(s)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌...的制作方法

专利名称：：(s)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌...的制作方法(S)-2"((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)脈啶的多晶型本发明涉及新颖的药物，制备该药物的方法和该药物在药剂中的用途。国际专利申请，公开号WO01/96302公开了一些N-芳酰基环胺衍生物，包括(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶。现在发现(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5_(4_氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶存在许多新颖的多晶型。这些新颖的多晶型(下文称晶型1、晶型2、晶型3和溶剂化的晶型)具有有用的药物特性，且尤其表明它们能够用于治疗和/或预防疾病和病症，包括但不限于，肥胖症和睡眠障碍如失眠。因此，本发明提供了⑶-2-((4_苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5_(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的多晶型(晶型1)，其特征在于该晶型i)提供了包含下列峰的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>；和/或ii)通过DSC检测熔化起始范围典型地为163_173°C。在另一方面，晶型1多晶型提供了包含下列峰的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图衍射角品格间距(°2Θ)__(Α)_<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>在另一方面，晶型1多晶型提供了与图7基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图。应该理解本文提及的“基本上”应该解释为包括实验方法可接受的范围内的图谱。在另一具体方面，晶型1多晶型提供了与图3基本上一致的DSC热分析图。在另一方面，晶型1多晶型提供了与图12基本上一致的FT-IR光谱图。在另一方面，晶型1多晶型提供了与图15基本上一致的FT-拉曼光谱图。在另一个实施方案中，本发明还提供了(S)-2_((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的多晶型(晶型2)，其特征在于该晶型i)提供了包含下列峰的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图衍射角晶格间距(。2Θ)(A)---------9.9__^O_15.8_[^6_；和/或ii)通过DSC检测熔化的起始范围典型地为113_123°C。在另一方面，晶型2多晶型提供了包含下列峰的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图衍射角晶格间距(。2Θ)(A)_-^―^--—-<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>更尤其是，晶型2多晶型提供了与图8基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图。在另一具体方面，晶型2多晶型提供了与图4基本上一致的DSC热分析图。在另一方面，晶型2多晶型提供了与图13基本上一致的FT-IR光谱图。在另一方面，晶型2多晶型提供了与图16基本上一致的FT-拉曼光谱图。在另一实施方案中，本发明还提供了(S)-2_((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的多晶型(晶型3)，其特征在于该晶型i)提供了包含下列峰的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图衍射角晶格间距(°2Θ)_(A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>；和/或ii)通过DSC检测熔化起始范围典型地为87-97°C。在另一方面，晶型3多晶型提供了包含下列峰的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图衍射角晶格间距(。2Θ)__(Α)_<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>更尤其是，晶型3多晶型提供了与图9基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图。在另一具体方面，晶型3多晶型提供了与图5基本上一致的DSC热分析图。在另一方面，晶型3多晶型提供了与图14基本上一致的FT-IR光谱图。在另一方面，晶型3多晶型提供了与图17基本上一致的FT-拉曼光谱图。在另一实施方案中，本发明还提供了(S)-2_((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的多晶型(溶剂化的晶型)，其特征在于该晶型i)提供了包含下列峰的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图衍射角晶格间距<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>ii)通过DSC检测去溶剂化的起始范围典型地为89_99°C。更尤其是，溶剂化的晶型多晶型提供了与图10基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图。在另一具体方面，溶剂化的晶型多晶型提供了与图6基本上一致的DSC热分析图。上述XRPD、DSC、FT_IR和FT-拉曼的特征数据在标题为“特征数据”的部分更详细的描述。本发明包括分离为纯晶型的多晶型，或与其它物质混合，例如与⑶-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的其它盐或溶剂化物(包括它们的多晶型)，或任何其它物质混合。因此，在一个方面，本发明提供了分离的晶型或纯的晶型的多晶型。“分离的(isolated)”或“纯的(pure)，，晶型是指在该样品中所述的多晶型相对于其它化合物或该样品中可能存在的⑶-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的其它多晶型以>75%，尤其是>90%，更尤其是>95%且甚至更尤其是>99%的量存在。本发明还提供了制备这些多晶型的方法，其特征在于将(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶在异丙醇中的混悬液加热至82°C，然后冷却结晶。在上述方法中，可以用已经得到的多晶型在溶液中引晶以诱发结晶，但这不是必需的。(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4_氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶可以根据已知的方法，如WO01/96302中所述的方法制备。W001/96302的公开内容在此引入作为参考。如上所述，本发明的多晶型具有有用的治疗性质。更尤其是，本发明多晶型被认为可能用于治疗或预防其中需要人食欲肽受体拮抗剂的疾病或病症，如选自下列的睡眠障碍睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、昏睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠症(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；由于一般内科疾病引起的睡眠障碍，尤其是与下列疾病相关的睡眠紊乱神经障碍、神经性疼痛、腿多动综合征、心脏和肺疾病；和物质诱导的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和快速时差综合征。此外，本发明的多晶型可用于治疗或预防其中需要人食欲肽受体拮抗剂的疾病或病症，如抑郁和心境障碍，包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作和轻躁狂发作；抑郁症包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未另外指明的抑郁症(311)；双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴有轻躁狂发作的复发性严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性精神障碍(301.13)和未另外指明的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍，包括由于一般内科疾病引起的心境障碍(293.83)，其包括伴有抑郁特征、伴有严重的抑郁样发作、伴有躁狂特征和伴有混合特征的亚型)、物质诱导的心境障碍(包括伴有抑郁特征、伴有躁狂特征和伴有混合特征的亚型)和未另外指明的心境障碍(296.90)。而且，本发明的多晶型可用于治疗或预防其中需要人食欲肽受体拮抗剂的疾病或病症，如焦虑症，包括恐慌发作；惊恐性障碍，包括没有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.01)和伴有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.21)；广场恐怖症；没有惊恐性障碍病史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖(300.29，以前称单纯型恐怖)包括下述亚型动物型、自然环境型、血液-注射-受伤型、处境型和其它型)、社交恐怖症(社会焦虑症，300.23)、强制性精神障碍(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、急性应激障碍(308.3)、一般焦虑症(300.02)、由于一般内科疾病引起的焦虑症(293.84)、物质诱导的焦虑症、分离焦虑症(309.21)、伴有焦虑的适应失调(309.24)和未另外指明的焦虑症(300.00)。而且，本发明的多晶型可用于治疗或预防其中需要人食欲肽受体拮抗剂的疾病或病症，如物质相关的疾病，包括物质使用所致精神障碍，如物质依赖、物质成瘾和物质滥用；物质引起的疾病，如物质中毒、物质戒断、物质引起的谵妄、物质引起的持续性痴呆、物质引起的持续性遗忘症、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑症、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精相关疾病，如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性遗忘症、酒精引起的精神障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍和未另外指明的酒精相关障碍(291.9)；安非他明(或安非他明类)相关疾病，如安非他明依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脱瘾(292.0)、安非他明中毒性谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑症、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍和未另外指明的安非他明引起的疾病(292.9)；咖啡因相关疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑症、咖啡因引起的睡眠障碍和未另外指明的咖啡因相关疾病(292.9)；大麻相关疾病，如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑症和未另外指明的大麻相关疾病(292.9)；可卡因相关疾病，如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑症、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍和未另外指明的可卡因相关疾病(292.9)；致幻剂相关疾病，如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持续性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑症和未另外指明的致幻剂相关疾病(292.9)；吸入剂相关疾病，如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂引起的持续性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑症和未另外指明的吸入剂相关疾病(292.9)；尼古丁相关疾病，如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁脱瘾(292.0)和未另外指明的尼古丁相关疾病(292.9)；阿片样物质相关的疾病，如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质脱瘾(292.0)、阿片样物质中毒性谵妄、阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的心境障碍、阿片样物质引起的性功能障碍、阿片样物质引起的睡眠障碍和未另外指明的阿片样物质相关的疾病(292.9)；苯环利定(或苯环利定类)相关疾病，如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑症和未另外指明的苯环利定相关疾病(292.9)；镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂相关疾病，如镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂依赖(304.10)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂滥用(305.40)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒(292.89)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂脱瘾(292.0)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒性谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂脱瘾性谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性痴呆、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性遗忘症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的精神障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的心境障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的焦虑症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的性功能障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的睡眠障碍和未另外指明的镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂相关疾病(292.9)；多种物质相关的疾病，如多种物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质相关的疾病，如促蛋白合成类固醇、硝酸酯吸入剂和氧化亚氮相关的疾病。而且，本发明的多晶型可用于治疗或预防其中需要人食欲肽受体拮抗剂的疾病或病症，如进食障碍如神经性贪食、暴饮暴食、肥胖症包括在II型(非胰岛素依赖性)糖尿病患者中观察到的肥胖症。而且，本发明的多晶型可以用于治疗或预防其中需要人食欲肽受体拮抗剂的疾病或病症，如中风，尤其是缺血性中风或出血性中风，和/或在阻断催吐剂响应，即恶心和呕吐。所列疾病后面的括号中的数字表示其在DSM-IV(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第4版,AmericanPsychiatricAssociation出版)中的分类号。本文所述疾病的各种亚型也预期为本发明的一部分。因此，在一个实施方案中，本发明提供了本发明的多晶型，其用作治疗物质。更尤其是，本发明提供了本发明的多晶型，其用作在治疗或预防选自下列睡眠障碍中的治疗物质睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、昏睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠症(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；由于一般内科疾病引起的睡眠障碍，尤其是与下列疾病相关的睡眠紊乱神经障碍、神经性疼痛、腿多动综合征、心脏和肺疾病；和物质诱导的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和快速时差综合征。在另一实施方案中，本发明提供了本发明的多晶型，其用作在治疗或预防选自下列的疾病或病症中的治疗物质抑郁和心境障碍、焦虑、物质相关的疾病和进食障碍。本发明提供了治疗或预防选自下列的睡眠障碍的方法，所述睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、昏睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠症(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；由于一般内科疾病引起的睡眠障碍，尤其是与下列疾病相关的睡眠紊乱神经障碍、神经性疼痛、腿多动综合征、心脏和肺疾病；和物质诱导的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和快速时差综合征，所述方法包括给药有效量的本发明的多晶型。在另一实施方案中，本发明提供了治疗或预防选自下列的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自抑郁和心境障碍、焦虑、物质相关的疾病和进食障碍，所述方法包括给药有效量的本发明的多晶型。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的多晶型在制备用于治疗或预防选自下列的睡眠障碍的药物中的用途睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、昏睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠症(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；由于一般内科疾病引起的睡眠障碍，尤其是与下列疾病相关的睡眠紊乱神经障碍、神经性疼痛、腿多动综合征、心脏和肺疾病；和物质诱导的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和快速时差综合征。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的多晶型在制备用于治疗或预防选自下列的疾病或病症的药物中的用途抑郁和心境障碍、焦虑、物质相关的疾病和进食障碍。当用于治疗时，所述多晶型通常配制在标准药物组合物中。这些组合物可以使用标准方法制备。因此，本发明进一步提供了药物组合物，其用于治疗或预防选自下列的睡眠障碍睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、昏睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠症(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；由于一般内科疾病引起的睡眠障碍，尤其是与下列疾病相关的睡眠紊乱神经障碍、神经性疼痛、腿多动综合征、心脏和肺疾病；和物质诱导的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和快速时差综合征；所述组合物包含本发明的多晶型和药学上可接受的载体。在另一实施方案中，本发明提供了药物组合物，其用于治疗或预防选自下列的疾病或病症抑郁和心境障碍、焦虑、物质相关的疾病和进食障碍。本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的多晶型和药学上可接受的载体。本发明多晶型可与其它治疗剂组合使用。当该多晶型与其它治疗剂组合使用时，所述化合物可以顺序或同时通过任何常规途径给药。因此在另一实施方案中，本发明提供了组合(combination)，其包含本发明的多晶型和其它一种或多种治疗剂。上述组合可以常规地以所用的药物制剂的形式存在，且因此本发明的另一方面包括药物制剂，其包含上述组合与药学上可接受的载体或赋形剂。所述组合的单个成分可以顺序或同时以分开或组合的药物制剂的形式给药。当本发明的多晶型与第二种抵抗相同疾病状态的治疗剂组合使用时，该多晶型的剂量可以与单独使用多晶型时的不同。适合的剂量将由本领域技术人员方便的确定。本发明的药物组合物(其可以通过适当地在环境温度和大气压下混合制备)通常调配成用于口服、胃肠外、含服、舌下、经鼻、直肠或经皮给药。本发明的活性多晶型当口服时可配制为液体或固体，如糖浆剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊或锭剂。液体制剂将通常包括活性成分在适合液体载体中的混悬剂或溶液，所述载体如水性溶剂，如水、乙醇或甘油，或非水性溶剂，如聚乙二醇或油。所述制剂也可以包含助悬剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。片剂形式的组合物可以使用常规用于制备固体制剂的任何适合的药物载体制备，所述载体如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。胶囊形式的组合物可以使用常规包囊方法制备，如含有活性成分的小丸可以使用标准载体制备，然后填充到硬明胶胶囊中；或者使用任何适合药物载体制备分散体或混悬液，所述载体如水性胶、纤维素、硅酸盐或油，然后将该分散体或混悬液填充到软明胶胶囊中。常规的胃肠外组合物包括活性成分在无菌水性载体或胃肠外可接受的油中的溶液或混悬液，所述载体或油如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。或者，可以将溶液冻干，然后在给药前用适合的溶剂重新配制。用于经鼻给药的组合物可常规地配制为气雾剂、滴剂、凝胶和粉末。气雾剂通常包含活性成分在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细粒混悬液，且通常以单剂量或多剂量无菌形式存在于密封容器中，所述容器可以为药筒或再填充且用喷雾设备使用。或者，密封容器可以为一次性配送设备，如配有计量阀的单剂量鼻吸入器或气雾剂配送器。当剂型包含气雾剂配送器时，其将含有推进剂，其可以为压缩气体，如空气或有机推进剂，如氟氯烃或氟烃。气雾剂剂型也可以采用泵_喷雾器的形式。适合用于含服或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中活性成分与载体一起配制，所述载体如糖和阿拉伯胶、西黄蓍胶或明胶和甘油。用于直肠给药的组合物常规地为包含常规栓剂基质(如可可脂)的栓剂形式。适合用于经皮给药的组合物包括软膏、凝胶和贴片。优选地，所述组合物为单位剂型，如片剂、胶囊或安瓿。治疗或预防上述疾病或病症所用的本发明的多晶型的剂量通常将根据所治疗的具体疾病或病症、受试者的体重和其它相似因素而改变。然而，根据常规规则，所述组合物可以含有0.1%-100%重量，例如10-60%重量的活性物质，这取决于给药方法。所述组合物可包含0%-99%重量，例如40%-90%重量的载体，这取决于给药方法。所述组合物可包含0.05mg-1000mg,例如0.05mg-500mg的活性物质，这取决于给药方法。所述组合物可包含50mg-1000mg，例如100mg-400mg的载体，这取决于给药方法。在治疗上述疾病中所用的本发明的多晶型的剂量通常将根据疾病的严重程度、患者的体重和其它相似因素而改变。然而，根据通常的指导，适合的单位剂量可为0.05-1000mg，更适合地为1.0_500mg，且该单位剂量可每天给药多余一次，例如每天两次或三次，使得总日剂量在约0.Ol-lOOmg/kg的范围。该治疗可进行数周或数月。下述实施例说明了本发明多晶型的制备。描述1-12说明了用于制备这些多晶型的中间体的制备。实施例2描述了晶型1的制备。实施例5描述了晶型2的制备，且实施例7和8描述了制备晶型2的其它方法。实施例6描述了晶型3的制备，且实施例9-13描述了制备晶型3的其它方法。实施例4描述了溶剂化的晶型，且实施例14-17描述了制备溶剂化的晶型的其它方法。缩写DMF二甲基甲酰胺IPA异丙醇iPrOAc乙酸异丙酯MeOH甲醇NaOMe甲醇钠NEt3三乙胺TBME叔丁基甲基醚THF四氢呋喃下述制备适合用于以例如60g规模、600g规模、6kg规模和60kg规模制备本发明的多晶型。中间体1(3R，5S，8aR)-3_苯基六氧_5H_[1，3]噁唑并[3，2_a]吡啶_5_甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>将R-(-)_苯基甘氨醇(lwt，1当量)、柠檬酸(8.4wt,6当量)和水(10体积)力口入到反应器中。溶液冷却至0°C，并经10分钟加入25wt.%戊二醛在水中的溶液(4.12体积，1.5当量)。于0°C继续搅拌20分钟。经10分钟加入氰化钾(0.7lwt,1.5当量)在水(2体积)和二氯甲烷(7体积)中的溶液。经2小时将反应混合物温热至20°C，并搅拌90分钟。通过加入30wt.%Na0H(12.8体积)将pH调节至8，分离各层，且混合物用二氯甲烷(3x3体积)萃取。合并的有机层用硫酸钠(Iwt)干燥。加入溴化锌(0.2wt,0.12当量)，且将混合物在回流下剧烈搅拌13小时。产物混合物通过硅胶(3wt)过滤，并用二氯甲烷(2x10体积)洗涤。有机层在45°C夹套温度和减压下浓缩至其原始体积的10%。加入甲醇(10.6体积)，并继续蒸馏。移除10.6体积的溶剂混合物。将甲醇的量调节至0.40L/mol产物。将混合物加热至45°C，并加入水(0.108L/mol产物)。将混合物冷却至43°C。结晶开始后，经5小时将混悬液冷却至0°C，并在该温度搅拌1小时。产物通过过滤收集，并用Me0H(0.15L/mol产物)和水(0.04L/mol产物)的混合物在0°C洗涤，然后于40°C夹套温度和减压下干燥6小时，得到标题化合物，为白色固体。产率(％理论)63%中间体2(2R)-2-[(2S)-2_(氨基甲基)哌啶基]_2_苯基乙醇将中间体1(lwt，1当量)溶解于THF(9.2体积)中，并将溶液冷却至_5°C。于_5至5°C缓慢加入LiAlH4在THF中的溶液(2.3M，3.8体积，2当量)。添加完成后，于0°C继续搅拌1小时。将白色混悬液加热至37°C，保持16小时。将反应混合物冷却至_5°C，并于_5至5°C通过小心加入水(1.33体积)然后加入30%NaOH(0.17体积)淬灭。淬灭过程中加入THF(0.22体积)。将混悬液加热至20°C，力口入硫酸钠(4wt)，且搅拌混合物30分钟。通过过滤移除盐，且滤饼用THF(2x3体积)洗涤。用于制备中间体3前，将标题化合物的溶液浓缩至10.25体积。中间体3({(2S)-1-[(1R)_2-羟基-1-苯基乙基]哌啶_2_基}甲基)氨基甲酸叔丁酯<image>imageseeoriginaldocumentpage15</image>重量和体积参照中间体1的量。于0°C，30分钟内将焦碳酸二叔丁酯(0.92wt,0.96当量)在THF(1.84体积)中的溶液添加至中间体2于THF中的溶液中。添加完成后，将溶液温热至20°C，并搅拌20分钟。标题化合物在THF中的溶液直接用于下一步骤。中间体4[(2S)_哌啶-2-基甲基]氨基甲酸叔丁酯<image>imageseeoriginaldocumentpage15</image>重量和体积参照中间体1的量。氮气氛下，将钯/碳(0.15wt,10%Pd/C,JohnsonMatthey型490糊剂)和乙酸(0.73体积)加入至中间体3在THF中的溶液中。在1200-1300mbar和40°C进行氢化。21小时后转化完成。催化剂通过过滤除去，且滤饼用THF(2x2.2体积)洗涤。合并的滤液于50°C夹套温度和减压下浓缩至2.8体积。加入甲苯(2.6体积)，且在减压下继续蒸馏得到2.8体积。加入甲苯(5体积)，且产物用柠檬酸水溶液(3x3体积；柠檬酸450g/L)萃取。合并的水层用甲苯(4x5体积)萃取。通过加入30%NaOH(约6.5体积)将水层的pH调节至>10，且混合物用THF(3x5体积)萃取。合并的有机层用硫酸钠(2wt)干燥。硫酸钠通过过滤移除，且滤饼用THF洗涤(2x1.3体积)。合并的滤液于50°C夹套温度和减压下浓缩至4.25体积。分3份加入甲基环己烷(3x4.3体积)，并继续蒸馏。再次在减压下移除溶剂(3x4.3体积)。加入甲基环己烷(0.53体积)，混悬液经4小时冷却至-10°C，并在该温度下搅拌12小时。过滤浆液，于-10至-5°C用甲基环己烷(0.66体积)洗涤，并在50°C夹套温度和减压下干燥得到标题化合物，为白色固体。校正产率(％理论)87%中间体53-氯-3-(4-氟苯基)-2-氧代丙酸甲酯Cl将4-氟苯甲醛(lwt,l当量)，二氯乙酸甲酯(1.07体积，1.3当量)^PTBME(5.1体积)加入到反应器中。于20°C经2小时连续加入NaOMe(0.55wt,1.25当量)。反应混合物加热至回流，保持1小时。剧烈搅拌下加入水(2.0体积)，并分离各相。于60°C夹套温度和减压下移除有机相的溶剂(3.3体积)，得到标题化合物(3.3体积)，为在TBME中的溶液(57%w/w)。产率(％理论)102%中间体65-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯,CO7MeN^y2sXaF所有体积和重量参照中间体5在TBME中的溶液的校正量。将硫代乙酰胺(0.23wt,0.7当量，对纯度校正)/MeOH(2.4体积)加热至64°C。经30分钟于64-58°C加入中间体5(lwt，1.0当量)在TBME(58%w/w)，1.8体积)中的混合物，然后于58°C继续搅拌1.5小时。溶剂(3.2体积)于夹套温度78°C和减压下移除。加入TBME(2.9体积)，且溶剂(2.5体积)于夹套温度78°C和减压下移除。向所得浆液中加入TMBE(2.9体积)，且溶剂(2.2体积)于夹套温度78°C和减压下移除。将所得浆液冷却至5°C，并于5°C搅拌1小时，并滤出得到标题化合物(0.75wt)。产率(％理论)57%中间体75-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>所有体积和重量参照中间体6的校正量。向反应器中加入中间体6(lwt)和MeOH(4.8体积)。将溶液加热至40°C。经41分钟于40°C加入3NKOH水溶液(3.3体积，2.5当量)。于40°C继续搅拌1.1小时。溶剂(4.8体积)于夹套温度60°C和减压下移除。加入IPA(0.9体积)，并将溶液转移至定量容器中。向反应器中加入5NHC1(2.1体积，2.6当量)，并加热至40°C。于40°C经23分钟，将K-盐在KOH水溶液中的溶液和IPA加入到反应器中。于20-25°C继续搅拌16小时，且于5°C搅拌1小时。过滤混悬液，且滤饼用水(7x1.3体积)洗涤直到pH达到3。产物在旋转蒸发仪中干燥(夹套=55°C，真空)得到标题化合物(0.58wt)，为绿色固体。产率(％理论)64%中间体83-(烯丙氧基)苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>将3-羟基苯甲酸甲酯(l.Owt)，碳酸钾(2.0当量，1.8衬)，丙酮(6体积)和烯丙基溴(1.0当量，0.8wt)加入到反应器中。加料容器用丙酮(2x0.3体积)洗涤2次，且混合物于回流下搅拌5小时。加入额外的烯丙基溴(1.O当量，0.8wt)，加料容器用丙酮(2x0.3体积)洗涤2次，且混合物于回流下搅拌15.5小时。将混悬液冷却至20°C，并过滤，滤饼用丙酮(2x1.O体积)洗涤。滤液在反应器中于夹套温度50°C浓缩。在旋转蒸发仪中进一步浓缩(50°C)得到标题化合物，为淡黄色油状物。产率(％理论)100%中间体92-烯丙基-3-羟基苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>将中间体8(0.2wt.)加入到烧瓶中，并加热至230°C。于230°C经42分钟加入剩余的中间体8(0.8wt.)，且混合物于230°C搅拌63分钟。冷却至36°C后，产物用0.9体积TBME稀释。于36°C再加入1.1体积TBME和1.OMLiOH(l.05当量，5.46体积)，且混合物于36°C以263rpm搅拌6小时。将混合物冷却至5°C，并加入32%HCl(1.1当量，0.57体积)使得PH达到1。分离各相，且水相于20°C用TBME(2x1体积)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(3x5体积)和饱和NaCl水溶液(2体积)萃取。在旋转蒸发仪中将有机相浓缩至干(浴温50°C)得到标题化合物，为褐色蜡状固体。产率(％理论)58%中间体102-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯使用40L低温反应器，将总共10.48kg的中间体9分3次在臭氧分解步骤中进行转化。合并中间体且后处理前存储于-20°C。真空泵用漂白剂(bleach)和NaOH水溶液的混合物运转。向低温反应器中加入中间体9(1.Owt.)，MeOH(9.5体积)和苏丹红7B在甲醇中的饱和溶液(0.65mg/mL,0.5体积)。于-64至_69°C，使臭氧通过该溶液，持续5小时(氧流速为1.2m3/h,1.2-1.6kW)，直到溶液的颜色从深红变为浅棕色。溶液于_70°C用氮气吹扫5分钟。于-66至-70°C经15分钟加入二甲硫醚(4.0当量，1.5体积)，并经16小时将混合物温热至0°C。过氧化物检测(碘化钾检测试纸(teststrips))表明没有过氧化物。将粗制产物溶液存储于-20°C。来自臭氧分解的中间体于50°C夹套温度和减压下浓缩(蒸馏出5.2体积溶剂)，加入7.8体积甲苯，然后于50°C蒸馏出6.8体积溶剂。加入7.8体积甲苯，并蒸馏出9.5体积溶剂。有机相于20°C用饱和NaCl水溶液(2x3体积)洗涤得到标题化合物，为在甲苯中的黄色溶液(15.1%w/v，6.7体积)。产率(％理论)99%中间体111-苯并呋喃-4-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>经43分钟，将中间体10在甲苯中的溶液(lwt，于6.6体积中)加入到回流的对甲苯磺酸(0.03当量，0.03wt)在甲苯(3.8体积)中的混合物中。混合物在回流下搅拌33分钟，然后于130°C夹套温度和轻度减压(1000-880mbar)下除去溶剂(1.1体积)。混合物进一步在回流下搅拌。加入中间体10后4.25小时，将混合物冷却至25°C。混合物经用甲苯(4.1体积)处理的硅胶(1.Iwt)过滤。硅胶填料进一步用甲苯(8.2体积)洗涤。合并含产物的部分(总体积10.8体积)。于80°C夹套温度和减压下移除溶剂(8.6体积)。加入甲苯(0.6体积)和1.OMNaOH(l.5当量，7.7体积)，且两相混合物于60°C搅拌9小时。冷却至20°C后，分离各相，并于2-14°C将32%HCl(1.7体积)加入到水相中。加入9.4体积甲苯后，混合物在回流下搅拌14.5小时。将混悬液冷却至20°C，并加入THF(5.3体积)。分离各相，且有机相用5.6体积水和0.6体积THF的混合物洗涤2次。于80°C夹套温度和减压下蒸馏出10.3体积的溶剂，然后加入3.2体积甲苯。混合物回流33分钟(环境压力)，经3小时冷却至0°C，并在该温度搅拌2.5天。过滤沉淀，在氮气流中干燥2小时，并在旋转蒸发仪中于50°C干燥得到标题化合物，为灰白色固体。产率(％理论)62%中间体12[((2幻-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>所有体积和重量参考中间体4的量(weight)。向反应器中加入中间体7(1.2当量)和二氯甲烷(8.6体积)。于夹套温度46_49°C和减压下移除溶剂(6.9体积)。加入二氯甲烷(8.6体积)。于夹套温度49°C和减压下移除溶剂(8.4体积)。加入二氯甲烷(7.O体积)。加入DMF(0.05体积，0.14当量)和二氯甲烷(0.2体积)。于20-17°C经18分钟加入草酰氯(0.47体积，1.2当量)于二氯甲烷(0.2体积)中的溶液。加料容器用二氯甲烷(0.2体积)洗涤，并加入溶液。混合物于16-21°C搅拌2.5小时。反应混合物于氮气氛下存储在加料罐(feedtank)中，反应器用二氯甲烷(1体积)洗涤，且将该溶液加入到于加料罐中的反应混合物中。反应器在真空下干燥，并加入中间体4(1.0当量，1.Owt)，二氯甲烷(3.3体积)和NEt3(2.0体积，3.0当量)。于20-24°C经48分钟加入在加料罐中的溶液。加料罐用二氯甲烷(0.3体积)洗涤，并加入溶液。混合物于18-20°C搅拌过夜(13小时)。于20-17°C经18分钟加入20%的K2CO3水溶液(7体积)。混合物于17_21°C搅拌1小时。相分离(2小时)后，于18-19°C经1分钟将水(2.4体积)加入到下层有机相。混合物于19-20°C搅拌15分钟。相分离(42分钟)后，于最大夹套温度49°C和减压下移除溶剂(11.6体积)。加入乙酸乙酯(9.4体积)。于最大夹套温度61°C和减压下移除溶剂(9.4体积)。加入乙酸乙酯(9.4体积)。于最大夹套温度79°C和减压下移除溶剂(9.4体积)，并于66-61°C经50分钟加入庚烷(10.7体积)。经1小时将混合物冷却至15°C，于15°C搅拌过夜，并过滤。滤饼用乙酸乙酯(0.29体积)和庚烷(2.1体积)的混合物洗涤，并分3份在最大夹套温度40°C和减压下旋转蒸发仪中干燥得到标题化合物，为米色固体。产率(％理论)93%实施例1(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4_氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>所有体积和重量参考中间体12的量。于20°C，向反应器中加入于二氯甲烷(1.9体积)中的中间体11(1.0当量)和DMF(0.025体积，0.14当量)。于20_19°C经30分钟加入草酰氯(0.20体积，1.0当量)在二氯甲烷(2.1体积)中的溶液。混合物于19-20°C搅拌2小时。溶剂(2.8体积)于最大夹套温度45°C和减压下移除。溶液在氮气氛下存储于加料罐中。清洗反应器，真空下干燥并加入中间体12(1.0当量，Iwt)和二氯甲烷(7.0体积)。于19-20°C经18分钟加入三氟乙酸(3.05wt,12当量)。混合物于20-21°C搅拌过夜。将混合物分成2等份。于20°C，每份用一半饱和Na2CO3水溶液(8.6体积)洗涤。合并的有机相经MgSO4(0.45wt)干燥。过滤后，将滤液转移到干净的和干燥的反应器中。加入二氯甲烷(1.3体积)和三乙胺(0.96体积，3当量)。于1-5°C经25分钟加入酰氯溶液，且混合物于19-22°C搅拌过夜。将混合物分成2等份。于20°C每份用饱和NaHCO3水溶液(7.3体积)洗涤。合并的有机相在干净的反应器中浓缩。混合物通过用乙酸乙酯处理的硅胶填料(0.78wt)过滤，并用乙酸乙酯(8.8体积)洗脱。滤液在干净的反应器中浓缩，且将溶剂换成iPrOAc。将所得混悬液加热至得到澄清溶液。冷却溶液，并于57°C加入晶种(通过冷却约1体积％的澄清溶液得到)。浓缩所得混悬液，冷却至10°C，搅拌过夜并过滤。滤饼用iPrOAc和IPA洗涤，并于最大夹套温度50°C和减压下在旋转蒸发仪中干燥得到中间等级的标题化合物。产率(％理论)48%实施例2(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型1的制备所有体积和重量参考实施例1的量。向反应器中加入所得固体(Iwt)和异丙醇(5.2体积)。于82°C将混悬液加热至得到澄清溶液。冷却该溶液并于74°C加入晶种(通过冷却约1体积％的澄清溶液得到)。将所得混悬液冷却至10°C，搅拌过夜并过滤。滤饼用IPA(0.79体积)洗涤，并于最大夹套温度50°C和减压下在旋转蒸发仪中干燥得到晶型1，为稍带颜色的固体。产率(％理论)96%实施例3(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型1的微粉化使用螺旋加料器将实施例2的产物加入到APTM4”超微粉碎机中。流速范围为15-24g/分钟。粉碎机设置Venturi压力为8bar且研磨压力为6bar。加入批次规格2000g产量(g):1850g产率(％)92%实施例4(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶-溶剂化的晶型的制备将实施例1粗产物通过硅胶色谱法(用二氯甲烷和甲醇洗脱)纯化。合并含产物的级分并蒸发至干。所得产物用乙醚研磨得到标题产物。实施例5(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型2的制备将2g实施例2产物加入到5ml二氯甲烷中，且温度循环为0_40°C保持4天。于0°C通过过滤分离沉淀，并蒸发至干得到895mg的标题化合物。实施例6(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型3的制备将400mg的实施例4产物加入到2ml丙酮中。所得混悬液在热水浴中温热至55°C得到溶液。加入少量标题产物，并使溶液缓慢冷却。形成粘稠沉淀，通过过滤分离并蒸发至干得到80mg的标题化合物。实施例7(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型2的制备将晶型l(0.70g)在二氯甲烷(2mL)中搅拌。固体迅速溶解，并再加入晶型1(0.30g)。混合物于回流温度加热1小时。所得溶液在冰水浴中搅拌下迅速冷却，1分钟内得到非常稠浆液。通过过滤收集固体(0.76g，76%产率)。X-射线粉末衍射图谱与晶型2的一致。拉曼和红外图谱的峰值，以及DSC示踪与晶型2的一致。溶液NMR图谱表明仅有痕量的二氯甲烷。实施例8(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型2的制备将晶型1(2.Og)在二氯甲烷(3mL)中搅拌。混合物于回流温度加热30分钟。所得溶液在冰水浴中搅拌下迅速冷却，在1分钟内得到非常稠的浆液。固体通过过滤收集，且用刮刀破碎滤饼。将固体在过滤器中抽真空1小时(1.8^，90.5%产率)。χ-射线粉末衍射图谱与晶型2—致。拉曼和红外图谱的峰值，以及DSC示踪与晶型2—致。溶液NMR图谱表明仅有痕量的二氯甲烷。实施例9(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型3的制备将晶型1(2.Ig)在丙酮(15mL)中搅拌。混合物于回流温度加热15分钟，加入丙酮(5mL)并继续搅拌45分钟。所得溶液在冰水浴中搅拌下快速冷却，在30秒内得到非常稠的浆液。继续搅拌10分钟，通过过滤收集固体，并用冷丙酮(10mL，5mL)洗涤(1.16g,55%产率)。X-射线粉末衍射图谱与晶型3的一致。拉曼和红外图谱的峰值，以及DSC示踪与晶型3—致。溶液NMR图谱表明没有丙酮。实施例10(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型3的制备将晶型1(2.Og)在丙酮(15mL)中搅拌。混合物于回流温度加热30分钟，加入丙酮(5mL)并继续搅拌30分钟。所得溶液在冰水浴中搅拌下快速冷却，在1分钟内得到非常稠的浆液。继续搅拌20分钟，固体通过过滤收集，并用冷丙酮(3mL，2mL)洗涤，(1.25g，62.5%产率)。X-射线粉末衍射图谱与晶型3的一致。拉曼和红外图谱的峰值，以及DSC示踪与晶型3—致。溶液NMR图谱表明没有丙酮。实施例11(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4_氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型3的制备将晶型1(0.20g)在乙酸乙酯(2mL)中搅拌。将混合物加热至接近回流温度，持续1小时，加入乙酸乙酯(1.5mL)，并完全溶解。溶液在水浴中搅拌下快速冷却，迅速得到粘稠浆液，加入乙酸乙酯(Iml)以便于搅拌。继续搅拌30分钟，通过过滤收集固体，(0.09g,45%产率)。X-射线粉末衍射图谱，拉曼和红外图谱，和DSC示踪与晶型3的一致。溶液NMR表明仅有痕量的乙酸乙酯。实施例12(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型3的制备将晶型1(2.Og)在乙酸乙酯(20mL)中搅拌。混合物于回流温度加热30分钟，加入乙酸乙酯(3mL)并继续搅拌30分钟。所得溶液在冰水浴中搅拌下快速冷却，几乎立即得到非常稠的浆液。继续搅拌20分钟，通过过滤收集固体，并用乙酸乙酯(2x3mL)洗涤，(1.60g，80%产率)。X-射线粉末衍射图谱与晶型3的一致。拉曼和红外图谱的峰值，以及DSC示踪与晶型3的一致。TGA表明直到250°C才有明显质量损失。溶液NMR图谱表明有痕量乙酸乙酯(约0.2%重量)。实施例13(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶_晶型3的制备将晶型1(0.30g)在四氢呋喃(1.5mL)中搅拌。混合物于80°C加热直到得到澄清溶液。使溶液缓慢冷却至环境温度。所得粘稠浆液于环境温度搅拌1小时。通过过滤收集固体，在过滤器中放置过夜，(0.238，77%产率)。X-射线粉末衍射图谱与晶型3的一致。拉曼和红外图谱的峰值，以及DSC示踪与晶型3的一致。溶液NMR图谱表明有痕量的四氢呋喃(约0.4%重量)。实施例14(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶-溶剂化的晶型的制备将晶型3(0.20g,来自实施例9)在TBME(5mL)中搅拌，并在环境温度搅拌2小时。通过过滤收集固体，并用TBME洗涤，(产率0.18g)。X-射线粉末衍射图谱与溶剂化的晶型一致。溶液匪R图谱表明有约5.7%TBME。TGA表明在35°C_109°C范围有5.71%的质量损失，在109°C-161°C范围的0.89%质量损失未分辨。实施例15(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4_氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶-溶剂化的晶型的制备将晶型3(0.20g,来自实施例12)在TBME(5mL)中搅拌，并在环境温度搅拌2.5小时。加入TBME(3mL)，并继续搅拌过夜。通过过滤收集固体，并用TBME洗涤，(产量0.16g)。X-射线粉末衍射图谱与溶剂化的晶型的一致。溶液NMR图谱表明有约6.2%TBME。TGA表明在34°C-110°C范围有5.92%的质量损失，在110°C_175°C范围的1.07%质量损失未分辨。实施例16(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4_氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶-溶剂化的晶型的制备将晶型2(0.20g,来自实施例8)在TBME(5mL)中搅拌，并在环境温度搅拌2.5小时。通过过滤收集固体，并用TBME洗涤，(产率0.16g)。X-射线粉末衍射图谱与溶剂化的晶型的一致。溶液匪R图谱表明有约6.2%TBME。TGA表明在35°C_107°C范围有5.43%的质量损失，在107°C_129°C范围的1.36%质量损失未分辨。实施例17(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基_5-(4_氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶-溶剂化的晶型的制备将晶型1(0.50g)在二氯甲烷(lmL)中搅拌。混合物于回流温度加热。所得澄清溶液在冰水浴中搅拌下快速冷却，在1分钟内得到非常稠的浆液。加入TBME(9mL)，且浆液在环境温度搅拌2小时，然后在冰水浴中冷却，且通过过滤收集固体，并用TBME洗涤，(产量0.40g)。X-射线粉末衍射图谱与溶剂化的晶型的一致。溶液NMR图谱表明约5.1%TBME。TGA表明在35°C-111°C范围有4.93%的质量损失，在111°C-159°C范围的0.85%质量损失未分辨。特征数据对于所选的多晶型得到下列特征数据1.NMR对于所有多晶型的NMR图谱示于图1中，且确定为下列峰NMR(400MHz,CH30D-d4)80.97(1H,m)，1.13(1H,m)，1.37(1H,m)，1.48-1.56(2H,m)，1.48-1.78(5H,m)，1.76(1H,d)，1.83(1H,d)，2.21(3H,s)，2.67(3H,s)，3.05(1H,td)，3.25-3.40(3H,m)，3.59(1H,dd)，3.78(1H,dd)，3.91(1H,dd)，4.04(1H,m)，4.59(1H,d)，5.11(1H,m)，6.86(2H,t)，7.06(2H,t)，7.21(1H,d)，7.25(1H,d)，7.33(1H,t)，7.34(1H,t)，7.40(2H,m)，7.44(2H,m)，7.59(1H,d)，7.65(3H,m)，7.81(1H,d)和7.83(1H,d)。2.电喷雾对于所有多晶型的电喷雾质谱图示于图2中，并确定为下列峰MS(ES+)478(MH+)，460，317，242，241，220禾口145。3.热分析晶型1-3的差示扫描热量法(DSC)热分析图使用TAInstruments热量计获得。样品在铝盘中称重，顶部盖上盘盖并轻微束缚(crimp)且不密封该盘。实验对于晶型3使用加热速率5°CmirT1进行，且对于晶型1-2使用加热速率10°CmirT1进行。晶型2和3的DSC数据表明加热晶型1后重结晶。晶型1-3的结果见于图3-5。溶剂化的晶型的DSC热分析图使用PerkinElmerPyris1热量计获得。样品在铝盘中称重，盖上盘盖并轻微束缚且不密封该盘。实验使用加热速率10°cmirT1进行。溶剂化的晶型表明去溶剂化和结晶后，熔化与晶型1的一致。数据见于图6。4.X-射线粉末衍射(XRPD)分析晶型1-3的X-射线粉末衍射(XRPD)数据示于图7_9中。数据在PANalyticalX.PertPro粉末衍射仪上获得，该仪器型号PW3040/60，序列号DY1850，使用XCelerator检测器。获得条件为辐射CuKa，发生器电压40kV，发生器电流45mA，起始角度2.0°20，终止角度40.0°2e，步长0.0167°29，每步时间190.5秒。样品通过在Si晶片(无本底)板上固定几毫克的样品制备，得到一薄层粉末。对于溶剂化的晶型的XRPD数据也在PANalyticalX.PertPro粉末衍射仪上获得，该仪器型号PW3040/60，序列号DY1850，使用XCelerator检测器。对于溶剂化的晶型的获得条件为辐射CuKa，发生器电压40kV，发生器电流45mA，起始角度2.0°29，终止角度40.0°2e，步长0.0167°29，每步时间31.750秒。样品通过在Si晶片(无本底)板上固定几毫克的样品制备，得到一薄层粉末。对于溶剂化的晶型的XRPD数据示于图10中，且晶型1-3和溶剂化的晶型的叠合XRPD图谱示于图11。晶型1-3和溶剂化的晶型的特征XRPD衍射角(°20)和晶格d_间距(人)记录在表1中表1晶型1晶型2晶型3溶剂化的晶型2Gd-间距/A20d-间距/A26d-间距/A29d-间距/A6,713.17.611.76.114.64.67.212.39.99.06.214.26,513.624<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>标阴影的峰表明晶型之间各不相同。在一个实施方案中，多晶型包含表1中标阴影的峰。其它峰(下划线和粗体)也能够区分各晶型，但是它们在其它晶型中相近的位置有肩峰或强度较弱的峰，使得这些峰的特异性比标阴影的峰弱。在一个实施方案中，多晶型包含表1中下划线和粗体的峰。5.FT-IR晶型1-3的FT-IR光谱图使用NicoletAvatar360FT-IR光谱仪记录，该仪器序列号AEA0001623，配有Diamond/ZnSeATRAccessory，分辨率为4CHT1。晶型1的谱带观察到3284,2931，1650，1622，1545，1501，1487，1450，1423，1302，1288，1253，1227，1177，1158，1133，1050，1025，962，911，852，839，816，784和767cm_10晶型2的谱带观察到3376,3340,3114,2962,2921,2847,1659，1619，1532，1500，1485，1470，1446，1425，1299，1289，1256，1235，1225，1177，1160，1132，1096，1048，1024，975，914，835，808，773，762，和748CHT1。晶型3的谱带观察到3350,3126,2939,2850,1653，1606，1539，1501，1487，1447，1424，1304，1290，1255，1236，1178，1161，1134，1047，1025，974，910，854，831，806，775，763和748CHT1。数据示于图12-14中。6.FT-拉曼晶型1-3的拉曼图谱通过玻璃NMR管使用Nicolet960E.S.P.FT-拉曼光谱仪记录，分辨率为4cm—1。使用输出功率500mW的Nd:YV04激光(1064nm)进行激发。晶型1的谱带观察到3069,2967,2926,1651，1604，1541，1530，1486，1448，1422，1377，1359，1332，1302，1286，1253，1178，1157，1130，1056，899，855，814，771，673，659，637，417，358，282，247和91CHT1。晶型2的谱带观察到3070,2962,2922,1651，1608，1587，1544，1529，1487，1445，1376，1359，1330，1302，1290，1257，1177，1157，1135，1054，1026，963，901，814，779，761，655，638，578，518，420，357，306，278，247和94cm_1。晶型3的谱带观察到3071,2940,1655，1606，1589，1536，1490，1447，1408，1380，1358，1306，1257，1161，1135，1161，1135，1061，1026，960，902，810，779，763，653，638，581,539，417，395，360，292，246，146和81cm_10数据示于图15-17中，其中x-轴表示拉曼位移cnT1，且y-轴表示强度。权利要求(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的多晶型(晶型1)，其特征在于该晶型i)提供了包含下列峰的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；和ii)通过DSC检测熔化的起始范围为163-173℃。2.根据权利要求1的多晶型，其另外的特征在于其提供与图7基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图。3.根据权利要求1或权利要求2的多晶型，其另外的特征在于其提供与图3基本上一致的DSC热分析图。4.根据权利要求1-3中任一项的多晶型，其另外的特征在于其提供与图12基本上一致的FT-IR光谱图FT-IR光谱图。5.根据权利要求1-4中任一项的多晶型，其另外的特征在于其提供与图15基本上一致的FT-拉曼光谱图。6.(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2_甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的多晶型(晶型2)，其特征在于该晶型i)提供了包含下列峰的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>；和ii)通过DSC检测熔化的起始范围为113-123°C。7.根据权利要求6的多晶型，其另外的特征在于其提供与图8基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图。8.根据权利要求6或权利要求7的多晶型，其另外的特征在于其提供与图4基本上一致的DSC热分析图。9.根据权利要求6-8中任一项的多晶型，其另外的特征在于其提供与图13基本上一致的FT-IR光谱图。10.根据权利要求6-9中任一项的多晶型，其另外的特征在于其提供与图16基本上一致的FT-拉曼光谱图。11.(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的多晶型(溶剂化的晶型)，其特征在于该晶型i)提供了包含下列峰的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>；和ii)通过DSC检测去溶剂化的起始范围为89-99°C。12.根据权利要求11的多晶型，其另外的特征在于其提供了与图10基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图。13.根据权利要求11或权利要求12的多晶型，其另外的特征在于其提供了与图6基本上一致的DSC热分析图。14.根据权利要求1-13中任一项的多晶型，其为分离的晶型。15.权利要求1-13中任一项限定的多晶型，其为纯的晶型。16.药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项限定的多晶型和药学上可接受的载体。17.权利要求1-15中任一项限定的多晶型，其用作治疗物质。18.权利要求1-15中任一项限定的多晶型，其用作治疗或预防选自下列睡眠障碍的治疗物质睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、昏睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠症(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；由于一般内科疾病引起的睡眠障碍，尤其是与下列疾病相关的睡眠紊乱神经障碍、神经性疼痛、腿多动综合征、心脏和肺疾病；和物质诱导的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和快速时差综合征。19.权利要求1-15中任一项限定的多晶型，其用作治疗或预防选自下列疾病或病症的治疗物质抑郁和心境障碍、焦虑、物质相关的疾病和进食障碍。20.权利要求1-15中任一项限定的多晶型在制备用于治疗或预防选自下列睡眠障碍的药物中的用途睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、昏睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠症(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；由于一般内科疾病引起的睡眠障碍，尤其是与下列疾病相关的睡眠紊乱神经障碍、神经性疼痛、腿多动综合征、心脏和肺疾病；和物质诱导的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和快速时差综合征。21.权利要求1-15中任一项限定的多晶型在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途抑郁和心境障碍、焦虑、物质相关的疾病和进食障碍。22.治疗或预防选自下列的睡眠障碍的方法，所述睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、昏睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠症(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；由于一般内科疾病引起的睡眠障碍，尤其是与下列疾病相关的睡眠紊乱神经障碍、神经性疼痛、腿多动综合征、心脏和肺疾病；和物质诱导的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和快速时差综合征，所述方法包括给药有效量的权利要求1-15中任一项限定的多晶型。23.治疗或预防选自下列的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自抑郁和心境障碍、焦虑、物质相关的疾病和进食障碍，所述方法包括给药有效量的权利要求1-15中任一项限定的多晶型。24.药物组合物，其用于治疗或预防选自下列的睡眠障碍睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、昏睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠症(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；由于一般内科疾病引起的睡眠障碍，尤其是与下列疾病相关的睡眠紊乱神经障碍、神经性疼痛、腿多动综合征、心脏和肺疾病；和物质诱导的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和快速时差综合征，所述组合物包含权利要求1-15中任一项限定的多晶型和药学上可接受的载体。25.药物组合物，其用于治疗或预防选自下列的疾病或病症抑郁和心境障碍、焦虑、物质相关的疾病和进食障碍，包括给药有效量的权利要求1-15中任一项限定的多晶型和药学上可接受的载体。全文摘要(S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨基甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基))噻唑基)羰基)哌啶的新颖的多晶型，它们的制备方法，和它们在作为食欲肽受体拮抗剂的药物中的用途。文档编号A61K31/427GK101801968SQ200880106870公开日2010年8月11日申请日期2008年9月11日优先权日2007年9月13日发明者利安达·J·金登申请人:葛兰素集团有限公司