作为nk3受体拮抗剂的吡咯烷芳基-醚的制作方法

专利名称：作为nk3受体拮抗剂的吡咯烷芳基-醚的制作方法
作为NK3受体拮抗剂的吡咯烷芳基-醚本发明涉及通式I的化合物或其有药学活性的盐 其中Ar是芳基或者5或6元杂芳基；^N ^是6至9元单或二-杂环基团，其中X可以是碳原子、SO2或选自N或0 的另外的杂原子；如果X是碳原子、0、SO2或未被取代的N，则R1 是氢、羟基、氰基、-(CH2)q-OH, -(CH山-NRR，、-(CH山-CN、低级烷基、-S(O)2-低 级烷基、-NR-S (0) 2-低级烷基、-C (0)-低级烷基、-NR-C(O)-低级烷基、苯基，或者是选自哌啶基-2-酮的杂环基团；如果X是被R1 取代的N-原子，则R1 是氢、-(CH2) q-0H, - (CH2) q-NRR'、- (CH2) ,-CN、低级烷基、-S (0) 2_ 低级烷基、芳基 或者5或6元杂芳基或-C (0)-低级烷基，前提是q是2或3。 R/R’彼此独立地是氢或低级烷基；R2是氢、卤素、低级烷基、氰基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基 或者是5或6元杂芳基；R3是氢或卤素；R4是氢或低级烷基；η是1或2 ；在η是2的情况下，R1可以相同或不同；ο是1或2 ；在ο是2的情况下，R2可以相同或不同；ρ是1或2 ；在ρ是2的情况下，R3可以相同或不同；q 是 1、2 或 3;s 是 0、1、2、3 或 4。本发明包括式(I)化合物的所有立体异构形式(包括各非对映异构体和对映体) 以及其外消旋和非外消旋混合物。已经发现本发明的化合物是用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、 焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)的高潜能的NK-3受体拮抗剂。 三种主要的哺乳动物速激肽(P物质(SP)、神经激肽A (NKA)和神经激肽B (NKB)) 属于享有共同的COOH-末端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2的神经肽家族。作为神经递质，这些肽通过被称为NK-1、NK-2和NK-3的三种不同的神经激肽(NK)受体发挥其生物学 活性。SP优先与NK-I受体结合，NKA优先与NK-2受体结合，NKB优先与NK-3受体结合。NK-3受体特征在于主要在CNS中表达，已经表明其参与调控中枢单胺能系统。这 些性质使得NK-3受体成为中枢神经系统障碍如焦虑、抑郁、双相性精神障碍、帕金森病、 精神分裂症和疼痛的潜在靴标(Neurosci. Letters, 2000, 283,185-188 ；Exp. Opin. Ther. Patents 2000，10，939-960 ；Neuroscience,1996,74, 403-414；Neuropeptides, 1998,32, 481-488)。精神分裂症是主要的神经精神病学障碍之一，以严重的和长期的精神损害为特 征。这种破坏性疾病影响约的世界人口。症状开始于成人期早期，随后出现人际和社交 功能障碍期。精神分裂症表现为幻听与幻视、偏执、妄想(阳性症状)、情感迟钝、抑郁、快感 缺乏、语言贫乏、记忆与注意力缺陷以及回避社交(阴性症状)。 数十年来，科学家和临床医师一直致力于发现用于精神分裂症的药理学治疗的理 想药物。但是，由于症状的多样性所造成的这些障碍的复杂性使得这些努力鲜有成效。就 精神分裂症的诊断而言，没有特定的病灶特征，没有单一症状始终存在于所有患者中。因 此，一直就将精神分裂症诊断为单一障碍还是诊断为多种不同的障碍进行讨论，但是仍无 定论。用于精神分裂症的新药开发中的主要困难是缺乏关于这种疾病的原因和性质的知 识。已经在药理学研究的基础上提出了一些神经化学假说，以便为相应疗法的开发提供理 论支持多巴胺、血清素和谷氨酸假说。但是考虑到精神分裂症的复杂性，对抗阳性与阴性 表现和症状的功效可能需要适宜的多受体亲和性。此外，由于精神分裂症患者的坚持能力 低，因此理想的抗精神分裂症药将优选具有允许每天给药一次的低剂量。近些年来，文献中报道了用选择性NKl和NK2受体拮抗剂进行的临床研究，给出 了对呕吐、抑郁、焦虑、疼痛与偏头痛(NKl)和哮喘(NK2和NKl)的治疗结果。在利用NKl 受体拮抗剂治疗化学疗法诱发的呕吐、恶心和抑郁以及利用NK2受体拮抗剂治疗哮喘中 产生了最令人兴奋的数据。相反，直到2000年才有文献报道关于NK3受体拮抗剂的临床 数据。Sanofi-Synthelabo的奥沙奈坦(SR 142,801)是第一种确定的强效的选择性非 肽类NK3速激肽受体拮抗剂，可治疗精神分裂症，这在文献中有报道(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956 禾口 PsychiatricDisorders Study 4， Schizophrenia，2003 年 6 月，Decision Recources,Inc.，Waltham，Massachusetts)。在 II 期试验中已经显示所申请的药物SR 142，801对精神分裂症的阳性症状如行为改变、妄想、 幻觉、极端情绪、兴奋性运动活动(excited motor activity)和语无伦次有活性，但是在阴 性症状的治疗中无活性，所述阴性症状是抑郁、快感缺乏、社会隔绝或记忆与注意力缺陷。神经激肽_3受体拮抗剂已被描述为可用于疼痛或炎症以及精神分裂症(Exp. Opinion. Ther. Patents(2000)，10 (6)，939-960 禾口 Current Opinion inlnvestigational Drugs，2001，2(7)，950-956 956 和 Psychiatric Disorders Study4， Schizophrenia,2003 年 6 月，Decision Recources，Inc.，Wa It ham, Massachusetts) 0本发明的目的是新的式I化合物、它们的制备、以本发明的化合物为基础的药剂 及其制备以及式I化合物在控制或预防疾患如抑郁、疼痛、双相性精神障碍、精神病、帕金 森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)中的用途。使用本发明的化合物的优选适应症是抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。本说明书中所用的通用术语的下列定义在所述术语单独出现和组合出现时均适用。本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲 基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异_ 丁基、叔_ 丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳 原子的所述基团。术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素代替的如上所定 义的烷基，例如-CF3、-CHF2, -CH2F, -CH2CF3> -CH2CH2CF3^ -CH2CF2CF3 等。优选的被卤素取代 的低级烷基是具有1-4个碳原子的所述基团。术语“低级烷氧基”表示其中的烷基残基如上面所定义并通过氧原子进行连接的 基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正_ 丁氧基、异_ 丁氧基、2- 丁氧基、叔_ 丁氧 基等。优选的烷氧基是具有1-4个碳原子的所述基团。术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示其中的烷基残基如上面“被卤素取代的低 级烷基”所定义并且通过氧原子进行连接的基团。优选的被卤素取代的低级烷氧基是具有 1-4个碳原子的所述基团。术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。术语“芳基”表示由一个或多个稠合的含有6-14个碳原子的环组成的、其中至少 一个环在性质上是芳族环的环状芳族烃基，例如苯基、苄基、萘基或茚满基。优选的是苯基。术语“5或6元杂芳基”表示含有至少一个选自N、0或S的杂原子的环状芳族烃 基，例如喹喔啉基、批嗪基、批唑基、批啶基、批啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻 唑基、噻二唑基、噻吩基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基或咪唑基。优选的杂芳基是吡啶基、嘧啶 基或咪唑基。术语“6元杂环基团，其中X可以是碳原子或选自N、0或S的另外的杂原子”表示 下列基团哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3. 3]庚-6-基、2-氧 杂-5-氮杂-二环[2. 2. 1]庚-5-基或六氢-吡咯并[1. 2-a]吡嗪-6-酮。术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬 酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对_甲苯磺酸等形成的盐。下组的式I化合物是优选的-式I化合物，其中(妒)1)是3，4-二-氯。-式I化合物，其中^
且Ar是苯基，例如下
列化合物{(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-l-{(3RS，4SR)-3_(3，4- 二 氯-苯 基)-4- [ (RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_吡咯烷-1-基} _乙酮
(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_[ (RS) (4_三氟甲基-苯氧基)_ 乙基]-吡 咯烷-1-基}-((R)_4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (3,4- 二氯-苯氧基)_ 乙基]_4_ (3,4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮[ (3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ ((RS) 对甲苯基氧基-乙基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮4- {(RS)-1-[ (3SR，4RS) -4- (3，4_ 二氯-苯基)(4_ 甲磺酰基-哌嗪 羰 基)“吡咯烷-3-基]-乙氧基}-苄腈 {(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (RS) (4_ 氟-苯氧基)-乙基 ]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 [ (3SR，4RS) -3- [ (RS) (3_ 氯 _4_ 氟-苯氧基)-乙基]~4~ (3，4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮4- {(SR)-1-[ (3SR，4RS) -4- (3，4_ 二氯-苯基)(4_ 甲磺酰基-哌嗪 羰 基)“吡咯烷-3-基]-乙氧基}-苄腈{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (SR) (4_ 氟-苯氧基)-乙基]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮[ (3SR，4RS) _3_[ (SR) (4_ 氯-苯氧基)_ 乙基]_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基} _[4- (2- 二甲基氨基-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮或2- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1- [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)-乙 基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮。-式I化合物，其中kΡχ是fN7""^—R1 fN^i-R1且Ar是吡啶基， 例如[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)_吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)_吡咯烷-1-基]_((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)-吡咯烷-1-基]-[4- (2- 二甲基氨基-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (SR) (5_ 氟-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (5_ 氟-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮[ (3SR，4RS) _3_ (5_氯-吡啶_2_基氧基甲基)_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮{(3SR，4RS) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-基} _ (4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮。-式I化合物，其中
且Ar是嘧啶基，例如{(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS) (嘧啶 _2_ 基氧基)_ 乙基]_ 吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (5_ 氟-嘧啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮或[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-嘧啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯
基)_吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮。
(R1)n-式I化合物，其中
是苯基，例如N- (1- {(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS) (4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]“吡咯烷-1-羰基}“哌啶-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺N- [1- (2- {(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三氟甲基-苯氧 基)-乙基]_吡咯烷-1-基}-2_氧代-乙基)_哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺N- [1- (2- {(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三氟甲基-苯氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺N- (1- {2- [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} -4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺N- (1- {2- [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} _哌啶-4-基)-N-甲基-乙酰胺或1-[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)_ 乙基]_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-2- (4-羟基甲基-哌啶-1-基)-乙酮。
(R1)n-式I化合物，其中
是吡啶基，例如1-[ (3SR，4RS) _3_[ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3,4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-I-基]-5-吗啉-4-基-戊烷-1-酮6- {(SR)-1-[ (3RS，4SR) [2_ (4_ 氰基-哌啶 基)-乙酰基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}_烟腈(nicotinonitrile)或 6- {(SR)-1-[ (3RS，4SR) (4_ 氰基-哌啶 羰基)_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡 咯烷-3-基]-乙氧基}_烟腈。
-式I化合物，其中ρ是
是吡啶基，例如[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)“吡咯烷-1-基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮2-[ (3SR，4RS) _3_[ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3,4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-1-羰基]_六氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪-6-酮1-[ (3S，4R) _3_ [ (R) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)“吡咯烷-1-基]-2- (2-氧杂-5-氮杂-二环[2. 2. 1]庚-5-基)-乙酮或{(3SR，4RS) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-基} _ (2-氧杂-5-氮杂-二环[2. 2. 1]庚-5-基)-甲酮。本发明的另一个实施方案是式I-I的化合物或其有药学活性的盐， 其中Ar是芳基或者5或6元杂芳基；
，是6或7元杂环基团，其中X可以是碳原子、SO2或选自N或0的另外的 杂原子；如果X是碳原子、0、SO2或未被取代的N，则R1 是氢、羟基、氰基、-(CH2)q-OH, _ (CH山-NRR，、- (CH山-CN、低级烷基、-S (O)2-低 级烷基、-NR-S(O)2-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-NR-C(O)-低级烷基，或者是选自哌啶 基-2-酮的杂环基团；如果X是被R1取代的N-原子，则R1 是氢、_ (CH2) q-0H, - (CH2) q-NRR'、- (CH2) ,-CN、低级烷基、-S (0) 2_ 低级烷基、芳基 或者5或6元杂芳基、-C (0)-低级烷基，前提是q是2、3或4R/R’彼此独立地是氢或低级烷基；R2是氢、卤素、低级烷基、氰基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基 或者是5或6元杂芳基；R3是氢或卤素；R4是氢或低级烷基；η是1或2 ；在η是2的情况下，R1可以相同或不同；
O是1或2 ；在ο是2的情况下，R2可以相同或不同；ρ是1或2 ；在ρ是2的情况下，R3可以相同或不同；q 是 1、2 或 3;s 是 0、1、2、3 或 4。本发明包括式(I)化合物的所有立体异构形式(包括各非对映异构体和对映体)以及其外消旋和非外消旋的混合物。本发明的式I化合物的制备可以以连续式的或会聚式的合成路线来进行。本发明 的化合物的合成如流程

图1至4中所示。进行反应和纯化所得产物所需的技能是本领域技 术人员已知的。除非作出相反说明，否则在下面的方法描述中所用的取代基和符号具有上 文所给出的含义。更详细地，式I化合物能通过下文给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过 类似的方法制备。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不 限于流程图1至4中所给出的反应顺序，然而，根据原料和它们各自的反应性，能随意改变 反应步骤的顺序。原料是可商购获得的或者能通过与下文给出的方法类似的方法、通过本 说明书中所引用的参考文献中或实施例中所述的方法或者通过本领域已知的方法制备。本发明的式I化合物及其可药用的盐能通过下面所述的方法制备，该方法包括a)将式VII的化合物 与下式的化合物反应HO-Ar- (R2) 0得到式I-C的化合物， 其中的定义具有与上述含义相同的含义，或者b)将式XII-B的化合物 与下式的化合物反应
( 得到式I-B的化合物， 其中的定义如上，或者C)将式XII-A的化合物 与下式的化合物反应 得到式I-A的化合物， 其中的定义如上，
d)将式XV-B的化合物 与下式的化合物反应 得到式I-B的化合物， 其中X1是卤素，其它定义如上，e)将式XVI-B的化合物 与下式的化合物反应 得到式I-D的化合物， 其中的定义如上，禾口如果需要的话，将所得化合物转化成可药用的酸加成盐。在流程图1至4中和在实施例1-73中更详细地描述了该方法。流稈图1 Φ R^是氢的式I-C的衍牛物的制各 X1是卤素，其它定义如上所述。通过(E)-3-取代的苯基-丙烯酸乙酯衍生物II与偶氮甲碱内鐺盐(由Ν_(甲氧 基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺III在存在催化量的酸如TFA的情况 下原位产生的)之间的立体有择性1，3_偶极环加成反应制备3，4_ 二取代的吡咯烷IV。然 后，用多个已知的与芳族环的取代模式相容的操作进行选择性N-脱苄基化，得到V。用已 知的方法与合适的酰氯、羧酸或氨基甲酰氯偶联，得到VI。用标准条件例如LiBHJf酯部分 还原，得到醇VII。与例如苯酚、吡啶醇或嘧啶醇进行标准Mitsunobu反应，得到芳基-醚 I-C。
流稈图2其中#是甲某的式I-A和I-B的衍牛物的制各 X1是卤素，其它定义如上所述。通过被取代的(E)-4_苯基-丁-3-烯-2-酮衍生物VIII与偶氮甲碱内鐺盐(由 N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲胺III在存在催化量的酸如TFA 的情况下原位产生的)之间的立体有择性1，3_偶极环加成反应制备3，4_ 二取代的吡咯烷 IX。然后，用多个已知的与芳族环的取代模式相容的操作进行选择性N-脱苄基化，得到X。 用已知的方法与合适的酰氯、羧酸或氨基甲酰氯偶联，得到XI。用标准条件例如LiBH4将乙 酰基部分还原，得到两种非对映异构体XII-A和XII-B，随后用柱色谱法对其进行分离。然 后将非对映异构体中的每一种通过与例如苯酚、吡啶醇或嘧啶醇进行标准Mitsunobu反应 转化成最终的衍生物I-A和I-B。流稈图3其中#是甲某的式I-A和I-B的衍牛物的制各 或者，IX的乙酰基部分的还原用例如LiAlH4来完成，生成两种非对映异构体 XIII-A和XIII-B，用柱色谱法对其进行分离。这两种非对映异构体均与例如苯酚、吡啶醇 或嘧啶醇进行标准Mitsunobu反应，得到芳基-醚衍生物XIV-A和XIV-B。用多种已知的与 芳族环的取代模式相容的操作进行选择性N-脱苄基化，分别得到XV-A和XV-B。用已知方 法与合适的酰氯、羧酸或氨基甲酰氯偶联，分别得到I-A和I-B。流稈图4其中垆是甲基的式I-D的衍生物的制备 或者，衍生物XV-B能与溴-乙酰氯反应，得到XVI-B。用伯或仲胺进行亲核取代反 应，得到通式I-D的衍生物。缩写CH2Cl2= 二氯甲烷；DMAP = 二甲基氨基吡啶；HOBt = 1-羟基-苯并三唑水合物；EDC = 1-(3- 二甲基氨基丙基)_3_乙基碳二亚胺盐酸盐；Et3N=三乙胺；EtOAc=乙酸乙酯；H=己烧；RT=室温；PPh3=三苯膦；DBAD =偶氮二甲酸二叔丁酯
通用操作I
酰胺偶联(吡咯烷V、X或XV和羧酸)向进行着搅拌的羧酸衍生物(可商购获得或在文献中是已知的)(Immol)在IOmL CH2Cl2 中的溶液中加入(1. 3mmol)EDC、(1. 3mmol)H0Bt 和 Et3N(1. 3mmol)。在 RT 下 1 小时 后，加入通式(XII)的吡咯烷中间体。将该混合物在RT下搅拌过夜，然后倾倒到水上并用 CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。闪式色谱法或制备型HPCL处理， 得到标题化合物。通用操作II式V、X或XV的化合物与酰氯或氨基甲酰氯之间的偶联将式(V,X，XV)的吡咯烷(Immol)在 CH2Cl2(IOmL)中的溶液用 Et3N(1. 2mmol)禾口 酰氯或氨基甲酰氯(1.2mm0l)处理并在RT下搅拌过夜。然后，将反应混合物倾倒到水上并 用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。用制备型HPLC纯化，得到标题 化合物。通用操作IIIMitsunobu 反应将结合在树脂上的PPh3 (2. 2mmol)混悬于THF(50mL)中。然后加入DBAD (1. 6mmol) 和苯酚、吡啶醇或嘧啶醇(1.5mmol)。在RT下5min后，加入式VII、XII或XIII的醇并在 RT下继续搅拌过夜。将反应混合物在硅藻土上过滤，然后真空浓缩。将粗品溶解于EtOAc， 用NaOH水溶液(IM)洗涤并将有机相用Na2SO4干燥。用柱色谱法或制备型HPLC处理，得到 标题化合物。通用操作IV亲核取代反应XVI-B与伯或仲胺(NR4R5)的偶联在RT下，向进行着搅拌的溴化物中间体XVI-B(Imm0I)在CH2Cl2 (20mL)中的溶液 中加入式NR4R5的胺(3mmol)和Et3N(4mmol)。继续搅拌过夜。将反应混合物用H2O洗涤并 将有机相用Na2SO4干燥。用柱色谱法或制备型HPLC处理，得到标题化合物。根据本身已知的和本领域技术人员熟悉的方法在室温下实现盐的形成。不仅考虑 与无机酸形成的盐，而且也考虑与有机酸形成的盐。盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠 檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等是该类盐的实例。如先前提到的那样，式I的化合物和它们的可药用的加成盐具有有价值的药理学 性质。已经发现，本发明的化合物是神经激肽3 (NK-3)受体的拮抗剂。根据下文给出的试 验对所述化合物进行了研究。[3H]SR142801竞争结合测定用[3H]SR142801(目录号TRK1035，比活性74· OCi/mmol，Amersham，GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK)和由短暂表达重组人 NK3 受体的 HEK293 细胞分离的膜进行hNK3受体结合实验。在消融后，将膜勻浆在48，OOOXg下在4°C下离心 lOmin，将沉淀物重新混悬于50mMTris-HCl、4mM MnCl2、1 μ M硫酸阿米酮、0. 1 % BSA结合 缓冲液(PH 7.4)中至5yg蛋白/孔的最终测定浓度。对于抑制实验而言，将膜与浓度等 于放射配体的Kd值的[3H]SR142801和10种抑制化合物浓度(0. 0003-10 μ M) —起在室 温(RT)下孵育75min(总反应体积为500 μ 1)。在孵育结束时，用Filtermate 196收获器(Packard Bioscience)将膜过滤到imitf ilter (96-孔白色微量培养板，具有结合的在 0. 3% ΡΕΙ+0. 3% BSA 中预孵育了 Ih 的 GF/C 滤器，Packard Bioscience, Meriden, CT)上 并用冰冷的50mMTris-HCl，pH 7. 4缓冲液洗涤4次。在存在10 μ M SB222200的情况下测 量两种放射配体的非特异性结合。在加入45 μ 1 microscint 40 (CanberraPackard S. Α.， Zurich,瑞士)并振摇Ih后，在具有淬灭校正的PackardTop-count微量培养板闪烁计数器 上对滤器上的放射性进行计数(5min)。用Excel-fit 4软件(Microsoft)根据Hill方程 y= lOO/a+U/ICj,(其中nH=斜率因子)拟合抑制曲线。由抑制曲线获得IC5tl值，用 Cheng-Prussoff方程Ki = IC5Q/(1+[L]/KD)(其中[L]是放射配体的浓度，Kd是由饱和等温 线获得的其对该受体的解离常数)计算亲和性常数(Ki)值。所有实验均一式两份地进行， 计算各Ki值的均值士标准误差(SEM)。在下面的表1中给出了优选的化合物的hNK-3受体亲和性的一些结果。表1 式I的化合物以及它们的可药用的酸加成盐能用作药剂，例如，以药物制剂的形 式用作药剂。药物制剂能口服施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂(drag6e)、硬和软明胶胶 囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也能直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用， 或胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。能用用于制备片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的药学上惰性的无机或有机赋 形剂对式I化合物和它们的可药用的盐进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬 脂酸或其盐等能用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这类赋形剂。用于软明胶胶囊的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。用于制备溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。用于注射溶液的合适赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适赋形剂是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇寸。此外，药物制剂能含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、 矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还能含有另外的其它治疗 上有价值的物质。剂量能在宽范围内变化，并且当然在每种特定情况下将符合个体需要。一般而言， 在口服施用的情况下，约10至IOOOmg通式I化合物/人的日剂量应当是适宜的，但是当必 要时，也能超出上述的上限。实施例A用常规方式制备下列组合物的片剂mg/ 片活性物质5乳糖45玉米淀粉15微晶纤维素34硬脂酸镁1
片重100实施例B
制备下列组合物的胶囊mg/ 胶囊活性物质10乳糖155玉米淀粉30滑石粉5胶囊填充重量 200将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合 物放回混合机中，向其中加入滑石粉，充分混合。用机器将该混合物填充入硬明胶胶囊中。实施例C制备下列组合物的栓剂mg/栓活性物质15栓剂物料1285共计1300将栓剂物料在玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合，冷却至45°C。然后，向其中加 入粉碎细的活性物质，搅拌至其完全分散。将该混合物倒入合适大小的栓剂模具中，使其冷 却，然后从模具中取出栓剂并单个包装在蜡纸或金属箔中。式VII、XII-A、XII-B、XV-B、XVI-B的吡咯烷中间体的说明式VII的吡咯烷中间体吡咯烧VII-I[ (3RS，4SR) _3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯烷基]-(4_甲磺酰
基-哌嗪-1-基)-甲酮 a) (3SR, 4RS)土苄基(3,4_ 二氯-苯基)-吡咯烷_3_甲酸乙酯在0°C下，将N-(甲氧基甲基)-N_(苯基甲基)-N_(三甲基硅烷基)甲胺(2. 46g， 10. 4mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液历经30分钟滴加到进行着搅拌的(E)_3_(3，4_ 二 氯-苯基)-丙烯酸乙酯(2. 40g, 10. 4mmol)和三氟乙酸(0. 08mL，1讓ol)在CH2Cl2 (IOmL) 中的溶液中。除去冰浴，将该溶液在25°C下再搅拌48h。然后将其浓缩，用闪式色谱法纯 化(Si02,Et0Ac/H 1 4)，得到2.488(66%)黄色油状物形式的标题化合物。ES-MS m/e 379. 3 (M+H.)。
b) (35141 )-4-(3,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯向溶解于CH3CN(55mL)中的(3SR，4RS) 苄基 _4_(3，4_二氯-苯基)-吡咯 烷-3-甲酸乙酯2. 50g (6. 61mmol)的溶液中加入1. 34mL (9. 91mmol)氯甲酸2，2，2-三氯乙 基酯并在RT下继续搅拌4小时。真空除去挥发物，将残余物溶解于Ac0H(25mL)中，然后分 批加入共计1. 20g Zn粉。在RT下3小时后，将反应混合物在硅藻土上过滤，真空除去溶剂， 然后用Et0Ac/NaHC03水溶液(碱性pH)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，用柱色谱法(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9 1)处理，得到1.85g(97% )淡黄色油状物形式的标题化合物。ES-MS m/ e 288. 1 (M+H+)。c) (3SR, 4RS) -4- (3,4_ 二氯-苯基)(4~ 甲磺酰基-哌嗪 羰基)_ 吡咯 烷-3-甲酸乙酯使用通用操作II，使(35札41 )-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯 (1.89g，6. 55mmol)与4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(1.63g，7. 2mmol)偶联，在用闪式色 谱法(Si02，EtOAc)纯化后得到无色油状物形式的标题产物(2.40g，77% )。ES-MS m/e 478. 1 (M+H.)。4-甲磺酰基_哌嗪-1-羰基氯历经30分钟，向在0°C下的进行着搅拌的碳酸二三氯甲基酯(三光气)(1. 81g， 6. 09mmol)在CH2Cl2 (30mL)中的溶液中加入1_甲磺酰基_哌嗪(2. Og, 12. 2mmol)和吡啶 (1.08mL，13.4mmOl)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将温度升至RT并继续搅拌过夜。将有机相 用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。用闪式色谱法(SiO2, EtOAc)纯化，得到2. 20g(79% )白色固 体形式的标题化合物。d)「(3RS，4SR) ~3~ (3，4_ 二氯-苯基)~4~羟基甲基_吡咯烷基1 _ (4~甲磺酰 基-哌嗪-1-基)-甲酮向在RT下的进行着搅拌的(35札41 )-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌 嗪-1-羰基)_吡咯烷-3-甲酸乙酯(2. 39g,5. OOmmol)在Me0H(80mL)中的溶液中加入 LiBH4 (434mg，19. 9mmol)。2 小时后，加入第二份 LiBH4 (1. 30g，59. 7mmol)并继续搅拌 2 天。 将反应混合物倾倒到H2O上，用EtOAc萃取并将合并的有机相用Na2SO4干燥。用闪式色谱法 (Si02，Et0Ac，然后Et0Ac/Me0H 9 1)纯化，得到白色固体形式的标题产物1. 76g(81 % )。 ES-MS m/e 436. 1 (M+H+)。式XII的吡咯烷中间体吡咯烧XII-A-I 和 XII-B-I[(3RS，4SR)-3_(3，4- 二氯-苯基)-4-((RS)-I-羟基-乙基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-I)禾口[(3RS，4SR)-3_(3，4- 二氯-苯基)-4-((SR)-I-羟基-乙基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-I) a) 1-r (3SR, 4RS)土 苄基 土(3,4~ 二氯 二 苯基)二 吡咯烷基 1 -乙酮(IX-1)在0°C下，将N_(甲氧基甲基)-N_(苯基甲基)-N_(三甲基硅烷基)甲胺(32. 78g， 0. 138mol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液历经30分钟滴加到进行着搅拌的(E)-4_(3，4_ 二 氯-苯基)-丁 -3-烯-2-酮(19. 80g，0. 092mol)和三氟乙酸(1. 05mL，0. 009mol)在 CH2Cl2(100mL)中的溶液中。除去冰浴并将该溶液在25°C下再搅拌48h。然后将其浓缩，用 闪式色谱法(Si02，CH2Cl2/Me0H98 2)纯化，得到28. 3g(88% )黄色油状物形式的标题化 合物。ES-MS m/e :348. 2(M+H+)。b) 1-「(3SR, 4RS)土(3,4~ 二氯 二 苯基)二 吡咯烷 基 1 -乙酮(X-1)向溶解于CH3CN(50mL)中的 1_[ (3SR，4RS)-1-苄基 _4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-3-基]-乙酮4. 00g (9. 20mmol)的溶液中加入2. 48mL (18. 40mmol)氯甲酸2，2，2-三氯 乙基酯并在RT下继续搅拌3小时。真空除去挥发物，将残余物溶解于Ac0H(30mL)中，然 后分批加入共计1.5g Zn粉。在RT下3小时后，将反应混合物在硅藻土上过滤，真空除去 溶剂，然后用Et0Ac/NaHC03水溶液(碱性pH)萃取。将有机相用Na2S04干燥，用柱色谱法 (Si02, CH2Cl2/MeOH 9 1至8 2)处理，得到1. 50g(63% )无色油状物形式的标题化合 物。ES-MS m/e 258. 0(M+H+)。c) 1-「(3SR，4RS)土(3，4_ 二氯-苯基)土(4~甲磺酰基二哌嗪土羰基)二吡咯 烷-3-基1-乙酮(XI-1)使用通用操作II，使1-[ (3SR，4RS) _4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯烷_3_基]-乙酮 (1.88g，7. 28mmol)与4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(1.98g，8. 74mmol)偶联，在用闪式色 谱法(Si02，Et0Ac)纯化后，得到无色油状物形式的标题产物(2.40g，74% )。d)「(3RS，4SR)-3_(3，4- 二氯-苯基)-4-((RS)_l-羟基-乙基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_ 甲酮(XII-A-1)和(3RS，4SR)-3-(3，4-二 氯-苯基)-4-((SR)-l-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基1-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲 酮(XII-B-1)向在-78°C下的进行着搅拌的1- [ (3SR，4RS) ~4~ (3,4- 二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰 基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(XI-1) (2. 00g,4. 46mmol)在 Me0H(40mL)中的 溶液中加入LiBH4 (0. 13g，4. 68mmol)。使温度缓慢升至RT (历经1小时)，通过加入H20将反 应混合物淬灭。将产物用EtOAc萃取，将合并的有机相用Na2S04干燥。用柱色谱法(Si02) 对两种非对映异构体进行分离，得到0.31g(16%)白色固体形式的[(3RS，4SR)-3-(3，4-二 氯-苯基)-4-((RS)-l-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲 酮(XII-A-l)ES-MS m/e 450. 1 (M+H+)和 1. 02g(51% )白色固体形式的[(3RS，4SR)-3-(3， 4- 二氯-苯基)-4- ((SR) -1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲 酮(XII-B-l)ES-MS m/e 450. 1 (M+H+)。
式XV的吡咯烷中间体吡咯烷XV-B-1(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_[ (RS) (4_三氟甲基-苯氧基)_ 乙基]-吡
咯烷 a) 0^)-1-「(35141 )-4-(3,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基1-乙醇(XIII-A-l) 和(5扪-1-「(35141 )-4-(3,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基1-乙醇(XIII-B-1)
向在0°C下的1-[ (3SR，4RS) 苄基_4_ (3，4_二氯-苯基)-吡咯烷_3_基]-乙酮 (IX-1) (14. 90g，0. 043mol)在 THF(300mL)中的溶液中分批加入 LiAlH4(2. 05g，0. 051mol)。 继续搅拌1小时，通过小心加入NH4C1水溶液将反应混合物小心淬灭，真空浓缩并用EtOAc 萃取产物。将合并的有机相用Na2S04干燥并真空浓缩。用柱色谱法(Si02，Et0Ac/H，l 1) 分离两种非对映异构体，得到白色固体形式的(SR)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二 氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(XIII-B-1)4. 69g(31% )ES-MS m/e :350. 2(M+H+)和白 色固体形式的(RS)-1-[ (3SR，4RS)-1-苄基-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇 (XIII-A-1)5. 30g(35% ) ES-MS m/e :350. 2(M+H+)。b) (3RS,4SR)~1~ 苄基-3_(3,4- 二氯-苯基)_4_「(RS)(4_ 三氟甲基-苯氧 ；S)-乙;SI-吡P各‘掠(XIV-B-1)向在0°C下的 PPh3 (与聚合物结合的 PPh3，3mmol PPh3/g 树脂)(1.80g,5. 59mmol) 在THF (40mL)中的混悬液中加入4-三氟甲基-苯酚(0. 618g，3. 81mmol)，然后加入 DBAD (0. 936g, 4. 07mmol)。5 分钟后，加入(SR)-1-[ (3SR, 4RS)-1-苄基-4- (3,4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-3-基]-乙醇(XIII-B-1) (0. 89g，2. 54mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过 夜，在硅藻土上过滤并真空浓缩。用EtOAc/NaOH水溶液1M萃取，然后用柱色谱法(Si02， EtOAc/H, 1 6)处理，得到0. 990g(79% )无色油状物形式的标题化合物。ES-MS m/e 493. 0 (M+H+)。c) (3RS,4SR)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-「(RS)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)_ 乙 基1-吡咯烷(XV-B-1)向溶解于 CH3CN(25mL)中的(3RS，4SR)_1_ 苄基-3_(3，4_ 二 氯-苯 基)-4- [ (RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_吡咯烷(XIV-B-1) 0. 99g (2. OOmmol)的溶 液中加入0. 40mL(3. OOmmol)氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，在RT下继续搅拌4小时。真空除去 挥发物，将粗品溶解于Ac0H(20mL)中，然后分批加入共计800mg锌粉。在RT下3小时后，将 反应混合物在硅藻土上过滤，真空除去溶剂，然后用Et0Ac/NaHC03水溶液(碱性pH)萃取。 将有机相用Na2S04干燥，用柱色谱法(Si02,CH2Cl2/Me0H 9 1)处理，得到0. 54g(67% )无 色油状物形式的标题化合物。ES-MS m/e 404. 2(M+H+)。吡咯烷XV-B-2
5-氯-2- {(RS) [ (3SR, 4RS) _4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷 _3_ 基]-乙氧
基}_吡啶 a) 2- j(RS)土「(3SR, 4RS)土苄基土(3,4~ 二氯 二苯基)二 吡咯烷 基 1 -乙氧 基 1-5-氯-吡啶(XIV-B-2)向在0°C下的 PPh3 (与聚合物结合的 PPh3，3mmol PPh3/g 树脂)(3. 05g，9. 17mmol) 在THF (50mL)中的混悬液中加入5-氯-吡啶-2-醇(0. 81g，6. 25mmol)，然后加入 DBAD(1. 53g，6. 67mmol)。5 分钟后，加入(SR) _1_[ (3SR，4RS)-1-苄基 _4-(3，4_ 二氯-苯 基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(XIII-B-1) (1. 46g，4. 17mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过 夜，在硅藻土上过滤并真空浓缩。用EtOAc/NaOH水溶液1M萃取，然后用柱色谱法(Si02， EtOAc/H, 1 6)处理，得到1.57g(82% )无色油状物形式的标题化合物。ES-MS m/e 461. 2 (M+H+)。c)5_ 氯-2-丨0^)-1-「(35141 )-4-(3,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基1-乙氧 基 1-吡啶(XV-B-2)向溶解于CH3CN(40mL)中的 2_ {(RS) _1_[ (3SR，4RS) 苄基 _4_ (3，4_ 二氯-苯 基)_吡咯烷-3-基]-乙氧基}_5_氯-吡啶(XIV-B-2)1.57g(3.40mmOl)的溶液中加入 1.08mL(5. lOmmol)氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯并在RT下继续搅拌3小时。真空除去挥发 物，将残余物溶解于Ac0H(30mL)中，然后分批加入共计1. 20g Zn粉。在RT下3小时后，将 反应混合物在硅藻土上过滤，真空除去溶剂，然后用Et0Ac/NaHC03水溶液(碱性pH)萃取。 将有机相用Na2S04干燥，用柱色谱法(Si02,CH2Cl2/Me0H 9 1)处理，得到0. 54g(67% )无 色油状物形式的标题化合物。ES-MS m/e :356. 3(M+H+)。吡咯烷XV-B-32- {(SR)-1-[ (3RS，4SR) _4_ (3,4- 二氯-苯基)-吡咯烷 _3_ 基]-乙氧基} _5_ 三
氟甲基-吡啶 a) 2- j(SR)土「(3RS, 4SR)土苄基土(3,4~ 二氯 二苯基)二 吡咯烷 基 1 -乙氧 基I-5-三氟甲基-吡啶(XIV-B-3)向在0 °C下的PPh3 (与聚合物结合的PPh3，3mmol PPh3/g树脂)(0. 77g)在 THF (25mL)中的溶液中加入5-三氟甲基-吡啶-2-醇(0. 28g，1. 75mmol)，然后加入DBAD (0. 43g)。5 分钟后，加入(RS)-1-[ (3RS，4SR)-1-苄基-4- (3,4- 二氯-苯基)-吡咯 烷-3-基]-乙醇(0.41g，l. 17mmol，如上文所述)。将反应混合物在RT下搅拌过夜，在硅 藻土上过滤并真空浓缩。用EtOAc/NaOH水溶液1M萃取，然后用柱色谱法(Si02，EtOAc/H, 1 4)处理，得到0.45g(78% )无色油状物形式的标题化合物。ES-MS m/e :495. 8 _+)。b) 2-1 (SR)土「(3RS, 4SR)土(3,4~ 二氯二苯基)二吡咯烷 基 1 -乙氧基I~5~三 氟甲基-吡啶(XV-B-3)向溶解于甲苯(5mL)中的2_ {(SR) _1_[ (3RS，4SR) 苄基 _4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)_吡咯烷-3-基]-乙氧基}_5_三氟甲基-吡啶0.45g(0.91mmol)的溶液中加入 0. 30mL(2. 7mmol)氯甲酸1-氯乙基酯和0. 46mL Hunig碱。将反应混合物在100°C下加热 1小时。在冷却至RT后，真空除去挥发物并将粗品溶解于Me0H(5mL)中。将反应混合物 在85°C下加热30分钟，在冷却至RT后，真空除去挥发物，将残余物直接用柱色谱法(Si02， CH2Cl2/Me0H9 1)纯化，得到0. 32g(87% )淡黄色油状物形式的标题化合物。ES-MS m/e 405. 9 (M+H+)。吡咯烷XV-B-46- {(SR)-1-[ (3RS，4SR) _4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯烷 _3_ 基]-乙氧基}-烟腈 a) 6- j(SR)土「(3RS, 4SR)土苄基土(3,4~ 二氯 二苯基)二 吡咯烷 基 1 -乙氧 基 1-烟腈(XVI-B-4)向在0 °C下的PPh3 (与聚合物结合的PPh3，3mmol PPh3/g树脂)(1. 97g)在 THF(300mL)中的混悬液中加入6-羟基-烟腈(0. 61g，5. lmmol)，然后加入DBAD (1. 10g)。5 分钟后，加入(RS)-1-[ (3RS，4SR)-1-苄基-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇 (1. 20g, 3. 4mmol,如上文所述)。将反应混合物在RT下搅拌过夜，在硅藻土上过滤并真空 浓缩。用EtOAc/NaOH水溶液1M萃取，然后用柱色谱法(Si02，EtOAc/H，1 4)处理，得到 1. 02g(66% )无色油状物形式的标题化合物。ES-MS m/e :452. 0(M+H+)。b) 6-1 (SR)土「(3RS, 4SR)土(3,4~ 二氯 二 苯基)二 吡咯烷 基 1 -乙氧基 I二烟 腈(XV-B-4)向溶解于CH3CN(50mL)中的 6_ {(SR) _1_[ (3RS，4SR) 苄基 _4-(3，4_ 二氯-苯 基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}_烟腈0. 75g(1.70mmOl)的溶液中加入0. 56mL (4. 14mmol) 氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯并在RT下继续搅拌4小时。真空除去挥发物，将粗品溶解于 Ac0H(30mL)中，然后分批加入共计0. 45g Zn粉。在RT下3小时后，将反应混合物在硅藻 土上过滤，真空除去溶剂，然后用Et0Ac/NaHC03水溶液(碱性pH)萃取。将有机相用Na2S04 干燥，用柱色谱法(Si02,CH2Cl2/Me0H 9 1)处理，得到0. 36g(60% )无色油状物形式的标 题化合物。ES-MS m/e :362. 3(M+H+)。式XVI的吡咯烷中间体
29
吡咯烷XVI-B-12-溴-1-{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三氟甲基-苯氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮向在RT下的进行着搅拌的(31^，451 )-3-(3，4-二氯-苯基)-4-
-吡咯烷(XV-B-1) 0. 25g (0. 62mmol)在CH2C12 (30mL)中的溶液中 加入0. 10ml (0. 74mmol)Et3N禾口 0. 062mL(0. 74mmol)溴-乙酰氯。继续搅拌过夜，然后真空 浓缩。将粗品残余物溶解于EtOAc中，用H20洗涤。将有机相用Na2S04干燥，将产物用闪式 色谱法(Si02，EtOAc)纯化，得到无色油状物形式的标题产物0. 275g(85% )。吡咯烷XVI-B-22-溴-1-[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二
氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮 向在RT 下的进行着搅拌的 5-氯-2- {(RS) [ (3SR，4RS) _4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)_ 吡咯烷-3-基]-乙氧基}_ 吡啶(XV-B-2)0. 12g(0. 32mmol)在 CH2C12 (10mL)中的溶 液中加入0. 055ml(0. 38mmol)Et3N* 0. 032mL(0. 33mmol)溴-乙酰氯。继续搅拌过夜，然 后真空浓缩。将粗品残余物溶解于EtOAc中，用H20洗涤。将有机相用Na2S04干燥并将产 物用闪式色谱法(Si02，EtOAc)纯化，得到无色油状物形式的标题产物0. 15g(92% )。吡咯烷 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l_(2-溴-乙酰基)_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-3-基]-乙氧基}-烟腈 向在RT下的进行着搅拌的6- {(SR) _1_[ (3RS，4SR) ~4~ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(XV-B-4)30mg(0. 083mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入 0. 013ml (0. 01mmol)Et3N禾口 0. 0083mL(0. Olmmol)溴-乙酰氯。继续搅拌过夜，然后真空浓 缩。将粗品残余物溶解于EtOAc中，用H20洗涤。将有机相用Na2S04干燥并将产物用闪式 色谱法(Si02，EtOAc)纯化，得到无色油状物形式的标题产物34mg(85% )。实施例1[(3SR，4RS)-3_(4-氯-苯氧基甲基)-4_(3，4_ 二 氯-苯基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_氯-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 545. 7 (M+H+)。实施例2[(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-(4_三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_三氟甲基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 581. 0 (M+H+)。实施例3
[ (3SR，4RS) _3_ (2_氯_4_三氟甲基-苯氧基甲基)~4~ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚2_氯-4-三氟甲基_苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 616. 0 (M+H+)。实施例4[ (3SR，4RS) _3_ (2_氯_3_三氟甲基_苯氧基甲基)_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚2_氯-3-三氟甲基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 616. 0 (M+H+)。实施例5[ (3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_ (2_氟_5_三氟甲基_苯氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚2_氟-5-三氟甲基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 598. 2 (M+H+)。实施例64-[ (3SR，4RS) _4_ (3，4_ 二氯-苯基)(4-甲磺酰基-哌嗪 羰基)-吡咯
烷-3-基甲氧基]-苄腈 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_羟基_苄腈(可商购获得)，ES-MS m/e 537. 2 (M+H+)。实施例7 [(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-(3_三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮
根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚3_三氟甲基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 581. 0 (M+H+)。实施例8[ (3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_对甲苯基氧基甲基-吡咯烷基]-(4_甲
磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_甲基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 525. 8 (M+H+)。实施例9[(3RS，4SR)-3_(3，4- 二氯-苯基)-4-(4_ 氟-苯氧基甲基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_氟-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 529. 7 (M+H+)。实施例10[ (3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_间甲苯基氧基甲基-吡咯烷基]-(4_甲 磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚3_甲基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 525. 8 (M+H+)。实施例11[(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-(3，5_ 二 甲基-苯氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚3，5-二甲基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 539. 7 (M+H+)。实施例12[ (3RS，4SR) _3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ (3-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚3_三氟甲氧基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 595. 6 (M+H+)。实施例13[(3SR，4RS)-3_(4-氯 _3_ 氟-苯氧基甲基)-4-(3，4_ 二氯-苯基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_氯-3-氟-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 565. 7 (M+H+)。实施例14[ (3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ (4_咪唑基-苯氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_咪唑-1-基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 577. 6 (M+H+)。实施例15
[ (3RS，4SR) _3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ (4_三氟甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_三氟甲氧基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 595. 6 (M+H+)。实施例16{(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚4_三氟甲基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 594. 2 (M+H+)。实施例17{(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮
37 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-I)，-苯酚4_三氟甲基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 594. 2 (M+H+)。实施例I8 N- (1- {(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS) (4-三氟甲基-苯氧基)-乙
基]“吡咯烷-1-羰基}“哌啶-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺 根据通用操作II的偶联反应-吡咯烷中间体(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4-三氟甲基-苯 氧基)-乙基]-吡咯烷(XV-B-I)，-氨基甲酰氯4_(甲磺酰基-甲基-氨基)_哌啶-1-羰基氯，ES-MS m/e 623. 6 (M+H+)。4-(甲磺酰某-甲某-氡某)_哌啶-1-羰某氯,历经1小时，向在-78°C下的进行着搅拌的碳酸二三氯甲基酯(三光气)(0. 61g， 2. 08mmol)在CH2Cl2 (30mL)中的溶液中加入N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺(在 专利 GB2000136 中描述了 其制备)(1. OOg, 5. 20mmol)和吡啶(0. 92mL, 11. 4mmol)在 CH2Cl2 (20mL)中的溶液。将温度升至RT，继续搅拌过夜。将有机相用H2O洗涤，用Na2SO4干 燥。真空浓缩，得到0.53g(40%)淡黄色固体形式的标题化合物。实施例I9{(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}_吗啉-4-基-甲酮
根据通用操作II的偶联反应-吡咯烷中间体(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4-三氟甲基-苯 氧基)-乙基]-吡咯烷(XV-B-I)，-氨基甲酰氯吗啉-4-羰基氯(可商购获得)，ES-MS m/e 516. 8 (M+H+)。实施例20N- [1- (2- {(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三氟甲基-苯氧 基)-乙基]_吡咯烷-1-基}-2_氧代-乙基)_哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺 根据通用操作IV的偶联反应-吡咯烷中间体2-溴-1-{(3RS，4SR)_3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-I)，-胺Ν-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺(在专利GB2000136中描述了其制备)，ES-MS m/e 635. 6 (M+H+)。实施例21 1' -(2_{(31 ，4510-3-(3，4-二氯-苯基)-4-
-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-[1，4 ‘]联哌啶-2-酮 根据通用操作IV的偶联反应-吡咯烷中间体2-溴-1-{(3RS，4SR)_3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-1)，-胺[1，4']联哌啶-2-酮(可商购获得)，ES-MS m/e 625. 8 (M+H+)。实施例22 N- [1- (2- {(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4-三氟甲基-苯氧
基)-乙基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-N-甲基-乙酰胺 根据通用操作IV的偶联反应-吡咯烷中间体2-溴-1-{(3RS，4SR)_3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-1)，-胺N_甲基-N-哌啶-4-基-乙酰胺(在专利US5576333中描述了其制备)，ES-MS m/e 599. 7 (M+H+)。实施例231-{(3RS，4SR)-3-(3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (RS)_1-(4_ 三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基} -2- (4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙酮 根据通用操作IV的偶联反应-吡咯烷中间体2-溴-1-{(3RS，4SR) _3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-1)，-胺1-甲磺酰基_哌嗪(可商购获得)，ES-MS m/e 609. 4 (M+H+)。实施例242-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-l-{(3RS，4SR)-3_(3，4- 二 氯-苯 基)-4- [ (RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_吡咯烷-1-基} _乙酮 根据通用操作IV的偶联反应-吡咯烷中间体2-溴-1-{(3RS，4SR)_3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-1)，-胺1-哌嗪-1-基-乙酮(可商购获得)，ES-MS m/e 573. 6 (M+H+)。实施例25N_ [1- (2- {(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三氟甲基-苯氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺 根据通用操作IV的偶联反应-吡咯烷中间体2-溴-1-{(3RS，4SR)-3- (3，4- 二氯-苯基)-40 [ (RS) (4-三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-1)-胺N-哌啶-4-基-乙酰胺(可商购获得)，ES-MS m/e 587. 7 (M+H+)。实施例261-{(3RS，4SR)-3-(3，4- 二氯-苯基)-4-[ (RS)-1-(4- 三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基} -2- (4-羟基-哌啶-1-基)-乙酮 根据通用操作IV的偶联反应-吡咯烷中间体2-溴-1-{(3RS，4SR)-3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (RS) (4- 三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-1)，-胺哌啶-4-醇(可商购获得)，ES-MS m/e 545. 2 (M+H+)。实施例27{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 根据通用操作II的偶联反应-吡咯烷中间体(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三氟甲基 _ 苯 氧基)-乙基]-吡咯烷(XV-B-1)，-氨基甲酰氯(R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基氯，ES-MS m/e 609. 6 (M+H+)。(R) -4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基氯第一步向在0°C下的进行着搅拌的可商购获得的(R)-3_甲基-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯(8. 78g，44mmol)在 CH2C12(80mL)中的溶液中加入 Et3N(12. 15mL,88mmol)和甲磺酰氯 (5. 09mL,66mmol)。在RT下继续搅拌过夜，将反应倾倒到水上并用CH2C12萃取。将合并的有 机相用Na2S04干燥并真空浓缩。将粗产物溶解于CH2Cl2(50mL)中并加入TFA (15mL)。在RT 下2小时后，真空除去挥发物，将粗品溶解于CH2C12中并用NaHC03水溶液洗涤(直至pH = 8)。将有机相用Na2S04干燥并真空浓缩，得到2. 63g(34% )淡黄色油状物形式的(R)_l_甲 磺酰基-2-甲基-哌嗪。第二步历经1小时，向在_78°C下的进行着搅拌的碳酸二三氯甲基酯(三光 气)(1. 17g,3. 95mmol)在CH2C12 (20mL)中的溶液中加入(R)_l_甲磺酰基_2_甲基-哌 嗪(1. 76g,9. 9mmol)和吡啶(1. 60mL，20mmol)在 CH2C12 (20mL)中的溶液。将温度升至 RT 并继续搅拌过夜。将有机相用H20洗涤，用Na2S04干燥。真空浓缩并用闪式色谱法(Si02， EtOAc/H, 1 1)处理，得到1.70g(71%)淡黄色固体形式的(R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌 嗪-1-羰基氯。实施例28 {(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}-((S)_4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作II的偶联反应
-吡咯烷中间体(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~[ (RS) (4_ 三氟甲基 _ 苯 氧基)-乙基]-吡咯烷(XV-B-1)，-氨基甲酰氯(S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基氯，ES-MS m/e 609. 6 (M+H+)。(S) -4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基氯第一步向在0°C下的进行着搅拌的可商购获得的(S)-3_甲基-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯(2. 38g，12mmol)在CH2C12 (25mL)中的溶液中加入吡啶(1. 91mL，24mmol)和甲磺酰氯 (0. 92mL, 12mmol)。在RT下继续搅拌过夜，将反应倾倒到水上并用CH2C12萃取。将合并的有 机相用Na2S04干燥并真空浓缩。将粗产物溶解于CH2Cl2(20mL)中并加入TFA(4mL)。在RT 下2小时后，真空除去挥发物，将粗品溶解于CH2C12中并用NaHC03水溶液洗涤(直至pH = 8)。将有机相用Na2S04干燥并真空浓缩，得到0. 83g(39%)淡黄色油状物形式的(s)_l_甲 磺酰基-2-甲基-哌嗪。第二步历经1小时，向在_78°C下的进行着搅拌的碳酸二三氯甲基酯(三光 气)(560mg, 1. 88mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入(S)_l_甲磺酰基_2_甲基-哌嗪 (838mg,4. 70mmol)和吡啶(0. 74mL,9. 4mmol)在 CH2C12 (10mL)中的溶液。将温度升至 RT 并继续搅拌过夜。将有机相用H20洗涤，用Na2S04干燥。真空浓缩并用闪式色谱法(Si02， EtOAc/H, 1 1)处理，得到0. 70g(62% )淡黄色固体形式的(S)_4_甲磺酰基-3-甲基-哌 嗪-1-羰基氯。实施例291-{(3RS，4SR)-3-(3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (RS)_1-(4_ 三氟甲基-苯氧基)-乙 基]_吡咯烷-1-基} -5-吗啉-4-基-戊烷-1-酮 根据通用操作I的酰胺偶联-吡咯烷中间体(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三氟甲基 _ 苯 氧基)-乙基]-吡咯烷(XV-B-1)，-羧酸5-吗啉-4-基-戊酸(在J. Molecular Structure，2001，560，第 261 页 中进行了描述)，ES-MS m/e 573. 1 (M+H+)。实施例30[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (3,4- 二氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3,4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮
44 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚3，4-二氯-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 594. 1 (M+H+)。实施例31[ (3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ ((RS) 对甲苯基氧基-乙基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚4_甲基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 540. 2 (M+H+)。实施例32[(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-((RS)_l-间甲苯基氧基-乙基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应
-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚3_甲基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 540. 2 (M+H+)。实施例334- {(RS)-1-[ (3SR，4RS) -4- (3，4_ 二氯-苯基)(4_ 甲磺酰基-哌嗪 羰 基)“吡咯烷-3-基]-乙氧基}-苄腈 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚4_羟基_苄腈(可商购获得)，ES-MS m/e 551. 3 (M+H+)。实施例34 {(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (RS) (4-氟-苯氧基)-乙基]-吡咯
烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚4_氟-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 544. 3 (M+H+)。实施例35{(3RS，4SR) _3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (RS) (3_ 氟-苯氧基)_ 乙基]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚3-氟-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 544. 3 (M+H+)。实施例36[ (3SR，4RS) _3_ [ (R) (4_ 氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚4_氯-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 560. 2 (M+H+)。实施例37[ (3SR，4RS) _3_[ (RS) (3_ 氯-苯氧基)_ 乙基]_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应
47
-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚3_氯-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 562. 2 (M+H+)。实施例38{(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_[ (RS) (4_ 甲氧基-苯氧基)_ 乙基]-吡 咯烷-1-基}_(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚4_甲氧基_苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 558. 3 (M+H+)。实施例39[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯
基)_吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-吡啶醇5_氯-吡啶-2-醇(可商购获得)，ES-MS m/e 561. 2 (M+H+)。实施例40[ (3SR, 4RS) _3_ [ (RS) (6_ 氯-吡啶 _3_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)_吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮N々。
.N、/
48
根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-吡啶醇6_氯-吡啶-3-醇(可商购获得)，ES-MS m/e 563. 1 (M+H+)。实施例41[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (3_ 氯 _4_ 氟-苯氧基)_ 乙基]~4~ (3，4_ 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚3-氯-4-氟-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 579. 0 (M+H+)。实施例42{(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS) (嘧啶 _2_ 基氧基)_ 乙基]_ 吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-嘧啶醇嘧啶-2-醇(可商购获得)，ES-MS m/e 528. 0 (M+H+)。实施例43{(3RS, 4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 咪唑 基-苯氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚4_咪唑-1-基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 592. 1 (M+H+)。实施例44{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚3_三氟甲基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 594. 2 (M+H+)。实施例454- {(SR)-1-[ (3SR，4RS) -4- (3，4_ 二氯-苯基)(4_ 甲磺酰基-哌嗪 羰
50基)“吡咯烷-3-基]-乙氧基}-苄腈
根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-1)，-苯酚4_羟基_苄腈(可商购获得)，ES-MS m/e 551. 2 (M+H+)。实施例46{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (SR) (4_ 氟-苯氧基)-乙基]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-1)，-苯酚4_氟-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 546. 2 (M+H+)。实施例47{(3RS，4SR) _3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (SR) (3_ 氟-苯氧基)_ 乙基]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-1)，-苯酚3_氟-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 544. 3 (M+H+)。实施例48[ (3SR，4RS) _3_ [ (SR) (4_ 氯-苯氧基)~ 乙基]_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-1)，-苯酚4_氯-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 562. 2 (M+H+)。实施例49{(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-l_(3-三氟甲基-苯氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羟基-乙基)_ 吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-1)，-苯酚3_三氟甲基-苯酚(可商购获得)，ES-MS m/e 594. 2 (M+H+)。实施例501-{(3RS，4SR)-3-(3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (RS)_1-(4_ 三氟甲基-苯氧基)-乙 基]_吡咯烷-1-基} -2- [4- (3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙酮 根据通用操作IV的偶联反应-吡咯烷中间体2-溴-1-{(3RS，4SR)_3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-1)，-胺3_哌嗪-1-基-丙烷-1-醇(可商购获得)，ES-MS m/e 588. 1 (M+H+)。实施例51{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (5_ 氟-嘧啶 _2_ 基氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-嘧啶醇5_氟-嘧啶-2-醇(可商购获得)，ES-MS m/e 545. 7 (M+H+)。实施例52
{(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基} _[4- (2- 二甲基氨基-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮 a) (3RS,4SR)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-「(RS)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)_ 乙 基1-吡咯烷-1-羰基氯历经30分钟，向在-78 °C下的进行着搅拌的碳酸二三氯甲基酯(三光气) (29mg,0. 098mmol)在 CH2C12 (2mL)中的溶液中加入(3RS，4SR)-3-(3，4- 二 氯-苯 基)-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]_吡咯烷(中间体XV-B-1) (lOOmg, 0. 25mmol)和吡啶(0. 043mL,0. 54mmol)在CH2C12 (2mL)中的溶液。将温度升至RT并继续 搅拌过夜。将有机相用H20洗涤，用Na2S04干燥。真空浓缩，得到58mg(50%)淡黄色固体 形式的标题化合物。b) 1 (3RS, 4SR) ~3~ (3,4~ 二氯二苯基)土「(RS)土(4~ 三氟甲基-苯氧基)-乙基 1 吡咯烷-1-某丨-「4- (2- 二甲某氨某-乙某)-_泰-1-某]-甲酮向进行着搅拌的(31^，451 )-3-(3，4-二氯-苯基)-4-
-吡咯烷-1-羰基氯(58mg，0. 12mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中加入 Et3N(0. 02mL，0. 15mmol)和二甲基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺(0. 03mL)(可商购获得)。继 续搅拌过夜，将反应混合物真空浓缩并直接用闪式色谱法(Si02，CH2Cl2/MeOH/NH3,9/4/1) 纯化，得到46mg(63% )淡黄色油状物形式的标题化合物。ES-MS m/e :587. 3(M+H+)。实施例53 [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-嘧啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)_吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1)，-嘧啶醇5_氯-嘧啶-2-醇(可商购获得)，ES-MS m/e 562. 7 (M+H+)。实施例54 [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)_吡咯烷-1-基]_((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
根据通用操作II的偶联反应-吡咯烷中间体5_氯-2- {(RS) [ (3SR，4RS) _4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XV-B-2)，-氨基甲酰氯(R)-4_甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基氯，ES-MS m/e 577. 2 (M+H+)。实施例551-[ (3SR，4RS) _3_[ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3,4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-1-基]-5-吗啉-4-基-戊烷-1-酮 根据通用操作I的酰胺偶联-吡咯烷中间体5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4_(3，4-二氯-苯基)_ 吡咯 烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XV-B-2)，-羧酸5_吗啉-4-基-戊酸(在 J. Molecular Structure，2001，560，第 261 页 中进行了描述)，ES-MS m/e 542. 3 (M+H+)。实施例56[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯
基)-吡咯烷-1-基]-[4- (2- 二甲基氨基-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮
55 a) (3SR, 4RS) ~3~「(RS)土(5~ 氯 二 吡啶 _2_ 基氧基)_ 乙基 1 (3,4_ 二氯-苯 基)-吡咯烷-1-羰基氯历经30分钟，向在_78°C下的进行着搅拌的碳酸二三氯甲基酯(三光气)(22mg， 0. 074mmol)在 CH2C12 (3mL)中的溶液中加入 5-氯-2-{(RS) _1_[ (3SR，4RS)-4-(3，4-二 氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}_吡啶(中间体XV-B-2) (70mg,0. 19mmol)和吡啶 (0.033mL，0.41mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。将温度升至RT并继续搅拌过夜。将有机 相用H20洗涤，用Na2S04干燥。真空浓缩，用柱色谱法(Si02，EtOAc/H，l 1)处理，得到 80mg(98% )淡黄色固体形式的标题化合物。b)「(3SR, 4RS) ~3~「(RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)二 乙基]土(3,4~ 二氯 二 苯 某)-吡咯烷-1-某]-「4- (2- 二甲某氨某-乙某)-_泰-1-某]-甲酮向进行着搅拌的(3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5-氯-吡啶_2_基氧基)_乙基]~4~ (3， 4_ 二氯-苯基)_吡咯烷-1-羰基氯(80mg，0. 18mmol)在CH2C12 (2mL)中的溶液中加入 Et3N(0. 03mL，0. 15mmol)和 二甲基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺(0. 035mL)(可商购获 得)。继续搅拌过夜，将反应混合物真空浓缩并直接用闪式色谱法(Si02，CH2Cl2/Me0H/NH3， 9/4/1)纯化，得到36mg(35% )淡黄色油状物形式的标题化合物。ES-MS m/e :553. 8(M+H+)。实施例57{(3RS，4SR) _3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (SR) (5_ 氟-吡啶 _2_ 基氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-1)，-吡啶醇:5_氟-吡啶-2-醇(可商购获得)，ES-MS m/e 545. 1 (M+H+)。
实施例58{(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (SR) (5_ 甲基-吡啶 _2_ 基氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-1)，-吡啶醇5_甲基-吡啶-2-醇(可商购获得)，ES-MS m/e 542. 7 (M+H+)。实施例59{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (5_ 氟-吡啶 _2_ 基氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-吡啶醇5_氟_吡啶-2-醇(可商购获得)，ES-MS m/e 546. 8 (M+H+)。实施例606- {(RS)-1-[ (3SR，4RS) -4- (3，4_ 二氯-苯基)(4_ 甲磺酰基-哌嗪 羰
基)“吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羟基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-吡啶醇6_羟基_烟腈(可商购获得)，ES-MS m/e 551. 7 (M+H+)。实施例61[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)“吡咯烷-1-基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮 a) (3SR, 4RS) ~3~「(RS)土(5~ 氯 二 吡啶 _2_ 基氧基)_ 乙基 1 (3,4_ 二氯-苯 基)-吡咯烷-1-羰基氯历经30分钟，向在_78°C下的进行着搅拌的碳酸二三氯甲基酯(三光气)(48mg， 0. 16mmol)在 CH2C12 (10mL)中的溶液中加入 5-氯-2-{(RS) _1_[ (3SR，4RS)-4-(3，4-二 氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}_吡啶(中间体XV-B-2) (150mg,0. 40mmol)和吡啶 (0.072mL，0.88mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将温度升至RT并继续搅拌过夜。将有机 相用H20洗涤，用Na2S04干燥。真空浓缩并用柱色谱法(Si02, EtOAc/H, 1 1)处理，得到 90mg(50% )粘性无色油状物形式的标题化合物。b)「(3SR, 4RS) ~3~「(RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)二 乙基]土(3,4~ 二氯 二 苯 某)-吡咯烷-1-某1 - (2-氧身-6-氮身-螺「3. 31庚-6-某)-甲酮向进行着搅拌的(3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5-氯-吡啶_2_基氧基)_乙基]~4~ (3， 4_ 二氯-苯基)_吡咯烷-1-羰基氯(22mg，0.051mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入 Et3N(0. 022mL，0. 16mmol)和 2-氧杂-6-氮杂-螺[3. 3]庚烷(6mg，0. 060mmol)。继续搅拌 过夜，将反应混合物真空浓缩并直接用闪式色谱法(Si02，EtOAc)纯化，得到7mg(28% )淡 黄色油状物形式的标题化合物。ES-MS m/e :497. 1 (M+H+)。实施例62
2- [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]~4~ (3,4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-1-羰基]_六氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪-6-酮 a) (3SR, 4RS) ~3~「(RS)土(5~ 氯 二 吡啶 _2_ 基氧基)_ 乙基 1 (3,4_ 二氯-苯 基)-吡咯烷-1-羰基氯历经30分钟，向在_78°C下的进行着搅拌的碳酸二三氯甲基酯(三光气)(48mg， 0. 16mmol)在 CH2C12 (10mL)中的溶液中加入 5-氯-2-{(RS) _1_[ (3SR，4RS)-4-(3，4-二 氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}_吡啶(中间体XV-B-2) (150mg,0. 40mmol)和吡啶 (0.072mL，0.88mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将温度升至RT并继续搅拌过夜。将有机 相用H20洗涤，用Na2S04干燥。真空浓缩并用柱色谱法(Si02, EtOAc/H, 1 1)处理，得到 90mg(50% )粘性无色油状物形式的标题化合物。b) 2-「(3SR, 4RS) ~3~「(RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)二 乙基]土(3,4~ 二氯 二苯 某)-吡咯烷-1-羰某]-六氢-吡咯并「l，2_a]吡卩泰-6-酮向进行着搅拌的(3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5-氯-吡啶_2_基氧基)_乙基]~4~ (3， 4_ 二氯-苯基)_吡咯烷-1-羰基氯(22mg，0.051mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加 入Et3N(0. 015mL，0. llmmol)和六氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪_6_酮(可商购获得)(9mg， 0.064mmol)。继续搅拌过夜，将反应混合物真空浓缩并直接用闪式色谱法(Si02，Et0Ac)纯 化，得到7mg(25% )淡黄色油状物形式的标题化合物。ES-MS m/e :539. 2(M+H+)。实施例63[ (3SR，4RS) _3_ (5_氯-吡啶_2_基氧基甲基)_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作III的Mitsunobu反应-吡咯烷中间体[(3RS，4SR)_3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_羟基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，
-苯酚5-氯-吡啶-2-醇(可商购获得)，ES-MS m/e 549. 2 (M+H+)。实施例64 N- (1- {2- [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯
基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} -4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺 根据通用操作IV的偶联反应-吡咯烷中间体2-溴-1-[(3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(XVI-B-2)，-胺N_(4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺(可商购获得)，ES-MS m/e 630. 9 (M+H+)。实施例65N_ (1- {2- [ (3SR, 4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} _哌啶-4-基)-N-甲基-乙酰胺 根据通用操作IV的偶联反应-吡咯烷中间体2-溴-1-[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(XVI-B-2)，-胺N_甲基-N-哌啶-4-基-乙酰胺(可商购获得)，ES-MS m/e 568. 7 (M+H+)。实施例66
60
2- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1- [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)-乙 基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮 根据通用操作IV的偶联反应-吡咯烷中间体2-溴-1-[(3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(XVI-B-2)，-胺1-哌嗪-1-基-乙酮(可商购获得)，ES-MS m/e 538. 8 (M+H+)。实施例671-[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)_ 乙基]_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-2- (4-羟基甲基-哌啶-1-基)-乙酮 根据通用操作IV的偶联反应-吡咯烷中间体2-溴-1-[(3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(XVI-B-2)，-胺哌啶-4-基-甲醇(可商购获得)，ES-MS m/e 527. 6 (M+H+)。实施例681-[ (3S，4R) _3_ [ (R) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)-吡咯烷-1-基]-2- (2-氧杂-5-氮杂-二环[2. 2. 1]庚-5-基)-乙酮A根据通用操作IV的偶联反应 -吡咯烷中间体2-溴-1-[(3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(XVI-B-2)，-胺2_氧杂-5-氮杂-二环[2.2. 1]庚烷(可商购获得)，ES-MS m/e 512. 0 (M+H+)。实施例69{(3SR，4RS) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-基} _ (4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根据通用操作II的偶联反应-批咯烷中间体:2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)_ 吡咯 烷-3-基]-乙氧基} -5-三氟甲基-吡啶(XV-B-3)，-氨基甲酰氯4_甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(如上文所述)，ES-MS m/e 595. 2 (M+H+)。实施例706- {(SR)-1-[ (3RS，4SR) [2_ (4_ 氰基-哌啶 基)-乙酰基]_4_ (3，4_ 二
氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈 根据通用操作IV的偶联反应-吡咯烷中间体6-{(SR)-1-[ (3RS，4SR) (2_ 溴-乙酰基)_4_ (3，4_ 二氯-苯 基)“吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(XVI-B-4)，-胺哌啶-4-甲腈(可商购获得)，ES-MS m/e 512. 0 (M+H+)。实施例716- {(SR)-1-[ (3RS，4SR) (4_ 氰基-哌啶 羰基)_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡
咯烷-3-基]-乙氧基}_烟腈 a) (3RS, 4SR) ~3~「(SR)土(5~ 氰基-吡啶 基氧基)二 乙基]土(3,4~ 二氯 二苯 基)-吡咯烷-1-羰基氯历经30分钟，向在_78°C下的进行着搅拌的碳酸二三氯甲基酯(三光气)(67mg， 0. 22mmol)在 CH2Cl2(HmL)中的溶液中加入 6-{(SR) _1_[ (3RS，4SR)-4-(3，4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-3-基]-乙氧基}_烟腈(中间体XV-B-4) (210mg，0. 56mmol)和吡啶(0. IOmL, 1.23mm0l)在CH2Cl2(7mL)中的溶液。将温度升至RT并继续搅拌过夜。将有机相用H2O洗 涤，用Na2SO4干燥。真空浓缩并用柱色谱法(Si02,Et0Ac/H, 1 1)处理，得到144mg(57% ) 粘性无色油状物形式的标题化合物。b) 6-1 (SR) 土 L (3RS, 4SR) 土 (4~ 氰基-哌啶 土 羰基)土 (3,4~ 二氯-苯基)-吡
咯烷-3-基1-乙氧基丨-烟腈向进行着搅拌的(3RS，4SR)-3-[(SR)-l_(5-氰基-吡啶_2_基氧基)-乙 基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基氯(30mg，0. 070mmol)在CH2Cl2 (4mL)中的溶液 中加入Et3N (0. 015mL，0. llmmol)和哌啶_4_甲腈(可商购获得)(9mg，0. 084mmol)。继续搅 拌过夜，将反应混合物真空浓缩并直接用闪式色谱法(Si02，Et0Ac)纯化，得到24mg(69% )淡黄色油状物形式的标题化合物。ES-MS m/e :498. O (M+H+)。实施例72(3SR，4RS) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-甲酸(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-酰胺(未被式I涵盖) a) (3SR, 4RS) (3,4_ 二氯-苯基)土「(SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 基)-乙基1-吡咯烷-1-羰基氯历经30分钟，向在_78°C下的进行着搅拌的碳酸二三氯甲基酯(三光气)(22mg， 0. 074mmol)在 CH2Cl2 (3mL)中的溶液中加入 2-{(SR) _1_[ (3RS，4SR)-4-(3，4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-3-基]-乙氧基} -5-三氟甲基-吡啶(中间体XV-B-3) (76mg, 0. 19mmol)禾口 吡啶(0.03mL，0.42mmol)在CH2Cl2 (ImL)中的溶液。将温度升至RT并继续搅拌过夜。将有 机相用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。真空浓缩并用柱色谱法(Si02，EtOAc/H，l 4)处理，得 到36mg(41% )粘性无色油状物形式的标题化合物。b) (3SR, 4RS) -3- (3,4_ 二氯-苯基)土「(SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 某)-乙某1 -吡咯烷-1-甲酸(3-甲某-3H-眯卩半-4-某甲某)-酰胺向进行着搅拌的(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-I-(5-三氟甲基-吡 啶-2-基氧基)_乙基]_吡咯烷-1-羰基氯(30mg，0. 064mmol)在CH2Cl2 (3mL)中的溶液中 加入Et3N(0.015mL，0. llmmol)和C-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲胺(可商购获得)(8mg， 0.070mmol)。继续搅拌过夜，将反应混合物真空浓缩并直接用闪式色谱法(Si02，CH2Cl2/ MeOH 98/2)纯化，得到14mg(40% )白色固体形式的标题化合物。ES-MS m/e 542. 2(M+H+)。实施例73{(3SR，4RS) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-基} _ (2-氧杂-5-氮杂-二环[2. 2. 1]庚-5-基)-甲酮 a) (3SR, 4RS) (3,4_ 二氯-苯基)土「(SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 基)-乙基1-吡咯烷-1-羰基氯历经30分钟，向在_78°C下的进行着搅拌的碳酸二三氯甲基酯(三光气)(22mg， 0. 074mmol)在 CH2Cl2 (3mL)中的溶液中加入 2-{(SR) _1_[ (3RS，4SR)-4-(3，4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-3-基]-乙氧基} -5-三氟甲基-吡啶(中间体XV-B-3) (76mg, 0. 19mmol)禾口 吡啶(0. 03mL，0.42mmol)在CH2Cl2(ImL)中的溶液。将温度升至RT并将其继续搅拌过夜。 将有机相用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。真空浓缩并用柱色谱法(Si02，Et0Ac/H，l 4)处理， 得到36mg(41% )粘性无色油状物形式的标题化合物。b)丨(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-「(SR)-l_(5-三氟甲基-吡啶 基氧 某)-乙某1 -吡咯烷-1-某丨-(2-氧身-5-氮身-二环「2. 2. 11庚-5-某)-甲酮向进行着搅拌的(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-I-(5-三氟甲基-吡 啶-2-基氧基)_乙基]_吡咯烷-1-羰基氯(30mg，0. 064mmol)在CH2Cl2 (3mL)中的溶液中 加入Et3N(0. 015mL，0. llmmol)和2-氧杂-5-氮杂-二环[2. 2. 1]庚烷(可商购获得)(7mg， 0.070mmol)。继续搅拌过夜，将反应混合物真空浓缩并直接用闪式色谱法(Si02，Et0Ac)纯 化，得到27mg白色固体形式的标题化合物。ES-MS m/e :530. 1 (M+H+)。
权利要求
式I的化合物其中Ar是芳基或者5或6元杂芳基；是6至9元单或二-杂环基团，其中X可以是碳原子、SO2或选自N或O的另外的杂原子；如果X是碳原子、O、SO2或未被取代的N，则R1是氢、羟基、氰基、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-NRR’、-(CH2)q-CN、低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-NR-S(O)2-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-NR-C(O)-低级烷基、苯基，或者是选自哌啶基-2-酮的杂环基团；如果X是被R1取代的N-原子，则R1是氢、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-NRR’、-(CH2)q-CN、低级烷基、-S(O)2-低级烷基、芳基或者5或6元杂芳基或-C(O)-低级烷基，前提是q是2或3。R/R’彼此独立地是氢或低级烷基；R2是氢、卤素、低级烷基、氰基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或者是5或6元杂芳基；R3是氢或卤素；R4是氢或低级烷基；n是1或2；在n是2的情况下，R1可以相同或不同；o是1或2；在o是2的情况下，R2可以相同或不同；p是1或2；在p是2的情况下，R3可以相同或不同；q是1、2或3；s是0、1、2、3或4；或其有药学活性的盐，包括式(I)化合物的所有立体异构形式、各非对映异构体和对映体以及其外消旋和非外消旋混合物。FPA00001029913300011.tif,FPA00001029913300012.tif
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中
3.根据权利要求2所述的式I化合物，其中一咸 Ar是苯基。
4.根据权利要求3所述的式I化合物，其中所述化合物是{(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS) (4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (SR) (4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮2- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1- {(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS)-1-(4-三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}_乙酮(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS) (4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_吡咯 烷-1-基}-((R)_4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮[(3SR，4RS) -3-[ (RS)-1-(3，4- 二氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮[(3RS，4SR)-3-(3，4- 二氯-苯基)-4-((RS)_l-对甲苯基氧基-乙基)_吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮4- {(RS)-1-[ (3SR，4RS) -4- (3,4- 二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪 羰基)-吡 咯烷-3-基]-乙氧基}_苄腈{(3RS，4SR)-3-(3，4- 二氯-苯基)-4_[ (RS)-1-(4-氟-苯氧基)_ 乙基]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮[(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(4-氯-苯氧基)-乙基]-4_(3，4_ 二氯-苯基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮[(3SR，4RS) -3- [ (RS)-1-(3-氯 _4_ 氟-苯氧基)-乙基]_4_ (3,4- 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮4- {(SR)-1-[ (3SR，4RS) -4- (3,4- 二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪 羰基)-吡 咯烷-3-基]-乙氧基}_苄腈{(3RS，4SR)-3-(3，4- 二氯-苯基)-4_[ (SR) (4-氟-苯氧基)_ 乙基]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮[(3SR，4RS)-3-[(SR)-l-(4-氯-苯氧基)-乙基]-4_(3，4_ 二氯-苯基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS) (4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_吡咯 烷-1-基} -[4- (2- 二甲基氨基-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮或2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-l-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(4-氯-苯氧基)_ 乙 基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮。
5.根据权利要求2所述的式I化合物，其中^rT^是或且冬 \_/\_/Ar是吡啶基。
6.根据权利要求5所述的式I化合物，其中所述化合物是[(3SR, 4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶_-2-基氧基)-乙基]一t-(3，4_:二氯~苯基)~吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪--1-基)-甲酮[(3SR, 4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶_-2-基氧基)-乙基]t-(3，4_:二氯~苯基)~吡咯烷-1-基]_((R)-4-甲磺酰基-3--甲基_哌嗪-1-基)_甲酮[(3SR, 4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶_-2-基氧基)-乙基]t-(3，4_:二氯~苯基)~吡咯烷-1-基]-[4- (2- 二甲基氨基-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮{(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (SR)-1-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4- [ (RS)-1-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡 咯烷-1-基}_(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮[(3SR，4RS)-3-(5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-4-(3，4_ 二氯-苯基)_吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}_(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮。
7.根据权利要求2所述的式I化合物，其中 是 且 是嘧啶基。
8.根据权利要求7所述的式I化合物，其中所述化合物是{(3RS，4SR) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (RS) (嘧啶 _2_ 基氧基)-乙基]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4- [ (RS)-1-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-吡 咯烷-1-基}_(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮或[(3SR，4RS) -3- [ (RS)-1-(5-氯-嘧啶-2-基氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮。
9.根据权利要求2所述的式I化合物，其中是苯基。
10.根据权利要求9所述的式I化合物，其中所述化合物是N-(l-{(3RS，4SR)-3-(3，4- 二氯-苯基)-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]“吡咯烷-1-羰基}“哌啶-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺N-[1- (2- {(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)_哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺N-[1- (2- {(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]“吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)_哌啶-4-基]-乙酰胺N- (1- {2- [ (3SR，4RS) -3- [ (RS)-1-(4-氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} -4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺N- (1- {2- [ (3SR，4RS) -3- [ (RS)-1-(4-氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} _哌啶-4-基)-N-甲基-乙酰胺或·1-[ (3SR，4RS) -3- [ (RS) (4-氯-苯氧基)-乙基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-2-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-乙酮。
11.根据权利要求2所述的式I化合物，其中且Ar是
12.根据权利要求11所述的式I化合物，其中所述化合物是·1-[ (3SR，4RS) -3- [ (RS) (5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡吡啶基。咯烷-1-基]-5-吗啉-4-基-戊烷-1-酮6- {(SR)-1-[ (3RS，4SR)-1-[2- (4-氰基-哌啶 基)-乙酰基]_4_ (3，4- 二氯-苯 基)“吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈或6- {(SR)-1-[ (3RS，4SR) (4-氰基-哌啶-1-羰基)-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯 烷-3-基]-乙氧基}-烟腈。
13.根据权利要求2所述的式I化合物，其中，
14.根据权利要求13所述的式I化合物，其中所述化合物是[(3SR，4RS) -3- [ (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]_(2_氧杂-6-氮杂-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮2- [ (3SR，4RS) -3- [ (RS) (5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-羰基]_六氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪-6-酮1-[ (3S，4R) -3- [ (R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-2- (2-氧杂-5-氮杂-二环[2. 2. 1]庚-5-基)-乙酮或{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]“吡咯烷-1-基} _ (2-氧杂-5-氮杂-二环[2. 2. 1]庚-5-基)-甲酮。
15.制备权利要求1-14中任意一项所述的化合物的方法，该方法包括 a)将式VII的化合物 与下式的化合物反应 , 得到式i-c的化合物， 其中的定义具有与权利要求1中所述含义相同的含义，或者 b)将式XII-B的化合物 XII-B与下式的化合物反应 得到式I-B的化合物， 其中的定义如权利要求1中所述，或者 c)将式XII-A的化合物 与下式的化合物反应 得到式I-A的化合物， 其中的定义如权利要求1中所述， d)将式XV-B的化合物 与下式的化合物反应 得到式I-B的化合物， 其中X1是卤素，其它定义如权利要求1中所述， e)将式XVI-B的化合物 与下式的化合物反应 得到式I-D的化合物， 其中的定义如权利要求1中所述， 禾口如果需要的话，将所得化合物转化成可药用的酸加成盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，其是用权利要求15所述的方法或其等同方法制备的。
17.—种药剂，其含有一种或多种权利要求1-14中任意一项所述的化合物和可药用的 赋形剂。
18.根据权利要求17所述的药剂，其用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂 症、焦虑或注意缺陷多动症(ADHD)。
19.权利要求1-14中任意一项所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗 抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑或注意缺陷多动症(ADHD)。
20.上文所述的发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物其中是芳基或者5或6元杂芳基；是6至9元单或二-杂环基团，其中X可以是碳原子、SO2或选自N或O的另外的杂原子；如果X是碳原子、O、SO2或未被取代的N，则R1是氢、羟基、氰基、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-NRR’、-(CH2)q-CN、低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-NR-S(O)2-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-NR-C(O)-低级烷基、苯基，或者是选自哌啶基-2-酮的杂环基团；如果X是被R1取代的N-原子，则R1是氢、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-NRR’、-(CH2)q-CN、低级烷基、-S(O)2-低级烷基、芳基或者5或6元杂芳基或-C(O)-低级烷基，前提是q是2或3。R/R’彼此独立地是氢或低级烷基；R2是氢、卤素、低级烷基、氰基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或者是5或6元杂芳基；R3是氢或卤素；R4是氢或低级烷基；n是1或2；在n是2的情况下，R1可以相同或不同；o是1或2；在o是2的情况下，R2可以相同或不同；p是1或2；在p是2的情况下，R3可以相同或不同；q是1、2或3；s是0、1、2、3或4；或其有药学活性的盐，包括式(I)化合物的所有立体异构形式、各非对映异构体和对映体以及其外消旋和非外消旋混合物。已经发现本发明的化合物是用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)的高潜能的NK-3受体拮抗剂。
文档编号A61K31/496GK101861302SQ200880103704
公开日2010年10月13日 申请日期2008年8月12日 优先权日2007年8月22日
发明者A·林博格, C·雷默, H·拉特尼, H·柯纳斯特, M·内特科文, P·雅布翁斯基, 吴希罕, 川崎贤一 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司