专利名称：取代的5-乙烯基苯基-1-苯基-吡唑大麻素调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的5-乙烯基苯基-1-苯基-吡唑大麻素(CB)调节剂化合物，以 及用于治疗、缓解或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。
背景技术：
在发现大麻素CBl和CB2受体之前，术语大麻素用于描述大麻的生物活性组分，其 中丰度最大的是S-9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚。
权利要求
一种具有根据式(I)的结构的化合物或其形式，其中R1a为氢或烷基；R1b选自C3 12环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或烷基，其中烷基任选被羧基、C3 12环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中各C3 12环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个、两个、三个或四个选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基或烷基氨基的取代基取代，并且其中杂环基任选具有一个连接到所述式(I)的氮原子的氮环原子，其中所述氮环原子任选被烷基进一步取代，以形成季铵盐；作为另外一种选择，R1a和R1b与连接的所述氮原子合在一起形成选自哌啶基或哌嗪基的环；并且，R2和R3各选自一个或两个烷基、烷氧基、氰基或卤素取代基。FPA00001040296300011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Rla为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Rlb选自C3_12环烷基、杂环基、芳基或烷基，其中 烷基任选被羧基、C3_12环烷基或芳基取代，其中各c3_12环烷基或芳基任选被一个、两个、三个 或四个选自烷基、烷氧基、氰基、商素、羟基、氨基或烷基氨基的取代基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Rlb选自C3_12环烷基、杂环基、芳基或烷基，其中 烷基任选被C3_12环烷基或芳基取代，其中各C3_12环烷基任选被一个、两个或三个烷基取代 基取代，并且其中各芳基任选被氨基或烷基氨基取代基取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Rlb选自环己基、二环[2.2. 1]庚基、哌啶基、吗 啉基、苯基或烷基，其中烷基任选被羧基、环己基或苯基取代，其中各环己基或二环[2. 2. 1] 庚基任选被一个、两个或三个甲基或乙基取代基取代，并且其中各苯基任选被氨基或烷基 氨基取代基取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Rlb选自C3_12环烷基、杂环基或烷基，其中烷基 任选被C3_12环烷基或芳基取代，其中c3_12环烷基任选被三个烷基取代基取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Rlb选自二环[2.2.1]庚基、哌啶基或烷基，其 中烷基任选被环己基或苯基取代，其中二环[2. 2. 1]庚基任选被三个烷基取代基取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Rlb为具有一个连接到所述式(I)的氮原子的 氮环原子的哌啶基，其中所述氮环原子任选被甲基进一步取代，以形成季哌啶鐺盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3为一个或两个选自氟或氯的取代基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为两个选自氟或氯的取代基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为两个氯取代基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为一个氯取代基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中 Ria为氢；Rlb选自环己基、二环[2. 2.1]庚基、哌啶基、吗啉基、苯基或烷基，其中烷基任选被羧 基、环己基或苯基取代，其中各环己基或二环[2. 2. 1]庚基任选被一个、两个或三个甲基或 乙基取代基取代，并且其中各苯基任选被氨基或烷基氨基取代基取代，或者Rlb为具有一个连接到所述式(I)的氮原子的氮环原子的哌啶基，其中所述氮环原子任 选被甲基进一步取代，以形成季哌啶鐺盐； R2为两个选自氟或氯的取代基；并且 R3为一个氯取代基。
14.一种化合物或其形式，选自由以下组成的组5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-l-(2，4-二氯-苯基)-4_甲基-IH-吡唑-3-羧 酸[(IS)-I-环己基-乙基]-酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-l-(2，4-二氯-苯基)-4_甲基-IH-吡唑-3-羧 酸[(IS)-I-苯基-乙基]-酰胺，5-[2- (4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1- (2,4-二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 酸[(1R，2S，4R)-1，3，3-三甲基-二环[2. 2. 1]庚 5-[2-(4_氯-苯基)-l-甲基-乙烯基]-1-(2， 酸哌啶-ι-基酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸吗啉-4-基酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸环己基酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸(2-甲基-环己基)-酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸[(IR)-I-环己基_乙基]_酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸环己基甲基-酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸苯基酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸[(IR)-I-苯基-乙基]_酰胺，5-[2-(3_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸哌啶-ι-基酰胺，5-[2-(3_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2，^ ^」 H乂L/l·^，4- 二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氯-苯基)-4_甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4- 二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氯-苯基)-4_甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧酸吗啉-4-基酰胺，1-{[5-[2-(4-氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡 唑-3-羰基]-氨基}-1-甲基_哌啶鐺，{[5-[2-(3_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-l-(2，4-二氯-苯基)-4_甲基-IH-吡 唑-3-羰基]-氨基}-苯基-乙酸，5-[2-(3_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸[(IS)-I-环己基-乙基]-酰胺，5-[2-(3_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸[(IS)-I-苯基-乙基]-酰胺，5-[2-(3_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸[(IR)-I-环己基_乙基]_酰胺，5-[2-(3_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸[(IR)-I-苯基-乙基]_酰胺，5-[2-(3_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸[(IS)-I-环己基-乙基]-酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸[(IS)-I-苯基-乙基]-酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸[(IR)-I-苯基-乙基]_酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸[(IR)-I-环己基_乙基]_酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸哌啶-1-基酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸吗啉-4-基酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸甲基酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸[(R)-仲丁基]-酰胺，以及5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2， 酸[(S)-仲丁基]-酰胺。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述化合物或其形式选自由以下组成的组 5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-l-(2，4-二氯-苯基)-4_甲基-IH-吡唑-3-羧 酸[(IS)-I-环己基-乙基]-酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-l-(2，4-二氯-苯基)-4_甲基-IH-吡唑-3-羧 酸[(IS)-I-苯基-乙基]-酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-l-(2，4-二氯-苯基)-4_甲基-IH-吡唑-3-羧44_二氯-苯基)-4_甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4- 二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氯-苯基)-4_甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氟-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4- 二氟-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氟-苯基)-4_甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氟-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氟-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氟-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4- 二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4- 二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 4_二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧CN 101969945 A 权 禾1J要求书4/6页酸[(1R，2S，4R)-1，3，3-三甲基-二环[2. 2. 1]庚-2-基]-酰胺，5- [2- (4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯_苯基)一l·-甲基--IH-吡唑-3--羧酸哌啶-ι-基酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯_苯基)一l·-甲基--IH-吡唑-3--羧酸吗啉-4-基酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯-苯基)一l·-甲基--IH-吡唑-3--羧酸环己基酰胺，5- [2- (4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二 二氯-苯基)-ζI-甲基--IH-吡唑-3--羧酸(2-甲基-环己基)_酰胺，5- [2- (4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯-苯基)-ζI-甲基--IH-吡唑-3--羧酸[(IR)-I-环己基_乙基]_酰胺，5-[2- (4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯_苯基)一l·-甲基--IH-吡唑-3--羧酸环己基甲基-酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯_苯基)一l·-甲基--IH-吡唑-3--羧酸苯基酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯_苯基)一l·-甲基--IH-吡唑-3--羧酸[(IR)-I-苯基-乙基]_酰胺，5- [2- (3-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯-苯基)-ζI-甲基--IH-吡唑-3--羧酸哌啶-ι-基酰胺，5- [2- (3-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯-苯基)-ζI-甲基--IH-吡唑-3--羧酸吗啉-4-基酰胺，5- [2- (3-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯-苯基)-ζI-甲基--IH-吡唑-3--羧酸[(IS)-I-环己基-乙基]-酰胺，5- [2- (3-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯_苯基)一l·-甲基--IH-吡唑-3--羧酸[(IS)-I-苯基-乙基]-酰胺，5- [2- (3-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯_苯基)一l·-甲基--IH-吡唑-3--羧酸[(IR)-I-环己基_乙基]_酰胺，5- [2- (3-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯_苯基)一l·-甲基--IH-吡唑-3--羧酸[(IR)-I-苯基-乙基]_酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氟-苯基)-ζI-甲基--IH-吡唑-3--羧酸[(IS)-I-环己基-乙基]-酰胺，5- [2- (4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氟-苯基)-ζI-甲基--IH-吡唑-3--羧酸[(IR)-I-苯基-乙基]_酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氟-苯基)-ζI-甲基--IH-吡唑-3--羧酸[(IR)-I-环己基_乙基]_酰胺，5-[2- (4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯_苯基)一l·-甲基--IH-吡唑-3--羧酸[(R)-仲丁基]-酰胺，以及5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-1-(2，4-二二氯_苯基l·-甲基--IH-吡唑-3--羧酸[(S)-仲丁基]-酰胺。5
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物或其形式选自由以下组成的组5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-l-(2，4-二氯-苯基)-4_甲基-IH-吡唑-3-羧酸[(IS)-I-环己基-乙基]-酰胺，5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-l-(2，4-二氯-苯基)-4_甲基-IH-吡唑-3-羧 酸[(IS)-I-苯基-乙基]-酰胺，5-[2- (4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1- (2,4-二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 酸[(1R，2S，4R)-1，3，3-三甲基-二环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-酰胺，5-[2- (4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1- (2,4-二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 酸哌啶-ι-基酰胺，5- [2- (3-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1- (2，4-二氯-苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧 酸[(IR)-I-环己基_乙基]-酰胺，以及5-[2-(4_氯-苯基)-1_甲基-乙烯基]-l-(2，4-二氯-苯基)-4_甲基-IH-吡唑-3-羧 酸[(R)-仲丁基]-酰胺。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为其分离形式。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为大麻素受体调节剂，其中所述大 麻素受体为CBl或CB2受体，并且其中所述调节剂化合物为所述受体的激动剂、拮抗剂或反 向激动剂。
19.一种组合物，包含有效量的根据权利要求1所述的化合物和可药用载体。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述有效量在每日约0.OOlmg/kg体重至约 300mg/kg体重的范围内。
21.一种制备组合物的方法，包括使根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合 的步骤。
22.—种药物，包含有效量的根据权利要求1所述的化合物。
23.一种采用根据权利要求1所述的化合物调节大麻素受体活性的方法，包括使所述 受体与所述化合物接触。
24.一种用于在有需要的受试者中治疗、缓解或预防由大麻素受体介导的综合征、障碍 或疾病的方法，包括给所述受试者施用有效量的根据权利要求1所述的化合物的步骤。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述综合征、障碍或疾病涉及食欲、代谢、糖尿 病、与青光眼相关的眼内压、社交和情感障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官 收缩或肌肉痉挛、肠障碍、呼吸障碍、自发活动或运动障碍、免疫和炎性疾病、不受调控的细 胞生长、疼痛处理或神经保护。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述化合物的有效量为约0.001mg/kg/日至约 300mg/kg/ 日。
27.根据权利要求24所述的方法，还包括在有需要的受试者中治疗、缓解或预防CBl受 体反向激动剂介导的与食欲、肥胖或代谢有关的综合征、障碍或疾病，所述方法包括给所述 受试者施用有效量的化合物的步骤，其中所述化合物是所述受体的反向激动剂。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述化合物的有效量为约0.001mg/kg/日至约 300mg/kg/ 日。
29.根据权利要求24所述的方法，还包括给所述受试者施用包含有效量的所述化合物和治疗剂的组合产品的步骤，其中所述治疗剂为抗惊厥剂或避孕药。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗惊厥剂为托吡酯、托吡酯的类似物、卡马 西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等以及它们的混合物或可药用盐。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述避孕药是仅含孕酮的避孕药、含孕酮组分 和雌激素组分的避孕药或任选具有叶酸组分的口服避孕药。
32.一种使受试者避孕的方法，包括给所述受试者施用组合物的步骤，其中所述组合物 包含避孕药和根据权利要求1所述的化合物，其中所述组合物降低所述受试者的吸烟欲望 或帮助所述受试者减轻体重或同时实现这两种作用，并且其中根据权利要求1所述的化合 物为CBl受体反向激动剂或拮抗剂。
33.一种权利要求1所述的化合物在制备用于治疗、缓解或预防CB受体介导的综合征、 障碍或疾病的药物中的用途。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述综合征、障碍或疾病涉及食欲、代谢、糖尿 病、与青光眼相关的眼内压、社交和情感障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官 收缩或肌肉痉挛、肠障碍、呼吸障碍、自发活动或运动障碍、免疫和炎性疾病、不受调控的细 胞生长、疼痛处理或神经保护。
全文摘要
本发明涉及式(I)的大麻素调节剂化合物或其形式、以及用于治疗、缓解或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。
文档编号A61K31/5377GK101969945SQ200880105680
公开日2011年2月9日 申请日期2008年8月12日 优先权日2007年8月13日
发明者M·P·沃奇特, M·夏, M·潘 申请人:詹森药业有限公司