，ADVANCESINTHERAPY(2001年九月-十月)，18(5)，230-6.)Caromax是一种包含角豆的产品，得自Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH，Industri印arkH6ehst，65926Frankfurt/Main)—起联合给药。该与Caromax⑧的组合可以在一种制剂中实现，或者可以通过独立施用式I的化合物和Caromax⑧来实现。还可以将Caromax⑧以食物的形式进行施用，例如以焙烤食品或谷物条的形式施用。应理解的是，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及任选的一种或多种另外的药理学活性物质的任何适宜组合都落在本发明的保护范围内。40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>H一CI<image>imageseeoriginaldocumentpage43</image>油酰基-雌酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>舍格列净CIAVE1625酸盐)AS-1552133xH2S04CKD-501(硫酸洛贝格列酮)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>JMV-295948TAK-475(Xapaquistat醋OHMB-07344JMV-2810oBMS-309403PF-429242协SLV-34849JMV-2951o/<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>DITPAW02007137103公开的DGAT-1抑制剂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>双水杨酯INT-131<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>Dalcetr即ib<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>T-2384BMS-644950还适宜的是下列用于联合制剂的活性成分RoteListe2007，第15章中提及的所有抗癫痫药；RoteListe2007，第17章中提及的所有抗高血压药；RoteListe2007，第19章中提及的所有低渗剂(hypotonics);RoteListe2007，第20章中提及的所有抗凝血药；RoteListe2007，第25章中提及的所有动脉硬化药；RoteListe2007，第27章中提及的所有P受体、f丐通道阻滞剂和肾素血管紧张素系统的抑制剂；RoteListe2007，第36和37章中提及的所有利尿剂和促进灌注的药物；RoteListe2007，第39章中提及的所有戒断药/用于治疗成瘾病症的药物；RoteListe2007，第55和60章中提及的所有冠心病药和胃肠道药；RoteListe2007，第61、66和70章中提及的所有偏头痛药物、神经病制剂和帕金森病药。在一个实施方案中，将式I化合物与对心血管系统和血管系统有影响的药物，例如ACE抑制剂(例如雷米普利)、作用于血管紧张素肾素系统的药物、钙拮抗剂、13_阻滞剂等联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与抗炎药物联合给药。在一个实施方案中，将式I化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物联合给药。应理解的是，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及任选的一种或多种另外的药理学活性物质的任何适宜组合都落在本发明的保护范围内。试验模型可以用各种试验模型来对本发明化合物作为活性药物成分的适宜性进行分析。下面作为实例给出了一些该类试验模型的描述。对MCH受体的体外影响MCH1R拮抗剂功能件IC50倌测l定与Audinot等人(J.Biol.Chem.276，13554-13562，2001)的描述类似地进行人MCH受体cDNA的克隆、制备表达人MCH受体的重组HEK293细胞系和重组细胞系的功能测定。但是，与该文献不同的是用得自EDGEBiosystems(USA)的质粒pEAK8来构建表达载体。用于进行转染的宿主是被称为"PEAK稳定细胞"的转化HEK细胞系(同样得自EDGEBiosystems)。在存在本发明配体的情况下加入激动剂(MCH)后细胞钙通量的功能测定借助于得自MolecularDevices(USA)的FLIPR装置，用仪器制造商的方案来进行的。本发明的化合物在100iiM，优选10iiM，特别优选1yM，极其优选100nM和更加优选10nM的浓度下对激动剂诱导的信号表现出显著抑制(>30%)。除该功能活性夕卜，还可以根据Audinot等人(Br.J.Pharmacol.2001，133，371-378)的描述测定对MCH1R的亲和力。本发明的优选化合物表现出低于1PM，特别优选低于lOOnM，极其优选低于lOnM和更加优选低于InM的IC50。雌件NMRI小鼠的乳摄取量用雌性NMRI小鼠来对减食欲作用进行分析。在禁食24小时后，腹膜内或优选通过管饲口服给予试验物质。将动物单独饲养，使其自由进水，在将产物给药30分钟后，为其提供炼乳。每隔半小时测定炼乳消耗量，测量7小时，观察该动物的总体情况。将测得的乳消耗量与基质处理的对照动物进行比较。基质本身对摄食量没有影响。给予的可耐受的优选基质是例如羟乙基纤维素(0.5%水溶液)或SolutolHS15(5X羟乙基纤维素(0.5%水溶液)溶液)。雌性Wistar大鼠的摄食和摄水暈作为对NMRI小鼠减食欲作用分析的供替代的选择，还可以类似地使用体重为约220-250g的雌性Wistar大鼠。在开始进行研究前使动物习惯实验环境。在一个实施方案中，直至实验开始前动物都自由进食进水。在另一个实施方案中，在给药前24小时，将动物禁食。为了对试验物质进行研究，将动物单独饲养，使其自由进食进水。每隔30分钟用计算机辅助系统(TSEDrinking&FeedingMonitor)测量进食量和饮水量，连续测量22小时。将测得的食物和水消耗量与基质处理的对照动物进行比较。饮食i秀导的肥胖小鼠和标准饮食小鼠的体重增加对于这些研究而言，使5周大(断奶年龄)的雄性C57BL6J小鼠习惯标准维持饮食或高脂肪并因此高能量的饮食。在12周后，正常饮食的苗条小鼠的体重通常达到约25g，脂肪饮食小鼠的体重达到约35g。将动物单独饲养，单独测定其摄食量和饮水量。在实验期间使其自由进食进水。将试验物质在基质中口服给药并且始终通过与平行包括的基质对照进行比较来进行试验。基质本身对摄食量没有影响，并且通常是羟乙基纤维素(0.5%水溶液)或SolutolHS15(5X羟乙基纤维素(0.5%水溶液)溶液)。保留相应的苗条小鼠组用于各饮食诱导的肥胖小鼠组。在第一周的每一天测定饲料消耗量和水消耗量，然后每周测定一次，通过分别对所提供的饲料和水重新称重来进行测定。每天测量体重。在处理前和处理结束时取血样以测定血清参数，其提供了有关中间代谢变化的信息。还可以通过阻抗测量(T0BEC法)来测定活体动物的机体脂肪含量。对于所需的对食物摄取和体重增加等参数的影响而言，希望MCHRl的拮抗剂具有充分的脑渗透(例如，以同一时间获得的脑组织和血清中的化合物浓度的比例来确定)(参见，例如J.Pharmacol.Exp.Thera.2008，324，206-213)。优选的本发明化合物的脑/血清浓度比为至少0.3。进一步优选的化合物的上述比值为至少0.6。特别优选的化合物的比值为至少1.0。讓微(碰)微核试验(体外)的目标是用S9肝匀浆检查受试化合物在具有或不具有代谢活化的情况下是否能在各种细胞系或原始培养物中引起微核(微小的膜-结合DNA片段)形成。该试验系统使得可以通过着丝点的免疫化学标记或通过用FISH(荧光原位杂交)法对该DNA片段进行染色来区别受试化合物的致畸变和影响细胞分裂(aneugenic)潜能。简单描述将细胞在96-孔微量滴定板中用受试化合物进行处理。具有代谢活化的处理时间通常为3小时，不具有代谢活化的处理时间通常为24小时。在处理结束后24小时，将细胞分离出来，固定，染色。根据被表示为生长百分比形式的相对细胞生长或者考虑与阴性对照相比种群加倍的加倍时间来对受试化合物的细胞毒性进行评估。最高的试验浓度应表现出存活细胞不高于30%，或者应当是其下观察到受试化合物沉淀的浓度。各测试浓度都是一式两份地进行的。在Kirsch-Volders等人(MutationRes.2003,540，153-163)中可以找到该实验准确的详细描述。评估结构或计数染色体损害被报告为三个可分析的测试浓度下1000个细胞集合中具有微核的细胞数目的增加。在下面的情况中，该试验被看作是阳性的a)与阴性对照(溶剂或未进行处理)相比，具有微核的细胞数目显著增加，或者b)与阴性对照相比，微核数目浓度依赖性地增加至生物学相关的程度。与阴性对照相比，阳性对照必需表现出统计学上显著的作用。本发明的优选化合物在微核试验中为阴性。AMESII试验该AMESII试验的目标是检查受试化合物是否具有诱变潜能。简单描述通过加入S9肝匀浆来用各种浓度的测试物质在具有或不具有代谢活化的情况下、在384-孔微量滴定板中对用于探测移码突变的混合菌株(混合株，6种不同的各自在组氨酸操纵子中具有错义(missence)点突变的鼠伤寒沙门氏菌菌株)和鼠伤寒沙门氏菌菌株TA98进行处理(该实验的精确描述参见文献P.Gee，D.M.Maron，B.N.Ames;Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，91，11606和Fliickiger-Isler等人；MutationRes.2004，558，181和所引用的文献)。诱变性受试化合物造成回复突变，因此修复了内源性组氨酸生物合成的功能性。因此，突变的细菌能分裂和发展成细菌集落。评估如果细菌生长由于细菌的突变而被增强，则酶在生长培养基中被消化。结果，该培养基的pH下降，加入的指示剂(溴甲酚紫)的颜色从淡紫罗兰色变为黄色。如果与对照相比，每个浓度观察到的颜色改变的孔的数目显著增加，则该试验被看作阳性。本发明的优选化合物在该AMES11试验中为阴性。细胞-毒性试验a)LDH释放该LDH(乳酸脱氢酶)释放试验的目标是检查一种化合物是否损害细胞壁的完整性并因此可造成细胞死亡。简单描述用比色法测量由于细胞损害而由细胞溶质进入到细胞上清液中的LDH活性。将细胞用受试化合物进行处理。取出50微升培养物上清液并根据制造商提供的信息将其与反应溶液(LDH试剂盒，Roche，Ma皿heim)混合到一起。LDH催化乳酸盐转化成丙酮酸盐。在此期间，NAD+被还原成NADH/H+。在所加入黄递酶的影响下，后者又将同样被加入的黄色四唑翁盐还原成红色的甲脂。评估通过测量(例如用TECANSPECTRAFluorPlus)492nM下的吸收来对甲腊进行定量。本发明的优选化合物在低于lOi!M的浓度下LDH活性没有表现出显著增加。特别优选的化合物在低于50M的浓度下没有表现出增加。进一步优选的化合物在低于250M的浓度下没有表现出增加。b)细胞内ATP含量该试验的目标是测定细胞内ATP总含量，其是能量水平的度量，并且因此是细胞活力的度量。简单描述将lOOiiL细胞培养基在微量滴定板的孔中与lOOiiLCellTiter-Glo试齐U(按照制造商的指导:PromegaTechnicalBulletinNo.228，CellTiter-GloLuminesentCellViabilityAssay)混合到一起。将该培养物在室温下振摇2分钟，然后将其培养10分钟直至其发光信号稳定。评估记录其发光情况，将1秒内的发光情况积分(例如用TECANSPECTRAFluorPlus)。本发明的优选化合物在低于lOyM的浓度下没有表现出ATP水平的显著降低。特别优选的化合物在低于50M的浓度下没有表现出降低。进一步优选的化合物在低于250M的浓度下没有表现出降低。c)中性红吸收该试验的目标是测量吸收到活细胞的溶酶体/核内体和液泡中的中性红(NR)，其是细胞数目和活力的定量度量。简单描述将细胞用150L预热的磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤并将其用100yLNR培养基在37t:下在具有7.5%二氧化碳的潮湿气氛中培养3小时。在培养后，除去NR培养基并将细胞用150iiLPBS进行洗涤。除去PBS后准确加入150yL乙醇/冰醋酸溶液。在振摇IO分钟后，将该染料从细胞中提取出来，从而得到一种均匀的染料溶液。在文献中可以找到该试验的详细描述(E.Borenfreund，J.A.Puerner，Toxicol.Lett.1985,24(2-3)，119-124)。评估在540nM下用微量滴定板读数器测定该染料溶液的吸收与乙醇/冰醋酸溶液的吸收的差异。HERG通道阻滞该试验的目标是测定受试化合物阻滞心脏hERG通道的浓度范围。hERG通道(其负责人心脏中的Ikr电流)的阻滞与可能致死的心律不齐有关。CN101784536A为了表达编码hERG通道的cDNA，将其克隆到pCDNA3载体(Invitrogen)中。以hERGcDNA用Lipofectamine(GIBC0/BRL，Grandlsland，NY)对中国苍鼠卵母细胞(CHO，AmericanTypeCultureCollection,Rockville，MD)进行转染并用G418(GIBC0/BRL，GrandIsland,NY;500yg/mL)对其进行选择。将稳定表达hERG通道的CH0细胞在补加了10X胎牛血清、lX青霉素/链霉素和500iig/mLG418的HAMF-12培养基中在95%空气/5%二氧化碳的气氛中进行培养。在实验前18-24小时，将选择用于进行膜片箝实验的细胞接种到塑料支撑物上。在室温下用膜片箝技术的全细胞变型，用Axopatch200B放大器(AxonInstruments,FosterCity，CA)记录HERG通道电流。由TW150F玻璃毛细管(WorldPrecisionInstruments,Sarasota,FL)制备电极(电阻3-6兆欧姆)并用移液管溶液(120mM天门冬氨酸钾，20mMKC1，4mMNa2ATP，5mMHEPES，ImMMgCl2;用KOU调pH至7.2)对其进行填充。用正电压脉冲(20mV)、然后用负脉冲(-40mV)诱导hERG通道电流并对其进行记录以随后对其进行分析。一旦用对照溶液(130mMNaCl，5mMKC1，2.8mMNaOAc，ImMMgCl2，10mMHEPES;10mM葡萄糖，lmMCaCl2;用NaOH调pH至7.4)充溢的细胞的hERG通道电流稳定，则将该细胞用溶解于上面对照溶液(用10或lOOmM匿SO溶液对受试化合物进行稀释，使得匿SO含量不高于O.1%)中的受试化合物进行灌注。连续追踪电流直至不发生进一步变化。用浓度增加的受试化合物重复相同的操作。以皮安培(PA)为单位测量对于各浓度和各孔而言hERG电流的最大振幅。将各受试化合物浓度的以pA为单位的最大振幅与相同细胞中的纯对照溶液进行比较，并且以对照值％的形式进行计算。评估用3-5个表达hERG通道的CHO细胞在各种浓度下对受试化合物进行试验。用非线性最小平方回归获得IC50(Gr即hPADSoftware,SanDiego，CA)。一般选择性为了将不希望副作用的风险最小化，希望使活性药物成分对具有重要生理学功能的单元(例如受体、离子通道和酶；对于其列表，参见例如，Whitebread,S.等人；DrugDiscoveryToday2005，10，1421—33禾口Rolland，C.等人J.Med.Chem.2005，48，6563-6574)的非选择性作用尽可能小。可以由各种专业服务部门(例如Cer印，Panlabs)用许多体外试验系统来进行一般选择性试验。作为选择性MCH1R拮抗剂，相对于对其它蛋白的亲和力而言，本发明式I的化合物表现出至少30，优选100，更优选300并且甚至更优选1000的选择性因数。该类蛋白的实例有血清素受体亚型(例如5-HT2a受体)、毒蕈碱受体亚型(例如Ml受体)、肾上腺素能受体亚型(例如ARala)、钠和*丐通道(例如L_型牵丐通道)。在含水系统中的溶解度—种物质在含水系统中具有足够的溶解度是(可重现的)药理学作用的重要先决条件。可以用各种方法来测定在含水系统中的溶解度。适宜的实例有溶液沉淀法("动态溶解度")和研究固体样品溶解直至建立平衡的方法("热力学溶解度")。a)动态溶解度将试验化合物的匿SO溶液(2.5mM;0.5iiL)用移液管吸取到200iiL位于96-孔微量滴定板中的试验水溶液(例如磷酸盐缓冲的生理盐水，10x，lM，Sigma，调至lOmM，pH7.4)中并用浊度计(例如N印helostarGalaxy,BMGLabtech)在所得的6.25yM受试化57合物的理论浓度下测量其浊度。然后，通过再加入一些匿S0溶液(2.5mM;0.5yL)将受试化合物在试验水溶液中的浓度升至理论上的12.5iiM并重复进行浊度测量。再加入一些DMS0溶液(1iiL，2.5mM;0.5iiL，10mM;然后9x1iiL，10mM，产生了25iiM、50iiM、100iiM、150iiM、200iiM、250iiM、300iiM、350iiM、400iiM、450iiM和500iiM的理论浓度)，在两次加入之间进行浊度测量，由此完成测量过程。评估将得自浊度计的浊度值对受试化合物在试验水溶液中的理论浓度作图。一旦在理论浓度下察觉到显著混浊(例如比试验水溶液的对照值高5倍)，则将低于该值的浓度水平规定为受试化合物在试验溶液中的溶解度界限。因此，最大可测量范围以<6.25iiM、6.25-500iiM和>500iiM的值的形式出现。本发明的优选化合物在磷酸盐缓冲液(pH7.4)中表现出至少12.5iiM的动态溶解度；更优选地为至少50iiM并且甚至更优选地为至少250yM。[OSS3]b)热力学溶解度由受试化合物在DMSO中的系列稀释物(500iiM、100iiM、50iiM、10iiM禾PliiM)的HPLCUV测量获得的积分UV吸收表现出与校准线中的浓度线性相关。将受试化合物(500iig)与试验水溶液(250iiL)—起在密封容器(容量1.5mL)中振摇16小时(E卯endorfthermoshaker，1400rpm，25°C，对其覆盖以避光)。然后，将样品在最大转速下离心，并最后将上清液过滤。用HPLCUV测量(见上)直接对进行了过滤的上清液样品进行分析。在稀释(l体积份上清液，39体积份试验溶液)后，进一步对样品进行分析。评估以构建的校准线为基础，由所得上清液样品的积分UV吸收计算未稀释上清液中的受试化合物浓度并将其规定为受试化合物在各试验水溶液中的溶解度。试验水溶液的实例有去离子水或各种pH值的磷酸盐缓冲的含水缓冲液(例如pH1.2;pH4.0;pH6.8;pH7.4;pH9.0)，后者可以由商业溶液(磷酸盐缓冲的生理盐水，10x，Sigma)通过用标准方法稀释和用磷酸或氢氧化钠溶液调节来进行制备。本发明的优选化合物在磷酸盐缓冲液(pH7.4)中表现出至少12.5iiM;更优选至少50iiM并且甚至更优选至少250iiM的溶解度。渗透性用已经在BectonDickinson滤器(24-孔，无覆盖物)上培养了(具有高葡萄糖含量的DMEM/Glutamax1/Gibco，HEPES25mM，1%NEAA，10%FBS，40iig/mL庆大霉素；周围温度为37°C;湿度为95%且C02含量为10%)21天的CAC0-2/TC7细胞来进行渗透性试验。在20iiM的受试化合物浓度下用pH梯度(顶端pH6.5和0.5%BSA;底外侧pH7.4和5%BSA)对渗透性进行试验。用LCMS/MS进行分析。在Balimane，P.V.;DrugDiscoveryToday2005，10(5)，335-343中可找到该试验系统的进一步描述和实验操作参考。CYP酶的抑制根据制造商的推荐(见Websitehttp:〃www.bdbiosciences.com)，用重组酶(得自BectonDickinson)和荧光底物(BD/Gentest)测定对CYP酶的抑制作用。在Zlokarnik，G.;DrugDiscoveryToday2005，10(21)，1443-1450中可找到该试验系统的进一步描述和实验操作参考。代谢稳定性通过将受试化合物(5iiM)与微粒体肝级分(lmg/mL具有0.1%w/vBSA的蛋白；ImMNADPH，O.5%DMS0)—起在37。C下进行培养来测定代谢稳定性。用LCMS/MS在培养0和20分钟时进行分析。在Plant，N.;DrugDiscoveryToday2004，9(7)，328-336和Lau，Y.Y.等人pharmaceuticalRes.2002，19(11)，1606-1610中可找到该试验系统的进一步描述和实验操作参考。实施例下面详细描述的实施例和制备方法用于说明本发明，但不限制本发明的范围。本发明式I的化合物可以用原则上已知的反应来制备。例如将结构Zl的氨基酸首先进行选择性保护(例如通过方法D用BoqO进行保护)。随后利用公知的偶联剂进行与胺(HNR1R2)的反应(例如通过方法A-l用HATU或通过方法A_2利用EDC/H0Bt)。保护基的脱除(例如通过方法C用盐酸)和随后的还原(例如通过方法B用氢化铝锂)产生结构Z2的胺(其中R8=H)。当一个氨基甲酸酯保护基在还原前未除去时，得到Z2，其中R8=甲基。在最后的步骤中，本发明的式la化合物可通过用结构B-L3-A-L2-C02H的酸还原胺Z2来得到(例如通过方法A-l或A-2)(流程1)。流程1其它的la型化合物可通过将中间体Z2与结构H0-A-L2-C00H的羧酸反应(例如通过方法A-2)、随后用适当的烷基化剂烷基化(例如通过方法F用烷基溴、烷基碘或烷基磺酸酯)来得到。另外，式I化合物还可从可购买的酮Z3得到，或者通过已知方法制得(参见例如Synthesis,2004，121;J.Org.Chem.1995,60,4324)。酮Z3与酰胺(B-L3-A-L2-C0NH2)的酸催化縮合和所形成的烯酰胺随后在已知条件下的(任选地不对称的)催化氢化(参见例如Adv.Synth.Catal.2003，345，230;Tetrahedron:Asy騰try1999，10，3467;J.Org.Chem.1995,60,4324)产生芳基溴Z4。这些可通文献中所述的方法转化成芳基羰基化合物Z5(参见例如J.Am.Chem.Soc.2000，122，6935;J.Med.Chem.2005，48，1948;Angew.Chem.Int.Ed.2006,45，154)。最后的还原氨基化生成化合物lb(流程2)。流程259<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>立体化学确定的lbw型化合物可例如通过縮合中间体Z5'和手性亚磺酰基酰胺(例如通过方法M)、格利雅试剂的加成(例如通过方法L)、水解(例如通过方法K)和任选的还原烷基化，例如通过方法H-2(流程2-1)来形成。流程2-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>Z4型的其它中间体可通过随后对取代基的修饰来得到。例如，甲氧基(B-L3=Me0)可通过试剂例如溴化氢或三溴化硼裂解(例如通过方法N)，然后将形成的芳族羟基化合物与适当的烷基化剂反应(例如通过方法F与烷基溴、烷基碘或烷基磺酸酯反应)。中间体Z4还可用于合成其它的式I化合物。为该目的，例如，可将通过用MeLi和n-BuLi依次处理Z4所得到的二价阴离子与酮(R34C0R35)反应。所形成的叔醇在Ritter反应的条件下(例如TMSCN、H2S04/H0Ac)可转化成酰胺，然后将该酰胺水解和任选的还原氨基化后生成结构Ib-l的化合物(流程2-2)。另外，中间体Z4还可通过过渡金属复合物(例如Pd和Ni的复合物)的催化与吡<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>啶基化合物(例如吡啶基三烷基锡化合物、吡啶基硼酸(衍生物)或吡啶N-氧化物)反应。随后用适当的催化剂氢化(例如Pt02在H0Ac中；方法J-l)和任选的还原烷基化产生结构Ib-2(流程2-2)。在另一种方法中，将中间体Z4与烯丙基-金属化合物(例如烯丙基三丁基锡)在钯催化下反应，然后氧化断裂双键(例如用0s04/Na104)，并且将所得到的醛与胺HNR1R2进行还原氨基化反应(流程2-2)。流程2-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>1)烯丙基-SnBu;,Pd催化2)0s<VNalO43)还原氨基化中间体Z4、Z5和Z5'的酰胺官能团上的烷基化(例如用NaH、Mel)和按照以上路径的进一步合成以及结构Ib、Ib-l、Ib-2和Ib-3的类似烷基化构成了产生式I化合物(取代基R8的变化)的其它路线。用于式I的其它化合物的另一种制备方法包括将Z6型的二氯化物或Z7型的异色烯酮与胺Z8通过原则上已知的方法反应(流程3)。所需的二氯化物Z6可从邻-甲基苯甲酸通过双金属化(例如用二异丙基氨化锂(LDA))、用甲醛消除二价阴离子(例如以低聚甲醛的形式)和最后的二氯化来得到。胺Z8可例如按照流程1(Z2，R8=H)或按照流程2通过结构Ib的水解得到。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>或者，为了合成式I的(二氢)异喹啉酮，还可以在适当的条件下裂解中间体Z4的酰胺键(例如用HBr/甲磺酸)。将所得到的胺与二氯化物Z6(或异色烯酮Z7)反应。然后将所制备的溴化物Z9进一步转化成类似于中间体Z4的本发明化合物(优选通过所述的过渡金属催化的反应)。例如，将溴化物Z9还原羰基化并将所得到的醛通过还原氨基化转化成Ie型的化合物(流程3-1)。流程3-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>以下对所用的一般方法进行了举例性的描述方法A-1、B、C、D、E、F、G在实施例1中进行了描述;方法H、I在实施例2中进行了描述；方法J-l在实施例4中进行了描述；；方法K、L、M-1在实施例6中进行了描述；方法H-2在实施例8-1中进行了描述；方法A-2在实施例9-1中进行了描述；方法N在实施例13中进行了描述；方法0在实施例14中进行了描述；方法P在实施例15中进行了描述。一般解释a)结构式的绘图方式为了清楚，在所给实施例的结构式中仅描述了非氢原子。b)盐形式许多本发明的化合物是碱，可以与相应的强酸形成盐。特别是，在通过HPLC色谱用包含三氟乙酸的洗脱剂纯化后，该化合物可以为三氟乙酸盐的形式。可以通过对盐的溶液进行简单处理，例如用碳酸钠溶液处理来将这些盐转化成所示的游离碱。c)特征数据的单位所示分子量的单位为"g/mol"。在质谱中所观察到的峰表述为分子离子摩尔质量和分子离子的电荷的整数商形式(m/z)。实施例1^((5)-6-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4_四氢萘_2_基)_4_[(S)_1_(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺方法A-l向4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酸(3.38g)的NMP(30ml)溶液中加入HATU(0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸盐；5.78g)，然后加入三乙胺(2.12ml)。滴加(S)-6-吡咯烷-l-基甲基-l，2，3，4-四氢萘-2-基胺(3.5g)的NMP(20ml)溶液。12小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠溶液洗涤并浓縮。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂10:1DCM/MeOH)。由此得到产物，其分子量为434.58(C27H34N203);MS(ESI):435(M+H+)。(S)-6-吡咯烷-l-基甲基-l，2，3，4-四氢萘_2_基胺方法B将((3)-6-氨基-5，6，7，8_四氢萘-2-基)吡咯烷-l-基-甲酮(0.49g)的THF(5ml)溶液滴加到氢化铝锂(0.60g)的THF(10ml)悬浮液中。将混合物在室温下搅拌1小时。小心地滴加水(0.6ml)，然后滴加氢氧化钠溶液(16%;2ml)和水(2ml)。滤出所形成的沉淀物并将滤液浓縮。向残余物中加入盐酸(1N)并将溶液用二乙醚洗涤。将水相用浓氢氧化钠溶液碱化并用二氯甲烷(DCM)萃取三次。将合并的有机相用硫酸镁干燥并浓縮。由此得到产物，其分子量为230.36(C15H22N2);MS(ESI):231(M+H+)。按照类似的方式制备(S)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基胺和(S)-6-氮杂环庚烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-基胺。((S)-6-氨基-5，6，7，8-四氢萘_2_基)-吡咯烷_1_基甲酮方法C向[(3)-6-(吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4_四氢萘-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.70g)的MeOH(5ml)溶液中加入浓盐酸(5ml)。1小时后，将混合物用浓氢氧化钠溶液碱化并用DCM萃取三次。将合并的有机相用硫酸镁干燥并浓縮。由此得到产物，其分子量为244.34(C15H20腦);MS(ESI):245(M+H+)。[(S)-6-(吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢萘_2_基]氨基甲酸叔丁酯按照方法A-l将(S)-6-叔丁氧基羰基氨基-5，6，7，8-四氢萘_2_甲酸与吡咯烷反应。由此得到产物，其分子量为344.46(C20H28N203);MS(ESI):345(M+H+)。(3)-6-叔丁氧基羰基氨基-5，6，7，8_四氢萘_2_甲酸方法D向(3)-6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2_甲酸(1.0g)、氢氧化钠溶液(32%;1.lg)和MeOH(20ml)的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(1.92g)。将混合物在5(TC下搅拌6小时，然后加入水(150ml)。用二乙醚萃取后，将水相稍微酸化并用DCM萃取三次。将合并的有机相用硫酸镁干燥并浓縮。由此得到产物，其分子量为291.35(C16H21N04);MS(ESI):292(M+H+)。4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酸方法E将4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酉旨(9.8g)、氢氧化钠溶液(2N;80ml)和MeOH(300ml)的混合物搅拌12小时。在旋转蒸发器上除去有机挥发级分。将留下的水相用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取，然后用浓盐酸酸化。滤出所形成的沉淀物并干燥。由此得到产物，其分子量为222.24(C12H1404);MS(ESI):223(M+H+)。4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯方法F将甲磺酸(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲酯(7.6g)、4-羟基苯甲酸甲酯(6.4g)、碳酸铯(20g)和NMP(100ml)的混合物在75。C下加热12小时。将冷却的反应混合物与水相混合并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并浓縮。由此得到产物，其分子量为236.27(C13H1604);MS(ESI):237(M+H+)。甲磺酸(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲酯方法G向(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲醇(7.95g)的吡啶(35ml)溶液中在_15"下加入甲磺酰氯(7.47g)并将反应液在0t:下搅拌5小时。加入水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥并浓縮。由此得到产物，其分子量为180.22(C6H1204S);MS(ESI):181(M+H+)。类似地合成甲磺酸(R)-l-(四氢呋喃-2-基)甲酯。实施例2N-甲基-N-((S)-6-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4_四氢萘_2_基)_4_[(S)_1_(四氢呋喃_2-基)甲氧基]苯甲酰胺按照方法A-l将4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]_苯甲酸与甲基_((S)-6-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)胺反应。由此得到产物，其分子量为448.61(C28H36N203);MS(ESI):449(M+H+)。甲基_((S)-6-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)胺按照方法B将[(S)-6-(吡咯烷-l-羰基)-l，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯与氢化铝锂反应(10当量、6(TC、2小时)。由此得到产物，其分子量为244.38(C16H24N2);MS(ESI):245(M+H+)。实施例3-1N-{(S)-6-[(异丁基甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}-4-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>方法H-l向N-((S)-e-甲酰基-1，2，3，4_四氢萘_2_基)_4_[(S)_1_(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(0.50g)、THF(5ml)、甲醇(2ml)、异丁基甲基胺(0.23g)和乙酸(0.24g)的混合物加入中聚合物结合的氰基硼氢化钠(2.7mmo1)并将悬浮液在室温下搅拌12小时。抽滤出聚合物并将滤液浓縮。将残余物通过制备型HPLC纯化。由此得到产物，其分子量为450.63(C28H38N203);MS(ESI):451(M+H+)。N-((S)-6-甲酰基-l，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺方法I将N-((S)-6-溴-l，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(10.0g)和THF(130ml)的混合物冷却至-78t:(干冰浴)并滴加甲基锂溶液(18.9ml;1.6M的二乙醚溶液)。加入结束后1分钟滴加丁基锂溶液(13.9ml;2.5M的甲苯溶液)。加入结束后1分钟加入DMF(5.lg)，30秒后加入乙酸(4.5ml)。升温至室温后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥并浓縮。由此得到产物，其分子量为379.46(C23H25N04);MS(ESI):380(M+H+)。按照类似的方式，从N-((R)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺制得N-((R)-6-甲酰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺。N-((S)-6-溴-l，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺按照方法F将N-((S)-6-溴_1，2，3，4_四氢萘_2_基)_4_羟基苯甲酰胺与甲磺酸(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲酯反应。由此得到产物，其分子量为430.35(C22H24BrN03);MS(ESI):430(M+H+)。N-((S)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基)_4_羟基苯甲酰胺将N-((S)-6-溴-l，2，3，4-四氢萘-2-基)-4_甲氧基苯甲酰胺(3.Og)、冰乙酸(2ml)和HBr(20ml;48%的水溶液)的混合物在150°C下在密闭的玻璃容器中在微波反应器中加热25分钟。滤出冷却后得到的沉淀物。由此得到产物，其分子量为346.23(C17H16BrN02);MS(ESI):346(M+H+)。N_((S)_6-溴_1，2，3，4-四氢萘_2_基)-4-甲氧基苯甲酰胺和N-((R)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺均通过文献中的方法得到(J.Org.Chem.1995,60,4324)。表1所列的实施例通过将适当的羰基化合物(醛或酮)与适当的胺通过方法H-l反应来得到。表1.<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>实施例号结构分子量ESI掘,H十3-56492.624933-57CH450.584513-58HO454.564553-59420.554213-60、"厂。-Jw乂^/,—。H502,705033-61楊.584673-62478.634793-63---。、"""""^V486.614873-64486,634873-65454.564553-66^^^^450.58451<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>基]苯甲酰胺将N-((S)-6-溴-l，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(l.Og)和THF(10ml)的混合物冷却至-78t:(干冰浴)并滴加甲基锂溶液(2.0ml;1.6M的二乙醚溶液)。加入结束1分钟后滴加丁基锂溶液(1.4ml;2.5M的甲苯溶液)。加入结束1分钟后加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.24g)。升温至室温后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥并浓縮。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂l:l庚烷/乙酸乙酯)。由此得到产物，其分子量为393.49(C24H27N04);MS(ESI):394(M+H+)。N-[(S)-6-(2-氧代乙基)_1，2，3，4_四氢萘_2_基]+[(S)+(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺将^((5)-6-烯丙基-1，2，3，4_四氢萘_2_基)_4_[(S)_1_(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(0.50g)、2-丙醇(50ml)和水(50ml)的混合物与高碘酸钠(0.60g)和四氧化锇(1.3mg)相混合。剧烈搅拌14小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓縮。由此得到产物，其分子量为393.49(C24H27N04);MS(ESI):394(M+H+)。N-((S)-6-烯丙基-l，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺将N-((S)-6-溴-l，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(1.00g)、甲苯(10ml)、Pd(PPh3)4(26.7mg)和烯丙基三丁基锡(2.46g)的混合物沸腾回流5小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓縮。将残余物通过硅胶柱色谱纯化。由此得到产物，其分子量为391.51(C25H29N03);MS(ESI):392(M+H+)。N-((S)-6-甲酰基-l，2，3，4-四氢萘-2-基)-5-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]吡啶_2-甲酰胺按照方法A将(S)-6-溴-l，2，3，4-四氢萘-2-基胺与5-羟基吡啶-2-甲酸反应。将得到的酰胺通过方法F用(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲基甲磺酸酯烷基化并通过方法I转化成所需的醛。由此得到产物，其分子量为380.45(C22H24N204);MS(ESI):381(M+H+)。实施例4N-((S)-6-哌啶-3-基-1，2，3，4-四氢萘_2_基)_4_[(S)_1_(四氢呋喃_2_基)甲氧基]苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>方法J-l将N-((S)-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢萘_2_基)_4_[(S)_1_(四氢呋喃_2_基)甲氧基]苯甲酰胺(0.60g)、冰乙酸(30ml)和氧化铂(IV)(0.10g)的混合物在氢气氛下(气囊)剧烈搅拌12小时。抽滤出催化剂并将滤液浓縮。由此得到产物，其分子量为434.58(C27H34N203);MS(ESI):435(M+H+)。进行手性相制备型分离(ChiralpakAD_H)得到纯的非对映体(N_((S)-(R)_6_哌啶-3_基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-[(S)-1-(四氢呋喃_2-基)甲氧基]苯甲酰胺和N-((S)-(S)-6-哌啶-3-基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-[(S)-1-(四氢呋喃_2_基)甲氧基]苯甲酰胺)。N-((S)-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢萘_2_基)_4_[(S)_1_(四氢呋喃_2_基)甲氧基]苯甲酰胺将N-((S)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基)_4_[(S)_1_(四氢呋喃_2_基)甲氧基]苯甲酰胺(1.00g)、甲苯(10ml)和Pd(PPh3)4(2.69g)的混合物与3-吡啶基硼酸(0.28g)、乙醇(3ml)和碳酸铯溶液(1.2ml;2M的水溶液)相混合。将混合物沸腾回流7小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓縮。将残余物通过硅胶柱色谱纯化。由此得到产物，其分子量为428.54(C27H28N203);MS(ESI):429(M+H+)。实施例5N-((S)-6-哌啶-2-基-1，2，3，4-四氢萘_2_基)+[(S)+(四氢呋喃_2_基)甲氧基]苯甲酰胺按照方法J-l将N-[(S)-6-(l-氧基卩比啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-苯甲酰胺氢化。由此得到产物，其分子量为434.58(C27H34N203);MS(ESI):435(M+H+)。N-[(S)-6-(l-氧基吡啶-2-基)-l，2，3，4-四氢萘_2_基]_4_[(S)_1_(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺将吡啶N-氧化物(0.88g)、碳酸钾(0.64g)、三叔丁基膦(0.101g;HBF4加合物)和乙酸钯(II)(26mg)的混合物与N-((S)-6-溴_1，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(1.00g)的甲苯(8ml)溶液相混合。将混合物沸腾回流5小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓縮。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂15:l二氯甲烷/甲醇)。由此得到产物，其分子量为444.54(C27H28N204);MS(ESI):445(M+H+)。实施例6N-[(S)-6-((S)-l-氨基乙基)-l，2，3，4-四氢萘-2-基]-4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺方法K87将^{(5)-6-[(5)-1-((1)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基氨基)乙基]_1，2，3，4_四氢萘-2-基卜4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-苯甲酰胺(0.12g)和甲醇(2ml)的混合物与氯化氢(2ml;5M的2-丙醇溶液)相混合。30分钟后，将反应混合物浓縮。由此得到产物，其分子量为394.52(C24H30N203);MS(ESI):395(M+H+)。按照类似的方式可制得N-[(S)-6-((R)-l-氨基乙基)-1，2，3，4_四氢萘-2-基]-4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺。N-{(S)-6-[(S)-l-((R)_2-甲基丙烷-2-亚磺酰基氨基)乙基]_1，2，3，4_四氢萘-2-基卜4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺方法L将冷却至_451:的^((5)-6-{[旧-00-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基亚氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(0.34g)、二乙醚(15ml)和二氯甲烷(15ml)的悬浮液与甲基溴化镁(1.lml;1.4M的甲苯溶液)相混合。升温至室温后，将混合物继续搅拌5小时。将反应混合物用水小心地水解并用乙酸乙酯萃取。将有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓縮。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯)。由此得到产物，其分子量为498.69(C28H38N204S);MS(ESI):499(M+H+)。N-((S)-6-{[(E)-(R)_2-甲基丙烷-2-亚磺酰基亚氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢萘-2-基)-4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺方法M-1将N-((S)-6-甲酰基-1，2，3，4_四氢萘_2_基)_4_[(S)_1_(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(l.Og)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酸酰胺(0.32g)、吡啶对甲苯磺酸盐(165mg)、硫酸铜(II)(l.Og;无水)和二氯甲烷(10ml)的混合物搅拌24小时。滤出固体级分并将滤液浓縮。将残余物通过硅胶柱色谱纯化。由此得到产物，其分子量为482.65(C27H34N204S);MS(ESI):483(M+H+)。实施例7N-[(S)-6-(1-氨基-1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢萘_2_基]_4_[(S)_1_(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺向冷却至0。C的N-[(S)-6-(l-羟基-1-甲基乙基)_1，2，3，4-四氢萘-2-基]-4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(0.30g)、冰乙酸(lml)和三甲基甲硅烷基氰化物(145mg)的混合物中滴加硫酸(1.2ml;96%)。除去冷却浴并将混合物继续搅拌12小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓縮。向残余物中加入l，4-二恶烷(20ml)并与稀盐酸一起沸腾回流30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯洗涤并用浓氢氧化钠溶液碱化。用二氯甲烷萃取得到有机相，将其用硫酸钠干燥并浓縮。(或者，中间体甲酰胺的水解还可通过与氢氧化钠溶液一起沸腾来完成)。由此得到产物，其分子量为408.55(C25H32腦3);MS(ESI):409(M+H+)。88N-[(S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢萘_2_基]_4_[(S)_1_(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺将N-((S)-6-溴-l，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(l.Og)和THF(10ml)的混合物冷却至-78t:(干冰浴)并滴加甲基锂溶液(2.0ml;1.6M的二乙醚溶液)。加入结束1分钟后滴加丁基锂溶液(1.4ml;2.5M的甲苯溶液)。加入结束1分钟后加入丙酮(0.14g)。升温至室温后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥并浓縮。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂l:2庚烷/乙酸乙酯)。由此得到产物，其分子量为概53(C25H31N04);MS(ESI):410(M+H+)。实施例8-lN-{(S)-6-[l-(2，2-二甲基丙基氨基)_1_甲基乙基]_1，2，3，4_四氢萘-2-基卜4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>方法H-2向N-[(S)-6-(l-氨基-l-甲基乙基)_1，2，3，4-四氢萘_2_基]_4_[(S)_1_(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(30mg)、THF(lml)、甲醇(0.5ml)、三甲基乙醛(10mg)和乙酸(9mg)的混合物中加入聚合物结合的氰基硼氢化钠(0.15mmo1)并将悬浮液在室温下搅拌12小时。抽滤出聚合物并将滤液浓縮。将残余物通过制备型HPLC纯化。由此得到产物，其分子量为478.68(C30H42N203);MS(ESI):479(M+H+)。在表2中总结了用适当的羰基化合物(醛或酮)通过方法H-2还原烷基化适当的胺所得到的实施例。如果想要通过方法H-2实现伯胺的N，N-二烷基化的话，则使用2-3当量的羰基组分和相应的更多的氰基硼氢化钠。表2.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>实施例号结构分子量ESI画MS8-23518.315198-24516.345178-25504.345058-26,八v^('、；、—cJv、°518.315198-27516.345178-28C0"rG。'"〇A504.34505实施例9-l5-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]吡啶-2-甲酸((S)-6-氮杂环庚烷-l-基甲基-l，2，3，4-四氢萘_2-基)酰胺按照方法F将5-羟基吡啶-2-甲酸((S)_6_氮杂环庚烷_1_基甲基_1，2，3，4_四氢萘-2-基)酰胺用甲磺酸(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲酯烷基化(匿F，12h，8(TC)。由此得到产物，其分子量为463.63(C28H37N303);MS(ESI):464(M+H+)。5-羟基吡啶-2-甲酸((S)-6-氮杂环庚烷-1-基甲基-1，2，3，4_四氢萘_2_基)酰胺方法A-2将5-羟基吡啶-2-甲酸(0.54g)和DMF(3ml)的混合物与(3-二甲基氨基丙基)乙基碳二亚胺(EDC;0.80g)和苯并三唑-1-醇(H0Bt;0.60g)相混合并搅拌5分钟。然后加入乙基二异丙基胺(0.80ml)和(S)-6-氮杂环庚烷-l-基甲基-l，2，3，4-四氢萘-2-基胺(1.00g)并将混合物搅拌12小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓縮。由此得到产物，其分子量为379.51(C23H29N302);MS(ESI):380(M+H+)。按照类似的方式，通过将4-羟基苯甲酸与(S)-6-氮杂环庚烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-基胺反应得到N-((S)-6-氮杂环庚烷-l-基甲基-l，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-羟基苯甲酰胺。在表3中列出了通过按照方法F用适当的烷基化剂(例如溴化物、碘化物或磺酸酯)烷基化N-((S)-6-氮杂环庚烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-羟基苯甲酰胺所制备的实施例。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>实施例10N-{(S)-6-[(R)-l-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]_1，2，3，4-四氢萘-2-基卜4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>将N-[(S)-6-((R)_1_氨基乙基)_1，2，3，4_四氢萘_2_基]_4_[(S)_1_(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(50mg)、l，5-二溴-3-甲基戊烷(31mg)、乙基二异丙基胺(0.10ml)和乙腈(lml)的混合物在4(TC下加热8小时。将冷却的反应混合物浓縮并将残余物通过制备型HPLC纯化。由此得到产物，其分子量为476.66(C30H40N203);MS(ESI):477(M+H+)。实施例11N-[(S)-6-((R)-l-氮杂环庚烷-l-基乙基)_1，2，3，4-四氢萘-2-基]-4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺将N-[(S)-6-((R)_1_氨基乙基)_1，2，3，4_四氢萘_2_基]_4_[(S)_1_(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(50mg)、l，6-二溴己烷(31mg)、乙基二异丙基胺(0.10ml)和乙腈(lml)的混合物在4(TC下加热8小时。将冷却的反应混合物浓縮并将残余物通过制备型HPLC纯化。由此得到产物，其分子量为476.66(C30H40腦3);MS(ESI):477(M+H+)。实施例12N-((S)-6-氮杂环庚烷-l-基甲基_1，2，3，4-四氢萘-2-基)-3-氟-4-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酰胺按照方法A-2将3-氟_4-[(S)-l-(四氢呋喃_2_基)甲氧基]苯甲酸与(S)-6-氮杂环庚烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-基胺反应。由此得到产物，其分子量为■63(C29H37FN203);MS(ESI):481(M+H+)。3-氟-4-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯甲酸按照方法F将3-氟-4-羟基苯甲酸乙酯用甲磺酸(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲酯烷基化并将反应产物通过方法E水解。由此得到产物，其分子量为240.23(C12H13F04);MS(ESI):241(M+H+)。实施例132-[(S)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4_四氢萘_2_基]_6_[(S)_1_(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-l-酮将6-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]异色烯-l-酮(50mg)、NMP(0.2ml)和(S)-6-(4-甲氧基哌啶-l-基甲基)-l，2，3，4-四氢萘-2-基胺(55mg)的混合物在220°C下在微波反应器中加热3x30分钟。将冷却的反应混合物通过制备型HPLC纯化。由此得到产物，其分子量为502.66(C31H38腦4);MS(ESI):503(M+H+)。6-[(s)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]异色烯-l-酮向6-羟基异色烯-l-酮(2g)的DMF(50ml)溶液中加入甲磺酸(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲酯(2.7g)和碳酸铯(12g)并将混合物在8(TC下搅拌7小时。加入水后，将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥并浓縮。由此得到产物，其分子量为246.27(C14H1404);MS(ESI):247(M+H+)。6-羟基异色烯-l-酮方法N向6-甲氧基异色烯-1-酮(9.3g)的二氯甲烷(300ml)溶液中在(TC下加入三溴化硼溶液(1M的二氯甲烷溶液，130ml)并将混合物在室温下搅拌16小时。加入碳酸钠溶液后，将混合物用乙酸乙酯洗涤。将水相用2NHC1酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥并浓縮。将残余物进行硅胶色谱。由此得到产物，其分子量为162.15(C9H603);MS(ESI):163(M+H+)。6-甲氧基异色烯-l-酮将6-甲氧基异色满-1-酮(15.lg)、N-溴丁二酰亚胺(NBS;27g)和过氧化苯甲酰(500mg)的四氯甲烷(250ml)溶液在光照下加热回流3小时。将混合物过滤并将滤液浓縮。将残余物溶于三乙胺(100ml)并在室温下搅拌48小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配并用浓盐酸调节至pH1。除去有机相，用硫酸镁干燥并浓縮。将残余物进行硅胶色谱。由此得到产物，其分子量为176.17(C10H803);MS(ESI):177(M+H+)。6-甲氧基异色满-1-酮向二异丙基胺(33.5ml)的干燥THF(190ml)溶液中在_78。C下滴加正丁基锂(1.6M的己烷溶液、145.9ml)。随后将反应混合物在室温下加热5分钟，然后再次冷却至-78°。并滴加4-甲氧基_2-甲基苯甲酸(10g)的干燥THF(210ml)溶液。在该温度下搅拌IO分钟后加入低聚甲醛(7g)。然后将反应混合物升温至室温并在该温度下搅拌4小时。将反应混合物与水相混合，然后减压除去THF并将水相用二乙醚萃取。将水相用浓HC1酸化，滤出所形成的沉淀物并用水反复洗涤。由此得到产物，其分子量为178.06(C10H1003);MS(ESI):179(M+H+)。实施例142-[(S)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-[(S)_1_(四氢呋喃_2-基)甲氧基]_3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>按照方法F将6-羟基-2-[(S)-6-(4-甲氧基哌啶_1_基甲基)_1，2，3，4_四氢萘-2-基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮用甲磺酸(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲酯烷基化。由此得到产物，其分子量为504.68(C31H40N204);MS(ESI):505(M+H+)。6-羟基-2-[(S)-6-(4-甲氧基哌啶_1_基甲基)_1，2，3，4_四氢萘-2-基]-3，4-二氢-2}异喹啉-1-酮将6-甲氧基_2-[(S)-6-(4-甲氧基哌啶_1_基甲基)_1，2，3，4_四氢萘-2-基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.59g)、NMP(2ml)、苯硫酚(150mg)和碳酸钾(235mg)的混合物在21(TC下在微波反应器中加热40分钟。将冷却的反应混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂9:l二氯甲烷/甲醇)。由此得到产物，其分子量为420.56(C26H32N203);MS(ESI):421(M+H+)。6-甲氧基_2-[(S)-6-(4_甲氧基哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4_四氢萘_2_基]-3，4-二氢-211-异喹啉-1-酮方法0将6-甲氧基异色满-1-酮(1.30g)和亚硫酰氯(0.87g)的混合物与1滴DMF相混合并加热回流5小时。蒸出挥发级分。向残余物中加入THF(2ml)并将其滴加到冷却至(TC的(S)-6-(4-甲氧基哌啶-l-基甲基)-l，2，3，4-四氢萘-2-基胺(2.00g)、THF(20ml)和三乙胺(1.0ml)的混合物中。15分钟后加入叔丁醇钾(0.82g)并在30分钟后除去冷却浴。在室温下12小时后将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥并浓縮。将残余物通过制备型HPLC纯化。由此得到产物，其分子量为434.58(C27H34N203);MS(ESI):435(M+H+)。实施例15-12-((5)-6-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4_四氢萘_2_基)_6_[(S)_1_(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>按照方法H-1将(S)-6-(l-氧代-6-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]_3，4_二氢-1H-异喹啉-2-基}-5，6，7，8-四氢萘-2-甲醛与吡咯烷反应。由此得到产物，其分子量为460.62(C29H36N203);MS(ESI):461(M+H+)。(S)-6-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]_3，4_二氢_1H_异喹啉-2-基}-5，6，7，8-四氢萘-2-甲醛方法P将2-((S)-6-溴-l，2，3，4-四氢萘-2-基)-6-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.10g)、乙酸钯(II)(16.2mg)、丁基二-1-金刚烷基膦(77mg)、TMEDA(O.27ml)和甲苯(22ml)的混合物在120。C下在高压釜中在氢气/一氧化碳气氛下加热14小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释并首先用稀盐酸洗涤，然后用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并浓縮。将残余物通过制备型HPLC纯化。由此得到产物，其分子量为405.50(C25H27N04);MS(ESI):406(M+H+)。2-((S)-6-溴-l，2，3，4-四氢萘-2-基)-6-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮按照方法0将6-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]异色满-1-酮与(S)-6-溴-l，2，3，4-四氢萘-2-基胺反应(J.Org.Chem.1995,60,4324)。由此得到产物，其分子量为456.38(C24H26BrN03);MS(ESI):456(M+H+)。[OSS7]6-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]异色满-l-酮将6-羟基异色满-l-酮(332mg)、甲磺酸(S)_1_(四氢呋喃_2_基)甲酯(284mg)、碳酸铯(1.28g)和DMF(8ml)的混合物在7(TC下加热7小时。将冷却的反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相干燥并浓縮。将粗产物通过硅胶色谱纯化。由此得到产物，其分子量为248.28(C14H1604);MS(ESI):249(M+H+)。6-羟基异色满-1-酮按照方法N将6-甲氧基异色满-1-酮用三溴化硼处理。在表4中列出了通过将(S)-6-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-5，6，7，8-四氢萘-2-甲醛与胺按照方法H-l反应所得到的实施例。表4.<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>为了解释性的目的，在表5中概述了用上述钙固定试验获得的结果。表5.<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>为了解释性的目的，在表6中列出了在上述hERG抑制试验以及在动力学溶解度试验中所测定的结果。发现本发明化合物有利地具有低的hERG抑制作用以及在含水体系中在pH7.4的生理学相关pH下具有高溶解度。相反地，现有技术的化合物通常表现出较低的溶解度。例如，US2005/0075324的实施例110((S)-对映体)的溶解度为〈10ym。出版物Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，814-818(第817页上的表格脚注)也描述了现有技术化合物的低的溶解度。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>表7列出了具有氨基色满基本骨架的实例，它可通过以上实施例中所述的方法制得。为了得到本发明化合物，例如通过流程2所述的方法或通过实施例3-l的方法，可以例如从7-溴色满-3-酮(其是商购的(AnichemLLC;195BlackHorseLane;NorthBrunswick,NJ，08902;USA)或通过以下途径进行7-溴色满-3-酮将4-溴-2-羟基苯甲醛(20g)、丙烯腈(26.4g)和DABCO(0.78g)的混合物加热回流8小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相浓縮并将残余物通过硅胶过滤。将得到的7-溴-2H-色烯-3-甲腈(7.5g)与氢氧化钠溶液(10.2g氢氧化钠的100ml水溶液)一起沸腾8小时。将冷却的反应混合物用甲基叔丁基醚洗涤，用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。浓縮有机相得到7-溴-2H-色烯-3-甲酸。将该酸(3.0g)在85t:下与DPPA(3.2g)、三乙胺(1.6ml)和甲苯(30ml)一起加热12小时。然后加入盐酸(6N)并将混合物加热回流2小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯萃取并将有机相浓縮。由此得到产物，其分子量为227.06(C9H7Br02);MS(ESI):227(M+H+)。表7的实施例用于进一步解释本发明的可能的实施方案，但不限制其范围。表7.<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>权利要求式I的化合物以及其生理学相容性的盐其中R1、R2彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R9)、(C(R10)(R11))q-R12、CO(C(R13)(R14))r-R15、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R13)(R14))r-N(R16)(R17)；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元单-、二-或螺环，该环除氮原子外还可包含0至3个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中该杂环环系还可被选自下列的基团所取代F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、氧代、CO(R18)、CON(R19)(R20)、羟基、COO(R21)、N(R22)CO(C1-C6)-烷基、N(R23)(R24)或SO2(C1-C6)-烷基；R10、R11彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C2)-烷基、F、OH；R9、R13、R14、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；或者R16和R17、R23和R24任选地与它们所连接的氮原子一起形成5至6-元环，该环除氮原子外还可包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；q、r彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；R12、R15彼此独立地是H、OH、F、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、O-苯基、CN、COO(R25)、N(R26)CO(C1-C6)-烷基、N(R27)(R28)、CON(R29)(R30)、SO2(C1-C6)-烷基、3至12-元单-、二-或螺环，该环可含有1至4个选自N、O和S的杂原子，并且该3至12-元环还可含有另外的取代基例如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、N(R31)(R32)、COO(R33)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH；R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R27和R28、R29和R30、R31和R32彼此独立地任选地与它们所连接的氮原子一起形成5至6-元环，该环除氮原子外还可包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；L1是C(R34)(R35)、C(R36)(R37)C(R38)(R39)、(C3-C6)-环烷基；任选地，R1可连接到R34、R35、R36、R37、R38或R39基团之一上，从而形成5至6-元环；R34、R35、R36、R37、R38、R39彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R3、R4、R5彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、CON(R40)(R41)、CO(R42)；R40、R41、R42彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R40和R41彼此独立地任选地与它们所连接的氮原子一起形成5至6-元环，该环除氮原子外还可包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；X是O、C(R43)(R43’)；R6、R6’、R7、R7’、R43、R43’彼此独立地是H、F、(C1-C8)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基；或者R6和R6’、或R43和R43’一起是任选的氧代基团；R8是H、(C1-C8)-烷基；L2是键、C(R44)(R45)；R44、R45彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；A是5至6元芳环，该环可包含最多2个选自氮、氧和硫的杂原子并且可被一个或多个选自下列的取代基所取代H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、N(R54)(R55)、SO2-CH3、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、CO(R60)；在L2＝键的情况下，C(O)NR8可通过含有一个或两个选自碳和氮的元素的桥基连接到A的邻位取代基上，从而在总体上形成9-至10元二环；R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R54和R55、R56和R57彼此独立地任选地与它们所连接的氮原子一起形成5至6-元环，该环除氮原子外还可包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；L3是键或具有1至4个成员的连接基，其中所述的成员选自O、S、SO2、N(R61)、CO、C(R62)(R63)、C≡C，以产生化学上合理的基团，并且该连接基不含任何O-CO或COO基团；B是(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、3至10-元单-、二-或螺环非芳环，该环可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系还可被下列取代基中的一个或多个所取代F、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基；R61、R62、R63、R64彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；其中在X＝C(R43)(R43’)的情况下，L3是C(R62)(R63)O，并且B是4-至10-元单-、二-或螺环非芳环，该环包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，该环系还可被下列取代基中的一个或多个所取代F、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基。FPA00001029768700011.tif2.权利要求1所述的式I化合物，其中L2是键。3.权利要求1或2所述的式I化合物，其中R1、R2，Rl和R2与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元单_、二-或螺环，该环除氮原子外还可包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中该杂环环系还可被选自下列的基团所取代f、ci、Br、cf3、(c「C6)-烷基、o-(c「c8)-烷基、(。3-(:8)-环烷基、(c「c;)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羟基-(C「Ce)-烷基、氧代、CO(R18)、羟基、N(R22)C0(C「Ce)-烷基或s02(C「C6)-烷基。4.权利要求1至3所述的式I化合物，其中A选自其中A可带有权利要求1所定义的取代基。5.权利要求1至4所述的式I化合物，其中L3是键、0或C(R62)(R63)0。6.权利要求1至5所述的式I化合物，其中B是4-至6元非芳环，该环包含1至2个氧原子，其中该环系还可被下列取代基中的个或多个所取代(q-Ce)-烷基或羟基。7.权利要求1至6所述的式I化合物，其中组合的元件B-L3是8.权利要求1所述的式I化合物，其特征在于具有式II的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中变量R1、R2、L1、R3、R4和R8均如权利要求1所定义并且R、R，、R，，、R，"彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、0H、CF3、N02、CN、0CF3、0-(C「C6)-烷基、0-(C「C4)-烷氧基-(C「C》-烷基、(C「C》-烷基、N(R54)(R55)、S02_CH3、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、C0(R60);L3是CH20;B是4-至6元非芳环，该环包含1至2个氧原子，其中该环系还可被下列取代基中的一个或多个所取代f、(CrCe)-烷基、o-(c「C8)-烷基、(c「c;)-烷氧基-(Cr(;)-烷基、氧代、羟基，优选(Q-Ce)-烷基或羟基。9.权利要求8所述的式II化合物，其中组合元件B-L3是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>10.权利要求1所述的化合物，其特征在于具有式III的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1、R2、R3、R4、R8、A、L1、L3和B均如权利要求1中关于式I所定义。11.权利要求1所述的化合物，其特征在于具有式IV的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1、R2、R3、R4、X、L1、L3和B如权利要求1中关于式I所定义，其中虚线表示任选的双键，从而二氢异喹啉酮和异喹啉酮都包含在式IV内。12.—种药物，其包含一种或多种如权利要求1至11中一项或多项所述的式I化合物。13.—种药物，其包含一种或多种如权利要求1至11中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种对代谢紊乱或与其有关的病症具有有益作用的活性成分。14.一种药物，其包含一种或多种如权利要求1至11中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种治疗糖尿病的药物。15.—种药物，其包含一种或多种如权利要求1至11中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种脂质调节剂。16.—种药物，其包含一种或多种如权利要求1至11中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种减肥药。17.如权利要求1至11中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍的用途。18.如权利要求1至11中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防其中涉及胰岛素耐受的病症的用途。19.如权利要求1至11中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防糖尿病以及其相关后遗症的用途。20.如权利要求1至11中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防血脂障碍及其后遗症的用途。21.如权利要求l至ll中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝及其变异形式的用途。22.如权利要求l至ll中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防与代谢综合征有关的病症的用途。23.如权利要求1至11中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防肥胖及其相关后遗症的用途。24.如权利要求1至11中一项或多项所述的化合物与至少一种另外的活性成分联合用于治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍的用途。25.如权利要求1至11中一项或多项所述的化合物与至少一种另外的活性成分联合用于治疗和/或预防其中涉及胰岛素耐受的病症的用途。26.—种制备药物的方法，所述药物包含一种或多种如权利要求1至11中一项或多项所述的化合物，其中将活性成分与适宜药用的载体混合，并将这种混合物转化成适宜给药的形式。全文摘要本发明涉及式(I)的取代的四氢萘、其生理学耐受的盐、其用途、包含至少一种本发明的取代的四氢萘的药物以及本发明的取代的四氢萘及其衍生物作为MCH拮抗剂的用途，其中在X＝O、C(R43)(R43’)的情况下，B＝(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、3至10-元单-、二-或螺环非芳环，该环可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系还可被下列基团中的一个或多个所取代F、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基；其中在X＝C(R43)(R43’)的情况下，L3＝C(R62)(R63)O，并且B＝4-至10-元单-、二-或螺环非芳环，该环包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系还可被下列基团中的一个或多个所取代F、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基。文档编号A61P3/00GK101784536SQ200880103619公开日2010年7月21日申请日期2008年8月14日优先权日2007年8月15日发明者L·施温克,M·戈塞尔,P·伦宁格,S·施滕格林,T·哈克申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司