专利名称：：透皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及天然型性激素的透皮吸收制剂。更详细地说，涉及含天然型性激素的透皮吸收制剂，该制剂稳定且天然型性激素的皮肤透过性优异。
背景技术：
：作为激素补充疗法，在男性中为了改善性腺功能低下症而给药睾酮等雄激素，在女性中为了改善更年期综合症、骨质疏松症和/或为了避孕而给药卵泡素(雌二醇等)和/或黄体激素(孕酮等)等雌激素，等等，各种性激素通过制成口服剂、注射剂和透皮剂等进行给药。另外，雄激素和/或作为卵泡素前体的脱氢表雄酮还作为肾上腺皮质功能不全和/或系统性红斑狼疮的治疗药而在临床上使用。在性激素补充疗法中，使用在生物体内生物合成的天然型性激素和人工合成的合成性激素。天然型性激素在口服给药时由消化管吸收得较少而且在肝脏中代谢得非常快，因此需要以高给药量并多次地给药。特别是作为天然型黄体激素的孕酮在口服给药中生物利用能力非常低，因此对患者负荷大的肌肉内注射等是主要的给药途径。另一方面，开发了大量药理活性和/或稳定性等高于天然型性激素的合成型性激素，含有这些合成型性激素口服制剂也已上市。然而，人们对合成性激素剂在激素补充疗法中长期使用造成乳癌等的风险增大等合成性激素给药所产生的副作用的担心越来越多，因而从风险·利益的观点出发，作为性激素补充疗法本来方式的、为了补充缺乏的生物体内所存在的天然型性激素而使用天然型性激素的方法再次受到关注。如上所述，由于天然型性激素的口服给药的生物利用率非常低，因而为了避免肝脏中的首过效应，开发出了含有孕酮和/或雌二醇等的透皮吸收制剂(例如，参考非专利文献1)，但是没有得到能够满足实现以激素补充疗法为目标的全身作用那种程度的充分高且持续性的透皮吸收的制剂。例如孕酮由于皮肤中所存在的5α-还原酶而在皮肤中也会被代谢，因此为了通过皮肤输送以全身作用为目标的治疗上有效量的孕酮，需要非常高的皮肤透过速度并且能够维持该速度。为了提高活性药剂的透皮吸收，进行了研究给药剂型、使用皮肤透过促进剂等各种尝试。例如，引用文献1和2记载了孕酮和/或雌激素的透皮吸收贴合剂。另外，引用文献3和4记载了配合有特定的皮肤透过促进剂的雌激素和/或孕酮的透皮吸收用组合物。另外，引用文献5记载了配合有特定的亲水性共聚物、多元醇、以及孕酮和/或雌二醇等活性药剂的凝胶制剂组合物。然而，在贴合剂中，通常为了实现全身作用必须在制剂中配合较高浓度的药剂，而且激素补充疗法通常需要长期治疗，因此由于产生皮疹等、以及根据患者不同需要除去体毛，因而存在顺应性低下等问题。另外，在配合了皮肤透过促进剂的制剂中，皮肤刺激等副作用和/或安全性的问题令人担心，并且这些透过促进剂大多数虽然可以提高作为有效成分的天然型性激素的溶解性，但也会降低涂布后这些有效成分在皮肤上的热力学活性，因而得不到所期待程度的透过促进效果。一般在外皮用制剂中的药剂的皮肤透过过程中，为了提高药剂的透过速度，需要在提高涂布后的皮肤上的药剂的热力学活性的同时，提高以角质层为主的皮肤屏障中的药剂溶解性。另一方面，从制剂稳定性和/或外观的观点考虑，还需要确保药剂在制剂中充分的溶解性。在现有技术中，特别是对于孕酮等疏水性药剂，为了获得在制剂中的充分溶解性需要大量的溶剂，而这样通过配合大量的溶剂来确保药剂在制剂中的溶解性在另一方面会降低药剂在涂布后的皮肤上的热力学活性，结果是不能实现充分且持续的药剂皮肤透过性。专利文献1日本专利第3086288号说明书专利文献2国际公开第96/15776号专利文献3特开平10-72351号说明书专利文献4特表2001-505930号说明书专利文献5特开平9-176049号说明书非专利文献1=Menopause,Vol.12,No.2,232-237,200
发明内容发明要解决的问题本发明是鉴于上述情况而做出的，其目的是在透皮吸收制剂中将天然型性激素稳定保持并提高其皮肤透过性，提供全身作用效果和持续性优异天然型性激素的透皮吸收制剂。用于解决问题的方法本发明者们为了解决上述问题而进行了深入研究，结果发现，通过与天然型性激素共同组合配合氧化乙烯加成摩尔数为20的聚氧乙烯油基醚、选自己二酸二异丙酯、鲸蜡醇、苄醇和二癸酸丙二醇酯中的2种以上油分、多元醇、以及乙醇，可以在确保天然型性激素在制剂中的充分溶解性的同时，维持天然型性激素在涂布后的皮肤上的高热力学活性，由此实现天然型性激素的持续且高的透皮吸收，从而完成了本发明。本发明的透皮吸收制剂的特征在于，含有作为有效成分的天然型性激素；氧化乙烯加成摩尔数为20的聚氧乙烯油基醚；选自己二酸二异丙酯、鲸蜡醇、苄醇和二癸酸丙二醇酯中的2种以上油分；多元醇；以及乙醇。通过上述组成，可以在使天然型性激素在制剂中稳定保持的同时，实现其高皮肤透过性。本发明的透皮吸收制剂优选还含有氧化乙烯加成摩尔数为210的1种以上聚氧乙烯油基醚。通过在上述组成中组合配合氧化乙烯加成摩尔数为20的聚氧乙烯油基醚与氧化乙烯加成摩尔数为210的聚氧乙烯油基醚，可以在进一步提高天然型性激素的皮肤透过性的同时，进一步使制剂稳定化。天然型性激素优选包含选自孕酮、雌二醇、雌酮、雌三醇、睾酮和脱氢表雄酮中的1种或2种以上。更优选天然型性激素包含孕酮，进而优选组合包含孕酮和雌二醇。多元醇优选为1，3_丁二醇或丙二醇。通过使用这些多元醇，可以更稳定地保持天然型性激素。乙醇的配合量优选相对于制剂的总质量为2060质量％。发明的效果本发明的透皮吸收制剂在能够使天然型性激素在制剂中稳定保持的同时，在应用于皮肤时可以实现天然型性激素的持续且高的透皮吸收，因此，即使在以较低用量且开放涂布的情况下，也可以实现天然型性激素的有效且持续的全身作用。另外，使用性和稳定性也优异。具体实施方式以下，对于用于实施本发明的最佳方式进行详细说明。本发明的透皮吸收制剂含有天然型性激素作为有效成分。天然型性激素是类固醇激素的一种，包括天然型的雄激素以及雌激素(卵泡素和黄体激素)。作为本发明所用的天然型性激素，不特别限制，可列举例如，孕酮、雌二醇、雌酮、雌三醇、睾酮、脱氢表雄酮等。这些性激素只要是天然型的性激素即可，可以是来自天然的也可以是合成的。在本发明中，这些天然型性激素可以单独使用1种或2种以上组合使用。本发明的透皮吸收制剂中天然型性激素的配合量根据其种类和/或应用等不同而不同，不特别限制，例如，在制剂总量中，孕酮优选为15质量％，雌二醇优选为0.0052质量％，雌酮、雌三醇、睾酮和脱氢表雄酮优选为0.15质量％。如果配合量小于上述范围，则有时不能通过外用涂布获得充分的全身药理效果的持续性，另外即使超过上述范围进行配合也不能获得与配合量增加相应的效果提升，并且从制剂的稳定性方面出发也不优选。本发明的透皮吸收制剂含有氧化乙烯加成摩尔数为20的聚氧乙烯油基醚(以下称为P0E(20)油基醚)。对P0E(20)油基醚的配合量不特别限制，优选为透皮吸收制剂总量中的0.110质量％，更优选为0.55质量％。如果不足0.1质量％则有时不能充分提高有效成分的皮肤透过性，另外超过10质量％进行配合从对皮肤的安全性的方面出发是不优选的。本发明的透皮吸收制剂优选还含有1种或2种以上氧化乙烯加成摩尔数为210的聚氧乙烯油基醚。通过与P0E(20)油基醚组合配合这些POE油基醚，可以在进一步提高天然型性激素的皮肤透过性的同时，使制剂进一步稳定化。对这些POE油基醚的配合量，在配合时例如优选为透皮吸收制剂总量中的0.110质量％，更优选为0.55质量％。在不损害本发明的效果的限度内，本发明的透皮吸收制剂还可以含有除上述特定的POE油基醚以外的POE烷基醚，但从天然型性激素的皮肤透过性促进效果和稳定性的观点出发，更优选不含有除上述以外的POE烷基醚。本发明的透皮吸收制剂含有选自己二酸二异丙酯、鲸蜡醇、苄醇和二癸酸丙二醇酯中的2种以上油分。通过组合配合这些油分，与配合其他油分或者仅配合这些中的任1种油分的情况相比，可以在显著提高天然型性激素的皮肤透过性的同时，调制出稳定的制齐U。这些各油分的配合量根据所使用的油分和/或其组合不同而不同，不特别限制，在配合时，例如优选在透皮吸收制剂总量中，己二酸二异丙酯为110质量％，鲸蜡醇为18质量％，苄醇为14质量％，二癸酸丙二醇酯为110质量％。本发明的透皮吸收制剂中含有多元醇。本发明所使用的多元醇只要是可以配合在化妆品、药物、准药物等中的即可，不特别限制，可列举例如，丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇、甘油、聚甘油、山梨糖醇等。特别是从制剂稳定性的方面出发，优选1，3_丁二醇或丙二醇。这些多元醇可以单独使用或2种以上组合使用。多元醇的配合量根据所使用的化合物和所需的使用感等不同而不同，不特别限制，通常优选在制剂总量中为120质量％，更优选为515质量％。本发明的透皮吸收制剂还含有乙醇。对乙醇的配合量不特别限制，优选为2060重量％，更优选为3050质量％。如果不足20质量％，有时天然型性激素和/或油分在制剂中的稳定性差，另外超过60质量％进行配合从对皮肤的安全性的方面出发是不优选的。本发明的透皮吸收制剂只要是皮肤外用制剂即可，对其剂型不特别限制，包括凝胶剂、霜剂、软膏剂、喷雾剂、液剂等任意剂型，从其使用性的观点等出发优选为半固体制剂，更优选为凝胶剂。另外，本发明的透皮吸收制剂可以担载或叠层在任意支持体上。本发明的透皮吸收制剂中除了上述必需成分之外，可以根据需要配合通常用于化妆品和/或药物等皮肤外用制剂的其他任意成分，并根据目标剂型通过常规方法来制造。例如，使天然型性激素与聚氧乙烯油基醚、油分、多元醇和乙醇一起混合溶解，进而将该溶液与水溶性高分子等水性成分溶解在纯化水中而成的水相成分均勻混合，从而进行调制。根据所使用的水溶性高分子的种类不同，还可以进一步混合碱来使其中和并进行调制。作为除上述必需成分之外可适当配合的成分，例如，可以将烃类(凡士林、液体石蜡、角鲨烷等)、脂肪酸酯类(肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯等)、高级醇类、表面活性剂类、硅油、无机粉末类(合成硅酸镁钠等)、水溶性高分子类(羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素、黄原酸胶、透明质酸钠等)、纯化水等适当配合到本发明的透皮吸收制剂中。另外，进行PH调节时，可以使用二异丙醇胺、三乙醇胺等胺类，以及无机酸(盐酸、磷酸等)、无机碱(氢氧化钠等)等。另外，根据需要还可以配合抗氧化剂、螯合剂、防腐剂等。进而，只要能够实现本发明的目的，还可以配合任意的皮肤透过性促进剂。本发明的透皮吸收制剂作为用于激素补充疗法的皮肤外用制剂，例如，可以用于在男性中使用睾酮等雄激素来改善性腺功能低下症，在女性中使用雌二醇和/或孕酮等来改善更年期综合症和/或骨质疏松症、和/或避孕，使用脱氢表雄酮来治疗肾上腺皮质功能不全和/或系统性红斑狼疮等任意的用途。实施例以下，列举实施例来具体说明本发明，但本发明并不限于下述实施例。此外，配合量用相对于全部制剂总量的质量％来表示。按照表1-1和1-2所示的组成(实施例119)以及表1_3和1_4所示的组成(比较例216)来调制各制剂。使天然型性激素与聚氧乙烯油基醚、油分、多元醇和乙醇等一起混合并溶解，进而将该溶液与水溶性高分子等水性成分溶解在纯化水中而成的水相成分均勻混合，得到凝胶状制剂。此外，比较例1使用市售的孕酮制剂(Progestelle(注册商标)，Women‘sTherapeuticInstituteLLC)(参考Menopause,Vol.12,No.2,232-237,2005)。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>[表1-4]<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>POE聚氧乙烯(括号内是氧化乙烯加成摩尔数)羧基乙烯基聚合物=Carbopol(注册商标)974ΡNF对于各制剂，用肉眼观察有无结晶析出。在比较例3的制剂中发现结晶析出，其他制剂均未发现结晶析出。体外皮肤诱过件试验中的孕酮皮肤诱过件的评价对于实施例117、以及比较例l(Progestelle(注册商标))和比较例215的各制剂，通过使用以下说明的体外(Invitro)大鼠腹部除毛摘出皮肤的皮肤透过性试验，来评价各制剂中孕酮的皮肤透过性。(方法)用镊子非常小心地取出67周龄雄性大鼠(IGS系，日本fY—义^'JA—株式会社)的腹部剪毛摘出皮肤的真皮侧结合组织等，然后安放在双室型的Franz型扩散池(有效透过面积3.14cm2，接受侧容积17mL)中使得角质层在上面。在供给侧(角质层侧)均勻涂布试验制剂使得每单位面积为5mg，接受侧(真皮侧)溶液使用pH7.4的磷酸缓冲液与聚乙二醇400的混合溶液(70/30，重量比)，通过在扩散池的室中灌注37°C的水来使皮肤表面温度保持在30°C。供给侧为非封闭状态，在将接受溶液用磁力搅拌器进行搅拌的同时，在第2、4、6、8、10、24小时各取样lmL。使用高速液相色谱，测定取样的接受溶液中的孕酮浓度。由该测定值计算出孕酮向接受侧的累积透过量，将该累积值相对于时间作图，由直线部分的斜率计算出孕酮的每单位面积的稳态透过速度(μg/cm2/h)。图1对于各制剂显示所获得的孕酮皮肤透过速度(η=3，平均士S.D.)。含有孕酮以及Ρ0Ε(20)油基醚、选自己二酸二异丙酯、鲸蜡醇、苄醇和二癸酸丙二醇酯中的2种以上油分、多元醇和乙醇的实施例117的任一制剂，与作为市售孕酮制剂的比较例1或者不含有上述特定油分组合或POE(20)油基醚的比较例215的制剂相比，均实现了明显高的孕酮皮肤透过速度。体内单次给药透皮吸收试验中的孕酮透皮吸收性的评价。对于上述实施例18、以及比较例KProgestelle(注册商标))和比较例16的制齐U，通过以下方法进行体内(invivo)单次给药透皮吸收试验，测定孕酮的血浆中浓度，对于各制剂评价孕酮的透皮吸收性。(方法)在试验前一天，将6周龄雄性大鼠(IGS系、日本一'JA—株式会社)的背部用剪刀剪毛，并用剃刀剃毛。试验当天，在背部的4X5cm的范围内均勻涂布200mg试验制剂，然后使其为非封闭状态，试验开始之后，在第0.5、1、2、4、8、24小时从锁骨下静脉采血200μL0分别使用各血浆100μL，通过LC/MS测定孕酮的血浆中浓度。图2对于各制剂显示孕酮的血浆中浓度变化(η=24，平均士S.D.)。本发明的实施例18的制剂与作为市售孕酮制剂的比较例KProgestelle(注册商标))和比较例16的制剂相比，实现了明显高且持续性的孕酮透皮吸收。触龍·搬吸业i式ΙΦ棚搬吸會_·对于实施例18、以及比较例KProgestelle(注册商标))和比较例16的制剂，通过以下方法进行体内反复给药透皮吸收试验，测定反复给药产生的孕酮的血浆中浓度变化，对于各制剂评价孕酮的透皮吸收性。(方法)在试验前一天，将6周龄雄性大鼠(IGS系、日本一'JA—株式会社)的背部用剪刀剪毛，并用剃刀剃毛。试验当天，在背部的4X5cm的范围内均勻涂布各200mg试验制剂，然后使其为非封闭状态，在24小时之后从锁骨下静脉采血200μL0进而，将上述涂布和采血每隔24小时重复一次，在第48、72、96小时进行采血。分别使用各血浆100μL，通过LC/MS测定孕酮的血浆中浓度。求出第24、48、72和96小时采血后的血浆中浓度的平均值，即波谷值(troughvalue，反复给药中在就要给药之前的最低血浆中浓度)的平均值(平均波谷血浆中浓度)(ng/mL)。波谷值适合在药剂反复给药时进行监测，用于评价效果和副作用。以下的表2对于各制剂显示平均波谷血浆中浓度(η=4、平均士S.D.)[表2]体内反复给药透皮吸收试验中孕酮透皮吸收性的评价试验制剂孕酮的平均波谷血浆中浓度(ng/mL)实施例188.1+1.8比较例(Progestelle(注册商标))1.2+0.1~比较例161.4+0.1本发明的实施例18的制剂，与作为市售孕酮制剂的比较例KProgestelle(注册商标))和比较例16的制剂相比，可以通过反复给药维持明显高的孕酮血浆中浓度。触雜·搬吸业i式ΙΦ·二酉享搬吸會_·对于实施例19和比较例16的制剂，通过以下方法进行体内单次给药透皮吸收试验，测定雌二醇的血浆中浓度，对于各制剂评价雌二醇的透皮吸收性。(方法)作为雌二醇，使用[6，7-3H(N)]_雌二醇(43.8mCi/mmol,PerkinElmer制))，使得试验制剂中的比放射能为9MBq/g那样地进行调制(0.006质量％雌二醇)。在试验前一天，将6周龄雄性大鼠(IGS系、日本一'JK一株式会社)的背部用剪刀剪毛，并用剃刀剃毛。试验当天，在背部的4X5cm的范围内均勻涂布200mg试验制剂，然后使其为非封闭状态，试验开始之后，在第0.5、1、2、4、8、24小时从锁骨下静脉各采血100μL，用样品氧化器(Packard制)进行处理，然后用液体闪烁计数器测定放射能。表3对于各制剂显示给药后第24小时雌二醇的平均血浆中放射能浓度(pgeq./mL)(η=2)。[表3]体内单次给药透皮吸收试验中雌二醇透皮吸收性的评价<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本发明的实施例19的制剂，与比较例16的制剂相比，可以实现明显高的雌二醇的透皮吸收。以下，将含有本发明的天然型性激素作为有效成分的透皮吸收制剂的附加处方例作为实施例显示。此外，配合量用相对于全部组合物总量的质量％表示。(实施例20)成分配合量(质量％)_孕酮3.0脱氢表雄酮1.0聚氧乙烯(20)油基醚5.0聚氧乙烯(7)油基醚5.0苄醇2.0己二酸二异丙酯5.0鲸蜡醇3.01，3-丁二醇10.0乙醇(99.5)40.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注册商标))974PNF)二异丙醇胺0.2纯化水剩余合计100.0得到外观透明的凝胶状制剂。(实施例21)成分配合量(质量％)_睾酮1.0聚氧乙烯(20)油基醚5.0聚氧乙烯(2)油基醚3.0节醇2.0己二酸二异丙酯5.0鲸赌醇1.01，3_丁二醇10.0乙醇(99.5)40.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注册商标))974PNF)二异丙醇胺0.2纯化水剩余合计100.0得到外观透明的凝胶状制剂。(实施例22)成分配合量(质量％)_孕酮3.0雌酮0.5聚氧乙烯(20)油基醚1.0聚氧乙烯(5)油基醚3.0节醇2.0鲸赌醇5.01，3_丁二醇10.0乙醇(99.5)50.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注册商标))974PNF)二异丙醇胺0.2纯化水剩余合计100.0得到外观透明的凝胶状制剂。(实施例23)成分配合量(质量％)_孕酮5.0睾酮0.5聚氧乙烯(20)油基醚5.0聚氧乙烯⑵油基醚3.0苄醇4.0己二酸二异丙酯8.01，3_丁二醇10.0乙醇(99.5)40.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注册商标))974PNF)二异丙醇胺0.2纯化水剩余合计100.0得到外观透明的凝胶状制剂。(实施例24)成分配合量(质量％)_孕酮3.0雌三醇1.0聚氧乙烯(20)油基醚1.0聚氧乙烯(5)油基醚3.0苄醇2.0己二酸二异丙酯5.0鲸蜡醇3.01，3_丁二醇10.0乙醇(99.5)40.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注册商标))974PNF)二异丙醇胺0.2纯化水剩余合计100.0得到外观透明的凝胶状制剂。(实施例25)成分配合量(质量％)_孕酮3.0雌二醇0.1聚氧乙烯(20)油基醚5.0聚氧乙烯(5)油基醚3.0苄醇1.0鲸蜡醇3.0二癸酸丙二醇酯5.01，3_丁二醇10.0乙醇(99.5)40.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注册商标))974PNF)二异丙醇胺0.2纯化水剩余合计100.0得到外观透明的凝胶状制剂。(实施例26)成分配合量(质量％)_脱氢表雄酮5.0聚氧乙烯(20)油基醚5.0聚氧乙烯(5)油基醚3.0苄醇4.0己二酸二异丙酯3.0鲸蜡醇1.01，3_丁二醇10.0乙醇(99.5)40.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注册商标))974PNF)二异丙醇胺0.2纯化水剩余合计100.0得到外观透明的凝胶状制剂。(实施例27)成分配合量(质量％)_孕酮3.0雌三醇2.0聚氧乙烯(20)油基醚2.0聚氧乙烯⑵油基醚2.0苄醇3.0己二酸二异丙酯5.0鲸赌醇3.01，3_丁二醇10.0乙醇(99.5)40.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注册商标))974PNF)二异丙醇胺0.2纯化水剩余合计100.0得到外观透明的凝胶状制剂。这些实施例的制剂均是稳定的制剂，且可以实现所配合的天然型性激素的高皮肤透过性。图1是显示体外皮肤透过性试验中各制剂的孕酮皮肤透过速度的柱状图。图2是显示体内单次给药透皮吸收试验中各制剂的孕酮血浆中浓度变化的曲线图。权利要求一种透皮吸收制剂，含有作为有效成分的天然型性激素；氧化乙烯加成摩尔数为20的聚氧乙烯油基醚；选自己二酸二异丙酯、鲸蜡醇、苄醇和二癸酸丙二醇酯中的2种以上油分；多元醇；以及乙醇。2.如权利要求1所述的透皮吸收制剂，其特征在于，还含有氧化乙烯加成摩尔数为210的1种以上聚氧乙烯油基醚。3.如权利要求1或2所述的透皮吸收制剂，其特征在于，所述天然型性激素包含选自孕酮、雌二醇、雌酮、雌三醇、睾酮和脱氢表雄酮中的1种或2种以上。4.如权利要求3所述的透皮吸收制剂，其特征在于，所述天然型性激素包含孕酮。5.如权利要求4所述的透皮吸收制剂，其特征在于，所述天然型性激素还包含雌二醇。6.如权利要求15的任一项所述的透皮吸收制剂，其特征在于，所述多元醇是1，3_丁二醇或丙二醇。7.如权利要求16的任一项所述的透皮吸收制剂，其特征在于，相对于制剂的总质量，乙醇的配合量为2060质量％。全文摘要本发明的课题是在天然型性激素的透皮吸收制剂中，改善天然型性激素的稳定性和皮肤透过性，提高其全身作用的效果和持续性。作为本发明的解决问题的方法是，与天然型性激素共同配合氧化乙烯加成摩尔数为20的聚氧乙烯油基醚；选自己二酸二异丙酯、鲸蜡醇、苄醇和二癸酸丙二醇酯中的2种以上油分；多元醇；以及乙醇。文档编号A61K9/06GK101801388SQ200880107270公开日2010年8月11日申请日期2008年9月10日优先权日2007年9月20日发明者上田修,松井良干申请人:株式会社资生堂