作为抗癌治疗的抗有丝分裂剂和激光激酶抑制剂组合的制作方法

专利名称：作为抗癌治疗的抗有丝分裂剂和激光激酶抑制剂组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种通过以抗有丝分裂剂预处理(pretreatment)，接着为激光(aurora)激酶抑制剂而治疗癌症的方法。本申请要求2007年7月31日提出申请的美国临时专利申请序号60/953,087的优先权。

背景技术：
紫杉烷类，例如紫杉醇(paclitaxel)与多西他赛(docetaxel)，及长春花植物碱，是以负责分布复制的姐妹染色单体至各子细胞的微管为标的。微管的瓦解可抑制细胞分裂，且会引致细胞凋零。
KSP抑制剂干扰有丝分裂激动素的功能，因此瓦解正常有丝分裂，且阻断细胞分裂。有丝分裂激动素-KSP，称为Eg5，为中心体分离所需要。其中KSP功能被抑制的细胞，在有丝分裂中以未分离的中心体遏制(Blangy等人，Cell 1995，831159-1169，Heald，R.，Cell 2000，102，399)。有丝分裂遏制会导致肿瘤细胞的生长抑制(Kaiser等人，J.Biol.Chem.1999，27418925-18931)。
就像KSP抑制剂一样，Cenp-E抑制剂通过以两极有丝分裂纺锤体与未对准染色体抑制中心体有关联的蛋白质E.，抑制中心体分离，而造成细胞循环遏制。
意斯平席伯(Ispinesib)与莫那匹尔(Monastrol)为激动素纺锤体蛋白质抑制剂。其经由瓦解对于形成两极纺锤体所必要的激动素相关运送蛋白质，造成细胞循环遏制(Mayer等人，Science 1999，第286卷，第5441期，971-974)。
激光(Aurora)激酶(激光-A、激光-B、激光-C)为丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，其牵连人类癌症，例如结肠、乳房及其它固态肿瘤。在各种人类癌症中，已发现激光A及/或激光B的过度表现。在一些情况中，其为基因放大作用的结果。激光激酶的过度表现与不良存活预后有关联。
激光激酶涉及会调节细胞循环的磷酰化作用事件。细胞循环的错误调节可导致细胞增生及其它异常。激光A会调节中央节成熟、有丝分裂进入、两极纺锤体组装及染色体对准。激光B会调节染色质改造、着丝点-纺锤体连接及胞质分裂。激光C表现受到限制，且其功能被认为是类似激光B。
会抑制激光激酶的小分子已被发展为有效抗癌剂。VX-680(Harrington 2004)与AT9283为双激光A/B抑制剂。AZD1152为激光B选择性抑制剂(Morlock 2006)，且MLN8054为经报告的激光A特异性抑制剂(Manfredi 2007)。会抑制激光B的化合物造成核内复制的诱发，细胞持续经过细胞循环，而不会进行胞质分裂，且蓄积具有＞4N含量的DNA(其中2N DNA表示在G1中的细胞，而4N表示在有丝分裂中的细胞)。
也参考R.R.Hoover.与M.W.Harding，临床肿瘤学期刊，2007美国临床肿瘤学学会年会会刊部份I.第25卷，第18S期(6月20日补充版)，200714069，其讨论可逆激酶抑制剂(MK-0457)在癌细胞系上的活体外用途，其以激光A、B及C为标的，且相继或同时并用微管标的剂紫杉特尔(Taxotere)。其陈述在短期存活力检测中，增效作用随着相继而非同时暴露至两种化合物而发生，而在长期存活检测中，增效作用随着同时暴露而发生。
参考并用紫杉烷类的激光抑制，在得自美国癌症研究协会2007年会会刊(2007年4月18日)中。P Phatak等人(摘要编号5746)讨论非特异性激光激酶抑制剂(VE-465)的时间表依赖性增效作用，其类似于MK-0457，其目前在临床试验中，与紫杉醇(paclitaxel)，在非小细胞肺癌中。其陈述VE-465与紫杉醇(paclitaxel)显示时间表依赖性增效作用，其会造成经增强的细胞杀死，且依赖细胞系。此外，摘要编号4357推断VX-680与紫杉特尔(taxotere)组合显示经增强的细胞生长抑制，而摘要编号1819推断VE-645与红豆杉醇组合显示经增强的细胞生长抑制。摘要编号4359与编号3263系推断AZD1152与红豆杉醇合并会显示经增强的细胞生长抑制。
已参考选择性激光A抑制与紫杉烷类。Tanaka等人(临床癌症研究2007；131331)显示激光A siRNA与紫杉特尔(taxotere)合并会造成经增强的细胞凋零。Hata等人(癌症研究2005；652899)证实激光A siRNA与紫杉烷类合并显示经增强的细胞毒性。Ohkubo M等人于专利中公开具有选择性激光A抑制作用的新颖氨基吡啶类与红豆杉醇的组合已增强细胞生长抑制。
Yang等人(国际癌症期刊2006；1192304)已发现激光A的异位表现使得细胞对于抗癌剂例如红豆杉醇具抗药性。同样地，Anand等人(癌细胞2003；351)已发现经提高的激光A表现会造成对通过红豆杉醇所引致的细胞凋零的抗药性。Anand等人(WO05/002571，2005年1月13日提出申请)公开激光A的过度表现会介导对于抗癌剂的抗药性，且此抗药性可通过抑制激光激酶而被降低，或通过度量激光激酶在细胞内的表现或活性而被预测。


发明内容
本发明提供一种用于治疗或改善癌症的药物组合物，其包含至少一种第一化合物，其为抗有丝分裂剂，与至少一种第二化合物，其为激光激酶抑制剂。
本发明进一步提供一种治疗或改善癌症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给药一定量的至少一种第一化合物，其为抗有丝分裂剂，接着为一定量的至少一种第二化合物，其为激光激酶抑制剂。下文段落系更详细地描述抗有丝分裂剂与激光激酶抑制剂。
可用于本发明中的抗有丝分裂剂的非限制性实例包括 紫杉烷类，紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)，Cenp-E抑制剂(例如GSK-923295)，阿布拉烷(Abraxane)、埃博霉素(Epothilone)、单星醇(Monastrol)，及KSP抑制剂。可使用的KSP抑制剂的非限制性实例包括意斯平席伯(Ispinesib)SB-715992(Cytokinetics)，以及下文段落a-d中所示的式A-D化合物 a.通过结构式A表示的化合物
式A 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中 环Y为如式A中所示经稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元杂芳基，其中在该芳基与杂芳基中，各可取代环碳独立被R2取代，且各可取代环氮独立被R6取代； W为N或C(R12)； X为N或N-氧化物； Z为S、S(＝O)或S(＝O)2； R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9； 各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代； 各R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代； 各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基任选被1-4个R8部分取代； 或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7； 各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代； 各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11，其中各该烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-NR10C(O)OR11及-NR10C(O)R40； 或两个R8基团，当连接至相同碳原子时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团； 各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5； 各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R11独立为H或烷基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；且 R40选自环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分独立选自-CN、-OH、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基及-NR10R11。
在(a)中的此种式A化合物公开于2006年3月7日提出申请的WO2006/098962中，其内容以其全文并于本文供参考； b.通过结构式B表示的化合物
式B 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中 环Y为如式B中所示经稠合的5-至7-元环，选自环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基，其中于各该5-至7-元环中，各可取代环碳独立被1-2个R2部分取代，且各可取代环杂原子独立被R6取代； W为N或C(R12)； X为N或N-氧化物； Z为S、S(＝O)或S(＝O)2； R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9；其中m为0至2； 各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、烷基硅烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4SOR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-10OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代； 或在相同碳原子上的两个R2任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝S或亚乙二氧基； R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7、-C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-5OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代； 各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基任选被1-4个R8部分取代； 或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7； 各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代； 各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11；其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-4个R42部分取代；其中当各该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基在该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基内的任何位置的相邻碳原子上含有两个基团时，此种基团可任选且独立地于各存在处，和其所连接的碳原子一起形成五-或六元碳环状或杂环状环； 或两个R8基团，当连接至相同碳时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团； 各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5； 各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R11独立为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；其中各该R11烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基独立任选被1-3个部分取代，该部分选自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、卤基、卤烷基、CF3、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基及杂芳基； 各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代； R40与R41可为相同或不同，各独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烷基及环烯基； 各R42独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11及-NR10C(O)OR11； 其附带条件是，当W为C(R12)时，R12与R3任选和其所连接的两个环碳原子一起形成选自环烯基、芳基、杂芳基、杂环基及杂环烯基的6-元环，其中该6-元环任选被1-3个部分取代，该部分独立选自氧代、硫代(thioxo)、-OR11、-NR10R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R10)(R11)或-N(R10)C(O)R11。在(b)中的此种式B化合物公开于2006年3月7日提出申请的WO2006/098961中，其内容以其全文并于本文供参考；
式C 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
在(c)中的此种式C化合物公开于2006年3月7日提出申请的美国专利出版物公开号2006/0258699中，其内容以其全文并于本文供参考；及 d.式D化合物
式D 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中 R选自H、烷基、氰基、卤烷基、卤基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)NH(环烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)杂环基、-C(＝O)NH(芳基)，其中当各该环烷基、芳基、杂环基、杂芳基，及该R基团的″杂环基″与″芳基″部份，在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元环烷基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R烷基、芳基、环烷基、杂环基及杂芳基，及该R基团的”烷基”、”环烷基”、”杂环基”及”芳基”部份，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、卤基、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OH、-C(＝O)O烷基及-C(O)NH2； R1选自烷基、杂环基、-C(＝O)芳基、-NH2、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)(环烷基)、-NH(杂环基)、-N(烷基)(杂环基)、N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)、-NHC(＝O)-烷基、-N(烷基)C(＝O)-烷基、-NHC(＝O)O烷基、-N(烷基)C(＝O)O-烷基，其中各前述烷基、杂环基，及该R1基团的″烷基″、″环烷基″、″芳基″及″杂芳基″部份，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代卤基、杂环基、芳基、杂芳基、卤烷基、卤烷氧基、芳氧基、氰基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、羟基、烷基、烯基、炔基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、烷氧基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)烷基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)NH2、-C(O)NH烷基、-C(＝O)N(烷基)2；其中当各该杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环； R2与R3独立为H或烷基，或-C(R2)(R3)-不存在； R4选自烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中当各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R4烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氰基、卤基、卤烷基、烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S-烷基、-S-卤烷基、-C(＝O)OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2及-C(＝O)O烷基。
在本申请中通过式(d)表示的化合物被公开于2008年5月21日提出申请的PCT US2008/006472中，其内容以其全文并于本文供参考； 可用于本发明中的适当激光激酶抑制剂的非限制性实例，包括通过下文段落e-k中所示的式E-K表示的化合物 e.通过结构式E表示的化合物
式E 或药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或其前体药物，其中 R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、被(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未经取代的烷基或被一或多个可为相同或不同的部分取代的烷基，各部分独立选自-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6； R1为H、卤基、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5； R2为H、卤基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基及杂环基； R3为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中 -上文关于R3所示的该烷基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自-OR5、烷氧基、杂芳基及-NR5R6； -上文关于R3所示的该芳基为未经取代，或任选被卤基、杂芳基、杂环基、环烷基或杂芳烷基取代，或任选与其稠合，其中各该杂芳基、杂环基、环烷基及杂芳烷基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自烷基、-OR5、-N(R5R6)及-S(O2)R5；且 -上文关于R3所示的该杂芳基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，或任选与其稠合，其中各部分独立选自卤基、氨基、烷氧羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基及杂环基； R5为H、烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且 R6为H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或环烷基； 进一步，其中于式I中，在任何-NR5R6中，该R5与R6可任选和该-NR5R6的N连接在一起，以形成环状环。
在(e)中的此种式E化合物被公开于2006年11月8日提出申请的WO2007/058942中，其内容以其全文并于本文供参考； f.通过以下结构式表示的化合物
式F 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中 R选自H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、炔基、-C(O)R7，

及
其中各该芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、烯基、杂环基及杂环基部分，其结构就在上文关于R所示，可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-(CHR5)nOR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R1为H、卤素或烷基； R2为烷基； R3选自H、芳基、杂芳基、杂环基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8、-(CHR5)n-CH(芳基)2、

及

其中各该芳基、杂芳基及杂环基可为经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R5为H或烷基； R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基； R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； m为0至4； n为1-4；且 p为0-3。
在(f)中的此种式F化合物被公开于2003年9月19日提出申请的WO2004/026877中，其内容以其全文并于本文供参考； g.选自下式化合物的化合物






或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
在(g)中的此种式G化合物被公开于2006年11月8日提出申请的WO2007/058873中，其内容以其全文并于本文供参考； h.下式化合物
式H 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中 L选自S、S(O)及S(O2)； G为烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基，其中各该烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基可为未经取代，或任选独立被一或多个部分取代，该部分独立选自-OR5、卤基、-CN、-C(O)NR5R6、-N(H)-C(O)R5、-N(H)-C(O)-NR5R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)R5、-C(O2)R5、-SR5、-S(O)R5、-S(O2)R5； R1为H、卤基、烷基、芳基或杂芳基，其中各该烷基、芳基及杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR5R6及-OR5； R2选自H、R9、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-CF3、-C(O)R7、


被可为相同或不同的1-6个R9基团取代且其中各R9独立经选择的烷基，

及

其中各上述芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基及杂环基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R3选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、

-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-CH(杂芳基)2、-(CH2)m-NR8及

其中各该烷基、芳基、杂芳基及杂环基可为经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R5为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且 R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基； R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； m为0至4；且 p为0-3。
在(h)中的此种式H化合物被公开于2007年10月29日提出申请的WO 2008/054749中，其全部内容被并入本文供参考； i.式I化合物
式I 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中 R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、被(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未经取代的烷基或被一或多个可为相同或不同的部分取代的烷基，各部分独立选自-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6； R1为H、卤基、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5； R2为H、卤基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基及杂环基； R3为杂环基-(CR7R8)n-X、杂环烯基-(CR7R8)n-X、杂芳基-(CR7R8)n-X或芳基-(CR7R8)n-X，其中该R3的各杂环基-、杂环烯基-、杂芳基-或芳基-部分可为未经取代，或被一或多个独立选自-CONR5R6、-OR5及烷基的部分取代， n为1-6， X选自-NR5R6、-OR5、-SO-R5、-SR5、SO2R5、杂芳基、杂环基及芳基，其中该杂芳基或芳基可为未经取代，或被一或多个独立选自-O-烷基、烷基、卤基或NR5R6的部分取代； R7与R8各独立为氢、烷基、杂环基、芳基、杂芳基或环烷基； R5选自氢、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH、羟烷基、三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基，其中各该烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH、羟烷基、三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基； R6选自氢、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基、氨基烷基、-烷基-OC(O)烷基、-烷基OC(O)环烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基OC(O)NR5芳基、-烷基OC(O)NR5烷基、-烷基OC(O)NR5杂环基、-烷基OC(O)NR5杂芳基、-烷基OC(O)NR5环烷基、-烷基OC(O)杂环基、烷基C(O)OH、烷基C(O)O烷基、-烷基C(O)O环烷基、-烷基C(O)O芳基、-烷基C(O)O芳烷基、-烷基C(O)ONR5芳基、-烷基C(O)ONR5烷基、-烷基C(O)ONR5杂环基、-烷基C(O)ONR5杂芳基、-烷基C(O)ONR5环烷基、-烷基C(O)O杂环基、烷基C(O)OH及烷基C(O)O烷基，其中各该芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、-烷基-OC(O)烷基、-烷基OC(O)环烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基OC(O)NR5芳基、-烷基OC(O)NR5烷基、-烷基OC(O)NR5杂环基、-烷基OC(O)NR5杂芳基、-烷基OC(O)NR5环烷基、-烷基OC(O)杂环基、烷基C(O)OH、烷基C(O)O烷基、-烷基C(O)O环烷基、-烷基C(O)O芳基、-烷基C(O)O芳烷基、-烷基C(O)ONR5芳基、-烷基C(O)ONR5烷基、-烷基C(O)ONR5杂环基、-烷基C(O)ONR5杂芳基、-烷基C(O)ONR5环烷基、-烷基C(O)O杂环基、烷基C(O)OH及烷基C(O)O烷基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基、氨基烷基、氨基、氨基二烷基、氨基环烷基、卤基、三卤烷基、二卤烷基及单卤烷基； 进一步，其中于式I中，在任何-NR5R6中，该R5与R6可任选和该-NR5R6的N连接在一起，以形成环状环或经桥接的环状环，其中各该环状环或经桥接的环状环可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，该部分独立选自羟基、-SH、烷基、烯基、羟烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、芳基、环烯基、环烷基、螺杂环基、螺杂环烯基、螺杂芳基、螺环基、螺环烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、杂环基、杂环烯基、卤基、三卤烷基、二卤烷基、CN及单卤烷基。
在(i)中的此种式I化合物被公开于2008年6月11日提出申请的PCTUS 2008/007295中； j.具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，其中虚线表示任选的及额外的键，且其中 R1为含氮杂芳基、含氮杂环基、含氮苯并稠合杂芳基或含氮苯并稠合杂环基，其中R1经由环氮原子连接至式(I)化合物的其余部份，且其中含氮杂芳基、含氮杂环基、含氮苯并稠合杂芳基或含氮苯并稠合杂环基的一或多个环碳原子可被至多5个取代基取代，该取代基可为相同或不同，且独立选自烷基、芳基、卤基、-OH、-O-烷基、-O-芳基、-N(R8)2、-CF3、-NO2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)R8或-NHC(O)R8； R2为-H、-烷基、-NH2或-CH2NH2； R3为-H、-烷基、-NH2或-CH2NH2； R4的各存在处独立为-H、-烷基、-NH2、-OH、-亚烷基-OH、-CH2NH2、-C(O)R5、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)R6或-NHS(O)2R6； R5为-H、-烷基、-芳基、-杂芳基、-NHOH； R6为-H、-烷基或-CF3； R7为-H、-OH、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)或-CF3； R8为-H、烷基、芳基、杂环基、杂芳基或环烷基； Ar为-亚芳基-或-亚杂芳基-，其中亚芳基或亚杂芳基经由2个其相邻环碳原子连接，且其中-亚芳基-或-亚杂芳基-可被至多4个取代基取代，该取代基可为相同或不同，且独立选自-卤基、烷基、烷氧基、芳氧基、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-NHC(O)R8、-CF3、-CN或NO2，及致使当Ar为四氢亚萘基时，R1与R2不能够都为氢； W为-NH-或-C(R4)2-，其中两个R4基团和其所连接的碳原子可合并，以形成五至七元杂环基或杂芳基； Y为-H、-卤基、-烷基或-CN； Z当该任选的额外的键不存在时为-CR7-或-N-，当该任选的额外的键存在时为-C-； n为范围为0至2的整数； 在(j)中的此种式J化合物被公开于2007年10月29日提出申请的WO2008/054749中； 及 (k)式K化合物
式K 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，其中 R为H、卤基或烷基； R3为杂芳基-X，其中X为杂环基烷基-，其中该杂环基可为未经取代，或任选被1-4个烷基部分取代； A为-芳基-、-杂芳基-、-N(R1)-芳基-或-N(R1)-杂芳基-，其中各该芳基与杂芳基可独立为未经取代，或任选被一或多个取代基取代，该取代基可为相同或不同，各取代基独立选自烷基、-NO2、卤基、羟基、三卤烷基、烷氧基及二烷氨基； RA为-(CH2)1-4-杂芳基、

其中该杂芳基可任选与芳基稠合，其中各该芳基与杂芳基可独立任选被一或多个部分取代，各部分独立选自三卤烷基、-NO2、卤基、羟烷基、烷氧烷基及二烷氨基； R1为H或烷基； R2为H、羟烷基-、芳烷基-、杂芳基、芳基、杂芳烷基-、烷基、二烷氨基烷基-、烷氨基烷基-、环烷基烷基-、环烷基、杂环基烷基-或杂环基，其中该芳基与芳烷基的芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自三卤烷基、-NO2、卤基、羟烷基、烷氧烷基、二烷氨基及杂环基烷基-，其中该杂环基烷基可为未经取代，或被烷基或-SO2NH2取代；该杂芳基与杂芳烷基的杂芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，各部分独立选自羟烷基、烷氧基、烷基、卤基、羟基及-NO2；且该环烷基为未经取代或被羟基取代；或 R1与R2和其每一个所连接的N一起，形成杂环族基团，选自

及

其中 Y为烷氧烷基、羟烷基、二烷氨基烷基或烷基，进一步，其中 Y’为羟基。
在段落(k)中的此种式K化合物被公开于2008年1月28日提出申请的美国临时专利申请61/024010中。
附图简述

图1为HCT-116结肠癌细胞的FACS(流动细胞计数分析)分析。细胞是以1000nM激光激酶抑制剂(化合物X)(2007年11月6日提出申请的WO 2008/057512，实例4-3及权利要求70，且其以式H及本申请的表2第2栏第16列表示)处理，历经所指示时间，此时洗除药物，并以新培养基置换。于总计72小时之后分析FACS。暴露低于24小时为不足以诱发核内复制(＞4N DNA含量)，然而药物暴露24、48或72小时会造成进行核内复制的细胞的蓄积。
图2为HCT-116结肠癌细胞的FACS分析，其以1000nM激光激酶抑制剂(化合物X)处理，历经所指示时间，此时洗除药物，并以新培养基置换。于总计24小时之后分析FACS。二十四小时处理为足以诱发核内复制，但是，较少暴露时间不足以诱发核内复制。
图3为HCT-116结肠癌细胞的FACS分析，其以DMSO处理16小时。然后，使细胞暴露至DMSO或1000nM激光激酶抑制剂(化合物X)，历经4、8或24小时，此时更换培养基。所有细胞于24-小时结束时进行分析。
图4为HCT-116结肠癌细胞的FACS分析，其以5nM紫杉特尔(taxotere)处理16小时。然后，使细胞暴露至DMSO或1000nM激光激酶抑制剂(化合物X)，历经4、8及24小时，此时更换培养基。所有细胞于24-小时结束时进行分析。紫杉特尔，接着为激光激酶抑制剂(化合物X)会诱发核内复制。即使当激光激酶抑制剂(化合物X)暴露低达4小时时也发现核内复制。
图5为HCT-116结肠癌细胞的FACS分析，其以诺考达唑(nocodazole)预处理16小时。然后，使细胞暴露至DMSO或1000nM激光激酶抑制剂(化合物X)，历经4、8及24小时，此时更换培养基。所有细胞于24-小时结束时进行分析。诺考达唑，接着为24小时暴露至激光激酶抑制剂(化合物X)会诱发核内复制，但是，4-或8-小时暴露至激光抑制剂(化合物X)不足以诱发核内复制。
图6为HCT-116结肠癌细胞的FACS分析，其以在与紫杉特尔相同时间下给予的激光激酶抑制剂(化合物X)处理，4小时暴露不足以诱发核内复制，且需要24小时暴露以诱发核内复制。
图7为HCT-116结肠癌细胞的FACS分析，其以10nM意斯平席伯(Ispinesib)(KSP抑制剂)处理16小时。然后，使细胞暴露至DMSO或1000nM激光激酶抑制剂(化合物X)，历经4、8及24小时，此时更换培养基。所有细胞于24-小时结束时进行分析。意斯平席伯，接着为激光激酶抑制剂(化合物X)会诱发核内复制。即使当激光激酶抑制剂(化合物X)暴露低达4小时也发现核内复制。
图8为HCT-116结肠癌细胞的FACS(流动细胞计数分析)分析。细胞以25nM激光激酶抑制剂(化合物Z)(2008年6月11日提出申请的PCTUS2008/007295，实施例76-2及权利要求25第7列第4栏，且其以本申请的表13化合物76-2表示)处理，历经所指示时间，此时洗除药物，并以新培养基置换。于总计72小时之后分析FACS。暴露低于24小时不足以诱发核内复制(＞4N DNA含量)，然而药物暴露24、48或72小时会造成进行核内复制的细胞的蓄积。
图9为HCT-116结肠癌细胞的FACS分析，其以25nM激光激酶抑制剂(化合物Z)处理，历经所指示时间，此时洗除药物，并以新培养基置换。于总计24小时之后分析FACS。二十四小时处理为足以诱发核内复制，但是，较少暴露时间不足以诱发核内复制。
图10为HCT-116结肠癌细胞的FACS分析，其以DMSO处理16小时。然后，使细胞暴露至DMSO或25nM激光激酶抑制剂(化合物Z)，历经4、8或24小时，此时更换培养基。所有细胞于24-小时结束时进行分析。
图11为HCT-116结肠癌细胞的FACS分析，其以5nM紫杉特尔(taxotere)处理16小时。然后，使细胞暴露至DMSO或25nM激光激酶抑制剂(化合物Z)，历经4、8及24小时，此时更换培养基。所有细胞于24-小时结束时进行分析。紫杉特尔，接着为激光激酶抑制剂(化合物Z)会诱发核内复制。即使当激光激酶抑制剂(化合物Z)暴露低达4小时也发现核内复制。
图12为HCT-116结肠癌细胞的FACS分析，其以在与紫杉特尔(taxotere)相同时间下给予的激光激酶抑制剂(化合物Z)处理，4小时暴露不足以诱发核内复制，且需要24小时暴露以诱发核内复制。
图13为HCT-116结肠癌细胞的FACS分析，其以10nM意斯平席伯(Ispinesib)(KSP抑制剂)处理16小时。然后，使细胞暴露至DMSO或25nM激光激酶抑制剂(化合物Z)，历经4、8及24小时，此时更换培养基。所有细胞于24-小时结束时进行分析。意斯平席伯，接着为激光激酶抑制剂(化合物Z)会诱发核内复制。即使当激光激酶抑制剂(化合物Z)暴露低达4小时也发现核内复制。
图14为HCT-116结肠癌细胞的FACS分析，其以在与意斯平席伯(Ispinesib)(KSP抑制剂)紫杉特尔(taxotere)相同时间下给予的激光激酶抑制剂(化合物Z)处理，4小时暴露不足以诱发核内复制，且需要24小时暴露以诱发核内复制。
类似上述图(附图)，当例如激光激酶抑制剂从化合物X或Z改变成本申请别处所公开的其它激光激酶抑制剂时，获得其它实验结果。
详细说明 对有需要的受试者使用至少一种本文中所述的抗有丝分裂剂，接着为至少一种激光激酶抑制剂的相继给药的治疗方法举例于下文。
于一项实施方案中，本发明公开一种用于治疗或改善癌症的药物组合物，其包含至少一种抗有丝分裂剂，选自紫杉烷类，紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)，Cenp-E抑制剂(例如得自GlaxoSmithkline的GSK-923295)，阿布拉烷(Abraxane)、埃博霉素(Epothilone)、单星醇(Monastrol)，以及KSP抑制剂，例如意斯平席伯(Ispinesib)SB-715992(得自Cytokinetics，South San Francisco，California)，与下文段落a-d中的式A-D化合物 a.通过结构式A表示的化合物
式A 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中 环Y为如式A中所示经稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元杂芳基，其中在该芳基与杂芳基中，各可取代环碳独立被R2取代，且各可取代环氮独立被R6取代； W为N或C(R12)； X为N或N-氧化物； Z为S、S(＝O)或S(＝O)2； R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9； 各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代； 各R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代； 各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基任选被1-4个R8部分取代； 或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7； 各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代； 各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11，其中各该烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-NR10C(O)OR11及-NR10C(O)R40； 或两个R8基团，当连接至相同碳原子时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团； 各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5； 各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R11独立为H或烷基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起以形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；且 R40选自环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分独立选自-CN、-OH、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基及-NR10R11； (参阅2006年3月7日提出申请的WO 2006/098962)； b.通过结构式B表示的化合物
式B 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中 环Y为如式B中所示经稠合的5-至7-元环，选自环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基，其中于各该5-至7-元环中，各可取代环碳独立被1-2个R2部分取代，且各可取代环杂原子独立被R6取代； W为N或C(R12)； X为N或N-氧化物； Z为S、S(＝O)或S(＝O)2； R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9；其中m为0至2； 各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、烷基硅烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-10OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代； 或在相同碳原子上的两个R2任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝S或亚乙二氧基； R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7、-C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-5OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代； 各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基任选被1-4个R8部分取代； 或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7； 各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代； 各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11；其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-4个R42部分取代；其中当各该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基在该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基内的任何位置的相邻碳原子上含有两个基团时，此种基团可任选且独立地于各存在处，和其所连接的碳原子一起形成五-或六元碳环状或杂环状环； 或两个R8基团，当连接至相同碳时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团； 各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5； 各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R11独立为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；其中各该R11烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基独立任选被1-3个部分取代，该部分选自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、卤基、卤烷基、CF3、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基及杂芳基； 各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代； R40与R41可为相同或不同，各独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烷基及环烯基； 各R42独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11及-NR10C(O)OR11； 其附带条件是，当W为C(R12)时，R12与R3任选和其所连接的两个环碳原子一起形成选自环烯基、芳基、杂芳基、杂环基及杂环烯基的6-元环，其中该6-元环任选被1-3个部分取代，该部分独立选自氧代、硫代(thioxo)、-OR11、-NR10R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R10)(R11)或-N(R10)C(O)R11； (参阅2006年3月7日提出申请的WO2006/098961)；
式C 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯； (参阅2006年3月7日提出申请的美国专利出版物公开号2006/0258699)及； d.式D化合物
式D 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中 R选自H、烷基、氰基、卤烷基、卤基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)NH(环烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)杂环基、-C(＝O)NH(芳基)，其中当各该环烷基、芳基、杂环基、杂芳基，及该R基团的″杂环基″与″芳基″部份，在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元环烷基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R烷基、芳基、环烷基、杂环基及杂芳基，及该R基团的”烷基”、”环烷基”、”杂环基”及”芳基”部份，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、卤基、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OH、-C(＝O)O烷基及-C(O)NH2； R1选自烷基、杂环基、-C(＝O)芳基、-NH2、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)(环烷基)、-NH(杂环基)、-N(烷基)(杂环基)、N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)、-NHC(＝O)-烷基、-N(烷基)C(＝O)-烷基、-NHC(＝O)O烷基、-N(烷基)C(＝O)O-烷基，其中各前述烷基、杂环基，及该R1基团的″烷基″、″环烷基″、″芳基″及″杂芳基″部份，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代卤基、杂环基、芳基、杂芳基、卤烷基、卤烷氧基、芳氧基、氰基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、羟基、烷基、烯基、炔基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、烷氧基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)烷基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)NH2、-C(O)NH烷基、-C(＝O)N(烷基)2；其中当各该杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环； R2与R3独立为H或烷基，或-C(R2)(R3)-不存在； R4选自烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中当各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R4烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氰基、卤基、卤烷基、烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S-烷基、-S-卤烷基、-C(＝O)OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2及-C(＝O)O烷基； 在本申请中通过式(d)表示的化合物被公开于2008年5月21日提出申请的PCT US2008/006472中； 进一步包括一或多种第二化合物，其中该第二化合物为激光激酶抑制剂，选自以式E-K表示的化合物 e.通过结构式E表示的化合物
式E 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中 R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、被(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未经取代的烷基或被一或多个可为相同或不同的部分取代的烷基，各部分独立选自-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6； R1为H、卤基、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5； R2为H、卤基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基及杂环基； R3为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中 -上文关于R3所示的该烷基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自-OR5、烷氧基、杂芳基及-NR5R6； -上文关于R3所示的该芳基为未经取代，或任选被卤基、杂芳基、杂环基、环烷基或杂芳烷基取代，或任选与其稠合，其中各该杂芳基、杂环基、环烷基及杂芳烷基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自烷基、-OR5、-N(R5R6)及-S(O2)R5；且 -上文关于R3所示的该杂芳基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，或任选与其稠合，其中各部分独立选自卤基、氨基、烷氧羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基及杂环基； R5为H、烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且 R6为H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或环烷基； 进一步，其中于式I中，在任何-NR5R6中，该R5与R6可任选和该-NR5R6的N连接在一起，以形成环状环； (参阅2006年11月8日提出申请的WO07/058942)； f.通过以下结构式表示的化合物
式F 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中 R选自H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、炔基、-C(O)R7，

及
其中各该芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、烯基、杂环基及杂环基部分，其结构就在上文关于R所示，可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-(CHR5)nOR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R1为H、卤素或烷基； R2为烷基； R3选自H、芳基、杂芳基、杂环基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8、-(CHR5)n-CH(芳基)2、

及

其中各该芳基、杂芳基及杂环基可为经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R5为H或烷基； R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基； R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； m为0至4； n为1-4；且 p为0-3； (参阅2003年9月19日提出申请的WO2004/026877)； g.选自下式化合物的化合物






或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物， (参阅2006年11月8日提出申请的WO2007/058873)； h.下式化合物
式H 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中 L选自S、S(O)及S(O2)； G为烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基，其中各该烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基可为未经取代，或任选独立被一或多个部分取代，该部分独立选自-OR5、卤基、-CN、-C(O)NR5R6、-N(H)-C(O)R5、-N(H)-C(O)-NR5R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)R5、-C(O2)R5、-SR5、-S(O)R5、-S(O2)R5； R1为H、卤基、烷基、芳基或杂芳基，其中各该烷基、芳基及杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR5R6及-OR5； R2选自H、R9、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-CF3、-C(O)R7、


被可为相同或不同的1-6个R9基团取代且其中各R9独立经选择的烷基，

及

其中各上述芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基及杂环基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R3选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、

-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-CH(杂芳基)2、-(CH2)m-NR8及

其中各该烷基、芳基、杂芳基及杂环基可为经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R5为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且 R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基； R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6； m为0至4；且 p为0-3； (参阅2007年10月29日提出申请的WO 2008/054749)； i.式I化合物
式I 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中 R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、被(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未经取代的烷基或被一或多个可为相同或不同的部分取代的烷基，各部分独立选自-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6； R1为H、卤基、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5； R2为H、卤基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基及杂环基； R3为杂环基-(CR7R8)n-X、杂环烯基-(CR7R8)n-X、杂芳基-(CR7R8)n-X或芳基-(CR7R8)n-X，其中该R3的各杂环基-、杂环烯基-、杂芳基-或芳基-部分可为未经取代，或被一或多个独立选自-CONR5R6、-OR5及烷基的部分取代， n为1-6， X选自-NR5R6、-OR5、-SO-R5及-SR5， R7与R8各独立为氢或烷基； R5选自氢、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH及羟烷基，其中各该芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基； R6选自氢、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基，其中各该芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基； 进一步，其中于式I中，在任何-NR5R6中，该R5与R6可任选和该-NR5R6的N连接在一起，以形成环状环或经桥接的环状环，其中各该环状环或经桥接的环状环可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分可为相同或不同，独立选自羟基、-SH、烷基、烯基、羟烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、芳基、环烯基、环烷基、螺杂环基、螺杂环烯基、螺杂芳基、螺环基、螺环烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、杂环基及杂环烯基；(参阅2007年11月6日提出申请的WO 2008/057512与2008年6月11日提出申请的序号PCT US2008/007295)； j.具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，其中虚线表示任选的及额外的键，且其中 R1为含氮杂芳基、含氮杂环基、含氮苯并稠合杂芳基或含氮苯并稠合杂环基，其中R1经由环氮原子连接至式(I)化合物的其余部份，且其中含氮杂芳基、含氮杂环基、含氮苯并稠合杂芳基或含氮苯并稠合杂环基的一或多个环碳原子可被至多5个取代基取代，该取代基可为相同或不同，且独立选自烷基、芳基、卤基、-OH、-O-烷基、-O-芳基、-N(R8)2、-CF3、-NO2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)R8或-NHC(O)R8； R2为-H、-烷基、-NH2或-CH2NH2； R3为-H、-烷基、-NH2或-CH2NH2； R4的各存在处独立为-H、-烷基、-NH2、-OH、-亚烷基-OH、-CH2NH2、-C(O)R5、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)R6或-NHS(O)2R6； R5为-H、-烷基、-芳基、-杂芳基、-NHOH； R6为-H、-烷基或-CF3； R7为-H、-OH、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)或-CF3； R8为-H、烷基、芳基、杂环基、杂芳基或环烷基； Ar为-亚芳基-或-亚杂芳基-，其中亚芳基或亚杂芳基经由2个其相邻环碳原子连接，且其中-亚芳基-或-亚杂芳基-可被至多4个取代基取代，该取代基可为相同或不同，且独立选自-卤基、烷基、烷氧基、芳氧基、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-NHC(O)R8、-CF3、-CN或NO2，及致使当Ar为四氢亚萘基时，R1与R2不能够都为氢， W为-NH-或-C(R4)2-，其中两个R4基团和其所连接的碳原子可合并，以形成五至七元杂环基或杂芳基； Y为-H、-卤基、-烷基或-CN； Z当该任选的额外的键不存在时为-CR7-或-N-，当该任选的额外的键存在时为-C-； n为范围0至2的整数。
在本申请中通过段落(j)表示的化合物被公开于2007年10月29日提出申请的WO 2008/054749中。
(参阅2007年10月29日提出申请的WO 2008/054749)；及 (k)式K化合物
式K 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，其中 R为H、卤基或烷基； R3为杂芳基-X，其中X为杂环基烷基-，其中该杂环基可为未经取代，或任选被1-4个烷基部分取代； A为-芳基-、-杂芳基-、-N(R1)-芳基-或-N(R1)-杂芳基-，其中各该芳基与杂芳基可独立为未经取代，或任选被一或多个取代基取代，该取代基可为相同或不同，各取代基独立选自烷基、-NO2、卤基、羟基、三卤烷基、烷氧基及二烷氨基； RA为-(CH2)1-4-杂芳基、

其中该杂芳基可任选与芳基稠合，其中各该芳基与杂芳基可独立任选被一或多个部分取代，各部分独立选自三卤烷基、-NO2、卤基、羟烷基、烷氧烷基及二烷氨基； R1为H或烷基； R2为H、羟烷基-、芳烷基-、杂芳基、芳基、杂芳烷基-、烷基、二烷氨基烷基-、烷氨基烷基-、环烷基烷基-、环烷基、杂环基烷基-或杂环基，其中该芳基与芳烷基的芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自三卤烷基、-NO2、卤基、羟烷基、烷氧烷基、二烷氨基及杂环基烷基-，其中该杂环基烷基可为未经取代，或被烷基或-SO2NH2取代；该杂芳基与杂芳烷基的杂芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，各部分独立选自羟烷基、烷氧基、烷基、卤基、羟基及-NO2；且该环烷基为未经取代或被羟基取代；或 R1与R2和其每一个所连接的N一起，形成杂环族基团，选自

及

其中 Y为烷氧烷基、羟烷基、二烷氨基烷基或烷基，进一步，其中Y’为羟基。
在本申请中通过式k表示的化合物被公开于2008年1月28日提出申请的美国申请号61/024010中。
于另一项实施方案中，可用于本发明实施的KSP抑制剂以式AI表示 AI.通过结构式AI表示的化合物
式AI 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中 环Y为如式A中所示经稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元杂芳基，其中在该芳基与杂芳基中，各可取代环碳独立被R2取代，且各可取代环氮独立被R6取代； W为N或C(R12)； X为N或N-氧化物； Z为S、S(＝O)或S(＝O)2； R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9； 各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代； 各R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代； 各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基任选被1-4个R8部分取代； 或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7； 各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代； 各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11，其中各该烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-NR10C(O)OR11及-NR10C(O)R40； 或两个R8基团，当连接至相同碳原子时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团； 各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5； 各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R11独立为H或烷基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起以形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；且 R40选自环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分独立选自-CN、-OH、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基及-NR10R11； 其附带条件是，式AI化合物排除下列的任一个

其中R20为H、-CH3或-OCH3，且R21为-C(O)CH3、-C(O)CH＝CH-苯基或-C(O)CH＝CH-(4-甲氧苯基)；

其中R22与R23独立为H或甲氧基；

其中R24为甲基、甲氧基或-Cl，且R25为-CONH2或-CO2Et；

其中R26为-CO2Me、-CO2Et、-CO2H、-C(O)-苯基、-C(O)-对-甲基苯基、-C(O)-对-溴苯基、-C(O)CH3、-CN、-C(O)NH-苯基、-C(O)NH-对-甲氧苯基、-C(O)NHNH2、-C(O)NH-对-氯苯基、


其中 R27为H、-OH、-OCH3或-OCH(CH3)2， R28为-OH、-OCH2CN或-OC(O)NH(CH2)5CN，且 R29为-C(O)OCH(CH3)2或-C(O)O-环己基；

其中 R30为

-CO2CH3、-CO2C2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHNH2或-C(O)NHCH3，且R31为C6H5、对-OHC6H4或对-CH3C6H4；

其中 R32为H或NO2， R33与R34独立为H、-OCH3或-OC2H5， R35为H或-OCH3，且 R36为H、CH3或C6H5；

其中 R37为-CO2Me、-CO2Et、-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NHNH2、-CN、-C(O)NH-对-甲氧苯基、-C(O)NH-(2-吡啶基)或


及

其中R38为H、甲基或CF3，且R39为SMe、SOMe、SO2Me、Cl、NH(CH2)NEt2或N-(N′-甲基)哌嗪基。
在本申请中通过式AI表示的化合物被公开于2006年3月7日提出申请的WO 2006/098962中。
于另一项实施方案中，可用于本发明实施的KSP抑制剂以式BI表示 BI.通过结构式BI表示的化合物
式BI 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中 环Y为如式B中所示经稠合的5-至7-元环，选自环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基，其中于各该5-至7-元环中，各可取代环碳独立被1-2个R2部分取代，且各可取代环杂原子独立被R6取代； W为N或C(R12)； X为N或N-氧化物； Z为S、S(＝O)或S(＝O)2； R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9；其中m为0至2； 各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、烷基硅烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-10OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代； 或在相同碳原子上的两个R2部分任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝S或亚乙二氧基； R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7、-C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-5OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代； 各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基任选被1-4个R8部分取代； 或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7； 各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代； 各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11、及-NR10C(O)OR11；其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-4个R42部分取代；其中当各该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基在该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基内的任何位置的相邻碳原子上含有两个基团时，此种基团可任选且独立地于各存在处，和其所连接的碳原子一起形成五-或六元碳环状或杂环状环； 或两个R8基团，当连接至相同碳时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团； 各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5； 各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环； 各R11独立为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；其中各该R11烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基独立任选被1-3个部分取代，该部分选自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、卤基、卤烷基、CF3、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基及杂芳基； 各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代； R40与R41可为相同或不同，各独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烷基及环烯基； 各R42独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11及-NR10C(O)OR11； 其附带条件是，当W为C(R12)时，R12与R3任选和其所连接的两个环碳原子一起形成选自环烯基、芳基、杂芳基、杂环基及杂环烯基的6-元环，其中该6-元环任选被1-3个部分取代，该部分独立选自氧代、硫代(thioxo)、-OR11、-NR10R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R10)(R11)或-N(R10)C(O)R11； 其另一附带条件是，式(BI)化合物不为任何就在下文所示的下列化合物(1)-(9)


其中 R19为-NHOH、-OMe、-OEt、-O-正-丙基或-O-异-丙基；
其中 R20为-CN、-C(O)C6H5、-CO2C2H5、-CO2H或-C(O)NH2；

其中 R21为4-ClC6H4C(O)-或4-PhC6H4C(O)-；

其中 R22为-CN、-C(O)CH3或-CO2C2H5；

其中 R23为-C(O)NH2、-C(O)NHPh或苯甲酰基，且R24为H或甲基；

及(11)
在本申请中通过式BI表示的化合物被公开于2006年3月7日提出申请的WO2006/098961中。
于另一项实施方案中，可用于本发明实施的KSP抑制剂以式DI表示 D1式DI化合物
式DI 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中 R选自H、烷基、氰基、卤烷基、卤基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)NH(环烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)杂环基、-C(＝O)NH(芳基)，其中当各该环烷基、芳基、杂环基、杂芳基，及该R基团的″杂环基″与″芳基″部份，在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元环烷基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R烷基、芳基、环烷基、杂环基及杂芳基，及该R基团的”烷基”、”环烷基”、”杂环基”及”芳基”部份，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、卤基、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OH、-C(＝O)O烷基及-C(O)NH2； R1选自烷基、杂环基、-C(＝O)芳基、-NH2、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)(环烷基)、-NH(杂环基)、-N(烷基)(杂环基)、N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)、-NHC(＝O)-烷基、-N(烷基)C(＝O)-烷基、-NHC(＝O)O烷基、-N(烷基)C(＝O)O-烷基，其中各前述烷基、杂环基，及该R1基团的″烷基″、″环烷基″、″芳基″及″杂芳基″部份，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代卤基、杂环基、芳基、杂芳基、卤烷基、卤烷氧基、芳氧基、氰基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、羟基、烷基、烯基、炔基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、烷氧基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)烷基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)NH2、-C(O)NH烷基、-C(＝O)N(烷基)2；其中当各该杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环； R2与R3独立为H或烷基，或-C(R2)(R3)-不存在； R4选自烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中当各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R4烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氰基、卤基、卤烷基、烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S-烷基、-S-卤烷基、-C(＝O)OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2及-C(＝O)O烷基； 其附带条件是 (1)当R为-C(＝O)O烷基，R1为NH(芳基)，其中该芳基任选经取代，R2与R3均为H，且R4为苯基时，则该R4苯基被至少一个卤烷基取代； (2)当R为-C(＝O)O烷基，R1为NH(芳基)或NH(烷基)，其中该R1的″烷基″与″芳基″部份独立任选经取代，R2与R3均为H，且R4为任选经取代的杂芳基时，则该R4杂芳基不为苯硫基(thiophenyl)与呋喃基； (3)当R为-C(＝O)O烷基，其中该烷基任选经取代，且R1为NH(芳基)，其中该芳基为未经取代，或被至少一个选自卤基、硝基及烷基的取代基取代时，则R4不为未经取代的环烷基； (4)当R为-C(＝O)O烷基，其中该烷基任选经取代，R1为-NH2，且-CR2R3不存在时，则R4不为任选经取代的环烷基； (5)当R为-C(＝O)NH2时，则R1为-NH(烷基)或-N(烷基)(芳基)，其中各该烷基与芳基独立任选经取代； (6)当R为-COOH或-C(＝O)O烷基，其中该烷基任选经取代，R1为-NH(烷基)或-N(烷基)2，其中各该R1的″烷基″部份任选经取代，且-CR2R3不存在时，则R4不为未经取代的环烷基； (7)当R为-C(＝O)O烷基，其中该烷基任选经取代，R1为-NH2、NH(烷基)或NH(芳基)，其中各该R1的″烷基″与″芳基″部份任选独立经取代时，则R4不为未经取代的烷基或被至少一个部分取代的烷基，该部分选自烷氧基、-N(烷基)2、杂环基及杂芳基； (8)当R为-C(＝O)O烷基，其中该烷基任选经取代，R1为-NH2，且-C(R2)(R3)-不存在时，则R4不为任选经取代的环烷基、环烯基、杂环烯基或杂芳基； (9)当R为-C(＝O)O烷基，其中该烷基任选经取代，R1为-NH(杂环基)，其中该杂环基任选经取代，R2与R3均为H时，则R4不为任选经取代的杂芳基； (10)当R为-C(＝O)O烷基，其中该烷基任选经取代，R2与R3均为H，且R4为任选经取代的芳基或杂芳基时，则R1不为-NH2或-NH(烷基)，其中该烷基任选经取代； (11)当R为-C(＝O)OH，-C(R2)(R3)-不存在，且R4为任选经取代的环烷基时，则R1不为-NHC(＝O)烷基、-NH(芳基)或-N(烷基)(芳基)，其中该R1的″烷基″与″芳基″部份任选独立经取代； (12)当R为-C(＝O)OH，R1为-NH2，且R2与R3均为H时，则R4不为任选经取代的芳基； (13)当R为-C(＝O)O烷基，其中该烷基任选经取代，R1为任选经取代的杂环基或杂芳基，R2与R3均为H，且R4为芳基时，则该R4芳基被至少一个卤烷基取代； (14)当R为-C(＝O)OH，R1为任选经取代的杂环基，R2与R3均为H，且R4为芳基时，则该R4芳基被至少一个卤烷基取代；或 (15)当R为H或卤基，且R4为芳基时，则该R4芳基被至少一个卤烷基取代， (16)当R为H，R2与R3均为H，R1为-NH(芳基)，且R4为被至少一个卤烷基取代的芳基时，则R1的该″芳基″被卤基或卤烷基以外的基团取代； (17)当R为-C(＝O)NH(芳基)或-C(＝O)N(烷基)(芳基)时，则R1不为任选经取代的杂环基；或 (18)当R为H时，R1不为-NH2或-NH(杂环基)。
在本申请中通过式DI表示的化合物被公开于2008年6月11日提出申请的PCT U.S.2008/007295中。
于另一项实施方案中，本发明公开一种治疗或改善癌症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物相继地给药一定量的至少一种第一化合物，其中该第一化合物为抗有丝分裂剂，选自紫杉烷类，紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)，Cenp-E抑制剂(例如GSK-923295)，阿布拉烷(Abraxane)、埃博霉素(Epothilone)、单星醇(Monastrol)，及KSP抑制剂，例如意斯平席伯(Ispinesib)SB-715992(Cytokinetics)与如上文所述的式A-D化合物；接着给药至少一种第二化合物，其中该第二化合物为激光激酶抑制剂，选自通过如上述式E-K表示的化合物。
于另一项实施方案中，本发明公开一种在癌细胞中诱发核内复制的方法，其包括以至少一种抗有丝分裂剂预处理癌细胞，其中该抗有丝分裂剂选自紫杉烷类，紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)，Cenp-E抑制剂(例如GSK-923295)，阿布拉烷(Abraxane)、埃博霉素(Epothilone)、单星醇(Monastrol)，及KSP抑制剂，例如意斯平席伯(Ispinesib)SB-715992(Cytokinetics)与通过如上述式A-D表示的化合物；且接着暴露至激光激酶抑制剂，历经约1-12小时，例如约4小时，其中该激光激酶抑制剂选自通过如上述式E-K表示的化合物。
于另一项实施方案中，本发明造成癌细胞的核内复制，其会造成癌细胞的死亡，其包括(但不限于)下列 膀胱、乳房(包括BRCA-突变乳癌)、结肠直肠、结肠、肾脏、肝脏、肺(包括小细胞肺癌与非小细胞肺癌)、头部与颈部、食道、膀胱、胆囊、卵巢、胰脏、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺及皮肤的肿瘤，包括鳞状细胞癌； 白血病、急性淋巴球白血病、急性淋巴胚细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、有毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓细胞瘤及布尔基(Burkett)氏淋巴瘤； 慢性淋巴球白血病(″CLL″)， 急性与慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征及前骨髓细胞白血病； 纤维肉瘤、横纹肌肉瘤； 套细胞淋巴瘤、骨髓细胞瘤； 星形细胞瘤、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、恶性神经胶质肿瘤、肝细胞癌、胃肠基质肿瘤(″GIST″)及神经鞘瘤； 黑色素瘤、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、异皮着色、角质棘皮瘤、甲状腺滤胞癌及卡波西氏肉瘤。
进一步，本发明会造成癌细胞的核内复制，其更优选包括结肠癌细胞、乳癌细胞、肺癌细胞、前列腺癌细胞及卵巢癌细胞。
于另一项实施方案中，至少一种抗有丝分裂剂，接着为至少一种本发明激光激酶抑制剂的组合治疗的给药可用于癌症的化学预防。化学预防被定义为抑制侵入性癌症的发展，通过无论是阻断起始致突变事件，或通过阻断已遭受侵入的恶变前细胞的进展，或抑制肿瘤复发。
本发明的组合治疗也可用于抑制肿瘤血管生成与转移。
于另一项实施方案中，癌细胞优选以至少一种抗有丝分裂剂预处理约1至72小时。
于另一项实施方案中，癌细胞优选以至少一种抗有丝分裂剂预处理约12至72小时。
于另一项实施方案中，癌细胞更优选以至少一种抗有丝分裂剂预处理约12至24小时。
于另一项实施方案中，癌细胞最优选以至少一种抗有丝分裂剂预处理约16小时。
于另一项实施方案中，癌细胞最优选以至少一种抗有丝分裂剂预处理约4小时。
于另一项实施方案中，癌细胞最优选以至少一种抗有丝分裂剂预处理约2小时。
于另一项实施方案中，癌细胞最优选以至少一种抗有丝分裂剂预处理约1小时。
于另一项实施方案中，在已给药抗有丝分裂剂之后，癌细胞被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约1-72小时。
于另一项实施方案中，在已给药抗有丝分裂剂之后，癌细胞被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约2-24小时。
于另一项实施方案中，在已给药抗有丝分裂剂之后，癌细胞优选被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约1-12小时。
于另一项实施方案中，在已给药抗有丝分裂剂之后，癌细胞更优选被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约1-6小时。
于另一项实施方案中，在已给药抗有丝分裂剂之后，癌细胞更优选被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约1-4小时。
于另一项实施方案中，在已给药抗有丝分裂剂之后，癌细胞更优选被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约2-4小时。
于另一项实施方案中，在已给药抗有丝分裂剂之后，癌细胞最优选被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约2小时。
于另一项实施方案中，在已给药抗有丝分裂剂之后，癌细胞最优选被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约4小时。
于另一项实施方案中，在抗有丝分裂剂已被给药至该癌细胞历经约1-16小时之后，癌细胞被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约1-4小时。
于另一项实施方案中，在抗有丝分裂剂已被给药至该癌细胞历经约2-16小时之后，癌细胞被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约1-4小时。
于另一项实施方案中，在抗有丝分裂剂已被给药至该癌细胞历经约2小时之后，癌细胞被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约1-4小时。
于另一项实施方案中，在抗有丝分裂剂已被给药至该癌细胞历经约4小时之后，癌细胞被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约1-4小时。
于另一项实施方案中，在抗有丝分裂剂已被给药至该癌细胞历经约1小时之后，癌细胞被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约1小时。
于另一项实施方案中，在抗有丝分裂剂已被给药至该癌细胞历经约2小时之后，癌细胞被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约2小时。
于另一项实施方案中，在抗有丝分裂剂已被给药至该癌细胞历经约4小时之后，癌细胞被暴露至该激光激酶抑制剂，历经约4小时。
于另一项实施方案中，于本发明中使用的抗有丝分裂剂包括紫杉烷类，紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)，Cenp-E抑制剂(例如GSK-923295)，阿布拉烷(Abraxane)、埃博霉素(Epothilone)、单星醇(Monastrol)，及KSP抑制剂，例如意斯平席伯(Ispinesib)SB-715992(Cytokinetics)与如上述的式A-D化合物。
于又另一项实施方案中，一种减缓肿瘤于活体内生长的方法包括以下步骤，(a)首先于活体内对肿瘤给药至少一种抗有丝分裂剂，选自紫杉烷类，紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)，Cenp-E抑制剂(例如GSK-923295)，阿布拉烷(Abraxane)、埃博霉素(Epothilone)、单星醇(Monastrol)，及KSP抑制剂，例如意斯平席伯(Ispinesib)SB-715992(Cytokinetics)与通过如上述式A-D表示的化合物， 与(b)接着对该肿瘤给药至少一种激光激酶抑制剂，其中该激光激酶抑制剂选自通过如上述式E-K表示的化合物。
于另一项实施方案中，本发明提供一种在癌细胞中诱发多倍性的方法，其包括以下步骤，(a)首先于活体内对癌细胞给药至少一种抗有丝分裂剂，选自紫杉烷类，紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)，Cenp-E抑制剂(例如GSK-923295)，阿布拉烷(Abraxane)、埃博霉素(Epothilone)、单星醇(Monastrol)，及KSP抑制剂，例如意斯平席伯(Ispinesib)SB-715992(Cytokinetics)与通过如上述式A-D表示的化合物，与(b)接着对该癌细胞给药至少一种激光激酶抑制剂，其中该激光激酶抑制剂选自通过如上述式E-K表示的化合物。
本发明的另一项实施方案提供药物组合物与治疗方法，其中被式A-D所涵盖的化合物选自列示于就在下文所示的表1中的化合物 表1


或其药学上可接受的盐或溶剂合物。上文表1的化合物被公开于下列参考文献中2006年3月7日提出申请的WO 2006/098962、2006年3月7日提出申请的WO 2006/098961、2006年3月7日提出申请的美国专利出版物公开号2006/0258699及2007年5月24日提出申请的美国申请号60/939963。
于又另一项实施方案中，本发明提供如前文所述的药物组合物与治疗方法，其中被式E-K所涵盖的化合物选自列示于就在下文所示的表2中的化合物组 表2
























或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。列示于上文表2中的化合物被公开于下列参考资料中，2006年11月8日提出申请的WO2007/058942、2003年9月19日提出申请的WO 2004/026877、2006年11月8日提出申请的WO 2007/058873、2007年6月14日提出申请的美国申请号60/943999、2007年11月14日提出申请的美国专利申请序号60/987932及2006年10月31日提出申请的美国申请号60/855421，以及来自与本案同一日期提出申请的美国临时专利申请序号------(具有律师案件目录编号OC06760L01)。
当使用于上文及整个本公开内容时，下列术语，除非另有指出，否则应明了具有下述意义，包括所述基团或部分的任何可能取代 ″抗有丝分裂剂″为一种通过使细胞分裂停止而抑制细胞生长的化合物。这些化合物特异性地在有丝分裂中抑制细胞。其包括以细胞的微管、中心体或纺锤体为标的的化合物。
″核内复制″为于胞质分裂(物理细胞分裂)不存在下，由于数回合细胞循环的结果所造成，在其中有多倍性或非整倍性DNA蓄积的细胞中的过程。
″多倍性″为比染色体的两个完全组合具有较多DNA的细胞。
″非整倍性″为含有异常染色体含量的细胞。
″患者″包括人类与动物两者。
″哺乳动物″指人类及其它哺乳动物。
″烷基″指脂族烃基，其可为直链或分枝状，且在此链中包含约1至约20个碳原子。优选烷基在此链中含有约1至约12个碳原子。更优选烷基在此链中含有约1至约6个碳原子。分枝状指一或多个低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烷基链。″低碳烷基″指在此链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或分枝状。″烷基″可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟(例如＝N-OH)、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基及-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实例，包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基及叔丁基。
″烯基″指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，且其可为直链或分枝状，并在此链中包含约2至约15个碳原子。优选烯基在此链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在此链中为约2至约6个碳原子。分枝状指一或多个低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烯基链。″低碳烯基″指在此链中约2至约6个碳原子，其可为直链或分枝状。″烯基″可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。适当烯基的非限制性实例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。
″亚烷基″指通过从上文所定义的烷基移除一个氢原子所获得的双官能性基团。亚烷基的非限制性实例，包括亚甲基、亚乙基及亚丙基。
″炔基″指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，且其可为直链或分枝状，并在此链中包含约2至约15个碳原子。优选炔基在此链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在此链中为约2至约4个碳原子。分枝状指一或多个低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性炔基链。″低碳炔基″指在此链中约2至约6个碳原子，其可为直链或分枝状。适当炔基的非限制性实例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。″炔基″可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基及环烷基。
″芳基″指芳族单环状或多环状环系统，包含约6至约14个碳原子，优选为约6至约10个碳原子。芳基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。适当芳基的非限制性实例，包括苯基与萘基。
″经桥接的环状环″为烃环，例如环烷基、环烯基或芳基，或含有杂原子的环，例如杂环基、杂环烯基或杂芳基，如本文中所述，其含有桥基，其为价键或原子或连接该环的两个不同部份的原子的未分枝链。经过桥基连接的两个叔碳原子被称为″桥头″。
″杂芳基″指芳族单环状或多环状环系统，包含约5至约14个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中一或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或并用。优选杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。杂芳基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，指至少一个氮、氧或硫原子分别存在作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。″杂芳基″也可包括经稠合至如上文定义芳基的如上文定义杂芳基。适当杂芳基的非限制性实例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹噁啉基、呔嗪基、羟吲哚基(oxindolyl)、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。″杂芳基″一词也指部份饱和杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″指芳基-烷基-基团，其中芳基与烷基均如前文所述。优选芳烷基包含低碳烷基。适当芳烷基的非限制性实例，包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。对母体部分的键结经过烷基。
″烷基芳基″指烷基-芳基-基团，其中烷基与芳基均如前文所述。优选烷基芳基包含低碳烷基。适当烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。对母体部分的键结经过芳基。
″环烷基″指非芳族单-或多环状环系统，包含约3至约10个碳原子，优选为约5至约10个碳原子。优选环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如上文定义。适当单环状环烷基的非限制性实例，包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环状环烷基的非限制性实例，包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。
″环烷基烷基″指如上文定义的环烷基部分，经由烷基部分(上文定义)连结至母体核。适当环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
″环烯基″指非芳族单或多环状环系统，包含约3至约10个碳原子，优选为约5至约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如上文定义。适当单环状环烯基的非限制性实例，包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。适当多环状环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
″环烯基烷基″指如上文定义的环烯基部分，经由烷基部分(上文定义)连结至母体核。适当环烯基烷基的非限制性实例，包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
″卤素″指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯及溴。
″环系统取代基″指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上的可取用氢。环系统取代基可为相同或不同，各独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、酰胺、-CHO、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、肟(例如＝N-OH)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-及-SO2NY1Y2，其中Y1与Y2可为相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基及芳烷基。″环系统取代基″也可指单一部分，其同时在环系统的两个相邻碳原子上，置换两个可取用氢(在每一个碳上的一个H)。此种部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下部分

及
″杂芳烷基″指如上文定义的杂芳基部分，经由烷基部分(上文定义)连结至母体核。适当杂芳基的非限制性实例，包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″杂环基″指非芳族饱和单环状或多环状环系统，包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或并用。没有相邻氧及/或硫原子存在于此环系统中。优选杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，指至少一个氮、氧或硫原子分别存在作为环原子。杂环基环中的任何-NH可以被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等而存在；此种保护也被视为本发明的一部份。杂环基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环状杂环基环的非限制性实例，包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基(thiophenyl)、内酰胺、内酯等。″杂环基″也可指单一部分(例如羰基)，其同时置换环系统的相同碳原子上的两个可取用氢。此种部分的实例为吡咯烷酮
″杂环基烷基″指如上文定义的杂环基部分，经由烷基部分(上文定义)连结至母体核。适当杂环基烷基的非限制性实例，包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″杂环烯基″指非芳族单环状或多环状环系统，包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，单独或并用，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。没有相邻氧及/或硫原子存在于此环系统中。优选杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，指至少一个氮、氧或硫原子分别存在作为环原子。杂环烯基可任选被一或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当杂环烯基的非限制性实例，包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂双环并[2.2.1]庚烯基、二氢苯硫基(thiophenyl)、二氢硫代吡喃基等。″杂环烯基″也可指单一部分(例如羰基)，其同时置换环系统的相同碳原子上的两个可取用氢。此种部分的实例为吡咯烷酮
″杂环烯基烷基″指如上文定义的杂环烯基部分，经由烷基部分(上文定义)连结至母体核。
应注意的是，在本发明含杂原子的环系统中，没有羟基在邻近N、O或S的碳原子上，以及没有N或S基团在邻近另一个杂原子的碳上。因此，例如在以下环中
没有-OH直接连接至标示为2与5的碳。
也应注意的是，互变异构形式，例如以下部分
在本发明的某些实施方案中，被认为是相等的。
″炔基烷基″指炔基-烷基-基团，其中炔基与烷基均如前文所述。优选炔基烷基含有低碳炔基与低碳烷基。对母体部分的键结经过烷基。适当炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
″杂芳烷基″指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基与烷基均如前文所述。优选杂芳烷基含有低碳烷基。适当芳烷基的非限制性实例，包括吡啶基甲基与喹啉-3-基甲基。对母体部分的键结经过烷基。
″螺环系统″具有通过一个共同原子所连结的两个或多个环。优选螺环系统包括螺杂芳基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺环烷基、螺环烯基及螺芳基。螺环系统可任选被一或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″系如上文定义。适当螺环系统的非限制性实例包括

螺[4.5]癸烷、

8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯及

螺[4.4]壬-2，7-二烯。
″羟烷基″指HO-烷基-基团，其中烷基如前文定义。优选羟烷基含有低碳烷基。适当羟烷基的非限制性实例包括羟甲基与2-羟乙基。
″酰基″指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团均如前文所述。对母体部分的键结经过羰基。优选酰基含有低碳烷基。适当酰基的非限制性实例，包括甲酰基、乙酰基及丙酰基。
″芳酰基″指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。对母体部分的键结经过羰基。适当基团的非限制性实例，包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。
″烷氧基″指烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基及正-丁氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
″芳氧基″指芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例包括苯氧基与萘氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
″芳烷氧基″指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷氧基的非限制性实例，包括苄氧基与1-或2-萘甲氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
″烷硫基″指烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例，包括甲硫基与乙硫基。对母体部分的键结经过硫。
″芳基硫基″指芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适当芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基与萘基硫基。对母体部分的键结经过硫。
″芳烷硫基″指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。对母体部分的键结经过硫。
″烷氧羰基″指烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基与乙氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″芳氧基羰基″指芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例，包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″芳烷氧基羰基″指芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″烷基磺酰基″指烷基-S(O2)-基团。优选基团为其中烷基为低碳烷基者。对母体部分的键结经过磺酰基。
″芳基磺酰基″指芳基-S(O2)-基团。对母体部分的键结经过磺酰基。
″经取代″一词指在所指定原子上的一或多个氢被选自所指示的基团取代，其条件是，不会超过所指定原子于存在情况下的正常价键，且此取代会造成稳定化合物。取代基及/或变量的组合，只有在此种组合会造成稳定化合物下才可允许。所谓″稳定化合物″或″稳定结构″，意指化合物足够强健而自反应混合物中留存着，分离至有用纯度，及调配成有效治疗剂。
″任选经取代″一词指以特定基团、原子团或部分的任选取代。
关于化合物的″经纯化″、″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语，指该化合物从合成方法(例如从反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的″经纯化″、″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语，指该化合物在得自纯化方法或本文中所述或本领域技术人员所公知的方法(例如层析、再结晶作用等)后的物理状态，其呈充分纯度，可通过本文中所述或本领域技术人员所公知的标准分析技术特征鉴定。
也应注意的是，在本文的文本、图式、实施例及表格中，任何具有未满足价键的碳以及杂原子，被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。
当化合物中的官能基被称为″经保护″时，这指该基团呈经改性形式，以在化合物接受反应时，排除该经保护位置处的不想要的副反应。适当保护基将由本领域技术人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene等人，有机合成的保护基(1991)，Wiley，New York。
当任何变数(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或任何式A-J中出现超过一次时，其在各存在处的定义与其在每一个其它存在处的定义无关。
于本文中使用的″组合物″一词，意欲涵盖以特定量包含特定成份的产物，以及直接或间接由特定成份以特定量组合所形成的任何产物。
本发明化合物的前体药物与溶剂合物，也意欲被涵盖于本文。前体药物的讨论提供于T.Higuchi与V.Stella，作为新颖递送系统的前体药物(1987)A.C.S.论集系列的14，及在药物设计中的生物可逆载体，(1987)Edward B.Roche编辑，美国药物协会与Pergamon出版社。″前体药物″一词指会在活体内转变而产生任何式A-J化合物或此化合物的药学上可接受盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。此转变可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如在血液中经过水解作用。前体药物用途的讨论，是由T.Higuchi与W.Stella，″作为新颖递送系统的前体药物″，A.C.S.论集系列的第14卷，及在药物设计中的生物可逆载体，Edward B.Roche编辑，美国药物协会与Pergamon出版社，1987中提供。
例如，若任何式A-J化合物或此化合物的药学上可接受盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前体药物可包括经由以一种基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，该基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，及哌啶并-、吡咯烷并-或吗啉并(C2-C3)烷基等。
类似地，若任何式A-J化合物含有醇官能基，则前体药物可经由以基团置换该醇基的氢原子而形成，该基团例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。
若任何式A-J化合物并入胺官能基，则前体药物可经由以基团置换该氨基中的氢原子而形成，该基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R与R′各独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一或多种本发明化合物可以未溶剂化以及溶剂化形式存在，具有药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等，且本发明意欲包含溶剂化与未溶剂化形式两者。″溶剂合物″指本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合作用。此物理缔合作用涉及不同程度的离子性与共价键结，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够离析，例如，当一或多个溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时。″溶剂合物″涵盖溶液相与可离析的溶剂合物两者。适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为溶剂合物，其中溶剂分子为H2O。
一或多种本发明化合物可任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备为一般已知。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌剂氟康唑(fluconazole)在醋酸乙酯中以及来自水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备，由E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；与A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型非限制方法涉及使本发明化合物在高于环境温度下溶于所要量的所要溶剂(有机或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成晶体的速率下冷却，然后通过标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于结晶中，作为溶剂合物(或水合物)。
″有效量″或″治疗有效量″意欲描述本发明化合物或组合物有效抑制上文所指疾病的量，且因此产生所要的治疗、改善、抑制或预防作用。
任何式A-J化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。本文对任何式A-J化合物的指称，应明了的是，除非另有指出，否则包括指称其盐。当于本文中采用时，″盐″一词表示以无机及/或有机酸类形成的酸性盐，以及以无机及/或有机碱类形成的碱性盐。此外，当任何式A-J化合物含有碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑，与酸性部分例如但不限于羧酸两者时，则可形成两性离子(″内盐″)，且包含在如本文中使用的″盐″一词内。药学上可接受(即无毒性、生理学上可接受)的盐为优选，但是其它盐也可使用。任何式A-J化合物的盐可例如经由使任何式A-J化合物与某一定量的酸或碱，例如等量，在介质(例如盐会沉淀于其中的介质)中，或在水性介质中反应，接着冷冻干燥而形成。
举例的酸加成盐，包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般认为适用于自碱性药物化合物形成药学上可使用盐的酸类，例如由P.Stahl等人，Camille G.(编辑)药物盐手册.性质、选择及用途。(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，药物科学期刊(1977)66(1)1-19；P.Gould，国际制药学期刊(1986)33 201-217；Anderson等人，药物化学实务(1996)，学术出版社，New York；及在橘皮书(食品药物管理局，Washington，D.C.在其网站上)所讨论。这些公开内容被并入本文供参考。
举例的碱性盐，包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，例如钙与镁盐，与有机碱(例如有机胺类)的盐，该碱类例如二环己基胺类、叔丁基胺类，及与氨基酸的盐，该氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，该试剂例如低碳烷基卤化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如二甲基、二乙基及二丁基的硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基溴化物)及其它。
所有此种酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学上可接受盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐被认为相当于相应化合物的自由态形式。
本发明化合物的药学上可接受酯类包括下列组(1)通过羟基的酯化作用所获得的羧酸酯类，其中酯基团的羧酸部份的非羰基部分选自直链或分枝链烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔丁基或正-丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯类，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯类(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酸基)；(4)膦酸酯类，及(5)单-、二-或三磷酸酯类。磷酸酯类可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
任何式A-J化合物，以及其盐、溶剂合物、酯及前体药物，可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有此种互变异构形式意欲被涵盖在本文中，作为本发明的一部份。
任何式A-J化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。所意欲的是，任何式A-J化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部份。此外，本发明包括所有几何与位置异构体。例如，若任何式A-J化合物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者，以及混合物，被包含在本发明的范围内。
非对映体混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员所公知的方法，例如通过层析及/或分级结晶，被分离成其单独的非对映体。对映体可经由使对映体混合物转化成非对映体混合物而被分离，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反应，分离非对映体，及使单独的非对映体转化(例如水解)成其相应的纯对映体。一些任何式A-J化合物也可为阻转异构体(例如经取代的联芳基类)，且被认为是本发明的一部份。对映体也可利用手性HPLC管柱分离。
任何式A-J化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇与亚胺-烯胺形式，也被包含在本发明中。
本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯及前体药物，以及该前体药物的盐、溶剂合物及酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳所致而存在的那些，包括对映体形式(其甚至可于不对称碳不存在下存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映体形式，意欲被涵盖在本发明的范围内，例如位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)(例如，若任何式A-J化合物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者，以及混合物，被包含在本发明的范围内。例如，该化合物的所有酮-烯醇与亚胺-烯胺形式，也被包含在本发明中)。本发明化合物的个别的立体异构体可例如实质上不含其它异构体，或可例如经混合成为外消旋体，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC1974建议所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合物″、″酯″、″前体药物″等的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂合物、酯及前体药物。
本发明也包括以同位素方式标识的本发明化合物，其与本文中所述的那些相同，但是以下事实除外，一或多个原子被一个具有原子质量或质量数不同于通常在天然上所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可被并入本发明化合物中的同位素实例，包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些以同位素方式标识的任何式A-J化合物(例如以3H与14C标识的那些)可用于化合物及/或基质组织分布检测中。经氚化(即3H)与碳-14(即14C)同位素为特别优选，因其易于制备与可侦测性。进一步，以较重质同位素例如氘(即2H)取代，可提供由于较大代谢稳定性所造成的某些治疗利益(例如，增加活体内半生期或降低剂量需要量)，因此在一些情况中可能优选。以同位素方式标识的任何式A-J化合物一般可按照类似下文图式及/或实施例中所公开的程序制成，其方式是以适当同位素方式标识的试剂取代未以同位素方式标识的试剂。
任何式A-J化合物的多晶形式，及任何式A-J化合物的盐、溶剂合物、酯类及前体药物的多晶形式，欲被包含在本发明中。
更明确而言，包括首先给药上述抗有丝分裂剂，接着给药任何式E-K化合物的本发明组合治疗，可用于治疗多种癌症，包括(但不限于)下列 膀胱、乳房(包括BRCA-突变乳癌)、结肠直肠、结肠、肾脏、肝脏、肺(包括小细胞肺癌与非小细胞肺癌)、头部与颈部、食道、膀胱、胆囊、卵巢、胰脏、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺及皮肤的肿瘤，包括鳞状细胞癌； 白血病、急性淋巴球白血病、急性淋巴胚细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、有毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓细胞瘤及布尔基氏淋巴瘤； 慢性淋巴球白血病(″CLL″)， 急性与慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征及前骨髓细胞白血病； 纤维肉瘤、横纹肌肉瘤； 套细胞淋巴瘤、骨髓细胞瘤； 星形细胞瘤、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、恶性神经胶质肿瘤、肝细胞癌、胃肠基质肿瘤(″GIST″)及神经鞘瘤； 黑色素瘤、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、异皮着色、角质棘皮瘤、甲状腺滤胞癌及卡波西氏肉瘤。
本发明的组合治疗可用于癌症的化学预防。化学预防被定义为抑制侵入性癌症的发展，通过无论是阻断起始致突变事件，或通过阻断已遭受侵入的恶变前细胞的进展，或抑制肿瘤复发。
本发明的组合治疗也可用于抑制肿瘤血管生成与转移。
适当抗有丝分裂剂的非限制性实例选自紫杉特尔(taxotere)(多西他赛(docetaxel))、红豆杉醇(紫杉醇(paclitaxel))、KSP抑制剂(例如具有本文中所述的式A-D的那些，或意斯平席伯(Ispinesib)SB-715992(Cytokinetics)，及中心体有关联的蛋白质E(″CENP-E″)抑制剂(例如GSK-923295)、

(Abraxis生物科技公司与AstraZeneca药物)，及埃博霉素(epothilone)，包括埃博霉素A、B或D。
任何式E-K的至少一种激光激酶抑制剂应在给药至少一种抗有丝分裂剂之后被给药，或当给药至少一种抗有丝分裂剂与至少一种激光激酶抑制剂的组合配方时，在释放抗有丝分裂剂之后，激光激酶抑制剂经时间释放。此种技术在本领域技术人员以及负责医师的技术范围内。
因此，于一方面，本发明包括组合，其包含一定量的一或多种上文列示的抗有丝分裂剂，与一定量的至少一种任何式E-K化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中此组合也包含在会造成所要治疗效果的量与时间下，于抗有丝分裂剂之后释放激光激酶抑制剂的时间释放剂。
本发明的另一方面为一种在有需要的患者中抑制一或多种激光激酶的方法，其包括在给药一或多种上述抗有丝分裂剂之后，对该患者给药治疗有效量的至少一种任何式E-K化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一或多种激光激酶有关联的疾病进展的方法，其包括在给药上述抗有丝分裂剂之后，给药治疗有效量的至少一种任何式E-K化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
本发明的又另一方面为一种治疗与激光激酶有关联之一或多种疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给药一定量的第一化合物，其为抗有丝分裂剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；与一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为任何式E-K化合物，其中第一化合物与第二化合物的量会造成治疗效果。
本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一或多种激光激酶有关联的疾病进展的方法，其包括给药抗有丝分裂剂，接着为治疗有效量的药物组合物，此组合物合并包含至少一种药学上可接受的载体，与至少一种根据任何式E-K的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
在上述方法中，欲被抑制的激光激酶可为激光B及/或激光A/B、A/B/C或B/C。
分别地包含至少一种抗有丝分裂剂与至少一种任何式E-K化合物，或该化合物的药学上可接受盐、溶剂合物、酯或前体药物，及至少一种药学上可接受载体的药物组合物的药理学性质，可通过多种药理学检测确认。于下文描述的举例药理学检测已使用根据本发明的药物组合物进行。
本发明也针对药物组合物，其分别地包含至少一种抗有丝分裂剂与至少一种任何式E-K化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，及至少一种药学上可接受的载体。
对于从本发明所述的化合物制备药物组合物而言，惰性药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。粉末与片剂可包含约5至约95百分比的活性成份。适当固体载体为本领域中已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂及胶囊可作为适于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实例及各种组合物的制法，可参阅A.Gennaro(编辑)，Remington’s药物科学，第18版(1990)，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳化液。以下述作为实例，可指出水或水-丙二醇溶液用于肠胃外注射，或添加增甜剂与遮光剂，用于口服溶液、悬浮液及乳化液。液体形式制剂也可包括供鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其可并用药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮。
也包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久，被转化成液体形式制剂，无论是供口服或肠胃外给药。此种液体形式包括溶液、悬浮液及乳化液。
本发明化合物也可以经皮方式递送。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶及/或乳化液的形式，并可被包含在基质或储器型的经皮贴药中，如同本领域中常规的方式。
本发明化合物也可以皮下方式递送。
化合物优选以经口方式或静脉内方式给药。
递送方法也意欲涵盖在内，其为上文所指递送方法的组合。此种方法典型上是由本领域技术人员决定。
此药物制剂优选呈单位剂型。在此种形式中，制剂被再分成适当大小的单位剂量，含有适当量的活性成份，例如有效量的抗有丝分裂剂与有效量的式E-J的激光激酶抑制剂，以达成所要目的。
本发明的另一方面为一种套件，其分别地包含治疗有效量的至少一种抗有丝分裂剂与至少一种任何式E-K化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，及药学上可接受的载体、赋型物或稀释剂。
合成实施例 段落(d)、(h)、(i)、(j)及(k)的化合物，直到本专利申请的申请日期为止其未公告，其合成示于下文，如分别在美国临时专利申请序号60/939963、60/858244、60/987932(与60/943999)、60/855421及律师案件目录编号OC06760L01(与本案同一日期提出申请)中所报告。
如美国专利申请序号60/939963中所述，段落(d)化合物的合成示于下文。
方法A 关于苯并咪唑的固相合成的标准操作程序(SOP) 4-氟-3-氯化硝基苯甲酰
使4-氟-4-硝基苯甲酸(277毫克，1.5毫摩尔)溶于DCM(5毫升)中，并添加草酰氯(630微升，5当量)，接着为2微升DMF。将溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩，而得1.5毫摩尔酰氯，将其储存于氩气下，且必须是刚制成地使用于下一步骤中。
树脂1
于Wang树脂(3.0毫摩尔)中，添加DMF(30毫升)与4-氟-3-硝基苯甲酸(1.66克，9.0毫摩尔)、DIC(1.4毫升，9.0毫摩尔)及DMAP(80毫克)。将混合物在室温下搅拌过夜，及过滤。将树脂以DMF(4x)、i-PrOH、DCM(各3x)、Et2O洗涤，并于真空中干燥。
树脂2
于Rink AM树脂(Novabiochem，0.4毫摩尔)中，添加哌啶与DMF的混合物(6毫升，50％)，并使混合物振荡45分钟，及过滤。将树脂以DMF、i-PrOH、DCM(各3x)、Et2O充分洗涤，且干燥。
于树脂中添加DCM(5毫升)、DIEA(315微升，1.8毫摩尔)及3毫升DCM中的刚制成的4-氟-3-氯化硝基苯甲酰(1.5毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤。将树脂以DCM、i-PrOH、DCM(各3x)、Et2O洗涤，并干燥。
树脂3
于Rink AM树脂(Novabiochem，0.4毫摩尔)中，添加哌啶与DMF的混合物(6毫升，50％)，并使混合物振荡45分钟，及过滤。将树脂以DMF、i-PrOH、DCM(各3x)、Et2O充分洗涤，且干燥。
于树脂中添加THF(8毫升)、醛类的混合物(总计0.4毫摩尔)，接着为醋酸与去离子水的混合物(50％，800微升)。使混合物振荡5分钟，然后添加THF中的NaCNBH3(1M，400微升)。使混合物在室温下振荡3小时，及过滤(由于氰基硼氢化物，故分别地处理废弃物)。将树脂以THF、H2O、MeOH、THF、DCM(各3x)、Et2O洗涤，并干燥。
于树脂中添加DCM(5毫升)、DIEA(315微升，1.8毫摩尔)及3毫升DCM中的刚制成的4-氟-3-氯化硝基苯甲酰(1.5毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤。将树脂以DCM、i-PrOH、DCM(各3x)、Et2O洗涤，并干燥。
4-(R)氨基-3-硝基苯甲酸类似物
于树脂(0.1毫摩尔)中，添加DMF中的5％DIEA(1毫升)与胺(2.3当量)，并使混合物在室温下振荡过夜。于含有位阻或缓慢反应结构单位的容器中，添加得自相同结构单位组合的快速反应结构单位(5当量)，且使混合物在室温下振荡3小时(加盖)。滤出树脂，以DMF、i-PrOH、DCM (各3x)、Et2O洗涤，并干燥。
4-(R)氨基-3-氨基苯甲酸类似物
(将刚制成的无水氯化锡(II)与DMF用于此步骤) 于树脂(0.1毫摩尔)中，添加氯化锡(II)(刚制成，无水)在DMF(无水，1毫升)中的2M溶液，并使混合物在室温下振荡过夜。滤出树脂，以DMF、i-PrOH、DCM(各3x)、Et2O洗涤，及干燥。
苯并咪唑类似物
于树脂(0.1毫摩尔)中，添加DMF(0.8毫升)与异硫氰酸酯(0.5毫摩尔)，并使混合物在室温下振荡1天。注入DIC(79微升，0.5毫摩尔)，且使混合物在室温下振荡过夜。滤出树脂，以DMF、i-PrOH、DCM(各3x)、Et2O洗涤，及干燥。
分裂
于树脂(0.1-0.2毫摩尔)中，添加TFA/H2O(95∶5，1毫升)，并将混合物在室温下搅拌1小时。过滤树脂，且以乙腈(2x2毫升)洗涤。使滤液于真空中浓缩，而产生产物。
方法B 类似上述拟案的反应顺序及条件，但是反应在溶液中进行。
方法C 在方法A中的分裂步骤后，使化合物进一步改性。
如美国专利申请序号60/858244中所述段落(h)的化合物的合成示于下文。
化合物(h)的合成 制备实施例1 于碳酸钾(5.85克，1.5当量)与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(5.48克，1.0当量)在NMP(50毫升)中的悬浮液内，在室温下，逐滴添加SEMCl(5.2毫升，1.05当量)(温和放热)。将所形成的混合物于室温下再搅拌45分钟。将反应物以醋酸乙酯稀释，以水(2x)、盐水冲洗，并干燥(硫酸钠)。过滤及浓缩，获得标题化合物，其被使用而无需纯化。MH+＝325。

制备实施例2
部份A 于溴化物(US2006/0106023)(2.00克，8.19毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液内，添加N-碘琥珀酰亚胺(1.84克，8.19毫摩尔)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。使混合物冷却至室温，及浓缩。通过管柱层析纯化(SiO2，40％醋酸乙酯/己烷)，获得化合物4，为白色固体2.30克(76％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(s，1H)，7.8(s，1H)，2.6(s，3H).MH+＝371。
部份B 于烧瓶中，装填得自部份A的碘化物(1.83克，1.00当量)、得自制备实施例1的硼酸酯(boronate)(2.08克，1.3当量)、PdCl2(dppf)(0.4克，0.1当量)及磷酸钾单水合物(3.4克，3.0当量)。将烧瓶以氩涤气后，添加1，4-二氧杂环己烷(50毫升)与水(5毫升)，并将所形成的混合物在40℃下加热过夜(23小时)。使反应物冷却至室温。将EtOAc添加至反应混合物中，且经过硅藻土过滤。于浓缩后，使残留物通过管柱层析纯化(硅胶，25％EtOAc/己烷)，而得标题化合物(46％)。
部份C 于得自部份B的化合物(1.02克，1.0当量)在DCM(10毫升)中的溶液内，以一份添加m-CPBA(1.1克，77％，2.05当量)。将所形成的混合物在室温下搅拌30分钟。使混合物浓缩，然后于EtOAc与水之间分配。将有机层以NaHCO3(饱和水溶液，两次)、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。在浓缩后，将粗产物化合物6直接使用于下一步骤中，无需进一步纯化。
部份D 于5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(0.135克，1.4当量)在DMSO(9毫升)中的溶液内，在室温下，以一份添加NaH(0.11克，于油中的60％分散液，3.0当量)。约10分钟后，以一份添加得自部份C的化合物(0.30克，1.00当量)。在室温下15分钟后，以饱和氯化铵水溶液使反应淬灭，然后以醋酸乙酯萃取(x2)。将合并的有机层以水(x2)、盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)。使粗制残留物通过层析纯化，获得标题化合物(0.18克，56％)。MH+＝506。
部份E 将得自制备实施例3部份D的溴化物(30毫克，0.059毫摩尔，1当量)、甲烷硫醇化钠(1.4当量)、PdCl2(dppf)(0.07当量)、叔丁醇钠(1.1当量)在1，2-二甲氧基乙烷(1毫升)中的混合物于85℃及Ar下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，经过硅藻土过滤，并浓缩滤液。使残留物回溶于醋酸乙酯中，且以水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，及浓缩，而得粗制残留物。MH+＝488。于60℃下，将粗制化合物在THF中的溶液(1毫升)以二氧杂环己烷溶液中的4N HCl(1毫升)处理10分钟。移除溶剂，并使残留物通过制备性LC纯化。转化成盐酸盐，获得标题化合物。
就在下表A中所示的化合物通过基本上如制备实施例4中的相同程序制成。
表A







(i)的化合物的合成 如2007年6月14日提出申请的美国申请序号60/943999与2007年11月14日提出申请的序号60/987932中所述段落(i)的化合物的合成示于下文。
实施例1
部份A根据US20060106023(A1)制成。
部份B于得自实施例1部份A的化合物(2.00克，8.19毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液内，添加N-碘琥珀酰亚胺(1.84克，8.19毫摩尔)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。使混合物冷却至25℃，及浓缩。使残留物与少量甲醇一起溶于DCM中，然后装填于管柱上。通过管柱层析纯化(SiO2，40％醋酸乙酯/己烷)，获得化合物4，为白色固体2.30克(76％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(s，1H)，7.8(s，1H)，2.6(s，3H)。HPLC-MS tR＝1.87分钟(UV254nm)。对式C7H5BrIN3S的质量计算值370.01，发现值LC/MS m/z 370.9(M+H)。
部份C将得自部份B的溴化物(45.6克)、Pd(PPh3)4(10.8克)、碳酸钾(77.4克)、三甲基环硼氧烷(46.9克)及碳酸钾(77.4克)在DMF(410毫升)中的悬浮液于氮气及105℃下加热过夜。在冷却后，将混合物以醋酸乙酯(1升)稀释，以盐水(2×500毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，且于硅胶上通过层析纯化。获得标题化合物，为淡黄色固体(21.4克，64％)。
部份D于得自实施例1部份C的化合物(21.8克)的DMF(400毫升)溶液中，添加N-碘琥珀酰亚胺(26.9克)，并将所形成的混合物在60℃下加热过夜。使混合物浓缩，且添加水(400毫升)。于室温下搅拌1小时后，添加饱和碳酸钠(250毫升)，接着在室温下再搅拌30分钟。过滤混合物，以水、甲醇(100毫升)洗涤，并使滤饼于真空下干燥过夜。获得褐色固体(31.4克，87％)。
部份E于烧瓶中，装填得自部份D的碘化物(1.00当量)、Bpin-化合物5a(1.3当量)、PdCl2(dppf)(0.1当量)及磷酸钾单水合物(3.0当量)。将烧瓶以氩涤气后，添加1，4-二氧杂环己烷(50毫升)与水(5毫升)，并将所形成的混合物在80℃下加热过夜(23小时)。使反应物冷却至室温。将EtOAc添加至反应混合物中，并经过硅藻土过滤。于浓缩后，使残留物通过管柱层析纯化(硅胶，25％EtOAc/己烷)，而得标题化合物。
部份F于得自实施例1部份E的化合物(1.0当量)在DCM(10毫升)中的溶液内，以一份添加m-CPBA(2.05当量)。将所形成的混合物在室温下搅拌30分钟。使混合物浓缩，然后于EtOAc与水之间分配。将有机层以NaHCO3(饱和水溶液，两次)、盐水洗涤，及干燥(Na2SO4)。在浓缩后，获得标题化合物，且直接使用于下一步骤中，无需进一步纯化。
实施例2
于11(1.04克，5.98毫摩尔)在20毫升DMF中的溶液内，添加K2CO3(2.48克，17.9毫摩尔)与MeI(1.27克，8.96毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌过夜。将其以200毫升50％EtOAc/己烷稀释，并以水(200毫升)与盐水(100毫升)洗涤。使有机物浓缩。于残留物中添加20毫升己烷。通过过滤收集固体，获得2。使滤液浓缩，及通过管柱纯化，以25％EtOAc/己烷洗脱，而得另外量的2。2的合并收率为1.05克。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，4.05(s，3H)。
实施例3
于2(260毫克，1.38毫摩尔)在6毫升AcOH中的溶液内，添加铁粉(774毫克，13.8毫摩尔)。将反应混合物在70-75℃下加热12分钟。使混合物冷却至室温，然后添加20毫升MeOH。使所形成的混合物经过硅藻土过滤(以另外量的MeOH冲洗硅藻土)。浓缩滤液，以移除大部份AcOH。于残留物中，添加15毫升20％MeOH/CH2Cl2，接着为20毫升饱和NaHCO3水溶液。将混合物搅拌，直到其停止起泡为止。将混合物通过EtOAc(60毫升x2)萃取，以Na2SO4干燥，然后浓缩。于残留物中添加5毫升醚，接着为5毫升己烷。通过过滤收集固体，获得160毫克粗制品3，其含有少量经酰基化的胺，但足够纯供砜置换反应。使滤液通过管柱以20％AcOEt/CH2Cl2纯化，而得另外30毫克3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，4.61(brs，2H)，3.92(s，3H)。
实施例4
于化合物3(89毫克，0.56毫摩尔)与6-溴-8-甲烷磺酰基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪(258毫克，0.55毫摩尔)在2毫升DMF中的溶液内，添加NaH(在油中的60％分散液，44毫克，1.1毫摩尔)。将反应物于室温下搅拌15分钟。以5毫升饱和NH4Cl水溶液使其淬灭，并以30毫升水稀释。通过过滤收集固体，以水与MeOH洗涤。使其在真空下干燥，而得255毫克化合物4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.22(s，1H)，8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.62(s，1H)，5.50(s，2H)，3.85(s，3H)，3.60(t，2H)，1.83(t，2H)，0.00(s，9H)。
实施例5
步骤A于4(76毫克，0.14毫摩尔)在6毫升THF中的溶液内，添加Pd(PPh3)4(16毫克，0.014毫摩尔)与0.35毫升MeZnCl(在THF中的2M溶液，0.69毫摩尔)。将反应物在80℃下搅拌20分钟。使其冷却至室温，并通过添加0.5毫升MeOH使反应淬灭。将其以30毫升CH2Cl2稀释，且以20毫升0.5N HCl水溶液洗涤。于真空下移除溶剂。使残留物通过快速层析纯化，以5％MeOH/CH2Cl2洗脱，而得50毫克被少量氧化三苯膦污染的5-{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-异噻唑-3-羧酸甲酯。
步骤B使上述粗制物质溶于5毫升THF中。于此溶液中添加0.5毫升LiBHEt3(在THF中的1M溶液)。将反应物在室温下搅拌30分钟。通过添加5毫升饱和NH4Cl水溶液使其淬灭。通过30毫升CH2Cl2萃取混合物。使有机物浓缩，并通过快速层析纯化，以5％MeOH/CH2Cl2洗脱，获得25毫克化合物5。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(s，1H)，6.90(s，1H)，5.55(s，2H)，4.75(brs，2H)，3.65(t，2H)，2.50(s，3H)，1.00(t，2H)，0.00(s，9H)。
实施例6
于化合物5(200毫克，0.438毫摩尔)在20毫升THF中的溶液内，添加三乙胺(0.21毫升，1.5毫摩尔)与甲烷磺酰氯(0.10毫升，1.3毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌30分钟。通过添加1毫升MeOH使其淬灭。将溶液通过30毫升CH2Cl2稀释，连续以15毫升2N HCl水溶液、水及盐水洗涤。在真空下移除溶剂，而得230毫克粗制化合物6，将其使用于进一步转变，无需另外纯化。
实施例7
步骤A将化合物6(17毫克，0.032毫摩尔)与叠氮化钠(15毫克，0.23毫摩尔)在1毫升DMF中的混合物于70℃下加热3小时。使其冷却至室温，并添加10毫升水。通过过滤收集所形成的固体，及通过快速层析纯化，以5％MeOH/CH2Cl2洗脱，而得12毫克(3-叠氮基甲基-异噻唑-5-基)-{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-胺。
步骤B使上述物质溶于3毫升MeOH中。在此溶液中添加15毫克10重量％Pd/C。将混合物于H2(1大气压)下搅拌1小时。使其经过硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液，获得12毫克化合物7。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.80(s，1H)，7.60(s，1H)，7.47(s，1H)，6.86(s，1H)，5.55(s，2H)，4.00(brs，2H)，3.65(t，2H)，2.50(s，3H)，1.00(t，2H)，0.00(s，9H)。
实施例8
于化合物7(12毫克，0.026毫摩尔)在2毫升THF中，已于70℃下加热的溶液内，添加0.5毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl。于所形成的混合物中，添加MeOH，直到其变得均匀为止。将反应物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过过滤收集固体，并以醚洗涤，而得9毫克化合物8，为HCl盐形式。NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，8.20(s，2H)，8.03(s，1H)，7.20(s，1H)，4.22(s，2H)，2.59(s，3H)。HPLC-MS tR＝1.82分钟(UV254nm)。对式C14H14N8S的质量计算值326.1；发现值MH+(LCMS)327.2(m/z)。
实施例9
步骤A于化合物7(9毫克，0.02毫摩尔)在1毫升MeOH/CH2Cl2(1∶1)中的溶液内，添加甲醛(40重量％，在水中，6毫克，0.2毫摩尔)。当以二份添加NaBH4(16毫克，0.4毫摩尔)时，将其在室温下搅拌15分钟。使混合物通过快速层析纯化，以NH4Cl(水溶液)/MeOH/CH2Cl2(1∶5∶190)洗脱，而得5毫克(3-二甲氨基甲基-异噻唑-5-基)-{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-胺。
步骤B然后，使上述物质溶于2毫升THF中。当添加0.5毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl时，将所形成的溶液于70℃下加热。在所形成的混合物中添加1毫升MeOH。将反应物于70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。在真空下移除大部份溶剂。于残留物中添加5毫升醚。通过过滤收集固体，并以醚洗涤，获得5毫克化合物9，为HCl盐形式。NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，8.18(s，2H)，8.08(s，1H)，7.30(s，1H)，4.42(s，2H)，2.95(s，6H)，2.59(s，3H)。HPLC-MS tR＝2.04分钟(UV254nm)。对式C16H18N8S的质量计算值354.1；发现值MH+(LCMS)355.2(m/z)。
实施例10
于化合物5(2.50克，5.47毫摩尔)在100毫升THF中的溶液内，添加0.3毫升水，接着为Dess-Martin过碘烷(6.96克，16.4毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌30分钟。滤出固体。将滤液以200毫升CH2Cl2稀释，并以100毫升饱和NH4Cl水溶液洗涤。使有机物质以无水Na2SO4干燥，然后浓缩。于残留物中添加30毫升乙腈。通过过滤收集固体，获得2.05克化合物10。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.38(s，1H)，9.84(s，1H)，8.60(s，1H)，8.11(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(s，1H)，7.55(s，1H)，5.50(s，2H)，3.60(t，2H)，2.45(s，3H)，1.83(t，2H)，0.00(s，9H)。
实施例11
步骤A将化合物10(100毫克，0.220毫摩尔)与吡咯烷(156毫克，2.20毫摩尔)在14毫升CH2Cl2中的溶液于室温下搅拌20分钟。在此溶液中添加两滴醋酸，接着为NaBH4(67毫克，1.8毫摩尔)。当添加3毫升MeOH时，将所形成的混合物于室温下搅拌5分钟。再持续搅拌20分钟。通过添加15毫升饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。在以20毫升CH2Cl2稀释后，分离有机物质。于真空下移除溶剂。使残留物通过快速层析纯化，以NH4Cl(水溶液)/MeOH/CH2Cl2(1∶10∶190)洗脱，而得98毫克{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-(3-吡咯烷-1-基甲基-异噻唑-5-基)-胺。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(s，1H)，6.96(s，1H)，5.55(s，2H)，3.80(s，2H)，3.65(t，2H)，2.70(brs，4H)，2.50(s，3H)，1.85(brs，4H)，0.96(t，2H)，0.00(s，9H)。
步骤B于{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-(3-吡咯烷-1-基甲基-异噻唑-5-基)-胺(98毫克，0.19毫摩尔)在8毫升THF中，已于70℃下加热的溶液内，添加2毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl。于所形成的混合物中，添加MeOH，直到其变得均匀为止。将反应物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。于混合物中添加3毫升醚。通过过滤收集固体，并以醚洗涤，获得79毫克化合物11，为HCl盐形式。NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18(s，2H)，8.13(s，1H)，8.00(s，1H)，7.22(s，1H)，4.50(s，2H)，3.62-3.68(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，2.58(s，3H)，1.95-2.22(m，4H)。HPLC-MS tR＝2.03分钟(UV254nm)。对式C18H20N8S的质量计算值380.2；发现值MH+(LCMS)381.2(m/z)。
实施例12 基本上通过实施例11中所述的相同程序，仅在步骤A中，以其它分别的脂族胺类置换吡咯烷，制成就显示于下方的表1第2栏中所示的化合物。

表1









实施例13
基本上通过实施例4中所述的相同程序，仅以8-甲烷磺酰基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪置换6-溴-8-甲烷磺酰基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪，制成化合物13。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.22(d，1H)，8.21(s，1H)，8.03(s，1H)，7.82(d，1H)，5.58(s，2H)，3.96(s，3H)，3.69(t，2H)，3.40(s，1H)，0.95(t，2H)，0.02(s，9H)。
实施例14
于化合物13(830毫克，1.76毫摩尔)在50毫升CH2Cl2中，已于0℃下搅拌的溶液内，添加7.05毫升LiBHEt3(在THF中的1M溶液)。将反应物于室温下搅拌10分钟。通过添加饱和NH4Cl水溶液使其淬灭。分离有机物质，并以饱和NaHCO3水溶液洗涤。在真空下移除溶剂。于残留物中添加10毫升MeOH。通过过滤收集固体，获得530毫克化合物14。NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，2H)，7.78(s，1H)，7.69(d，2H)，7.15(s，1H)，5.55(s，2H)，4.62(s，2H)，3.66(t，2H)，0.92(t，2H)，0.00(s，9H)。
实施例15
于化合物14(258毫克，0.582毫摩尔)在20毫升THF中的溶液内，添加0.05毫升水，接着为Dess-Martin过碘烷(740毫克，1.75毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌1.5小时。滤出固体。将滤液以100毫升CH2Cl2稀释，并以水及盐水洗涤。于真空下移除溶剂，使残留物通过快速层析纯化，以5％MeOH/CH2Cl2洗脱，而得230毫克化合物15。
实施例16
基本上通过实施例11中所述的相同程序，表2的第2栏中所示的化合物(就显示于下方)通过以化合物15置换化合物10，且在步骤A中，以其它分别的脂族胺类置换吡咯烷而制成。
表2


1)Walsh R.J.A.；Wooldridge，K.R.H.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1972，1247。
实施例17
部份A将酯(2.38克，4.91毫摩尔，1当量)在DMF(40毫升)中的溶液于室温下以NaH(在油中的60％分散液，1.5当量)处理20分钟，此时，使反应混合物冷却至-10℃，并将2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(0.87毫升，1当量)添加至反应混合物中。使所形成的溶液慢慢温热至室温，且于室温下再持续搅拌1小时。LC-MS分析显示反应已完成。以甲醇(15毫升)使反应淬灭，以醋酸乙酯(300毫升)稀释，并以饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，及浓缩。通过管柱层析纯化(SiO2，40％醋酸乙酯/己烷)，获得所要的产物，为黄色固体1.2克(40％)。HPLC-MS tR＝2.79分钟(UV254nm)。对式C27H41N7O4SSi2的质量计算值615.25，发现值LC/MS m/z 616.2(M+H)。
部份B于得自部份A的化合物(1.2克，1.90毫摩尔，1当量)在THF(100毫升)中的溶液内，在室温下，添加超氢化物溶液(4当量)。将所形成的溶液于室温下搅拌30分钟，此时，LC-MS分析显示反应已完成。以饱和氯化铵水溶液使反应淬灭，然后以二氯甲烷萃取(x2)。使合并的有机层干燥(硫酸钠)，及浓缩。通过管柱层析纯化(SiO2，60％醋酸乙酯/己烷)，获得醇，为透明油(47％)。HPLC-MS tR＝2.49分钟(UV254nm)。对式C26H41N7O3SSi2的质量计算值587.25，发现值LC/MS m/z 588.3(M+H)。
部份C将得自部份B的醇(0.52克，0.88毫摩尔，1当量)在DCM(15毫升)中的溶液，于0℃下(冰浴)以三乙胺(1.5当量)处理15分钟，此时，将甲烷磺酰氯(1.2当量)在0℃下添加至反应物中。使所形成的溶液慢慢温热至室温，并于室温下再持续搅拌3小时。LC-MS分析显示反应已完成。将反应混合物以醋酸乙酯(100毫升)稀释，并以水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，及浓缩，而得甲烷磺酸盐，为红色/褐色油0.59克(100％)，其被使用而无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝2.66分钟(UV254nm)。对式C27H43N7O5S2Si2的质量计算值665.23，发现值LC/MS m/z 666.1(M+H)。
部份D将分别的醇(3当量)在THF(1.5毫升)中的溶液，于室温下以NaH(在油中的60％分散液，2当量)处理15分钟，此时，将得自部份C的甲烷磺酸盐(40毫克，0.06毫摩尔，1当量)添加至反应混合物中。在室温下搅拌1小时后，LC-MS分析显示反应已完成。以饱和氯化铵水溶液使反应淬灭，然后以醋酸乙酯萃取(两次)。使合并的有机层干燥(硫酸钠)，及浓缩，而得粗制醚，其被使用而无需进一步纯化。
部份E将得自部份D的化合物在1，4-二氧杂环己烷(1毫升)中的溶液，于60℃下，以1，4-二氧杂环己烷溶液中的4N HCl(1毫升)处理10分钟，此时，HPLC-MS显示反应已完成。移除溶剂，并使残留物通过制备性LC纯化。转化成盐酸盐，获得表3中所列示的化合物(就显示于下方) 表3

实施例18
基本上通过制备实施例17中所示的相同程序，可制成表4中所示的化合物(就显示于下方)。
表4

实施例19
实施例19以类似实施例4的方式制成。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.4(bs，1H)，7.81(s，1H)，7.75(s，1H)，7.59(s，1H)，3.85(s，3H)，2.49(s，3H)。
实施例20
实施例20以类似实施例17部份A的方式制成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(s，1H)，6.61(s，2H)，3.98(s，3H)，3.74(t，J＝8Hz，2H)，2.62(s，3H)，0.94(t，J＝8Hz，2H)，-0.83(s，9H)。
实施例21
于酯(2.40克，4.40毫摩尔)在四氢呋喃(96毫升)中的正在搅拌溶液内，于-78℃下，逐滴添加DIBAL-H(1M，在二氯甲烷中，11.0毫升，11.0毫摩尔)。将混合物于-78℃下搅拌3小时，此时，薄层层析法(30％醋酸乙酯/己烷)显示反应已完成。将混合物快速倒入搅拌的饱和酒石酸钠钾水溶液中，并在室温下搅拌14小时。以醋酸乙酯(2×250毫升)萃取混合物，合并有机层，以盐水(100毫升)洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及在减压下浓缩，获得化合物21，为黄色固体2.20克(97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，7.74(s，1H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，6.60(s，2H)，3.74(t，J＝8Hz，2H)，2.64(s，3H)，0.94(t，J＝8Hz，2H)，-0.07(s，9H)。
实施例22
于醛(1.30克，2.52毫摩尔)、哌啶(257毫克，3.02毫摩尔)及醋酸(150微升，2.52毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(17毫升)中的正在搅拌溶液内，在室温下，以一份添加三乙酰氧基硼氢化钠(801毫克，3.78毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌2小时，此时，薄层层析法(40％醋酸乙酯/己烷)显示反应已完成。以1N氢氧化钠(25毫升)使反应淬灭，并搅拌20分钟。以氯仿(3×20毫升)萃取混合物，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤，及在减压下浓缩。获得化合物22，为黄色固体1.35克(92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，6.58(s，2H)，3.72(t，J＝8Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.58(s，3H)，2.47(m，4H)，1.58(m，6H)，0.93(t，J＝8Hz，2H)，-0.086(s，9H)。
实施例23
实施例23以类似实施例22的方式，以3-甲基哌啶取代哌啶而制成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，6.58(s，2H)，3.72(t，J＝8Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.85(m，2H)，2.59(s，3H)，1.98(m，1H)，1.65(m，6H)，0.93(t，J＝8Hz，2H)，0.84(d，J＝6Hz，3H)，-0.076(s，9H)。
实施例24
实施例24以类似实施例23的方式，以吡咯烷取代哌啶而制成。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，6.58(s，2H)，3.77(s，2H)，3.72(t，J＝8Hz，2H)，2.61(m，4H)，2.59(s，3H)，1.81(m，4H)，0.92(t，J＝8Hz，2H)，-0.90(s，9H)。
实施例25
将得自实施例24的碘化物(20毫克，0.035毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(1毫升)中的溶液以1，4-二氧杂环己烷中的4N HCl(1毫升)处理。使混合物于室温下声处理2.5小时，此时，HPLC显示反应已完成。在减压下浓缩混合物，并使所形成的残留物通过制备性HPLC纯化，且转化成盐酸盐，获得化合物25，为白色固体15毫克(83％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.79(s，1H)，7.17(s，1H)，4.51(s，2H)，3.71(m，2H)，3,22(m，2H)，2.57(s，3H)，2.07(m，4H)。HPLC tR＝4.83分钟(UV254nm)。对式C15H17IN6S的质量计算值440.03；发现值MH+(MS)441.5(m/z)。
实施例26
实施例26以类似实施例25的方式制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.79(s，1H)，7.22(s，1H)，4.39(s，2H)，3.52(m，2H)，2.96(m，1H)，2.70(m，1H)，2.57(s，3H)，1.90(m，4H)，1.21(m，1H)，0.99(d，J＝6Hz，3H)。HPLC tR＝5.06分钟(UV254nm)。对C17H21IN6S的质量计算值468.3；发现值MH+(MS)469.7(m/z)。
实施例27 表5的第2栏中所示的化合物(就显示于下方)系按下述制成
将含有所制成的芳基碘化物骨架(得自实施例22、23或24的化合物，1当量)、市购可得或容易地以1至3个步骤制成的芳基/杂芳基/烷基硼酸/酯/环硼氧烷或芳基/杂芳基/烷基溴化镁或芳基/杂芳基/烷基氯化锌(1.5-3当量)、磷酸钾或碳酸钾(2-3当量)及Pd(PPh3)4或PdCl2dppf(0.05-0.10当量)的烧瓶抽气，以氮回填，并重复。添加1，4-二氧杂环己烷或N，N-二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷(1-3毫升)，且将混合物于50-130℃下搅拌，直到如通过薄层层析法(醋酸乙酯/己烷)或HPLC判断反应已完成为止。将混合物以水(3-10毫升)稀释，并以醋酸乙酯(2-3×10-30毫升)萃取。合并有机层，以盐水(15-30毫升)洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，及通过管柱层析纯化(SiO2，醋酸乙酯/己烷)。使所得的产物溶于1，4-二氧杂环己烷(1毫升)中，并以1，4-二氧杂环己烷中的4N HCl(1毫升)处理，且在室温下声处理1-5小时，此时，HPLC显示反应已完成。于减压下浓缩混合物，并使所形成的残留物通过制备性HPLC纯化，且转化成盐酸盐，获得化合物27-1至27-7。
表5


实施例28
使碘化物(60毫克，0.103毫摩尔)、三甲基(三氟甲基)硅烷(44毫克，0.308毫摩尔)、碘化铜(73毫克，0.385毫摩尔)、氟化钾(15毫克，0.257毫摩尔)及无水DMF(1.0毫升)的混合物以氮脱气，然后于80℃下，在密封管中加热过夜。使混合物冷却至室温，以水(30毫升)稀释，并以醋酸乙酯(100毫升)萃取。将有机层以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，及通过管柱层析纯化(SiO2，90∶10∶0.25二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)。使所形成的残留物溶于无水1，4-二氧杂环己烷(1毫升)中，并添加二氧杂环己烷中的4M HCl(1毫升)。使所形成的溶液在室温下声处理2小时，且于减压下浓缩至干。通过制备性HPLC纯化，及转化成盐酸盐，获得标题化合物，为灰白色固体3.1毫克(6％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.07(s，1H)，7.85(s，1H)，7.24(s，1H)，4.40(s，2H)，3.61(d，J＝12.3Hz，2H)，3.07(t，J＝12.3Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.75-2.03(m，5H)，1.56(m，1H)。HPLC tR＝7.19分钟。对式C17H19F3N6S的质量计算值396.13；发现值MH+397.2(m/z)。
实施例29
使碘化物(100毫克，0.171毫摩尔)在无水THF(2.0毫升)中的混合物冷却至-78℃，并逐滴添加正-丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，89微升，0.222毫摩尔)。于搅拌15分钟后，逐滴添加六氯乙烷(45毫克，0.188毫摩尔)在THF(1.0毫升)中的溶液。将反应物在-78℃下搅拌30分钟后，以饱和氯化铵水溶液(3.0毫升)使溶液淬灭，并温热至室温。使反应物于减压下浓缩，以醋酸乙酯(50毫升)萃取，且使有机层以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，及通过管柱层析纯化(SiO2，90∶10∶0.25二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)。使所形成的残留物溶于无水1，4-二氧杂环己烷(1毫升)中，并添加二氧杂环己烷中的4M HCl(1毫升)。使所形成的溶液在室温下声处理2小时，且于减压下浓缩至干。通过制备性HPLC纯化，及转化成盐酸盐，获得标题化合物，为灰白色固体30毫克(40％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.73(s，1H)，7.22(s，1H)，4.39(s，2H)，3.59(d，J＝12.3Hz，2H)，3.08(t，J＝12.3Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.75-2.03(m，5H)，1.56(m，1H)。HPLC tR＝4.79分钟。对式C16H19ClN6S的质量计算值362.11；发现值MH+363.7(m/z)。
实施例30
实施例30以如实施例29的类似方式制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.68(s，1H)，7.20(s，1H)，4.39(s，2H)，3.47-3.67(m，2H)，2.97(m，1H)，2.71(m，1H)，2.55(s，3H)，1.77-2.01(m，4H)，1.20(m，1H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)。HPLC tR＝4.98分钟。对式C17H21ClN6S的质量计算值376.12；发现值MH+377.6(m/z)。
实施例31
实施例31以类似化合物29的方式，以四氯二溴乙烷取代六氯乙烷而制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.83(s，1H)，7.25(s，1H)，4.41(s，2H)，3.61(d，J＝12.3Hz，2H)，3.08(t，J＝12.3Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.77-2.03(m，5H)，1.55(m，1H)。HPLC tR＝5.19分钟。对式C16H19BrN6S的质量计算值406.06；发现值MH+407.4(m/z)。
实施例32
于氨基嘧啶(100毫克，0.452毫摩尔)在无水吡啶(2.0毫升)中的溶液内，添加氯化3-氟苯甲酰(72毫克，0.452毫摩尔)。在室温下搅拌过夜后，使反应物于减压下浓缩，以水(30毫升)稀释，并以二氯甲烷(100毫升)萃取。使有机层以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩，而得标题化合物，为灰白色固体124毫克(80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，2H)，8.72(s，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.49(m，2H)，1.36(s，12H)。
实施例33
以如化合物31的类似方式制成，以获得标题化合物，为灰白色固体131毫克(80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93(s，2H)，8.65(s，1H)，7.83(m，1H)，7.69(m，1H)，7.30(m，1H)，1.34(s，12H)。
实施例34
使碘化物(60毫克，0.103毫摩尔)、三-正-丁基(吡啶基)锡(57毫克，0.154毫摩尔)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(8毫克，0.0103毫摩尔)及氟化钾(18毫克，0.309毫摩尔)在无水1，4-二氧杂环己烷(1.0毫升)中的混合物以氮脱气，然后于85℃下在密封管中加热过夜。使混合物冷却至室温，以水(30毫升)稀释，并以醋酸乙酯(2×100毫升)萃取。接着分离有机层，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩成残留物，及通过管柱层析纯化(SiO2，90∶10∶0.25二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)。然后，使所形成的残留物溶于无水1，4-二氧杂环己烷(1毫升)中，并添加二氧杂环己烷中的4M HCl(1毫升)。使所形成的溶液在室温下声处理2小时，接着于减压下浓缩至干。通过制备性HPLC纯化，及转化成盐酸盐，获得脱卤化产物3.2毫克(10％)，为灰白色固体1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，8.13(s，2H)，7.29(s，1H)，4.55(s，2H)，3.72(brs，2H)，3.29(m，2H)，2.61(s，3H)，2.05-2.18(m，4H)。HPLC tR＝3.49分钟。对式C15H16N6S的质量计算值314.13；发现值MH+315.2(m/z)。
也获得偶合产物5.0毫克(10％)，为灰白色固体1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.95(s，1H)，8.86(d，J＝5.1Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.28(t，J＝7.5Hz，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(t，J＝6.3Hz，1H)，7.26(s，1H)，4.54(s，2H)，3.74(m，2H)，3.29(m，2H)，1.99-2.30(m，4H)。HPLC tR＝4.80分钟。对式C20H21N7S的质量计算值391.16；发现值MH+392.5(m/z)。
实施例35
将硼氢化钠(3毫克，0.073毫摩尔)添加至碘化物(15毫克，0.037)在甲醇(1毫升)中的室温悬浮液内。将反应物搅拌30分钟，然后，以水(20毫升)使反应淬灭。以乙醚(20毫升)稀释混合物，并分离液相。使有机层干燥(硫酸钠)，过滤，及浓缩，而得经保护脱卤化中间物。使经还原产物(7毫克，0.017毫摩尔)接受先前所概述的酸性条件，获得标题化合物，为黄色固体2毫克(17％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(s，1H)，7.55(s，1H)，3.94(s，3H)，2.50(s，3H)。HPLCtR＝4.67分钟(UV254nm)。对式C12H11N5O2S的质量计算值289.06；发现值MH-(ESI MS)288.0(m/z)。
实施例36
实施例36以类似实施例31的方式制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.72(s，1H)，7.69(s，1H)，7.15(s，1H)，4.38(s，2H)，3.69-3.52(m，2H)，3.17-2.96(m，2H)，2.54(s，3H)，2.06-1.70(m，5H)，1.65-1.44(m，1H)。HPLC tR＝5.00分钟(UV254nm)。对式C16H19IN6S的质量计算值454.04；发现值MH+(ESI MS)455.0(m/z)。
实施例37
将Pd2(dba)3(5毫克，0.005毫摩尔)添加至DPPF(6毫克，0.103毫摩尔)在N，N′-二甲基甲酰胺(1毫升)中的室温溶液内，并搅拌10分钟。然后，将混合物添加至碘化物(60毫克，0.103毫摩尔)、Zn(CN)2(12毫克，0.103毫摩尔)在N，N′二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液内。将反应物于微波中加热至150℃，历经30分钟，冷却至室温，然后浓缩至干。所形成的残留物通过快速层析的纯化(SiO2；12克；在二氯甲烷中的10％甲醇)，获得不纯腈，为黄色固体。使不纯腈(22毫克，0.045毫摩尔)溶于2N HCl(4毫升)中，无需进一步纯化。使所形成的溶液于45℃下声处理2小时。在完成时，使反应物浓缩至干。所形成的残留物通过制备性HPLC的纯化，获得标题化合物，为白色固体8毫克(18％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，7.22(s，1H)，4.40(s，2H)，3.73-3.52(m，2H)，3.20-2.97(m，2H)，2.55(s，3H)，2.06-1.71(m，5H)，1.66-1.42(m，1H)。HPLC tR＝4.50分钟(UV254nm)。对式C17H19N7S的质量计算值353.14；发现值MH+(ESI MS)354.3(m/z)。
实施例38
将碘化物(70毫克，0.12毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(9毫克，0.012毫摩尔)、叔丁醇钠(35毫克，0.36毫摩尔)及硫代甲醇钠(17毫克，0.24毫摩尔)的混合物以氮冲洗，然后溶于1，4-二氧杂环己烷(5毫升)中。将溶液在微波中加热至95℃，历经90分钟。使反应物冷却至室温，以醋酸乙酯(100毫升)稀释，并经过硅藻土过滤。将有机层以水(50毫升)与盐水(50毫升)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤，及浓缩至干。所形成的残留物通过制备性HPLC的纯化，获得经保护的硫基甲基醚。使硫基甲基醚(35毫克，0.07毫摩尔)接受实施例110中所概述的反应条件，而得标题化合物，为白色固体6毫克(11％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，8.25(s，1H)，7.34(s，1H)，4.43(s，2H)，3.68-3.52(m，2H)，3.18-2.98(m，2H)，2.67(s，3H)，2.49(s，3H)，2.05-1.71(m，5H)，1.65-1.44(m，1H)。HPLC tR＝4.74分钟(UV254nm)。对式C17H22N6S2的质量计算值374.13；发现值MH+(ESIMS)375.3(m/z)。
实施例39
将碘化物(70毫克，0.12毫摩尔)、硫代乙醇钠(20毫克，0.24毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(9毫克，0.012毫摩尔)及叔丁醇钠(35毫克，0.36毫摩尔)的合并混合物以氮气冲洗，然后溶于1，4-二氧杂环己烷(5毫升)中。将反应物加热至95℃，并搅拌72小时。接着，使反应物冷却至室温，以醋酸乙酯(100毫升)稀释，并经过硅藻土过滤。将滤液以水(50毫升)与盐水(50毫升)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤，及浓缩至干。所形成的残留物通过快速层析的纯化(SiO2；12克；在二氯甲烷中的0％至10％甲醇)，获得硫乙基醚中间物，为黄色固体。使硫乙基醚(10毫克，0.019毫摩尔)接受实施例110中所概述的反应条件，获得标题化合物，为白色固体2毫克(4％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，8.28(s，1H)，7.35(s，1H)，4.43(s，2H)，3.68-3.55(m，2H)，3.17-3.01(m，2H)，2.90(q，J＝7.3Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.07-1.71(m，5H)，1.65-1.42(m，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz，3H)。HPLC tR＝5.27分钟(UV254nm)。对式C18H24N6S2的质量计算值388.15；发现值MH+(ESI MS)389.7(m/z)。
实施例40
部份A于2-溴-噻唑-5-羧酸(2.0克，9.615毫摩尔)在叔丁醇(30毫升)与三乙胺(1.5毫升，10.57毫摩尔)中的经搅拌溶液内，添加叠氮化二苯基磷酰(2.9克，10.57毫摩尔)，并将反应混合物加热至80℃，且搅拌12小时，LCMS显示起始物质完全消失。使反应混合物冷却至室温，在真空下移除溶剂，添加水(100毫升)，并以醋酸乙酯(3×100毫升)萃取。将有机层以水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及浓缩，使粗制物质通过小硅胶垫，且将所形成的(2-溴-噻唑-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(固体)以原样使用于下一步骤中，收率2.5克(90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(s，1H)，7.05(s，1H)，1.51(s，9H)。对式C8H11BrN2O2S的质量计算值277.97；发现值MH+(LCMS)279.0(m/z)。
部份B于(2-溴-噻唑-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.5克，8.9928毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(20.0毫升)中的经搅拌溶液内，添加三丁基(乙烯基)锡(2.9毫升，9.892毫摩尔)、2，6-二-叔丁基-4-甲基酚(催化量)及四(三苯膦)钯(0)(506.0毫克，0.4496毫摩尔)。将反应混合物加热至100℃，并搅拌12小时，LCMS显示起始物质完全消失。使反应混合物冷却至室温，过滤，且以醋酸乙酯洗涤固体，在真空下移除合并的滤液(有机溶剂)，将粗制物质使用Biotage HPLC纯化，使用己烷/醋酸乙酯梯度液0.0至100％，产生(2-乙烯基-噻唑-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(固体)1.1克(54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3δ7.27(d，J＝12.7Hz，2H)，7.19(brs，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.87(d，J＝17.0Hz，1H)，5.43(d，J＝10.5Hz，1H)，1.52(s，9H)。对式C10H14N2O2S的质量计算值226.08；发现值MH+(LCMS)227.1(m/z)。
部份C于(2-乙烯基-噻唑-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.76克，2.857毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷水(30∶9毫升)中的经搅拌溶液内，添加过碘酸钠(2.5克，11.43毫摩尔)、四氧化锇(在2-丙醇中的2.5％溶液)(0.5毫升)及2，6-二甲基吡啶(0.663毫升，5.714毫摩尔)，并将反应混合物搅拌4小时，LCMS显示起始物质几乎消失。以水(100毫升)稀释反应混合物，且以醋酸乙酯萃取，将有机层以水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及在高真空下浓缩，产生醛710毫克(92％)。将粗产物以原样使用于下一反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，9.76(s，1H)，7.58(s，1H)，1.40(s，9H)。对式C9H12N2O3S的质量计算值228.06；发现值MH+(LCMS)229.1(m/z)。
部份D于(2-甲酰基噻唑-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.76克，2.857毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(10毫升)中的经搅拌溶液内，添加吗啉(250毫克，1.1135毫摩尔)、三乙酰氧基硼氢化钠(472毫克，2.227毫摩尔)及催化量的醋酸(三滴)，并在室温下搅拌两小时。于反应混合物中，添加硼氢化钠(126毫克，3.3405毫摩尔)，且搅拌一小时。LCMS显示起始物质消失。将反应混合物以水(100毫升)稀释，并以二氯甲烷萃取，将有机层以水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及在高真空下浓缩，产生(2-吗啉-4-基甲基-噻唑-5-基)-氨基甲酸叔丁酯298毫克(91％)。将粗产物以原样使用于下一反应。对式C14H25N3O3S的质量计算值315.43；发现值MH+(LCMS)300.3(m/z)。
部份E于(2-吗啉-4-基甲基-噻唑-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(80.0毫克，0.268毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加碘三甲基硅烷(44微升，0.321毫摩尔)，并搅拌10分钟。LCMS显示起始物质消失。将反应混合物以水(10毫升)、1N NaOH水溶液(5毫升)稀释，并以DCM中的10％2-丙醇(3×25毫升)萃取，且使有机层以硫酸钠干燥，及在高真空下浓缩，产生2-吗啉-4-基甲基-噻唑-5-基胺30.0毫克(56％)。将粗产物以原样使用于下一反应。对式C8H13N3OS的质量计算值199.27；发现值MH+(LCMS)200.1(m/z)。
部份F于2-吗啉-4-基甲基-噻唑-5-基胺(30.0毫克，0.151毫摩尔)在DMSO(2.5毫升)中的经搅拌溶液内，添加8-甲烷磺酰基-6-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(25.0毫克，0.09045毫摩尔)，接着为矿油中的NaH 60％(48毫克，1.206毫摩尔)，并搅拌30分钟。LCMS显示起始物质消失。以乙腈与饱和氯化铵的1∶1混合物(10毫升)使反应混合物淬灭，且以DCM中的10％2-丙醇(3×25毫升)萃取，并在高真空下浓缩有机层，产生粗制品[6-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基甲基-噻唑-5-基)-胺，接着，将其通过Agilent逆相HPLC，使用甲酸方法纯化，而产生10毫克(28％)。HPLC-MS(10分钟方法)tR＝2.06分钟(UV254nm)。对式C18H20N8OS的质量计算值396.47；发现值MH+(LCMS)397.5(m/z)。
表6中所示的化合物(就显示于下方)使用实施例40中所述的程序制成。
表6


实施例41
于5-硝基噻吩-3-羧酸(5.00克，28.88毫摩尔)在二甲基甲酰胺(40毫升)中的溶液内，添加碳酸钾(11.98克，86.71毫摩尔)与碘甲烷(2.70毫升，43.37毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。于起始物质已被消耗后，将反应物以50％醋酸乙酯/己烷(350毫升)稀释，并以H2O(350毫升)萃取。将有机层以盐水(150毫升)洗涤，及浓缩。将己烷(50毫升)添加至固体中，且再一次浓缩，产生5.456克(99％)产物。1H NMR(400MHz)CDCl3δ8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，3.93(s，3H)。对式C6H5NO4S的质量计算值187.17；发现值M4H+(MS)191.15(m/z)。
实施例42
于硝基-酯(1.006克，5.375毫摩尔)在TFA(15毫升)中的溶液内，将Fe粉(1.5135克，27.10毫摩尔)慢慢添加至圆底烧瓶中。将反应物加热至60℃，历经45分钟，此时，TLC(1∶1，醋酸乙酯至己烷)显示起始物质的消耗。以醋酸乙酯稀释反应物，并滤出Fe。以Na2CO3水溶液使滤液中和，并将其搅拌1小时。以EtOAc萃取水层。将有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，及浓缩，而得0.701克(83％)黄色固体。1H NMR(400MHz)CD3ODδ7.29(s，1H)，6.44(s，1H)，3.79(s，3H)。对式C6H7NO2S的质量计算值157.19；发现值MH+(LCMS)158.1(m/z)。
实施例43
将砜(1.27克，3.11毫摩尔)与2-氨基噻吩-4-羧酸甲酯(0.701克，4.46毫摩尔)在DMF(35毫升)中的溶液，于室温下以NaH(在油中的60％分散液，0.402克，10.05毫摩尔)处理，直到质量光谱法及薄层层析法(50％醋酸乙酯/己烷)显示反应已完成为止。将饱和氯化铵(15毫升)与水(50毫升)添加至反应物中。将反应物搅拌10分钟。经由过滤收集已沉淀的固体，而产生所要的产物。1H NMR(400MHz)CDCl3δ8.78(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(s，3H)，7.68(s，1H)，7.58(s，1H)，7.44(s，1H)，7.16(s，3H)，5.54(s，2H)，3.87(s，3H)，3.67(t，2H)，2.46(s，3H)，0.97(t，2H)，0.01(s，9H)。对式C22H28N6O3SSi的质量计算值484.65；发现值MH+(MS)485.1(m/z)。
实施例44
将实施例43中所制成的酯(0.565克，1.17毫摩尔)在THF(10毫升)与MeOH(3毫升)中的溶液以固体NaOH(9丸粒)，接着以H2O(5毫升)处理。将反应物于室温下激烈搅拌16小时。在真空中移除THF与MeOH，并以EtOAc(3×20毫升)萃取残留物。以HCl水溶液使水相pH值为3-4。将经酸化的水相以EtOAc(5×20毫升)萃取，及在真空中浓缩，而得0.393克(71％)所要的羧酸。
实施例45
将羧酸(在实施例4中制成)(0.054克，0.115毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液，以胺(0.03毫升，0.262毫摩尔)、NMM(0.07毫升，0.637毫摩尔)，然后以HATU(0.141克，0.372毫摩尔)处理。将反应物于室温下搅拌16小时。添加水(15毫升)，并将反应物搅拌10分钟。经由过滤收集已沉淀的固体，而产生0.038克(60％)所要的酰胺。1H NMR(400MHz)CDCl3δ9.13(s，1H)，7.86(s，1H)，7.80(s，3H)，7.54(s，1H)，7.41(s，1H)，7.31(s，1H)，7.08(s，3H)，5.83(d，1H)，5.53(s，2H)，3.93(m，1H)，3.67(t，2H)，2.44(s，3H)，1.70(m，10H)，0.96(t，2H)，0.00(s，9H)。对式C27H37N7O2SSi的质量计算值551.78；发现值MH+(MS)552.1(m/z). 基本上通过实施例45中所述的相同程序，仅取代表7a的第2栏中所示的胺类(就显示于下方)，制成第3栏中的化合物 表7a



实施例46
于酰胺(0.038克，0.069毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液内，添加氢化锂铝(0.029克，0.775毫摩尔)与乙醚(0.8毫升)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后于40℃下回流5小时。反应通过质量光谱法监测。在起始酰胺消耗时，使反应物冷却至室温，并以H2O(2毫升)使反应淬灭。将反应物以DCM稀释，及过滤。以H2O(8毫升)洗涤滤液。使有机层浓缩，而得0.019克(52％)胺。将THF中的上述胺于60℃下以4NHCl/二氧杂环己烷进一步处理1小时。在冷却至室温时，添加Et2O，且将混合物搅拌10分钟。收集已沉淀的固体，获得13.9毫克(96％收率)所要的胺。
基本上通过实施例46中所述的相同程序，制成表7的第2栏中所示之下列化合物(就显示于下方) 表7




实施例47
将4-氯-3-氧代丁酸乙酯(14.15克，86毫摩尔)、氰醋酸(8.00克，86毫摩尔)、NH4OAc(1.32克，17.2毫摩尔)、AcOH(2.46毫升，43毫摩尔)及苯(40毫升)使用Dean-Stark集气瓶，于回流下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3、盐水洗涤，以Na2SO4干燥，及浓缩，而得粗产物1(9.29克，58％)。HPLC-MS tR＝1.67分钟(UV254nm)。对M+的质量计算值187.0，发现值LC/MS m/z 188.1(M+H)。
实施例48
将吗啉(580微升，6.65毫摩尔)逐滴添加至3-(氯甲基)-4-氰基丁-3-烯酸乙酯(622毫克，3.33毫摩尔)与S-薄片(116毫克，3.63毫摩尔)在EtOH(5毫升)中的混合物内。将反应物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物。将混合物以EtOAc稀释，以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，及浓缩，而得粗产物。通过制备性LC纯化，获得标题化合物(182毫克，20％)。HPLC-MStR＝0.80分钟(UV254nm)。对M+的质量计算值270.1，发现值LC/MS m/z271.1(M+H)。
实施例49
将5-氨基-3-(吗啉基甲基)噻吩-2-羧酸乙酯(61.0毫克，0.225毫摩尔)与砜(71.0毫克，0.173毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液，于室温下以NaH(在油中的60％分散液，20.9毫克，0.521毫摩尔)处理。将混合物于室温下搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。将反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NH4Cl洗涤，以Na2SO4干燥，及浓缩，而得标题化合物。HPLC-MStR＝1.79分钟(UV254nm)。对M+的质量计算值597.2，发现值LC/MS m/z598.3(M+H)。
实施例50
于-20℃下，将i-PrMgCl在THF中的溶液(0.78微升，1.56毫摩尔)逐滴添加至得自实施例49的粗制化合物(104.2毫克，0.173毫摩尔)与二乙胺(91微升，0.782毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液内。使混合物慢慢温热至室温，且在此温度下搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。使反应混合物冷却至0℃，并以饱和NH4Cl使反应淬灭。以EtOAc萃取反应混合物，并使有机层以Na2SO4干燥，及浓缩，而得粗产物4。HPLC-MStR＝1.81分钟(UV254nm)。对M+的质量计算值624.3，发现值LC/MS m/z625.3(M+H)。
实施例51
于0℃下，将二氧杂环己烷中的4N HCl(1毫升)添加至粗制化合物4(17毫克，0.027毫摩尔)中。使混合物温热至室温，并在此温度下搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。浓缩，并通过制备性LC纯化，及转化成盐酸盐，获得标题化合物。HPLC-MS tR＝1.14分钟(UV254nm)。对M+的质量计算值494.2，发现值LC/MS m/z 495.2(M+H)。
基本上通过相同程序，可制成表8的第2栏中所示的化合物(就显示于下方)。
表8

实施例52
将噻吩-2，5-二羧酸(2.73克，15.84毫摩尔)、叠氮化二苯基磷酰(3.41毫升克，15.84毫摩尔)及三乙胺(4.4毫升，31.68毫摩尔)在叔丁醇(80毫升)中的溶液于回流下加热5小时。使反应混合物冷却至室温，然后浓缩，而得粗制标题化合物。HPLC-MS tR＝1.52分钟(UV254nm)。对M+的质量计算值243.0，发现值LC/MS m/z 244.1(M+H)。
实施例53
于0℃下，将Et3N(1261.6微升，9.05毫摩尔)添加至5-叔丁氧羰基氨基-噻吩-2-羧酸(550毫克，2.26毫摩尔)、EDCI(1086毫克，5.65毫摩尔)及哌啶(447微升，4.52毫摩尔)在DMF(6毫升)中的混合物内。使反应混合物温热至室温，并在此温度下搅拌过夜。将洗合物以EtOAc稀释，以盐水洗涤(2x)，以Na2SO4干燥，及浓缩，而得粗制残留物。通过Biotage纯化，获得化合物2(368毫克，53％)。HPLC-MS tR＝1.89分钟(UV254nm)。对M+的质量计算值310.1，发现值LC/MS m/z 311.2(M+H)。HPLC-MStR＝2.4分钟(UV254nm)。
实施例54
于室温下，将得自实施例53的化合物(90毫克，0.29毫摩尔)在20％TFA/CH2Cl2溶液(5毫升)中搅拌1.5小时。使反应混合物浓缩，以获得化合物3。使用此粗产物，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.16分钟(UV254nm)。对M+的质量计算值210.0，发现值LC/MS m/z 211.1(M+H)。
实施例55
将得自实施例54的粗制物质与砜(98.0毫克，0.241毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液，于室温下，以NaH(在油中的60％分散液，29.0毫克，0.725毫摩尔)处理。将混合物搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。将反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NH4Cl洗涤，以Na2SO4干燥，及浓缩，而得粗产物4。通过Biotage纯化，获得标题化合物(82毫克，63％)。HPLC-MS tR＝2.30分钟(UV254nm)。对M+的质量计算值537.2，发现值LC/MS m/z 538.2(M+H)。
实施例56
于酰胺(47.6毫克，0.089毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液内，添加氢化锂铝(39.9毫克，1.0毫摩尔)与乙醚(1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后于40℃下回流，直到LCMS显示反应已完成为止。使反应物冷却至室温，并以H2O(0.5毫升)使反应淬灭。将反应物以二氯甲烷稀释，以Na2SO4干燥，及浓缩，而得粗制标题化合物。HPLC-MStR＝1.52分钟(UV254nm)。对M+的质量计算值523.2，发现值LC/MS m/z524.2(M+H)。
实施例57
于0℃下，将二氧杂环己烷中的4N HCl(2毫升)添加至得自实施例56的粗制化合物中。使混合物温热至室温，并在此温度下搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。浓缩，获得粗制标题化合物。通过制备性LC纯化，及转化成盐酸盐，获得标题化合物。HPLC-MS tR＝0.91分钟(UV254nm)。对M+的质量计算值393.1，发现值LC/MS m/z 394.1(M+H)。
实施例58
于8-甲烷磺酰基-6-甲基-3-噻唑-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.070克；0.24毫摩尔)与5-氨基-3-甲氧羰基-异噻唑(0.039克；0.25毫摩尔)在二甲基甲酰胺(DMF；0.8毫升)中的溶液内，添加氢化钠(NaH；60％，在油中；0.024克)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后，以饱和氯化铵水溶液(NH4Cl)使反应淬灭。以更多水稀释，及过滤。以水与己烷洗涤滤饼。使滤饼在真空中干燥，获得标题化合物，为黄色固体(0.078克；87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.85(s，1H)，8.42(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(s，1H)，7.65(s，1H)，3.85(s，3H)，2.5(s，3H)。HPLC-MS tR＝4.35(UV254nm)。对C15H12N6O2S2的质量计算值372.04；发现值MH+(LCMS)373.2(m/z)。
实施例59
将三乙基硼氢化锂的溶液(超氢化物；1M，在THF中；0.32毫升)逐滴添加至甲酯(0.03克；0.08毫摩尔)在无水THF(0.8毫升)中的溶液内。于室温下搅拌1.5小时后，以饱和NH4Cl水溶液(8毫升)使反应混合物淬灭，并以水稀释。过滤少量已沉淀的黄色固体，且以水与醚洗涤。使固体在真空中干燥，获得～10毫克(36％)醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.8(s，1H)，8.4(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(s，1H)，7.2(s，1H)，5.4(t，1H)，4.5(d，2H)，2.5(s，3H)。HPLC-MS tR＝2.98(UV254nm)。对C14H12N6OS2的质量计算值344.05；发现值MH+(LCMS)345.2(m/z)。
实施例60
将酯(0.113克；0.3毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液，以NaH(60％，于油中；0.03克；0.76毫摩尔)，接着以2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl；0.1毫升；0.61毫摩尔)处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并以饱和NH4Cl水溶液与水使反应淬灭。通过过滤收集已沉淀的黄色固体，以水洗涤，及干燥。获得标题化合物，为黄色固体(0.142克；92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.1(s，1H)，8.1(s，1H)，7.98(s，1H)，7.8(s，1H)，7.4(s，1H)，6.65(s，2H)，4.0(s，3H)，3.78(t，2H)，2.65(s，3H)，1.0(t，2H)，0.0(s，9H)。HPLC-MS tR＝5.98(UV254nm)。对C21H26N6O3S2Si的质量计算值502.13；发现值MH+(LCMS)503.3(m/z)。
实施例61
将三乙基硼氢化锂的溶液(超氢化物；1M，在THF中；1毫升)逐滴添加至甲酯2在无水THF中的溶液内。于室温下搅拌1小时后，以饱和NH4Cl水溶液(8毫升)与饱和洛瑟尔盐水溶液使反应混合物淬灭。将有机产物以二氯甲烷(CH2Cl2)萃取，以水与盐水洗涤。在真空中浓缩，获得～120毫克(100％)醇。HPLC-MS tR＝4.22(UV254nm)。对C20H26N6O2S2Si的质量计算值474.13；发现值MH+(LCMS)475.3(m/z)。
实施例62
将Dess-Martin过碘烷(0.147克；0.35毫摩尔)添加至醇(0.11克；0.23毫摩尔)在无水THF中的溶液内，并于室温下搅拌40分钟。将反应混合物以30毫升CH2Cl2稀释，以饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液、水洗涤，及干燥。浓缩提供黄色固体，使其再溶于CH2Cl2中，且过滤。使滤液浓缩，获得120毫克粗制标题化合物，为黄色固体，将其以原样使用在下一步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3)10(s，1H)，9.1(s，1H)，8.1(s，1H)，7.98(s，1H)，7.78(s，1H)，7.4(s，1H)，6.6(s，2H)，3.78(t，2H)，2.65(s，3H)，1.0(t，2H)，0.0(s，9H)。HPLC-MS tR＝6.14(UV254nm)。对C20H24N6O2S2Si的质量计算值472.12；发现值MH+(LCMS)473.3(m/z)。
实施例63
将醛(0.05克；0.1毫摩尔)与哌啶(0.05毫升；0.5毫摩尔)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液以冰醋酸(AcOH；1滴)处理，并于室温(RT)下搅拌3小时。添加固体硼氢化钠(NaBH4；0.016克；0.42毫摩尔)，且使反应混合物在冰/盐水浴(-5℃)中冷却，并逐滴添加甲醇(0.2毫升)。于低温下搅拌30分钟后，以饱和NH4Cl使反应淬灭，并在CH2Cl2中萃取。将有机萃液以饱和NH4Cl、水及盐水洗涤。移除溶剂，获得粗产物，使其通过制备性薄层层析纯化(制备性TLC)，使用具有4％CH3OH与1％氢氧化铵的CH2Cl2。标题化合物被分离成黄色薄膜(25毫克；45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.1(s，1H)，8.1(s，1H)，7.98(s，1H)，7.4(s，1H)，7.3(s，1H)，6.6(s，2H)，3.8(t，2H)，3.6(s，2H)，2.65(s，3H)，2.5(br-s，4H)，1.7(br-s，4H)，1.45(br-s，2H)，0.98(t，2H)，0.0(s，9H)。HPLC-MS tR＝3.82(UV254nm)。对C25H35N7OS2Si的质量计算值541.21；发现值MH+(LCMS)542.3(m/z)。
实施例64
将得自实施例63的化合物(0.013克；0.02毫摩尔)在0.5毫升THF中的溶液以二氧杂环己烷中的HCl(4M；0.5毫升)处理，并置于70℃下的油浴中。在加热30分钟后，沉淀物形成，其于添加0.5毫升甲醇时溶解。将反应混合物在70℃的浴温下再加热1小时。使反应的内容物冷却至室温，且于回转式蒸发器上移除所有挥发性物质。使残留物悬浮于THF中，及以醚研制。通过过滤收集沉淀物，以～10毫升醚洗涤，并在空气(0.5小时)中及在真空(16小时)中干燥，提供10毫克(93％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)9.0(s，1H)，8.3(s，1H)，8.05(s，1H)，7.7(s，1H)，7.25(s，1H)，4.4(s，2H)，3.6(d，2H)，3.1(t，2H)，2.6(s，3H)，2.0(d，2H)，1.85(t，4H)，1.6(t，1H)。HPLC-MS tR＝2.96(UV254nm)。对C19H21N7S2的质量计算值411.13；发现值MH+(LCMS)412.2(m/z)。
表9中的化合物(就显示于下方)依照上述实施例制成 表9

实施例65
部份A于室温下，将六甲基二硅氮化锂(1M，在THF中；0.18毫升)添加至4-吗啉-4-基甲基苯基胺(0.013克；0.068毫摩尔)与8-甲烷磺酰基-6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.025克；0.061毫摩尔)在2毫升THF中的琥珀色溶液内，造成葡萄酒色溶液。在室温下搅拌20分钟后，以饱和NH4Cl水溶液使反应混合物淬灭。将内容物以醋酸乙酯稀释，并以水与盐水洗涤。使得自有机萃液的粗制物质通过制备性TLC纯化(5％甲醇-CH2Cl2)，获得标题化合物，为淡黄色油(0.025克；80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8(s，1H)，7.9(d，2H)，7.85(s，1H)，7.8(s，1H)，7.5(s，1H)，7.4(s，1H)，7.35(d，2H)，5.55(s，2H)，3.75(br-s，4H)，3.7(t，2H)，3.5(br-s，2H)，2.5(br-s，2H)，2.4(s，3H)，1.6(br-s，2H)，0.95(t，2H)，0.0(s，9H)。HPLC-MS tR＝3.05(UV254nm)。对C27H37N7O2Si的质量计算值519.27；发现值MH+(LCMS)520.3(m/z)。
部份B使得自部份A的化合物(0.025克；0.048毫摩尔)悬浮于无水THF中，并以二氧杂环己烷中的HCl(4M；1毫升)处理，且当白色沉淀物形成时，在设定至70℃的油浴中加热15分钟。添加甲醇，以使一部份固体溶解，并将反应混合物持续加热45分钟以上。于冷却至室温后，在回转式蒸发器上移除挥发性物质。使残留物悬浮于THF中，且通过过滤收集已沉淀的固体，以醚洗涤，及在真空中干燥过夜。标题化合物被分离成米黄色固体(14毫克；78％)。表10中的全部类似物以类似方式制成。
表10


实施例66
部份A于室温下，将4-氨基-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.33克；2毫摩尔；制自市购可得的4-硝基-2-甲基-苯甲酸)与8-甲烷磺酰基-6-溴-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.472克；1.0毫摩尔)的溶液以LiHMDS(1M，在THF中；2毫升)处理。将所形成的葡萄酒色溶液在室温下搅拌20分钟，然后，以饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭。按关于实施例65所述标准处理，及快速硅胶层析(在CH2Cl2中的25％EtOAc)，提供标题化合物，为淡黄色泡沫物(0.48克；86％)。NMR(400MHz，CDCl3)8.18(s，1H)，8(d，1H)，7.9(s，1H)，7.85(d，1H)，7.78(s，1H)，7.7(s，1H)，7.62(s，1H)，7.58(s，1H)，5.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.65(t，2H)，2.6(s，3H)，0.98(t，2H)，0.0(s，9H)。对C24H29BrN6O3Si的质量计算值556.13；发现值MH+(CI-MS)557/559(m/z)。
部份B将得自部份A的化合物(0.48克；0.86毫摩尔)在2毫升无水THF中的溶液以二甲锌溶液(2M；4毫升)逐滴处理。于起泡停止后，添加固体Pd(PPh3)4，并将反应物以氮冲洗，装上回流冷凝管，及在65-70℃下的油浴中加热。0.5小时后，反应混合物已自黄橘色转变成深红色，且再4小时后，其已变成不透明黑色。TLC(25％EtOAc-CH2Cl2)显示少许较具极性光点的形成。使反应物冷却至室温，以饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭，并以EtOAc萃取。粗制物质的快速硅胶层析，获得6-甲基标题化合物，为黄色固体(0.38克；90％)。NMR(400MHz，CDCl3)8.1(s，1H)，8(d，1H)，7.9(d，1H)，7.85(s，1H)，7.8(s，1H)，7.7(s，1H)，7.58(s，1H)，7.4(s，1H)，5.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.65(t，2H)，2.65(s，3H)，2.4(s，3H)，0.98(t，2H)，0.0(s，9H)。对C25H32N6O3Si的质量计算值492.23；发现值MH+(CI-MS)493.11(m/z)。
实施例67
部份A在室温下，使用THF中的LiBEt3H，使酯首先还原成醇，接着按前述，使用Dess-Martin过碘烷，氧化成醛。进行醛以各种仲胺类的还原胺化作用，提供SEM-保护标题化合物。在前述条件下，进行SEM保护基的移除。以类似方式，表11中所列示的其它叔胺类(就显示于下方)也通过类似反应图式，使用其相应的仲胺类，接着移除SEM保护基而制成。
表11
实施例68
使基质(1克，5.07毫摩尔)溶于THF∶H2O(12毫升，1∶1，v/v)中，并在室温下以K2CO3(1.4克，10.15毫摩尔)处理。然后，慢慢添加THF(2毫升)中的氯甲酸苄酯(0.79毫升，5.58毫摩尔)。将混合物搅拌16小时。将其以醋酸乙酯(25毫升)稀释。分离两液层，并以醋酸乙酯(2×25毫升)萃取水层。将合并的有机层以盐水(1×30毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下蒸发，而得粗产物，使其通过管柱层析纯化(SiO2)，以醋酸乙酯-己烷洗脱。
实施例69
使基质缩醛(1.2克，3.64克)溶于丙酮(20毫升)中，并在室温下以1NHCl水溶液(2毫升)处理，且将混合物搅拌7小时。然后蒸发出丙酮，并以饱和NaHCO3水溶液(30毫升)稀释残留物。以醋酸乙酯(2×30毫升)萃取水层。将合并的有机层以盐水(1×30毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下蒸发，而得粗产物，为固体，将其使用于下一步骤中，未进行任何进一步纯化。
实施例70
将1，2-二氯乙烷中的基质(1当量)、胺(4当量)、催化用AcOH、NaB(OAc)3H(2当量)于室温下搅拌2小时。然后添加硼氢化钠(3当量)，并将混合物搅拌30分钟，此时，LC-MS分析显示起始物质完全消耗成产物。接着，以2N NaOH水溶液使反应淬灭，且将混合物激烈搅拌，直到两透明层分离为止。将有机层以水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下浓缩，而得产物。
将粗产物在醋酸乙酯中，使用10％Pd/C，于1大气压氢气下氢化。滤出催化剂，并在减压下蒸发溶剂，获得粗产物。
实施例71
部份A将1，2-二氯乙烷中的基质(1当量)、胺(4当量)、催化用AcOH、NaB(OAc)3H于室温下搅拌2小时。然后添加硼氢化钠(3当量)，并将混合物搅拌30分钟，此时，LC-MS分析显示起始物质完全消耗成产物。接着，以2N NaOH水溶液使反应淬灭，且将混合物激烈搅拌，直到两透明层分离为止。将有机层以水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下浓缩，而得产物。
部份B使粗产物在醋酸乙酯中，使用10％Pd/C，于1大气压氢气下氢化。滤出催化剂，并在减压下蒸发溶剂，获得粗产物。
实施例72
部份A将1，2-二氯乙烷中的基质(1当量)、胺(4当量)、催化用AcOH、NaB(OAc)3H于室温下搅拌2小时。然后，添加硼氢化钠(3当量)，并将混合物搅拌30分钟，此时，LC-MS分析显示起始物质完全消耗成产物。接着，以2N NaOH水溶液使反应淬灭，且将混合物激烈搅拌，直到两透明层分离为止。将有机层以水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下浓缩，而得产物。
部份B使粗产物在醋酸乙酯中，使用10％Pd/C，于1大气压氢气下氢化。滤出催化剂，并在减压下蒸发溶剂，获得粗产物。
实施例73
部份A在氩气下，使基质(1当量)与胺(1.5-2当量)溶于DMSO中，并以NaH(5当量，在油中的60％分散液)处理。30分钟后，LC-MS分析显示起始物质完全消耗。通过添加饱和NH4Cl水溶液-乙腈(1∶1，v/v)使反应淬灭。分离两液层，并以醋酸乙酯萃取水层。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下浓缩，而得粗产物。
部份B使基质溶于二氧杂环己烷中的4N HCl内，并在室温下搅拌30分钟。然后蒸发溶剂，且使残留物通过制备性LC纯化。转化成盐酸盐，获得产物，为固体。因此制成表12中的化合物(就显示于下方) 表12
实施例74
部份A基本上通过如关于实施例1与13所述的相同程序。
部份B于得自实施例74部份A的化合物(0.16克，0.57毫摩尔)在THF(20毫升)与水(0.025毫升)中的溶液内，添加Dess-Martin过碘烷(3当量)。将所形成的溶液在室温下搅拌1.5小时，此时，LC-MS分析显示反应已完成。将反应混合物以二氯甲烷(75毫升)稀释，以水洗涤，干燥(硫酸钠)，及浓缩。通过管柱层析纯化(SiO2，10％甲醇/DCM)，获得标题化合物，为黄色固体0.08克(49％)。HPLC-MS tR＝1.59分钟(UV254nm)。对式C13H11N5OS的质量计算值285.07，发现值LC/MS m/z 286.1(M+H)。
部份C于得自部份B的化合物(30毫克，0.105毫摩尔，1当量)、3-甲基哌啶(10当量)在二氯甲烷∶甲醇(5∶1)(3毫升)中的溶液内，添加醋酸(1滴)。将所形成的溶液在室温下搅拌30分钟，然后，将硼氢化钠(8当量)添加至反应物中。将反应混合物于室温下搅拌1小时，此时，LC-MS分析显示反应已完成。以饱和碳酸氢钠水溶液使反应淬灭，接着以二氯甲烷萃取(x2)。使合并的有机层干燥(硫酸钠)，及浓缩。通过制备性LC纯化，并转化成盐酸盐，获得标题化合物。HPLC-MS tR＝3.73分钟(UV254nm)。对式C19H24N6S的质量计算值368.18，发现值LC/MS m/z369.2(M+H)。
实施例75
部份A于化合物1(30毫克，0.105毫摩尔，1当量)、哌啶(10当量)在二氯甲烷∶甲醇(5∶1)(3毫升)中的溶液内，添加醋酸(1滴)。将所形成的溶液在室温下搅拌30分钟，然后，将硼氢化钠(8当量)添加至反应物中。将反应混合物于室温下搅拌1小时，此时，LC-MS分析显示反应已完成。以饱和碳酸氢钠水溶液使反应淬灭，接着以二氯甲烷萃取(x2)。使合并的有机层干燥(硫酸钠)，及浓缩。通过制备性LC纯化，并转化成盐酸盐，获得化合物2。HPLC-MS tR＝3.47分钟(UV254nm)。对式C18H22N6S的质量计算值354.16，发现值LC/MS m/z 355.1(M+H)。
实施例76
步骤A将氢化钠(在矿油中的60％分散液，6.68克，3.40当量)，于室温下(以室温水浴辅助)，慢慢以一份添加至化合物砜(20.0克，1.00当量)与氨基异噻唑(11.5克，1.20当量，为HCl盐)在DMF(490毫升)中的正在搅拌混合物内。将反应物搅拌1小时，此时，HPLC分析显示反应已完成。以饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)小心地使反应淬灭，然后以水(1升)稀释。将此混合物在室温下搅拌20分钟，接着，通过过滤收集所形成的沉淀物，以水(200毫升)洗涤，及在高真空下干燥16小时。使所形成的蜡状固体溶于1.8升的1∶1氯仿甲醇中，以硫酸钠干燥，过滤，及在减压下浓缩，而得标题化合物(22.3克，93％)，为暗黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.3(bs，1H)，8.60(s，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，2H)，7.59(s，1H)，5.51(s，2H)，3.85(s，3H)，3.63(d，J＝8Hz，2H)，2.48(s，3H)，0.88(d，J＝8Hz，2H)，-0.026(s，9H)。对式C21H27N7O3SSi的质量计算值485.63；发现值MH+(MS)486.6(m/z)。
步骤B使得自步骤A化合物的混合物(4.27克，3.73毫摩尔)溶于180毫升THF中。使所形成的溶液冷却至0℃，并小心添加LiAlH4粉(2.6克，68.5毫摩尔)。移除冷却浴，且将反应物在室温及N2大气下搅拌1.5小时。使反应物冷却至0℃，并通过相继添加2.6毫升H2O；2.6毫升15％NaOH(水溶液)；7.8毫升H2O小心地使反应淬灭。于搅拌10分钟后，使反应物经过极薄硅藻土垫(以THF、EtOAc及DCM冲洗)过滤。浓缩滤液，产生淡黄色固体。纯醇(2.66克，66％收率)经由以MeOH研制而获得，且直接使用在下一步骤中。
步骤C将得自步骤B的化合物(2.40克，4.49毫摩尔)、胺(1.57克，13.46毫摩尔)及NaI(63.0毫克，0.449毫摩尔)在45毫升THF中的混合物于80℃下加热12小时。将其以200毫升CH2Cl2稀释，并以100毫升饱和NaHCO3水溶液，然后以盐水(100毫升)洗涤。在真空下移除溶剂。使残留物通过快速层析纯化，以5％至10％MeOH/CH2Cl2洗脱，获得1.68克标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.49(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.49(s，1H)，6.86(s，1H)，5.54(s，2H)，3.79(brs，3H)，3.67(t，J＝8.3Hz，2H)，3.36(s，2H)，2.65-2.80(m，2H)，2.50(s，3H)，1.11(s，6H)，1.02(t，J＝7.1Hz，2H)，0.96(t，J＝8.2Hz，2H)，0.01(s，9H)。于Sem-保护化合物(2.0克，3.6毫摩尔)在36毫升MeOH/CH2Cl2(1∶1)中，已于80℃下搅拌的溶液内，添加36毫升在二氧杂环己烷中的4NHCl。将反应物于80℃下搅拌30分钟。使其冷却至室温后，添加120毫升醚。通过过滤收集固体，以醚洗涤，及在真空下干燥，获得2.0克标题化合物，为HCl盐形式。对式C20H26N8OS的质量计算值426.2；发现值MH+(LCMS)427.2(m/z)。
基本上使用如关于实施例76所述的相同程序，制成表13中的下列化合物(就显示于下方)。
表13


实施例76-11H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，8.23(s，2H)，8.07(s，1H)，7.35(s，1H)，4.57(d，J＝12.8Hz，2H)，3.81(t，J＝4.8，2H)，3.57(q，J＝14.0，6.8Hz，2H)，3.52(m，2H)，3.41(m，2H)，2.60(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H)。HPLC-MS tR＝2.28分钟(UV254nm)。对式C20H26N8OS的质量计算值426.2；发现值MH+(LCMS)427.2(m/z)。
实施例76-21H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.29(s，2H)，7.32(s，1H)，4.88(d，1H)，4.46(d，J＝16.1Hz，1H)，3.82(d，J＝12.3Hz，1H)，3.71(d，J＝12.3Hz，1H)，3.64(m，1H)，2.65(s，3H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)。HPLC-MS tR＝2.26分钟(UV254nm)。
实施例76-31H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，2H)，8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.25(s，1H)，4.72(d，J＝15.6Hz，1H)，4.53(t，J＝15.6，1H)，3.66(s，2H)，3.61(m，1H)，3.40(m，1H)，2.57(s，3H)，1.33-0.95(8H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)。HPLC-MS tR＝2.26分钟(UV254nm)。对式C20H26N8OS的质量计算值452.2；发现值MH+(LCMS)453.2(m/z)。
实施例76-41H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，2H)，8.15(s，1H)，8.00(s，1H)，7.21(s，1H)，4.95(d，J＝16.0Hz，1H)，4.35(d，J＝16.8Hz，1H)，4.07(d，J＝12.4Hz，1H)，3.82(d，J＝12.8Hz，1H)，3.52(m，2H)，2.57(s，3H)，1.96-1.58(10H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H)。HPLC-MS tR＝2.48分钟(UV254nm)。对式C20H26N8OS的质量计算值466.3；发现值MH+(LCMS)467.3(m/z)。
实施例76-51H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，8.25(s，2H)，8.10(s，1H)，7.39(s，1H)，4.65(d，J＝14.0Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，4.24(d，J＝14.0Hz，1H)，3.85(d，J＝18.0Hz，1H)，3.65-3.44(4H)，2.65(s，3H)，1.97-1.58(6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。HPLC-MS tR＝2.35分钟(UV254nm)。对式C20H26N8OS的质量计算值452.2；发现值MH+(LCMS)453.2(m/z)。
实施例76-61H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，3H)，8.03(s，1H)，7.23(s，1H)，4.38(d，J＝5.6Hz，1H)，3.79(d，J＝5.4Hz，1H)，3.63(d，J＝12.4Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.10(m，1H)，2.58(s，3H)，1.34(s，6H)，0.87(t，J＝6.2Hz，3H)。HPLC-MS tR＝2.39分钟(UV254nm)。对式C20H26N8OS的质量计算值440.2；发现值MH+(LCMS)441.2(m/z)。
实施例76-71H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33m(3H)，8.15s(1H)，7.41s(1H)，4.80(d，2H)，4.15(d，2H)，4.06(d，2H)，3.62(d，2H)，3.58(m，1H)，2.68(d，3H)，2.21(m，1H)，1.81(m，6H)及1.45(s，3H)。HPLC-MS tR＝1.80分钟(UV254nm)。对式C21H26N8OS的质量计算值438.55，发现值LC/MS m/z 439.1(M+H)。
实施例76-81H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73bs(1H)，9.2bs(1H)，8.28s(2H)，8.09s(1H)，8.08s(1H)，7.36s(1H)，4.71m(1H)，4.05m(1H)，3.82m(1H)，3.63m(1H)，3.25m(2H)，1.97m(1H)，1.65m(6H)及1.30s(3H)。
实施例76-91H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(1H)，8.25(2H)，8.08(1H)，7.32(1H)，4.71(1H)，4.08(1H)，3.84(1H)，3.52(3H)，3.46(1H)，2.63(3H)，2.17(2H)，1.87-1.73(6H)，1.45(3H)。
实施例76-101H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(1H)，8.25(2H)，8.08(1H)，7.32(1H)，4.71(1H)，4.08(1H)，3.84(1H)，3.52(3H)，3.46(1H)，2.63(3H)，2.17(2H)，1.87-1.73(6H)，1.45(3H)。
实施例76-111H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，2H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.25(s，1H)，4.48(d，1H)，4.37(d，1H)，3.46(s，3H)，2.91-3.60(m，6H)，2.62(s，3H)，1.40-1.89(m，4H)，0.92(s，3H)。
实施例76-121H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，2H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.25(s，1H)，4.48(d，1H)，4.37(d，1H)，3.46(s，3H)，2.91-3.60(m，6H)，2.62(s，3H)，1.40-1.89(m，4H)，0.92(s，3H)。
实施例77
将碘化乙烷(52.5克，336.5毫摩尔)与2-氨基-2-甲基-1-丙醇(30.0克，336.5毫摩尔)的混合物于60℃下搅拌15分钟。将其以500毫升醚稀释，并通过添加5N NaOH水溶液碱化，直到其达到pH＝10为止。分离有机层。以醚(500毫升x3)萃取水层。将合并的有机物质相继以100毫升水与100毫升盐水洗涤，然后以无水Na2SO4干燥。移除溶剂，以提供20克粗产物，使其在150毫升己烷中，通过再结晶纯化，获得13克白色固体。使固体于减压下通过升华作用进一步纯化，而得12克标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.28(s，2H)，2.54(qt，J＝7.1Hz，2H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，1.07(s，6H)。
实施例78
步骤A使基质(10克)悬浮于THF(200毫升)中。然后慢慢添加氢化锂铝溶液(110毫升，2M，在THF中)。将混合物于室温下搅拌12小时。使溶液冷却至0℃，并慢慢添加饱和Na2SO4水溶液(200毫升)。经过硅藻土过滤混合物，且以醋酸乙酯(400毫升)洗涤滤饼。以水(200毫升)与盐水(200毫升)洗涤有机层。使有机层干燥(无水Na2SO4)，过滤，及蒸发，而得氨基醇(6.9克)。使氨基醇(6.9克)在室温下溶于THF(80毫升)与水(80毫升)中。添加碳酸钾(14.76克)。接着逐滴添加THF(40毫升)中的氯甲酸苄酯(8.28毫升)。将混合物于室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发出溶剂，并添加醋酸乙酯(100毫升)。分离两液层，并以醋酸乙酯(2×100毫升)萃取水层。将合并的有机层以盐水(200毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下蒸发，而得粗产物，使其通过管柱层析纯化。外消旋氨基醇通过SFC HPCL方法进行手性分离。然后，将相应于峰1与峰2的对映体分别地继续采用，以制备其相应的结构单位。
步骤B使得自步骤A的醇(1.936克)溶于二氯甲烷(80毫升)中，并在室温下以质子海绵(8.32克)处理。然后，添加四氟硼酸三甲基鎓(5.69克)。将混合物搅拌1小时。以饱和氯化铵水溶液(100毫升)使反应淬灭。分离两液层，且以二氯甲烷(2×100毫升)萃取水层。将合并的有机层相继以盐酸(200毫升，1N)、饱和碳酸氢钠溶液(200毫升)、盐水(200毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下蒸发，而得粗产物，使其通过管柱层析纯化。
步骤C将EtOH中的得自步骤B的对映体上纯的甲基醚以Pd(OH)2/碳(20重量％)处理，并在氢大气中，于大气压力下，在室温下搅拌2小时。滤出混合物，且使滤液在减压下蒸发，而得胺。
实施例79
步骤A于-78℃下，将THF(50毫升)中的酯(6359毫克，24.7毫摩尔)逐滴添加至THF(200毫升)中的LDA(1.8M，在THF中，27.5毫升，49.4毫摩尔)内。使反应混合物慢慢温热至室温，并于该温度下搅拌过夜。使反应物冷却至0℃，且以饱和NH4Cl溶液使反应淬灭。以H2O稀释混合物，并以EtOAc萃取(x2)。使合并的有机层以无水Na2SO4干燥，及浓缩。通过管柱层析纯化，获得标题化合物(6221毫克，93％)。LCMStR＝2.27分钟。对M+的质量计算值271.1，发现值LC/MS m/z 216.1(M+H-C4H8)。于酯(4659毫克，17.2毫摩尔)在THF(300毫升)中的溶液内，添加LiBHEt3(69毫升，1M，在THF中)。将反应物于室温下搅拌30分钟。通过添加饱和NH4Cl使其淬灭。以CH2Cl2萃取混合物。使合并的有机层以无水Na2SO4干燥，及浓缩。通过管柱层析纯化，获得标题化合物(3032毫克，77％)。LCMS tR＝1.82分钟。对M+的质量计算值229.1，发现值LC/MS m/z 174.1(M+H-C4H8)。
步骤B于0℃下，将NaH(1324毫克，在矿油中的60％分散液，33.1毫摩尔)分次添加至得自步骤A的化合物与MeI(3.3毫升，52.9毫摩尔)在DMF(66毫升)中的混合物内。使反应混合物慢慢温热至室温，并于该温度下搅拌过夜。使反应物冷却至0℃，且以饱和NH4Cl溶液使反应淬灭。以H2O稀释混合物，并以EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，及浓缩。通过管柱层析纯化，获得标题化合物(2633毫克，82％)。LCMS tR＝2.32分钟。对M+的质量计算值243.1，发现值LC/MSm/z 188.1(M+H-C4H8)。将化合物4(901毫克，3.71毫摩尔)在CH2Cl2中的20％TFA(20毫升)内的溶液于0℃下搅拌30分钟，然后在室温下15分钟。使反应混合物浓缩。将粗制残留物用于实施例，无需进一步纯化。LCMS tR＝0.26分钟。对M+的质量计算值143.1，发现值LC/MS m/z144.1(M+H)。
步骤C将THF(1毫升)中的CbzCl(604微升，4.08毫摩尔)，于0℃下，添加至得自步骤B的化合物与K2CO3(1125毫克，8.15毫摩尔)在THF(20毫升)与H2O(20毫升)中的混合物内。在室温下搅拌30分钟后，以EtOAc萃取(x2)反应混合物。使合并的有机层以无水Na2SO4干燥，及浓缩。通过管柱层析纯化，获得标题化合物(965毫克，94％)。LCMS tR＝2.28分钟(UV254nm)。对M+的质量计算值277.1，发现值LC/MS m/z 278.1(M+H)。将标题胺类利用具有HPLC能力的Gilson GX-281液体处理系统进行手性分离。分离使用下述条件达成手性技术Chiral Pak AD管柱(5×50厘米；20μ)；流率＝50毫升/分钟；在己烷中的7.5％异丙醇(恒定组成)；在210nm下观察 步骤D使得自步骤C的对映体上纯异构体(1毫摩尔，277毫克)溶于EtOH(6毫升)中，与20％Pd(OH)2(51毫克)混合，并在H2气瓶下，于室温下搅拌2小时。经过硅藻土过滤，及浓缩，获得标题化合物，将其使用于下一步骤，无需进一步纯化。LCMS tR＝0.26分钟。对M+的质量计算值143.1，发现值LC/MS m/z 144.1(M+H)。
如美国临时专利申请序号60/855421中所报告的段落(j)中的化合物的合成示于下文 实施例1 中间化合物JA的制备
于2-溴-噻唑-4-羧酸(2.0毫摩尔，0.42克)、N，N-二异丙基乙胺(3.0毫摩尔，0.52毫升)及HATU(2.0毫摩尔，0.76克)在DMF(10毫升)中的溶液内，添加4-(2-氨基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0毫摩尔，0.56克)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，然后于真空中浓缩。将所形成的残留物于硅胶上使用快速管柱层析纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc(4.5∶1))，以提供化合物JA，为黄色固体(0.67克，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.49(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.23-7.10(m，3H)，3.72(brs，4H)，2.89-2.87(m，4H)，1.50(s，9H)。HPLC-MS RT＝2.39分钟，对式C19H23BrN4O3S的质量计算值466.07，发现值LCMS m/z467.05(M+H)。
实施例2 化合物1的制备
将化合物JA(0.050毫摩尔，23毫克)、N，N-二异丙基乙胺(0.20毫摩尔，35微升)及2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶(0.1毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液，于180℃的温度下使用微波照射15分钟。然后，使反应混合物在真空中浓缩，并于所形成的残留物中，添加TFA(0.5毫升)。将所形成的溶液在室温下搅拌10分钟，接着于真空中浓缩。将所形成的残留物使用逆相HPLC纯化，提供化合物1。
实施例3 化合物2的制备
使用实施例2中所述的方法，并以6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉取代2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制成化合物2。
实施例4 化合物3的制备
使用实施例2中所述的方法，并以1，2，3，4-四氢-异喹啉取代2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制成化合物3。
实施例5 化合物4的制备
使用实施例2中所述的方法，并以2-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑取代2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制成化合物4。
实施例6 化合物5的制备
使用实施例2中所述的方法，并以5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉取代2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制成化合物5。
实施例7 化合物6的制备
使用实施例2中所述的方法，并以3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶取代2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制成化合物6。
实施例8 化合物7的制备
使用实施例2中所述的方法，并以1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑取代2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制成化合物7。
实施例9 化合物8的制备
使用实施例2中所述的方法，并以2，3-二氢-1H-异吲哚取代2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制成化合物8。
实施例10 化合物9的制备
使用实施例2中所述的方法，并以4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶取代2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制成化合物9。
实施例11 化合物10的制备
使用实施例2中所述的方法，并以5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚取代2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制成化合物10。
实施例12 化合物11的制备
使用实施例2中所述的方法，并以4，5，6，7-四氢-1H-噻吩并[3，2-c]吡啶取代2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制成化合物11。
实施例13 化合物12的制备
使用实施例2中所述的方法，并以1，2，3，4-四氢喹啉取代2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制成化合物12。
实施例14 化合物13的制备
使用实施例2中所述的方法，并以3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶取代2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制成化合物13。
实施例15 化合物14的制备
于含有搅拌棒的管件中，装填化合物JA(0.050毫摩尔，23毫克)、Pd2(DBA)3(5.0□mol，4.6毫克)及X-Phos(0.010毫摩尔，4.8毫克)在二氧杂环己烷(1毫升)中的溶液。将K3PO4(0.10毫摩尔，21毫克)添加至溶液中，并将所形成的反应物放置在氮大气下。将吗啉(8.7毫克，0.10毫摩尔)于N2大气下经由注射器添加至反应混合物中。将管件放置在100℃下的油浴中，且将反应物于此温度下搅拌约15小时，然后冷却至室温。接着，以乙腈(5毫升)稀释反应混合物，使所形成的溶液于约1000rpm的速度下离心约2小时，并收集上层清液，及在真空中浓缩。于所形成的残留物内，添加TFA(0.5毫升)，且使所形成的溶液静置10分钟，然后在真空中浓缩。将所形成的残留物使用逆相HPLC纯化，提供化合物14。
实施例16 化合物15的制备
使用实施例15中所述的方法，并以6-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮取代吗啉，制成化合物15。
实施例17 化合物16的制备
于含有搅拌棒的管件中，装填4-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(0.10毫摩尔)、Pd2(DBA)3(5.0□mol，4.6毫克)、黄磷(Xantphos)(0.010毫摩尔，5.8毫克)及化合物JA(0.050毫摩尔，23毫克)在二氧杂环己烷(1毫升)中的溶液。然后，于溶液中，添加K3PO4(0.10毫摩尔，21毫克)，并将反应管件以N2冲洗，接着紧密地密封。将所形成的反应物加热至100℃，且将其在此温度下搅拌约15小时，接着冷却至室温。然后，以乙腈(5毫升)稀释反应混合物，使所形成的溶液于约1000rpm的速度下离心约2小时，并收集上层清液，及在真空中浓缩。于所形成的残留物中，添加TFA(0.5毫升)，且使所形成的溶液静置10分钟，然后在真空中浓缩。将所形成的残留物使用逆相HPLC纯化，提供化合物16。
实施例18 化合物17的制备
使用实施例17中所述的方法，并以4-(4-溴苯基)-2H-吡唑-3-基胺取代4-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺，制成化合物17。
实施例19 化合物18的制备
使用实施例17中所述的方法，并以4-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基胺取代4-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺，制成化合物18。
实施例20 化合物19的制备
使用实施例17中所述的方法，并以6-溴-1H-吲唑-3-基胺取代4-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺，制成化合物19。
实施例21 化合物20的制备
使用实施例17中所述的方法，并以5-溴-1H-吲唑-3-基胺取代4-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺，制成化合物20。
实施例22 化合物21的制备
步骤1-中间化合物B的合成
将4-氯-3-硝基-吡啶(2.0毫摩尔，0.32克)、三乙胺(3.0毫摩尔，0.42毫升)及哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5毫摩尔，0.47克)在二氧杂环己烷(2毫升)中的溶液于150℃的温度下使用微波照射8分钟。然后，使溶液冷却至室温，及在真空中浓缩，并将所形成的残留物于硅胶上使用快速管柱层析纯化(洗脱剂醋酸乙酯)，提供4-(3-硝基-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(633毫克，定量收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.40(d，J＝5.6Hz，1H)，6.87(d，J＝6.0Hz，1H)，3.68-3.56(m，4H)，3.32-3.18(m，4H)，1.48(s，9H)。
然后，将4-(3-硝基-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(633毫克)以MeOH/EtOAc(1∶1，10毫升)稀释，并于所形成的溶液中，添加Pd/碳(5％Pd)。将所形成的反应混合物在氢大气及室温下搅拌约15小时。使反应混合物经过硅藻土垫，过滤，并使滤液于真空中浓缩，提供4-(3-氨基-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为固体形式。HPLC-MS RT＝1.10分钟，对式C14H22N4O2的质量计算值278.17，发现值LCMS m/z 279.28(M+H)。
于2-溴-噻唑-4-羧酸(0.78毫摩尔，0.16克)、N，N-二异丙基乙胺(1.5毫摩尔，0.26毫升)及HATU(0.78毫摩尔，0.30克)在DMF(10毫升)中的溶液内，添加4-(3-氨基-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.78毫摩尔，0.22克)。将反应混合物加热至80℃，并将其在此温度下搅拌约15小时，于此段时间后，使反应混合物冷却至室温，及在真空中浓缩。将所形成的粗制残留物于硅胶上使用快速管柱层析纯化(洗脱剂醋酸乙酯)，提供化合物B，为黄色固体。HPLC-MS RT＝1.40分钟，对式C18H22BrN5O3S的质量计算值467.06，发现值LCMS m/z 468.05(M+H)。
步骤2-化合物21的合成 使用实施例2中所述的方法，并以化合物B取代化合物A，且以2，3-二氢-1H-异吲哚取代2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制成化合物21。
实施例23 化合物22的制备
步骤1-化合物C的合成
将苯并三唑(1.20毫摩尔，143毫克)、K3PO4(1.5毫摩尔，0.32克)、Pd2(DBA)3(40.0□mol，36.6毫克)、X-Phos(0.12毫摩尔，57毫克)及2-溴-噻唑-5-羧酸乙酯(1.00毫摩尔，236毫克)装填至含有搅拌棒的Schlenk管件中。将Schlenk管件以橡胶隔片加盖，抽气，并放置在氮大气下。经由注射器经过隔片添加甲苯(2毫升)，然后，将管件于氮流动下以特氟龙螺帽密封，且放置在100℃下的油浴中。将反应物加热至100℃，并将其在此温度下搅拌约15小时，于此段时间后，使反应混合物冷却至室温，及经过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，且将所形成的残留物于硅胶上使用快速管柱层析纯化(洗脱剂己烷/EtOAc(6∶1))，提供2-苯并三唑-1-基-噻唑-4-羧酸乙酯，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
以浓盐酸水溶液稀释2-苯并三唑-1-基-噻唑-4-羧酸乙酯，并将所形成的溶液加热至回流，并将其在此温度下搅拌约15小时。然后，使反应混合物冷却至室温，及冻干，提供化合物C，为氯化铵盐。
步骤2-化合物22的合成 于2-苯并三唑-1-基-噻唑-4-羧酸(0.050毫摩尔，14毫克)、N，N-二异丙基乙胺(0.25毫摩尔，44微升)及HATU(0.050毫摩尔，19毫克)在DMF(0.5毫升)中的溶液内，添加4-(2-氨基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.10毫摩尔，28毫克)。将反应混合物加热至80℃，并将其在此温度下搅拌约15小时，于此段时间后，使反应混合物冷却至室温，及在真空中浓缩。于所形成的固体残留物中，添加TFA(0.5毫升)，且使所形成的溶液静置10分钟，然后在真空中浓缩。将所形成的残留物使用逆相HPLC纯化，提供化合物22。
实施例24 化合物23的制备
于含有搅拌棒的20毫升小玻瓶(小玻瓶1)中，装填4-{2-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯酸(107微摩尔，50毫克)与1，4-二氧杂环己烷(1毫升)的溶液。第二个含有搅拌棒的20毫升小玻瓶(小玻瓶2)中，装填吡唑(4当量，428微摩尔，29.1毫克)与1，4-二氧杂环己烷(2毫升)的溶液。于小玻瓶2中的溶液内，添加NaH(在矿油中的60％分散液，4当量，428微摩尔，17.2毫克)。将所形成的反应物搅拌15分钟，然后添加至小玻瓶1中的溶液内。将小玻瓶1密封，并将小玻瓶1内部的所形成反应物加热至100℃，且将其在此温度下搅拌约18小时。LC/MS分析确认起始物质消失，并使反应混合物在真空中浓缩。将所形成的粗制残留物以二氯甲烷(2毫升)稀释，经过硅藻土过滤，并将滤液于硅胶上使用快速管柱层析纯化(洗脱剂100％己烷至60％醋酸乙酯在己烷中的梯度液)，提供中间物白色固体产物。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ10.35-10.25(brs，1H)，8.49-8.46(dd，J＝8，1.6Hz，1H)，8.39-8.37(d，J＝2.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.84-7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.30-7.27(dd，J＝8，1.6Hz，1H)，7.25-7.20(td，J＝8，1.6Hz，1H)，7.18-7.13(td，J＝8，1.6Hz，1H)，3.70-3.63(brt，J＝4.8Hz，4H)，2.91-2.86(m，J＝4.8Hz，4H)，1.48(s，9H)。将中间物白色固体产物以TFA∶H2O的9∶1溶液(2毫升)稀释。使所形成的溶液于室温下振荡2小时，并在真空中浓缩反应混合物。将所形成的残留物使用逆相HPLC纯化，及以HCl水溶液(1M)冻干，以提供化合物23，为二盐酸盐(15.43毫克)。
本发明的下列说明性化合物使用此方法与适当反应物制成

实施例25 化合物24的制备
使用实施例24中所述的方法，并以吲唑取代吡唑，制成化合物24，为二盐酸盐。
实施例26 化合物25的制备
使用实施例24中所述的方法，并以咪唑取代吡唑，制成化合物25，为二盐酸盐。
实施例27 化合物26的制备
使用实施例24中所述的方法，并以2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐取代吡唑，制成化合物26，为二盐酸盐。
实施例28 化合物27的制备
于含有搅拌棒的20毫升小玻瓶中，装填4-{2-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(107微摩尔，50毫克)、Pd2(DBA)3(0.05当量，5.4微摩尔，4.9毫克)、Xant-Phos(0.1当量，10.7微摩尔，6.2毫克)、K3PO4(2当量，214微摩尔，45.5毫克)、3-氨基吲唑(2当量，214微摩尔，28.5毫克)及甲苯(3毫升)。将小玻瓶以氩冲洗，加盖，并密封，然后放置在140℃下的油浴中。接着，将反应物于此温度下搅拌约18小时。LC/MS确认2种产物的存在。在真空中浓缩反应混合物，且将所形成的残留物以二氯甲烷(2毫升)稀释，及经过硅藻土过滤。然后，将滤液使用逆相HPLC纯化，并将2种经分离的产物使用LC/MS作特征鉴定(第一种产物具有停留时间＝5.76分钟，且m+1＝520.24；第二种产物具有停留时间＝5.99分钟，且m+1＝520.35)。将第二种产物以TFA∶H2O的9∶1混合物(2毫升)稀释，且使所形成的溶液于室温下振荡2小时。在真空中浓缩反应混合物，并将所形成的残留物使用逆相HPLC纯化，及以HCl水溶液(1M)冻干，提供化合物27，为二盐酸盐。
实施例29 化合物28的制备
使用实施例24中所述的方法，并以4-{3-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-4-基}-1-Boc-哌嗪取代4-{2-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯酸，且以吲唑取代吡唑，制成化合物28，为二盐酸盐。
实施例30 化合物29的制备
于含有搅拌棒的20毫升小玻瓶(小玻瓶1)中，装填4-{2-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯酸(321微摩尔，150毫克)的溶液。在其中添加2毫升1，4-二氧杂环己烷。于第二个含有搅拌棒的20毫升小玻瓶(小玻瓶2)中，装填吲唑(3当量，963微摩尔，114毫克)与4毫升1，4-二氧杂环己烷的溶液。然后，于小玻瓶2中的溶液内，添加NaH(在矿油中的60％分散液，3当量，963微摩尔，38.5毫克)。将所形成的反应物在室温下搅拌约15分钟，接着，将反应混合物添加至小玻瓶1中的溶液内。然后，将小玻瓶1密封，置于100℃下的油浴中，并将反应混合物在此温度下搅拌约5小时。接着，于真空中浓缩反应混合物，且将所形成的残留物以二氯甲烷(2毫升)稀释，及经过硅藻土过滤。将所形成的残留物于硅胶上使用快速管柱层析纯化(洗脱剂100％己烷至70％醋酸乙酯在己烷中的梯度液)，提供产物，将其收集，并以TFA∶H2O的9∶1混合物(3毫升)稀释，且将所形成的溶液在室温下搅拌2小时。于真空中浓缩，并使所形成的残留物通过逆相HPLC纯化，且显示包含两种产物。第一种产物具有停留时间为3.73分钟，且可见质量为m+1＝405.23。使此产物以HCl水溶液冻干，提供化合物29，为二盐酸盐(12.45毫克)。
实施例31 化合物30的制备
于2毫升微波小玻瓶中，装填4-{2-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(107微摩尔，50毫克)在乙腈(2毫升)中的溶液。在此溶液中，添加1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪(160微摩尔，38毫克)在DIEA(160微摩尔，28微升)中的溶液，并将所形成的反应物于180℃下微波约15分钟。然后，在真空中浓缩反应混合物，且以TFA∶H2O的9∶1混合物(2毫升)稀释所形成的残留物，并使所形成的溶液在室温下振荡约2小时。接着，在真空中浓缩反应混合物，且将所形成的残留物使用逆相HPLC纯化，及以HCl水溶液冻干，提供化合物30，为二盐酸盐(53.34毫克)。
关于说明性苯胺基哌嗪衍生物的LCMS数据及HPLC停留时间提供在下表中，其中表1中的化合物编号相应于本专利说明书的化合物编号。
NA＝不可取得 实施例32 化合物45的制备
使用实施例24中所述的方法，并以4-{3-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-4-基}-1-Boc-哌嗪取代4-{2-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯酸(化合物B)与6-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，制成化合物45，为二盐酸盐。
实施例33 化合物43的制备
使用实施例24中所述的方法，并以4-{3-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-4-基}-1-Boc-哌嗪取代4-{2-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯酸与3-氨基吲唑，制成化合物43，为三盐酸盐。
使用相同程序与适当反应物，制成下列化合物。





实施例34 中间化合物34C的制备
于2-甲基-5-甲硫烷基-苯甲酸(250毫克，1.37毫摩尔)在12毫升(1∶1苯/甲醇)混合物中的溶液内，添加2.74毫摩尔(三甲基硅烷基)重氮甲烷。将反应物搅拌1.5小时。移除溶剂，产生34A(2-甲基-5-甲硫烷基-苯甲酸甲酯)，为黄色油，将其以原样使用于后续步骤中。
于34A (1.034克，5.27毫摩尔)在15毫升四氯化碳中的溶液内，添加N-溴琥珀酰亚胺(0.685克，3.85毫摩尔)与过氧化二苯甲酰(46.63毫克，0.19毫摩尔)。使反应混合物在80℃下回流6小时。使混合物冷却，并经由过滤移除沉淀物。使已收集的有机层在真空下浓缩。使所形成的粗制化合物34B溶于甲醇中的7N NH3(20毫升)内，且在密封容器中加热至85℃，历经约15小时。移除溶剂，并使粗制物于快速硅胶管柱上，使用醋酸乙酯/己烷溶剂系统纯化，提供158毫克化合物34A，为白色粉末。NMR(H1)δ2.51(3H)，4.30(2H)，7.45-7.47(m，3H)。
实施例35 中间化合物35A的制备
于化合物34C(40毫克，0.223毫摩尔)在5毫升二氯甲烷中的溶液，添加3-氯过氧苯甲酸(55毫克，0.223毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌3小时。然后，使反应混合物于冰浴中冷却，且经由过滤移除所形成的沉淀物。将滤液以水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及在真空中浓缩，提供化合物35A，其被使用而无需进一步纯化。粗制物的NMR显示S-CH3峰从2.51转变成2.84ppm。
实施例36 中间化合物36A的制备
使用实施例35中所述的方法，使化合物35A转化成化合物36A。
实施例37 中间化合物37A的制备
于2-溴-4-甲氧羰基噻唑(1.5克，6.78毫摩尔)在二氧杂环己烷(80毫升)中的溶液内，在室温下，添加1-甲基-2-苯并咪唑酮(1.0克，6.78毫摩尔)，接着为CuI(0.13克，0.68毫摩尔)、K2CO3(1.0克，7.47毫摩尔)、反式-N，N-二甲基环己烷(0.21毫升，1.35毫摩尔)。使混合物在罩框真空下脱气，并充填N2六次，且加热至90℃。将混合物搅拌12小时，冷却至室温，及在减压下浓缩。将粗产物利用快速层析纯化，使用CH2Cl2/MeOH的20∶1混合物，提供1.8克(92％收率)标题化合物，为灰白色固体。LC-MS[M+H]＝290.2；98％纯度。
实施例38 中间化合物38A的制备
于化合物37A(0.18克，0.59毫摩尔)在THF(1.5毫升)中的溶液内，在0℃下逐滴添加LiOH的1M溶液(1.18毫升)。使所形成的反应物温热至室温，并将其搅拌12小时。在减压下浓缩混合物，且溶于H2O(2毫升)中。将混合物以浓HCl处理，直到达到pH＝4为止。在减压下浓缩混合物，提供化合物38A(0.15克，92％收率)，为橘色固体，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS[M+H]＝276.2；96％纯度。
实施例39 中间化合物39A的制备
于装有2-溴-4-乙氧羰基噻唑(2.5克，10.6毫摩尔)与搅拌棒的耐压管中，添加6-甲氧基异二氢吲哚-1-酮(2.1克，12.7毫摩尔)、K3PO4(4.9克，23.3毫摩尔)、Pd2(dba)3(0.58克，0.64毫摩尔)、Xant-Phos(0.62克，1.1毫摩尔)。添加二氧杂环己烷(20毫升)，并使N2起泡经过溶液10分钟，然后将容器加盖。将混合物在105℃下搅拌12小时，及冷却至室温。经过硅藻土垫过滤混合物，且以CH2Cl2/MeOH(20∶1；2×10毫升)洗涤。使所形成的滤液于减压下浓缩，并放置在高真空下。将粗产物利用快速层析纯化，使用CH2Cl2至97∶3 CH2Cl2/丙酮的梯度液，提供3.1克(91％收率)化合物39A，为褐色固体。LC-MS[M+H]＝400.2；98％纯度。
实施例40 中间化合物40A的制备
于化合物39A(0.67克，2.1毫摩尔)在THF/MeOH/H2O(2∶2∶1；总计12.5毫升)中的溶液内，在室温下，以一份添加LiOH H2O(97毫克，2.3毫摩尔)。将所形成的溶液于40℃下搅拌12，冷却至室温，及在减压下浓缩。使粗制物质溶于H2O(20毫升)中，并以浓HCl处理，直到达到pH3为止。使混合物在减压下浓缩，提供0.58克(95％收率)化合物40A，淡白色固体，其被使用而无需进一步纯化。MS[M+H]＝290.9 实施例41 中间化合物41A的制备
于4-氯-3-硝基吡啶(2.0克，12.5毫摩尔)在二氧杂环己烷(25毫升)中的溶液内，添加DIPEA(3.2毫升，18.7毫摩尔)，接着为Boc-高哌嗪(3.0克，15.0毫摩尔)。将所形成的混合物在110℃下搅拌12小时，冷却至室温，及浓缩至干。使混合物于饱和NaHCO3水溶液(4毫升)与CH2Cl2(15毫升)之间分配，并分离液层。以CH2Cl2(2×15毫升)萃取水层，且合并有机层。将有机层以盐水(1×4毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下浓缩。将粗产物利用快速层析纯化，使用CH2Cl2/MeOH的50∶1混合物作为洗脱剂，以提供3.7克(93％收率)化合物41A，为黄色固体。LC-MS[M+H]＝323.2；98％纯度。
实施例42 中间化合物42A-42D的制备 下表中所示的中间化合物42A-42D根据实施例41中所述的方法，经由使所指示的氯衍生物与所指示的胺类反应而制成。

实施例43 中间化合物43A的制备
于化合物41A(3.5克，11.1毫摩尔)在MeOH/EtOAc(1∶1；100毫升)中的混合物内，在室温下添加5％Pd/C(1.2克)。使所形成的混合物脱气，并以N2，且最后以H2(气瓶)充填。将混合物于室温下搅拌12小时，并以N2冲洗。使反应混合物经过硅藻土垫过滤，将其以MeOH/EtOAc(1∶1；3×25毫升)洗涤。在减压下浓缩所形成的滤液，且置于高真空下，提供3.2克(99％收率)化合物43A，为黄色半固体。LC-MS[M+H]＝293.2；87％纯度。使用此物质而无需进一步纯化。
实施例44 中间化合物44A-44C的制备 按照实施例43中所述的方法，使所指示的硝基衍生物转化成其相应的氨基衍生物44A-44C。

实施例45 中间化合物45A的制备
于化合物42D(0.5克，1.5毫摩尔)在THF(15毫升)中的混合物内，在室温下，添加甲酸铵(0.95克，15.1毫摩尔)，接着为10％Pd/C(50毫克)。将所形成的混合物加热至65℃，搅拌30分钟，并冷却至室温。使反应混合物经过硅藻土垫，过滤，将其以EtOH(2×5毫升)与CH2Cl2(2×5毫升)洗涤。使所形成的滤液在减压下浓缩，且置于高真空下，提供0.46克(99％收率)化合物45A，为黄色半固体。LC-MS[M+H]＝303.2；99％纯度。使用此物质而无需进一步纯化。
实施例46 中间化合物46A的制备
于化合物43A(1.1克，5.2毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内，添加DMF(10毫升)中的N，N-二异丙基乙胺(2.7毫升，15.4毫摩尔)与HATU(2.2克，5.6毫摩尔)，添加得自制备实施例10的苯胺(1.5克，5.2毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌72小时，然后于真空中浓缩。使粗制残留物溶于EtOAc(50毫升)中，并添加饱和NaHCO3水溶液(2毫升)。分离液层，且将有机层以饱和NaHCO3水溶液(1×2毫升)与盐水(1×2毫升)洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下浓缩。将粗产物利用制备性薄层层析法纯化，使用CH2Cl2/MeOH的40∶1混合物作为洗脱剂，以提供1.9克(75％收率)化合物46A，为淡黄色固体，为标题化合物。LC-MS[M+H]＝483.2；89％纯度。
实施例47 中间化合物47A-47C的制备 按照实施例46中所述的方法，利用2-溴-噻唑-4-羧酸与所指示的胺类，制成中间化合物47A-47C。

实施例48 中间化合物48A的制备
化合物48A使用美国专利出版物No.2007/0072928中所述的方法制成。
实施例49 中间化合物49A的制备
化合物49A使用美国专利出版物编号2007/0072928中所述的方法制成。
实施例50 中间化合物50A的制备
化合物50A使用J.Med.Chem.1986，29，1832中所述的方法制成。
实施例51 中间化合物51A的制备
于化合物47A(0.35克，0.75毫摩尔)的溶液中，添加化合物48A(0.12克，0.75毫摩尔)、CuI(14毫克，0.075毫摩尔)、K2CO3(114毫克，0.83毫摩尔)及反式-N，N-二甲基环己烷(23□L，0.15毫摩尔)。使混合物在罩框真空下脱气，并充填N2六次，且加热至90℃。将混合物搅拌12小时，冷却至室温，及在减压下浓缩。使粗产物溶于EtOAc(2毫升)中，及过滤。将所形成的固体以EtOAc(2×2毫升)与H2O(2×2毫升)洗涤，然后在高真空下干燥，提供0.25克(61％收率)化合物51A，为黄褐色固体。MS(M+H)＝550.2。
实施例52 中间化合物52A的制备
根据实施例51中所述的方法，使化合物47A(0.35克，0.75毫摩尔)与化合物49A(0.12克，0.75毫摩尔)反应，提供0.28克(66％收率)化合物52A，为淡黄色固体。MS(M+H)＝562.3。
实施例53 中间化合物53A的制备
根据实施例51中所述的方法，使化合物47C(0.35克，0.72毫摩尔)与化合物49A(0.13克，0.72毫摩尔)反应，提供0.28克(66％收率)化合物53A，为灰色固体。MS(M+H)＝579.1。
实施例54 中间化合物54A的制备
根据实施例51中所述的方法，使化合物47C(0.35克，0.72毫摩尔)与化合物48A(0.12克，0.72毫摩尔)反应，提供0.29克(71％收率)化合物54A，为橘色固体。MS(M+H)＝567.1。
实施例55 中间化合物55A的制备
根据实施例51中所述的方法，使化合物46A(0.10克，0.21毫摩尔)与1-甲基-2-苯并咪唑酮(31毫克，0.21毫摩尔)反应，提供0.11克(95％收率)化合物55A，为橘色固体。LC-MS[M+H]＝550.3；99％纯度。
实施例56 中间化合物56A的制备
根据实施例51中所述的方法，使化合物46A(0.25克，0.52毫摩尔)与6-甲氧基异二氢吲哚-1-酮(93毫克，0.57毫摩尔)反应，提供0.28克(96％收率)化合物56A，为橘色固体。LC-MS[M+H]＝565.3；80％纯度。
实施例57 中间化合物57A的制备
根据下文实施例58中所述的方法，使化合物38A(0.15克，0.55毫摩尔)与化合物44C(0.12克，0.72毫摩尔)反应，提供0.29克(71％收率)化合物57A，为橘色固体。MS(M+H)＝567.1。
实施例58 中间化合物58A的制备
于化合物38A(0.10克，0.36毫摩尔)在CH2Cl2(4毫升)中的溶液内，在室温下，添加草酰氯(61□L，0.72毫摩尔)，接着为DMF(3滴)。将混合物搅拌1小时，此时，添加添加另一份草酰氯(61□L，0.72毫摩尔)与DMF(3滴)。再1小时后，使混合物在减压下浓缩，并再溶于CH2Cl2(3毫升)中。添加DIPEA(0.19毫升，1.1毫摩尔)，接着添加化合物45A(0.12克，0.42毫摩尔)，且将混合物搅拌12小时。使反应混合物浓缩至干，并于饱和NaHCO3水溶液(3毫升)与CH2Cl2(10毫升)之间分配。分离液层，以CH2Cl2(2×10毫升)萃取水层，且合并有机层。将有机层以盐水(1×4毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下浓缩。将粗产物利用快速层析纯化，使用CH2Cl2/MeOH的50∶1混合物作为洗脱剂，提供0.10(50％收率)化合物58A，为黄色半固体。MS[M+H]＝560.2。
实施例59 中间化合物59A的制备
于化合物40A(0.15克，0.52毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，添加化合物44C(0.17克，0.57毫摩尔)，接着为N-甲基吗啉(0.17毫升，1.56毫摩尔)与PyBop(0.54克，1.1毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌72小时，及在减压下浓缩。使粗制残留物溶于EtOAc(8毫升)中，并添加饱和NaHCO3水溶液(3毫升)。分离液层，且以EtOAc(2×8毫升)萃取水层。合并有机层，并以盐水(1×5毫升)洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下浓缩。将粗产物利用制备性薄层层析法纯化，使用己烷/EtOAc的2∶1混合物作为洗脱剂，提供40毫克(14％收率)化合物59A，淡黄色固体。LC-MS[M+H]＝568.3；89％纯度。
实施例60 中间化合物60A的制备
于化合物47C(0.30克，0.61毫摩尔)的溶液中，添加化合物50A(98毫克，0.61毫摩尔)、CuI(58毫克，0.31毫摩尔)、K3PO4(263毫克，1.24毫摩尔)及1，2-反式-二氨基环己烷(73□L，0.61毫摩尔)。将混合物以二氧杂环己烷(4毫升)稀释，并于罩框真空下脱气，且充填N2六次。将反应混合物加热至100℃，搅拌12小时，冷却至室温，及在减压下浓缩。使粗产物溶于CH2Cl2/MeOH的20∶1混合物(5毫升)中，过滤，及在减压下浓缩。将得自滤液的残留物利用制备性薄层层析法纯化，使用己烷/EtOAc的3∶1混合物作为洗脱剂，提供125毫克(36％收率)化合物60A，为灰白色固体。LC-MS[M+H]＝566.3；98％纯度。
实施例61 中间化合物61A的制备
使用实施例60中所述的方法，使化合物47A(0.35克，0.75毫摩尔)与化合物50A(0.12克，0.75毫摩尔)反应，提供0.15克(36％收率)化合物61A，为褐色固体。LC-MS[M+H]＝549.3；90％纯度。
实施例62 化合物258的制备
于化合物55A(42毫克，0.08毫摩尔)在CH2Cl2(3毫升)中的溶液内，在室温下添加TFA(1毫升)。将混合物在室温下搅拌3小时，并于减压下浓缩。使粗产物溶于MeOH中的7M NH3(5毫升)内，搅拌2小时，及在减压下浓缩。将粗产物利用制备性薄层层析法纯化，使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的12∶1混合物作为洗脱剂，提供29毫克(85％收率)化合物258，为淡黄色固体。熔点152-155℃，LC-MS[M+H]＝450.1；95％纯度。
实施例63 化合物229-232，239，256，288，301及313的制备 使用实施例60与62中所述的方法，并利用所指示的Boc加成物，制成本发明的下列说明性化合物。



实施例64 化合物64A的制备
使用实施例60与62中所述的方法，使化合物47A(0.15克，0.32毫摩尔)与哌嗪-2-酮(96毫克，0.96毫摩尔)在二氧杂环己烷(2毫升)中反应，提供84毫克(54％收率)化合物64A，为淡黄色固体。LC-MS[M+H]＝488.3；98％纯度。
实施例65 化合物112的制备
于化合物65A(0.13克，0.22毫摩尔)在CH2Cl2(3毫升)中的溶液内，在室温下添加TFA(1毫升)。将混合物于室温下搅拌2小时，并在减压下浓缩。使粗产物溶于MeOH中的2M氨(3毫升)内，搅拌2小时，然后于减压下浓缩。将粗产物利用制备性薄层层析法纯化，使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的11∶1混合物作为洗脱剂，提供63毫克(64％收率)化合物112，淡黄色固体。熔点116-118℃，LC-MS[M+H]＝450.2；95％纯度。
使用上述方法，使所指示的Boc加成物去除保护，提供下表中所示的说明性化合物96、101及111。

实施例66 化合物82的制备
步骤A 使3-氯吲唑(305毫克，2.0毫摩尔)与2-氯噻唑(355毫克，2.0毫摩尔)溶于DMF(20毫升)中。小心添加NaH(80毫克，60％，于油中，2.0毫摩尔)，并将所形成的混合物加热至60℃，及搅拌3小时。于冷却至室温后，小心添加NH4Cl(水溶液)，且以EtOAc(60毫升x3)萃取所形成的溶液。使有机物质以Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并于硅胶上使用快速管柱层析纯化(EtOAc/己烷＝30∶70)，提供化合物66A(503毫克)，为褐色固体。HPLC-MS tR＝2.24分钟(UV254nm)；对式C12H8ClN3O2S的质量计算值293.0，发现值LCMS m/z 294.0(M+H)。
步骤B 将化合物66A(503毫克，1.7毫摩尔)以THF(10毫升)稀释，并于所形成的溶液中，添加LiOH(1N，3.0毫升)。将混合物于室温下搅拌约15小时。在真空下移除溶剂，且以H2O(5毫升)稀释所获得的残留物。添加1N HCl，以调整pH至5，且通过过滤收集所形成的固体，然后以水洗涤，及风干，提供化合物66B，将其使用于下一步骤中，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.71分钟(UV254nm)；对式C11H6ClN3O2S的质量计算值279.0，发现值LCMS m/z 280.0(M+H)。
步骤C 化合物66C使用实施例59中所述的方法，自化合物66B合成。HPLC-MS tR＝1.75分钟(UV254nm)；对式C25H26ClN7O3S的质量计算值539.2，发现值LCMS m/z 540.1(M+H)。
步骤D 化合物82使用实施例62中所述的方法，制自化合物66C。HPLC-MStR＝1.10分钟(UV254nm)；对式C20H18ClN7OS的质量计算值439.1，发现值LCMS m/z 440.0(M+H)。
实施例67 化合物78的制备
步骤A 于装有化合物66C(270毫克，0.5毫摩尔)、异噻唑HCl盐(300毫克，2.0毫摩尔)、Pd2(dba)3(45毫克，0.05毫摩尔)、2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三-异-丙基-1，1-联苯基(42毫克，0.1毫摩尔)及K3PO4(616毫克，3.0毫摩尔)的25毫升圆底烧瓶中，添加甲苯(10毫升)。通过将烧瓶交替地连接至真空与氩，使混合物充分脱气。然后，将此所形成的混合物加热至90℃，并搅拌约15小时，接着通过EtOAc(40毫升)稀释，并以盐水洗涤。于浓缩后，使所得的残留物使用制备性液相层析法纯化，提供化合物67A。HPLC-MS tR＝1.49分钟(UV254nm)；对式C29H31N9O3S2的质量计算值617.2，发现值LCMS m/z 618.1(M+H)。
步骤B 化合物78使用实施例62中所述的方法，通过自化合物67A移除Boc保护基而制成。HPLC-MS tR＝0.97分钟(UV254nm)；对式C24H23N9OS2的质量计算值517.1，发现值LCMS m/z 518.1(M+H)。
实施例68 化合物90的制备
步骤A 于装有化合物47A(100毫克，0.22毫摩尔)、苯并咪唑酮(45毫克，0.3毫摩尔)、CuI(10毫克，0.05毫摩尔)、反式-1，2-二甲氨基环己烷(13毫克，0.1)及K2CO3(51毫克，0.3毫摩尔)的25毫升圆底烧瓶中，添加二氧杂环己烷(10毫升)。通过将烧瓶交替地连接至真空与氩，使混合物充分脱气。然后，将此所形成的混合物在80℃下加热约15小时。于冷却至室温后，在真空下移除溶剂。将所得的残留物以H2O(5毫升)稀释，并通过过滤收集粗制固体化合物68A，且直接使用于下一步骤中，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.42分钟(UV254nm)；对式C26H29N7O4S的质量计算值535.2，发现值LCMS m/z 536.2(M+H)。
步骤B 化合物90使用实施例62中所述的方法，通过自化合物68A移除Boc保护基而制成。HPLC-MS tR＝0.83分钟(UV254nm)；对式C21H21N7O2S的质量计算值435.1，发现值LCMS m/z 436.1(M+H)。
使用上文步骤A与B中所述的方法，且使用步骤A中的适当偶合配对物，制成下列说明性化合物。







实施例69 化合物69B的制备
步骤A 将4-氯-3-硝基-吡啶(2.0毫摩尔，0.32克)、二乙基异丙胺(3.0毫摩尔，0.52毫升)及2(s)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5毫摩尔，0.50克)在二氧杂环己烷(2毫升)中的溶液，于120℃的温度下，使用微波照射20分钟。在真空中浓缩反应混合物，并将所形成的残留物于硅胶上使用快速管柱层析纯化(洗脱剂醋酸乙酯)，以定量收率提供化合物69A，为黄色固体。HPLC-MS RT＝1.42分钟，对式C15H22N4O4的质量计算值322.16，发现值LCMS m/z 323.1(M+H)。
步骤B 于化合物69A(600毫克)在乙醇/EtOAc(1∶1，10毫升)中的溶液内，添加Pd/碳(5％Pd)。将反应混合物于氢大气及室温下搅拌约15小时，然后经过硅藻土垫过滤。使滤液在真空中浓缩，提供化合物69B，为固体。HPLC-MS RT＝1.10分钟，对式C15H24N4O2的质量计算值292.19，发现值LCMS m/z 293.20(M+H)。
使用上文步骤A与B中所述的方法，并使用适当反应物，制成下列中间化合物


实施例70 化合物70B的制备
步骤A 将2，4-二氯-6-甲基-3-硝基-吡啶(2.0毫摩尔，0.42克)、二乙基异丙胺(3.0毫摩尔，0.52毫升)及哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.毫摩尔，0.372克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液于室温下搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物，并将所形成的残留物于硅胶上使用快速管柱层析纯化(洗脱剂己烷与醋酸乙酯)，以定量收率提供化合物70A，为黄色固体。HPLC-MS RT＝2.1分钟，对式C15H21ClN4O4的质量计算值356.13，发现值LCMS m/z357.1(M+H)。
步骤B 于化合物70A(600毫克)在乙醇/EtOAc(1∶1，10毫升)中的溶液内，添加Pd/碳(5％Pd)。将反应混合物于氢大气及40psi下搅拌约15小时，然后经过硅藻土垫过滤。使滤液在真空中浓缩，提供化合物70B，为固体。HPLC-MS RT＝1.10分钟，对式C15H24N4O2的质量计算值292.19，发现值LCMS m/z 293.20(M+H)。
使用上文步骤A与B中所述的方法，并使用适当反应物，制成下列中间化合物
实施例71 化合物71D的制备
步骤A 将3，6-二氯哒嗪-4-羧酸甲酯(2.0毫摩尔，0.41克)、二乙基异丙胺(3.0毫摩尔，0.52毫升)及哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2毫摩尔，0.37克)在二氧杂环己烷(2毫升)中的溶液，于80℃的温度下，使用微波照射20分钟。在真空中浓缩反应混合物，并将所形成的残留物于硅胶上使用快速管柱层析纯化(洗脱剂醋酸乙酯)，以定量收率提供化合物71A，为黄色固体。HPLC-MS RT＝1.9分钟，对式C15H21ClN4O4的质量计算值356.13，发现值LCMS m/z 357.1(M+H)。
步骤B 于化合物71A(2.0毫摩尔，714克)在4毫升THF中的溶液内，添加4毫升在水中的1N LiOH溶液，并在室温下搅拌约15小时。移除THF，并酸化至pH至2。将水层以醋酸乙酯萃取，以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。过滤，及浓缩，获得化合物71B。HPLC-MS RT＝1.3分钟，对式C14H19ClN4O4的质量计算值342.11，发现值LCMS m/z 343.1(M+H)。
步骤C 于化合物71B(1毫摩尔，0.34克)在DMF(5毫升)中的溶液内，添加DPPA(1毫摩尔，0.275克)与三乙胺(1.1毫摩尔，0.16毫升)，并在Ar下搅拌4小时，然后添加1毫升水，并加热至65℃，历经1小时。冷却至室温，且通过添加碳酸钾将pH值调整至9。以醋酸乙酯萃取，以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩，获得化合物71C。HPLC-MS RT＝1.35分钟，对式C13H20ClN5O2的质量计算值313.13，发现值LCMS m/z 314.2(M+H)。
步骤D 于化合物71C(150毫克)在乙醇/EtOAc(1∶1，10毫升)中的溶液内，添加Pd/碳(5％Pd)。将反应混合物于氢大气及40psi下搅拌约15小时，然后经过硅藻土垫过滤。使滤液在真空中浓缩，提供化合物71D，为固体。HPLC-MS RT＝1.0分钟，对式C13H21N5O2的质量计算值279.17，发现值LCMS m/z 280.30(M+H)。
实施例72 化合物72B的制备
步骤A 将1-溴-2-硝基-苯(2.0毫摩尔，0.4克)、二乙基异丙胺(3.0毫摩尔，0.52毫升)及化合物(2.5毫摩尔，0.50克)在二甲基乙酰胺(2毫升)中的溶液，于200℃的温度下，使用微波照射30分钟。在真空中浓缩反应混合物，并将所形成的残留物于硅胶上使用快速管柱层析纯化(洗脱剂醋酸乙酯)，提供化合物72A，为固体。HPLC-MS RT＝2.15分钟，对式C16H23N3O4的质量计算值321.17，发现值LCMS m/z 322.2(M+H)。
步骤B 于化合物72A(400毫克)在乙醇/EtOAc(1∶1，10毫升)中的溶液内，添加Pd/碳(5％Pd)。将反应混合物于氢大气及室温下搅拌约15小时，然后经过硅藻土垫过滤。使滤液在真空中浓缩，提供化合物72B，为固体。HPLC-MS RT＝1.70分钟，对式C16H25N3O2的质量计算值291.19，发现值LCMS m/z 292.20(M+H)。
使用上文步骤A与B中所述的方法，并利用化合物72B的对映体，制成下列中间化合物
实施例73 中间化合物73A-73Q的制备 使用上文实施例46中所述的方法，并使用适当反应物，制成下列中间化合物



实施例74 化合物74A的制备
于化合物73J(0.2毫摩尔，0.1克)在2毫升乙醇中的溶液内，添加硼氢化钠(0.8毫摩尔，0.03克)，并搅拌约15小时。添加水，且以醋酸乙酯萃取。将醋酸乙酯层以水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及在真空中浓缩，提供产物75A。HPLC-MS RT＝1.10分钟，对式C19H24BrN5O4S的质量计算值497.07，发现值LCMS m/z 498.1(M+H)。
使用此程序，化合物74B自化合物73K合成。

实施例75 化合物65，71，75，81，83，86，87，151-153，201，202，240，241，257，317，320-322及324的制备 下方所描绘的化合物使用实施例51中所述的方法，并利用适当反应物制成。





实施例76 化合物76A与76B的制备
于NaH(于油中的60％分散液，10毫摩尔，0.48克)在无水二氧杂环己烷(5毫升)中的悬浮液内，添加吲唑(10毫摩尔，1.18克)在二氧杂环己烷(5毫升)中的溶液，并将所形成的反应物搅拌30分钟。然后，逐滴添加2-溴-噻唑-4-羧酸甲酯(10.0毫摩尔，2.22克)在二氧杂环己烷(5毫升)中的溶液，且将反应混合物加热至100℃，历经4小时。使反应混合物冷却至室温，以水使反应淬灭，及使用1N HCl将溶液调整至pH 2。以醋酸乙酯萃取所形成的碱性溶液，并将有机相以水与盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，然后过滤，及浓缩。所形成残留物的LCMS显示关于酸的两个峰，表示两种区域异构体(化合物76A与76B)的形成。HPLC-MSRT＝1.35与1.45分钟，对式C11H7N3O2S的质量计算值245.03，发现值LCMS m/z 246.1(M+H)。
实施例77 化合物33，40，53，59，60，76，173，176及179的制备 下方所描绘的化合物经由使用实施例66步骤C与D中所述的方法，使化合物76A或76B与适当偶合配对物反应而制成。



实施例78 化合物78B的制备
步骤A 于小玻瓶中，添加4-氯-3-硝基吡啶(2毫摩尔)与螺环状胺(2毫摩尔)。使起始物质溶于4毫升二氯甲烷中，接着添加DIPEA(6毫摩尔)。将反应物在60℃下搅拌约15小时，然后，浓缩反应混合物，并使用制备性液相层析法(在醋酸乙酯中的0-5％甲醇)，提供化合物78A。回收1.6毫摩尔(80％)274。对式C17H24N4O4的质量计算值348.18，发现值LCMS m/z348.20(M+H)。
步骤B 于圆底烧瓶中，添加化合物78A在醋酸乙酯中的溶液。接着，将Pd/C添加至混合物中。将烧瓶使用隔片密封，并抽气。将混合物使用气瓶氢化约15小时。产物通过LCMS确认。使用硅藻土滤出Pd/C，并使滤液在真空中浓缩，以定量收率提供化合物78B。对式C17H26N4O2的质量计算值318.21，发现值LCMS m/z 319.20(M+H)。对275的LCMS计算值318.21。
使用上文步骤A与B中所述的方法，并使用适当反应物，制成下列中间化合物

实施例79 化合物79A的制备
于2-溴噻唑-5-羧酸(0.57毫摩尔)与HATU(0.68毫摩尔)在1毫升DMF中的溶液内，添加DIPEA(3当量，1.6毫摩尔)，并将所形成的反应物在室温下搅拌10分钟。然后，于反应混合物中，添加化合物78B(0.57毫摩尔)在0.5毫升DMF中的溶液，且将所形成的反应物于室温下再搅拌2小时。接着，在真空中浓缩反应混合物，并将所得的残留物使用制备性液相层析法纯化(在二氯甲烷中的5-10％甲醇)，提供0.54毫摩尔(95％)化合物79A。
实施例80 化合物221的制备
将化合物79A(0.15毫摩尔)、1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.1毫摩尔)、Pd2dba3(0.01毫摩尔)、黄磷(Xantphos)(0.02毫摩尔)及K3PO4(0.3毫摩尔)置于小玻瓶中，并以二氧杂环己烷(1毫升)稀释。使所形成的溶液脱气，且以氩冲洗，然后加盖，及声处理。将反应物加热至90℃，并将其在此温度下搅拌2小时，接着，使反应混合物冷却至室温，且以醋酸乙酯稀释。将有机层相继以饱和NaHCO3(水溶液)、盐水及水洗涤。然后，使有机层以硫酸钠干燥，过滤，及在真空中浓缩，并将所获得的粗制残留物使用制备性液相层析法纯化(在二氯甲烷中的5-10％甲醇)。接着，使所得的产物冻干，且将所获得的固体物质以二氧杂环己烷中的过量2M HCl处理，提供化合物221。
使用上述方法，制成下列说明性化合物


实施例81 化合物81B的制备
使用实施例24中所述的方法，使化合物81A与4-碘吡唑反应，以制备化合物81B。对式C21H24N7O2SI的质量计算值581.0，发现值LCMS m/z582.20(M+H)。
实施例82 化合物62，63，66，70，272，277及283的制备
一般程序 使化合物81B(0.30毫摩尔)、代表性硼酸或酯(0.34毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(0.034毫摩尔)及K3PO4(0.9毫摩尔)溶于2毫升二氧杂环己烷与300□L水中。使所形成的溶液脱气，并以氩冲洗，然后加热至90℃，并将其在此温度下搅拌约2小时。接着，以醋酸乙酯稀释反应物，且将有机相相继以饱和NaHCO3水溶液与水洗涤。然后，使有机层以Na2SO4干燥，过滤，及在真空中浓缩。所得的残留物可使用制备性HPLC纯化，提供式82A化合物，接着，使其冻干，然后，将经纯化的产物以4N HCl处理，以移除Boc基团，且获得所要的产物82B。
使用此方法，制成下列说明性化合物。


实施例83 化合物128的制备
步骤A 于2-氨基-4-羧酸甲酯(634毫克，3.69毫摩尔)、DIEA(0.7毫升，4.0毫摩尔)及3-甲氧基苯甲酸(561毫克，3.69毫摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物内，添加HATU(1.52克，4.0毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌约15小时，并添加水(60毫升)。将已沉淀析出的固体以过滤收集，且以水洗涤，在空气下干燥。将粗产物83A直接使用于下一步骤中，未进行任何进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.71分钟(UV254nm)；对式C14H14N2O4S的质量计算值306.1，发现值LCMS m/z 307.1(M+H)。
步骤B 化合物83B经由使用上文实施例50中所述的方法，使化合物83A水解而制成。HPLC-MS tR＝1.45分钟(UV254nm)；对式C12H10N2O4S的质量计算值278.0，发现值LCMS m/z 279.1(M+H)。
步骤C 化合物83C经由根据上文实施例58中所述的方法，使化合物83B与适当偶合配对物反应而制成。HPLC-MS tR＝1.50分钟(UV254nm)；对式C26H30N6O5S的质量计算值538.2，发现值LCMS m/z 539.2(M+H)。
步骤D 化合物128经由使用上文实施例62中所述的方法，将化合物83C去除保护而制成。HPLC-MS tR＝0.94分钟(UV254nm)；对式C21H22N6O3S的质量计算值438.1，发现值LCMS m/z 439.1(M+H)。
得自与本案同一日期提出申请的美国临时专利申请案件目录编号OC06760L01的化合物(k)的合成描述于下文 实施例1
部份A标题化合物根据US20060106023(A1)制成。
部份B于得自实施例1部份A的化合物(2.00克，8.19毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液内，添加N-碘琥珀酰亚胺(1.84克，8.19毫摩尔)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。使混合物冷却至25℃，及浓缩。使残留物与少量甲醇一起溶于DCM中，然后装填在管柱上。通过管柱层析纯化(SiO2，40％醋酸乙酯/己烷)，获得化合物，为白色固体2.30克(76％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(s，1H)，7.8(s，1H)，2.6(s，3H)。HPLC-MS tR＝1.87分钟(UV254nm)。对式C7H5BrIN3S的质量计算值370.01，发现值LC/MS m/z 370.9(M+H)。
部份C将得自部份A的溴化物(45.6克)、Pd(PPh3)4(10.8克)、碳酸钾(77.4克)、三甲基环硼氧烷(46.9克)及碳酸钾(77.4克)在DMF(410毫升)中的悬浮液于氮气及105℃下加热过夜。在冷却后，将混合物以醋酸乙酯(1升)稀释，以盐水(2×500毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，并于硅胶上通过层析纯化。获得标题化合物，为淡黄色固体(21.4克，64％)。
部份D于得自实施例1部份C的化合物(21.8克)的DMF(400毫升)溶液中，添加N-碘琥珀酰亚胺(26.9克)，并将所形成的混合物在60℃下加热过夜。使混合物浓缩，且添加水(400毫升)。于室温下搅拌1小时后，添加饱和碳酸钠(250毫升)，接着在室温下再搅拌30分钟。过滤混合物，以水、甲醇(100毫升)洗涤，并使滤饼于真空下干燥过夜。获得褐色固体(31.4克，87％)。
实施例2
将2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸叔丁酯(318毫克，1.03毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(3毫升)与水(0.30毫升)中的溶液，添加至得自实施例1部份B的化合物(292毫克，0.79毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(58毫克，0.079毫摩尔)及磷酸钾(503毫克，2.37毫摩尔)的经氩脱气混合物中。将反应物加热至40℃，并将其搅拌12小时。使反应物冷却至室温，经过硅藻土过滤，以醋酸乙酯洗脱，然后浓缩至干。粗制残留物通过快速层析的纯化(SiO2，12克；在己烷中的5％至40％醋酸乙酯)，获得标题化合物，为淡褐色固体244毫克(73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.81(s，1H)，7.80(s，1H)，7.65(s，1H)，4.94(s，2H)，2.68(s，3H)，1.51(s，9H)。
实施例3
将3-氯过氧苯甲酸(204毫克，1.18毫摩尔)添加至得自实施例2的酯(244毫克，0.58毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的室温溶液内。将反应物搅拌1小时。在完成时，使反应物浓缩至干，然后溶于醋酸乙酯(50毫升)中。将溶液以饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)与盐水(2×50毫升)洗涤，接着干燥(硫酸钠)，过滤，及浓缩至干，而得220毫克粗制亚砜。将二甲亚砜(2.5毫升)中的粗制亚砜(220毫克，0.48毫摩尔)添加至氢化钠(106毫克，1.45毫摩尔)与2-氨基-4-甲基异噻唑(78毫克，0.68毫摩尔)在二甲亚砜(2.5毫升)中的预混合溶液内。将反应物搅拌20分钟，然后，以饱和氯化铵水溶液(50毫升)使反应淬灭。以乙醚(2×50毫升)与醋酸乙酯(2×50毫升)萃取水层。将合并的有机层以盐水(2×50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，及浓缩至干。所形成的残留物通过快速层析的纯化(SiO2，12克；在二氯甲烷中的5％至40％醋酸乙酯)，然后于制备性HPLC上，获得标题化合物，为黄色固体2毫克(0.8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.32(s，1H)，8.02(s，1H)，7.93(s，1H)，7.17(s，1H)，6.90(s，1H)，5.37(s，2H)，2.63(s，3H)，2.46(s，3H)。HPLC tR＝4.62分钟(UV254nm)。对式C19H16BrN9OS2的质量计算值529.01；发现值MH+(APCIMS)531.1(m/z)。
实施例4
将2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸叔丁酯(135毫克，0.44毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(3毫升)与水(0.30毫升)中的溶液，添加至碘化物(200毫克，0.34毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(25毫克，0.034毫摩尔)及磷酸钾(216毫克，1.02毫摩尔)的经氮冲洗的混合物中。将反应混合物加热至90℃，并将其搅拌12小时。于完成时，使反应物冷却至室温，然后浓缩至干。所形成的残留物通过快速层析的纯化(SiO2；12克；在二氯甲烷中的10％至80％醋酸乙酯)，获得所要的偶合中间物。将三氟醋酸(1毫升)添加至所要的偶合酯(80毫克，0.125毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的室温溶液内。将反应物搅拌12小时，然后浓缩至干。所形成残留物通过制备性HPLC的纯化，获得标题化合物，为黄色固体40毫克(45％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，8.26(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.36(s，1H)，5.15(s，2H)，4.43(s，2H)，3.17-2.99(m，2H)，2.71-2.55(m，2H)，2.64(s，3H)，2.06-1.71(m，5H)，1.65-1.46(m，1H)。HPLC tR＝3.82分钟(UV254nm)。对式C21H24N8O2S的质量计算值452.17；发现值MH+(ESI MS)453.1(m/z)。
实施例5
实施例5以类似实施例4的方式制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，8.26(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.36(s，1H)，5.15(s，2H)，4.43(s，2H)，3.17-2.99(m，2H)，2.71-2.55(m，2H)，2.64(s，3H)，2.06-1.71(m，5H)，1.65-1.46(m，1H)。HPLC tR＝3.82分钟(UV254nm)。对式C21H24N8O2S的质量计算值452.17；发现值MH+(ESI MS)453.1(m/z)。
实施例6 表1的第2栏中所示的化合物(就显示于下方)系按下述制成
将酸(1当量)、分别的胺(1.5当量)、HATU(1.5当量)及二异丙基乙胺(3当量)在无水DMF(500微升)中的混合物于室温下搅拌2小时。然后，使反应物在减压下浓缩，通过制备性HPLC纯化，及转化成盐酸盐，获得表1的第2栏中所示的化合物(就显示于下方) 表1

























实施例7
部份A于4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(2.2克，11.32)与溴化物(2.83克，11.32毫摩尔)在DMA(5毫升)中的溶液内，添加碳酸钾(1.9克，13.6毫摩尔)。将混合物在60℃下加热20小时。于反应混合物中，添加半饱和氯化铵与醋酸乙酯。将有机相以水(2x)、盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)。浓缩，及通过层析纯化(在己烷中的50％醋酸乙酯)，获得标题化合物，为淡黄色固体(2.1克，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.3(1H，brs)，7.95(1H，s)，7.7-7.6(1H，表观t)，7.59(1H，s)，7.1-7.2(1H，m)，5.12(s，2H)，1.23(s，12H)。
部份B将实施例1部份D(1.49克)、得自实施例7部份A的硼酸酯(2.13克)、PdCl2(dppf)(0.398克)、磷酸钾(2.07克)在DME(45毫升)与水(5毫升)中的混合物在95℃下加热过夜。使反应物冷却，以醋酸乙酯稀释，并经过硅藻土过滤。将滤液以水、盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)。层析获得标题化合物。
部份C于得自实施例7部份B的化合物(260毫克)在THF(25毫升)中的溶液，在室温下，以一份添加MCPBA(288毫克)。1小时后，在室温下添加醋酸乙酯，并以饱和碳酸氢钠(2x)、盐水洗涤，及干燥(硫酸钠)。浓缩获得标题化合物，其被使用而无需进一步纯化。
部份D将得自实施例7部份C的化合物(1当量)、胺(5当量)、DIEA(5当量)在NMP中的溶液于50℃下加热过夜。使反应混合物浓缩，并通过制备性LC纯化。使用此一般程序，制成表2中所列示的化合物(就显示于下方)。
表2





实施例8
于羧酸(1当量)在二氯甲烷中的正在搅拌悬浮液内，在0℃下添加1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯基胺(5当量)。于搅拌1小时后，以在二氯甲烷或吡啶中的溶液添加胺。当反应通过HPLC分析被视为已完成时，使混合物在减压下浓缩。通过制备性HPLC纯化，并转化成盐酸盐，提供表3中所列示的化合物(就显示于下方)。
表3

实施例9
于室温下，将氢化锂铝(2毫克，2.2当量)添加至酰胺(14毫克，1当量)在THF(1毫升)中的正在搅拌悬浮液内。15分钟后，HPLC分析显示无起始物质，故以甲醇使反应淬灭，在减压下浓缩，通过制备性HPLC纯化，及转化成盐酸盐，获得标题化合物，为白色固体6.5毫克(47％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，10.1(bs，1H)，8.41(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(m，2H)，7.30(s，1H)，6.97(m，1H)，6.55(m，2H)，4.39(m，4H)，3.67(m，2H)，3.39(m，2H)，2.80(m，2H)，2.48(s，3H)，1.79(m，4H)，1.05(m，1H)，0.89(m，3H)。HPLC tR＝5.58分钟(UV254nm)。对式C28H31F2N9S的质量计算值563.24；发现值MH+(ESI MS)564.8(m/z)。
实施例10
部份A于室温下，将氢氧化钾(1.45克，10.0当量)添加至4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(500毫克，1.00当量)在DMSO(5毫升)中的正在搅拌溶液内。在搅拌1小时后，添加1，2-二溴乙烷(9.69克，20.0当量)。将反应物搅拌16小时，此时，TLC显示无起始物质残留，故以水(10毫升)使反应淬灭，并以醋酸乙酯(3×15毫升)萃取。将合并的有机物质以盐水(20毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，及通过硅胶层析纯化(12克SiO2，二氯甲烷至二氯甲烷中的5％甲醇)，提供所要的硼酸酯，为黄色油350毫克(45％)。
部份B将得自实施例10部份A的硼酸酯(250毫克，1.00当量)、叠氮化钠(108毫克，2.00当量)及碘化钠(124毫克，1.00当量)在DMSO(2毫升)中的混合物于50℃下搅拌2小时，此时，TLC显示无起始物质残留。使反应物冷却至室温，然后，以水(8毫升)使反应淬灭，并以醋酸乙酯(3×15毫升)萃取。将合并的有机物质以盐水(15毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶层析纯化(12克SiO2，二氯甲烷至二氯甲烷中的5％甲醇)，获得所要的硼酸酯，为黄色固体170毫克(78％)。
部份C于得自部份B的芳基碘化物(315毫克，1.00当量)、PdCl2(dppf)(39毫克，0.10当量)及磷酸钾(228毫克，2.00当量)的混合物中，在氮气下，添加得自部份B的硼酸酯(170毫克，1.20当量)在1，4-二氧杂环己烷(1.5毫升)中的溶液，接着为水(0.15毫升)。将混合物于90℃下搅拌17小时，此时，TLC显示无起始物质残留。使反应物冷却至室温，然后以醋酸乙酯(8毫升)稀释，并以盐水(10毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，及通过硅胶层析纯化(12克SiO2，二氯甲烷至二氯甲烷中的5％甲醇)，获得所要的叠氮化物，为褐色固体125毫克(39％)。
部份D于得自部份C的叠氮化物(125毫克，1.00当量)在1，4-二氧杂环己烷(2毫升)与水(0.2毫升)中的正在搅拌溶液内，添加聚苯乙烯结合的三苯膦(84毫克，1.20当量)。将反应物在室温下搅拌3天，此时，TLC显示无起始物质残留。过滤混合物，在减压下浓缩母液，并使所形成的残留物通过硅胶层析纯化(12克SiO2，二氯甲烷至二氯甲烷中的10％甲醇)，获得提供所要的胺，为褐色油77毫克(64％)。
实施例11
将N-甲基吗啉(14毫克，2.00当量)添加至羧酸(14毫克，1.50当量)与HATU(39毫克，1.50当量)在DMF(0.5毫升)中的正在搅拌混合物内。30分钟后，以在DMF(0.5毫升)中的溶液添加得自实施例10的胺(38.5毫克，1.00当量)。将混合物搅拌5小时，此时，HPLC显示无起始物质残留。浓缩混合物，并使残留物溶于1，4-二氧杂环己烷(1毫升)中。添加HCl在二氧杂环己烷中的溶液(1毫升，4M，在二氧杂环己烷中)，且使混合物声处理1.5小时，此时，HPLC显示无起始物质残留。使混合物在减压下浓缩，通过制备性HPLC纯化，及转化成HCl盐，获得所要的化合物，为黄色固体6毫克(14％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.90(m，1H)，8.72(m，1H)，8，36(s，1H)，8.24(s，1H)，8.01(m，3H)，7.32(s，1H)，4.58(m，2H)，4.42(s，2H)，3.94(m，2H)，3.60(m，2H)，3.09(m，2H)，2.61(s，3H)，1.81(m，6H)，1.55(m，2H)。HPLC tR＝3.97分钟(UV254nm)。对式C27H29FN10OS的质量计算值560.22；发现值MH+(ESI MS)561.3(m/z)。
实施例12
于得自实施例10的胺(38.5毫克，1.00当量)与三乙胺(14毫克，2.00当量)在二氯甲烷(0.75毫升)中的正在搅拌溶液内，逐滴添加氯化2，3-二氟苯甲酰(13毫克，1.10当量)。4小时后，HPLC分析显示无起始物质，故以饱和碳酸氢钠水溶液(2毫升)使反应淬灭，然后以二氯甲烷(3×1毫升)萃取。浓缩合并的有机物质，并使所形成的残留物溶于1，4-二氧杂环己烷(1毫升)中，且添加HCl在二氧杂环己烷中的溶液(1毫升，4M，在二氧杂环己烷中)，并使混合物声处理1.5小时，此时，HPLC显示无起始物质残留。使混合物在减压下浓缩，通过制备性HPLC纯化，及转化成HCl盐，获得所要的化合物，为黄色固体5毫克(11％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，8.21(s，1H)，8.06(s，1H)，7.92(s，1H)，7.44(m，2H)，7.36(2，1H)，7.20(m，1H)，4.56(m，2H)，4.41(s，2H)，3.92(m，2H)，3.59(m，2H)，3.08(m，2H)，2.59(s，3H)，1.78(m，6H)。HPLC tR＝4.61分钟(UV254nm)。对式C28H29F2N9OS的质量计算值577.22；发现值MH+(ESI MS)578.8(m/z)。
实施例13
于室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(1.50当量)添加至醛(1.00当量)、胺(1.20当量)及醋酸(1.00当量)在1，2-二氯乙烷中的正在搅拌混合物内。将混合物搅拌，直到如通过TLC判断无起始物质残留为止。然后，以1NNaOH使反应淬灭，并以氯仿萃取三次。使合并的有机物质以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。然后，于氮气下，将在二氧杂环己烷(1当量)中作成溶液的残留物添加至硼酸酯(1.50当量)、PdCl2(dppf)(0.10当量)及磷酸钾(2.00当量)的混合物中。添加水，且将混合物在90℃下搅拌17小时，此时，HPLC显示无起始物质残留。使反应物冷却至室温，以醋酸乙酯稀释，以水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶层析纯化，获得偶合产物。使此物质溶于1，4-二氧杂环己烷中，添加HCl(4N，在二氧杂环己烷中)，且使混合物声处理，直到HPLC显示无起始物质残留的时间为止。使混合物在减压下浓缩，通过制备性HPLC纯化，及转化成盐酸盐，获得表4(就显示于下方)中的标题化合物，为白色固体 表4


实施例14
部份A将氯醋酸(5.11克，1.3当量)添加至2-氨基-3，4-二氟苯胺(6.00克，1当量)在6N盐酸(28毫升)中的正在搅拌溶液内。于95℃下搅拌18小时后，使反应物冷却至室温，以10％碳酸钾水溶液使呈碱性，并以醋酸乙酯(850毫升)萃取。分离有机层，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶层析纯化(120克SiO2，己烷至己烷中的60％醋酸乙酯)，获得所要的苯并咪唑，为粉红色固体6.24克(74％)。
部份B将得自实施例14部份A的苯并咪唑(4.18克，1.00当量)、碳酸钾(8.53克，3.00当量)在DMF(50毫升)中的混合物于室温下搅拌5分钟，此时，添加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(4.0毫升，1.1当量)。在室温下搅拌18小时后，以饱和碳酸氢钠水溶液(40毫升)使反应淬灭，及在减压下浓缩成残留物。将残留物以醋酸乙酯(500毫升)稀释，并以水(150毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，及通过硅胶层析纯化(120克SiO2，己烷至己烷中的50％醋酸乙酯)，获得所要的苯并咪唑，为褐色油3.11克(45％)。
部份C于4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.65克，1当量)、得自实施例14部份B的苯并咪唑(3.11克，1.1当量)在DMA(57毫升)中的溶液内，添加碳酸钾(3.51克，3当量)。将混合物在50℃下加热18小时。将反应混合物倒入水(250毫升)中，以醋酸乙酯(500毫升)萃取，将有机层以盐水(250毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，及通过硅胶层析纯化(80克SiO2，己烷至己烷中的50％醋酸乙酯)，获得所要的硼酸酯，为灰白色固体2.67克(64％)。
实施例15
于芳基碘化物(100毫克，1.00当量)、PdCl2(dppf)(12毫克，0.10当量)及磷酸钾(71毫克，2.00当量)的混合物中，在氮气下，添加得自实施例14部份C的硼酸酯(123毫克，1.20当量)在1，4-二氧杂环己烷(2.0毫升)中的溶液，接着为水(0.2毫升)。将混合物于90℃下搅拌18小时，此时，TLC显示无起始物质残留。使反应物冷却至室温，然后，以醋酸乙酯(100毫升)稀释，并以水(30毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，及通过硅胶层析纯化(12克SiO2，二氯甲烷至二氯甲烷中的10％甲醇)，获得所要的偶合产物。使此物质溶于1，4-二氧杂环己烷中，添加HCl(4N，在二氧杂环己烷中)，并使混合物声处理，直到HPLC显示无起始物质残留的时间为止。使混合物在减压下浓缩，通过制备性HPLC纯化，及转化成盐酸盐，获得表5(就显示于下方)中的标题化合物，为灰白色固体 表5
实施例16
于芳基碘化物(2.15克，1.00当量)、PdCl2(dppf)(288毫克，0.10当量)及磷酸钾(1.67毫克，2.00当量)的混合物中，在氮气下，添加得自实施例14部份C的硼酸酯(2.51克，1.20当量)在1，4-二氧杂环己烷(47毫升)中的溶液，接着为水(4.7毫升)。将混合物于90℃下搅拌3小时，此时，TLC显示无起始物质残留。使反应冷却至室温，然后以醋酸乙酯(700毫升)稀释，并以水(250毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，及通过硅胶层析纯化(120克SiO2，己烷至100％醋酸乙酯)，获得所要的偶合产物，为褐色泡沫物2.04克(66％)。
实施例17
部份A于得自实施例16的偶合产物(2.04克，1当量)在四氢呋喃(63毫升)的正在搅拌溶液中，在-78℃下，逐滴添加DIBAL-H(1M，在二氯甲烷中，6.5毫升，2.5当量)。将混合物于-78℃下搅拌5小时，此时，薄层层析法(30％醋酸乙酯/己烷)显示反应已完成。将混合物迅速倒入搅拌的饱和酒石酸钠钾水溶液中，并于室温下搅拌14小时。以醋酸乙酯(500毫升)萃取混合物，分离有机层，以硫酸钠干燥，过滤，及在减压下浓缩，获得醛，为褐色泡沫物1.96克(100％)。
部份B于室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(1.50当量)添加至醛(1.00当量)、胺(1.20当量)及醋酸(1.00当量)在1，2-二氯乙烷中的正在搅拌混合物内。将混合物搅拌，直到如通过TLC判断无起始物质残留为止。然后，以1N NaOH使反应淬灭，并以氯仿萃取三次。使合并的有机物质以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。使此物质溶于1，4-二氧杂环己烷中，添加HCl(4N，在二氧杂环己烷中)，且使混合物声处理，直到HPLC显示无起始物质残留之时间为止。使混合物在减压下浓缩，通过制备性HPLC纯化，及转化成盐酸盐，获得表6(就显示于下方)中的标题化合物，为灰白色固体 表6

实施例18
部份A于室温下，将硼氢化钠(2.0当量)添加至得自实施例17部份A的醛(1.00当量)在1，2-二氯甲烷(17毫升)中的醋酸(5.7毫升)内的正在搅拌混合物中。将混合物搅拌，直到如通过TLC判断无起始物质残留为止。然后，以2N NaOH(11毫升)与饱和碳酸氢钠水溶液(35毫升)使反应淬灭。在室温下搅拌15分钟后，分离液相，并使有机层以硫酸钠干燥，过滤，及在减压下浓缩，而得醇，为褐色泡沫物1.01克(100％)。
部份B将甲烷磺酰氯(2当量)添加至得自实施例18部份A的醇(1当量)与三乙胺(4当量)在THF(40毫升)中的正在搅拌溶液内。在室温下搅拌30分钟后，以饱和氯化铵水溶液(14毫升)与水(14毫升)使反应淬灭，以二氯甲烷(2×80毫升)萃取，以硫酸钠干燥，过滤，及在减压下浓缩，获得甲烷磺酸盐，为褐色泡沫物1.04克(90％)。
部份C于得自实施例18部份B的甲烷磺酸盐(1当量)、胺(3当量)、碘化钠(0.5当量)在THF(1.0毫升)中的正在搅拌溶液内，添加二异丙基乙胺(3当量)，并将反应物在60℃下加热18小时。使反应物冷却至室温，以二氯甲烷(50毫升)稀释，且将有机层以水(30毫升)、盐水(30毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及在减压下浓缩。使此物质溶于1，4-二氧杂环己烷中，添加HCl(4N，在二氧杂环己烷中)，并使混合物声处理，直到HPLC显示无起始物质残留的时间为止。使混合物在减压下浓缩，通过制备性HPLC纯化，及转化成盐酸盐，获得表7(就显示于下方)中的标题化合物，为灰白色固体 表7

实施例19 表8中的下列化合物(就显示于下方)通过类似实施例18中所述方法的方法制成。
表8







实施例20
将三甲基硅烷基乙炔(46毫克，0.46毫摩尔)在三乙胺(0.5毫升)中的溶液添加至碘化物(136毫克，0.23毫摩尔)、钯(O)三苯膦(26毫克，0.02毫摩尔)及碘化铜(I)(8.6毫克，0.4毫摩尔)的经氮冲洗混合物中。将反应物于室温下搅拌12小时，然后以醋酸乙酯(25毫升)稀释。使反应内容物通过硅藻土，浓缩，并放置于管柱(SiO2；12克；在己烷中的10％至50％醋酸乙酯)上，其获得所要的偶合中间物。使中间物溶于甲醇(8毫升)中，然后以碳酸钾(790毫克)处理。将反应物在室温下搅拌72小时，接着以二氯甲烷(50毫升)稀释。将有机层以饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，及浓缩至干。将所形成的残留物放置于快速管柱(SiO2；4克；在己烷中的10％至50％醋酸乙酯)上，而得标题化合物，为白色固体19毫克(17％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.82(s，1H)，7.31(s，1H)，6.67(s，2H)，3.91(s，1H)，3.81(t，J＝6.4Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.03-2.87(m，2H)，2.66(s，3H)，2.19-1.99(m，2H)，1.85-1.63(m，5H)，1.01(t，J＝6.4Hz，2H)，0.93(d，J＝5.6Hz，3H)，0.00(s，9H)。
实施例21
将叠氮化钠(116毫克，1.79毫摩尔)添加至溴化物(408毫克，1.63毫摩尔)在二甲基甲酰胺(30毫升)中的溶液内。然后，将反应混合物加热至60℃，并搅拌12小时。于完成时，使反应物冷却至室温，及在真空中移除溶剂。使所形成的残留物溶入醋酸乙酯(75毫升)中，接着以碳酸氢钠(50毫升)、水(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤。然后，使有机层干燥(硫酸钠)，过滤，及浓缩至干。将所形成的固体放置在快速管柱(SiO2；12克；在己烷中的10％至50％醋酸乙酯)上，而得标题化合物，为白色固体240毫克(69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(brs，1H)，8.12-7.96(m，1H)，7.16-7.02(m，1H)，7.01-6.87(m，1H)，4.20(s，2H)。
实施例22
将铜粉(5毫克，0.08毫摩尔)添加至得自实施例21的炔烃(19毫克，0.04毫摩尔)与得自实施例22的叠氮化物(16毫克，0.08毫摩尔)在叔丁基醇(0.3毫升)与水(0.6毫升)中的溶液内。将反应物在室温下搅拌72小时，然后以醋酸乙酯(100毫升)稀释。将有机层以水(100毫升)与盐水(100毫升)洗涤，接着干燥(硫酸钠)，过滤，及浓缩。将所形成的残留物放置于快速管柱(SiO2；4克；在二氯甲烷中的0％至10％甲醇)上，而得偶合中间物。然后，使所要的中间物溶于二氧杂环己烷(2毫升)中，并以二氧杂环己烷中的4N HCl(2毫升)处理。使反应物在室温下声处理1小时。移除溶剂，且使残留物通过制备性HPLC纯化(95∶5至5∶95水/乙腈，具有0.1％三氟醋酸)。收集级分，并干燥，且将残留物以0.2N HCl处理，及冻干，而得标题化合物，为白色固体6.9毫克(28％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.65(s，1H)，8.58(s，1H)，8.13(s，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.21(s，1H)，7.17-7.04(m，2H)，5.59(s，2H)，4.38(s，2H)，3.71-3.46(m，2H)，3.13-3.09(m，1H)，2.79-2.63(m，1H)，2.58(s，3H)，2.06-1.74(m，4H)，1.32-1.11(m，1H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)。HPLC tR＝5.45分钟(UV254nm)。对式C27H28F2N10OS的质量计算值578.2；发现值MH+(ESI MS)579.8(m/z)。
实施例23
实施例24以类似实施例15的方式制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，8.21(s，1H)，8.03(s，1H)，8.00(s，1H)，7.35(s，1H)，5.31-5.22(m，1H)，4.49-4.37(m，4H)，3.91(s，4H)，3.69-3.46(m，2H)，3.10-2.91(m，1H)，2.80-2.66(m，1H)，2.63(s，3H)，2.07-1.74(m，4H)，1.39-1.12(m，1H)，1.00(d，J＝6.5Hz，3H)。HPLC tR＝7.36分钟(UV254nm)。对式C24H30N8O2S的质量计算值494.2；发现值MH+(ESI MS)495.8(m/z)。
实施例24
实施例25以类似实施例6的方式制成。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(s，1H)，7.18(s，1H)，4.98(s，2H)，4.37(brs，2H)，4.17-3.81(m，2H)，3.71-3.40(m，2H)，3.20-3.05(m，1H)，3.03-2.84(m，2H)，2.79-2.62(m，1H)，2.52(s，3H)，2.06-1.97(m，4H)，1.97-1.69(m，5H)，1.46(s，9H)，1.32-1.14(m，1H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例25
将三氟醋酸(2毫升)添加至酰胺(20毫克，0.02毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液内。将反应物于室温下搅拌2小时。移除溶剂，并将所形成的残留物放置在制备性HPLC(95∶5至40∶60水/乙腈，具有0.1％三氟醋酸)上。使已收集的级分浓缩，然后以0.2N HCl处理，及冻干，而得标题化合物，为白色固体3.2毫克(23％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(s，1H)，7.21(s，1H)，5.00(s，2H)，4.39(brs，2H)，4.09-3.93(m，1H)，3.68-3.39(m，4H)，3.20-3.04(m，2H)，3.04-2.89(m，1H)，2.79-2.63(m，1H)，2.51(s，3H)，2.24-2.09(m，2H)，2.05-1.67(m，6H)，1.32-1.12(m，1H)，1.01(d，J＝6.4Hz，3H)。HPLCtR＝3.47分钟(UV254nm)。对式C27H36N10OS的质量计算值548.3；发现值MH+(ESI MS)549.9(m/z)。
实施例26
部份A于碘化物(390毫克，0.757毫摩尔)在10毫升CH2Cl2中的溶液内，添加8毫升AcOH。然后以一份添加NaBH4(57毫克，1.51毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌15分钟。将其以100毫升CH2Cl2稀释，并通过5NNaOH(水溶液)中和。于混合物中添加100毫升饱和NaHCO3水溶液。将所形成的混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层。使其以无水Na2SO4干燥，然后浓缩。使残留物通过快速层析纯化，以60％EtOAc/CH2Cl2洗脱，而得390毫克标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.60(s，1H)，7.13(s，1H)，6.58(brs，2H)，4.78(s，2H)，3.72(t，2H)，2.60(s，3H)，0.95(t，2H)，-0.10(s，9H)。
部份B于得自部份A的醇(80毫克，0.15毫摩尔)、得自实施例7部份A的硼酸酯(84毫克，0.23毫摩尔)及Pd(PPh3)4(17.8毫克，0.015毫摩尔)的混合物中，添加2毫升DMF，接着为3M K3PO4水溶液(0.21毫升，0.63毫摩尔)。将反应混合物在65℃下加热18小时。将其以30毫升EtOAc稀释，并以1N NH4Cl水溶液(20毫升x2)洗涤。在真空下浓缩有机层。使残留物通过快速层析纯化，以4％MeOH/CH2Cl2洗脱，而得68毫克5。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(brs，1H)，8.02-8.12(m，1H)，8.00(s，1H)，7.87(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57(s，1H)，7.15(s，1H)，6.90-7.13(m，2H)，6.65(brs，2H)，5.09(s，2H)，4.75-4.81(m，2H)，3.77(t，2H)，2.80(brs，1H)，2.60(s，3H)，0.95(t，2H)，-0.10(s，9H)。
部份C于得自部份B的醇(31毫克，0.049毫摩尔)在1.5毫升THF中的溶液内，添加3□L水，接着为Dess-Martin过碘烷(64毫克，0.15毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将其以5毫升THF稀释。过滤混合物。将滤液以20毫升CH2Cl2稀释，并以10毫升饱和NaHCO3水溶液洗涤。使其以无水Na2SO4干燥，然后浓缩，而得30毫克标题化合物，将其使用于后续反应，无需进一步纯化。
部份D将醛(12毫克，0.019毫摩尔)、3，3-二甲基哌啶(22毫克，0.19毫摩尔)在1毫升CH2Cl2中的溶液于室温下搅拌30分钟。于此溶液中，添加NaBH4(3.6毫克，0.096毫摩尔)，接着为0.3毫升MeOH。将反应物在室温下搅拌1小时。将其以10毫升CH2Cl2与10毫升饱和NaHCO3水溶液稀释。将所形成的混合物搅拌1小时。分离有机物质，及在真空下浓缩。使残留物通过快速层析纯化，以NH4OH(水溶液)/MeOH/CH2Cl2(1∶10∶190)洗脱，而得10毫克SEM-保护标题化合物。于SEM-保护物质(10毫克，0.014毫摩尔)在2毫升THF中，已于80℃下加热的溶液内，添加0.2毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl。将反应物于80℃下搅拌1.5小时。使其冷却至室温，然后，添加8毫升醚。通过过滤收集固体，并以醚洗涤，获得8.7毫克标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.72-7.81(m，1H)，7.27(s，1H)，7.03-7.20(m，2H)，5.30(s，2H)，4.35-4.60(m，2H)，3.55-3.65(d，1H)，3.00-3.10(m，1H)，2.80-2.90(d，1H)，2.60(s，3H)，1.81-2.10(m，2H)，1.40-1.69(m，2H)，1.20(s，3H)，1.00(s，3H)。HPLC-MS tR＝2.96分钟(UV254nm)。对式C29H31F2N9OS的质量计算值591.2；发现值MH+(LCMS)592.3(m/z)。
实施例27 基本上通过实施例26中所述的相同程序，仅在部份A中，以其它分别的胺类置换3，3-二甲基哌啶，制成表9的第2栏中所示的化合物(就显示于下方)。
表9
实施例28
部份A于得自实施例26部份B的醇(30毫克，0.047毫摩尔)在1.5毫升THF中的溶液内，添加三乙胺(9.5毫克，0.094毫摩尔)，接着为甲烷磺酰氯(7.3□L，0.094毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌20分钟。将其以10毫升CH2Cl2稀释，以5毫升1N HCl水溶液洗涤。使有机物质以无水Na2SO4干燥。移除溶剂，而得31毫克标题化合物，为粗制物质，将其使用于后续反应，无需进一步纯化。
部份B将得自部份A的甲烷磺酸盐(9.6毫克，0.014毫摩尔)、N，N-二乙基异丙胺(6.0毫克，0.068毫摩尔)及NaI(4.1毫克，0.027毫摩尔)在1毫升THF中的混合物于60℃下搅拌3小时。将其以10毫升CH2Cl2稀释，并以水洗涤。在真空下浓缩有机物。使残留物通过快速层析纯化，以NH4OH(水溶液)/MeOH/CH2Cl2(1∶10∶190)洗脱，而得8毫克N-(2，3-二氟-苯基)-2-(4-{8-[{3-[(乙基-异丙基-氨基)-甲基]-异噻唑-5-基}-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-吡唑-1-基)-乙酰胺。于N-(2，3-二氟-苯基)-2-(4-{8-[{3-[(乙基-异丙基-氨基)-甲基]-异噻唑-5-基}-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-吡唑-1-基)-乙酰胺(8.0毫克，0.011毫摩尔)在2毫升THF中，已于80℃下加热的溶液内，添加0.2毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl。将反应物于80℃下搅拌1.5小时。使其冷却至室温，然后，添加8毫升醚。通过过滤收集固体，并以醚洗涤，获得5.8毫克标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，7.95-8.10(m，3H)，7.70-7.82(m，1H)，7.25(s，1H)，7.00-7.20(m，2H)，5.30(s，2H)，4.30-4.60(m，2H)，3.75-3.85(m，1H)，2.60(s，3H)，1.30-1.50(m，9H)。HPLC-MS tR＝2.80分钟(UV254nm)。对式C27H29F2N9OS的质量计算值565.2；发现值MH+(LCMS)566.3(m/z)。
实施例29
部份A于4-氨基-3-氟吡啶(560毫克，5.0毫摩尔)与Et3N(760毫克，7.5毫摩尔)在20毫升THF中的溶液内，添加氯化氯乙酰(622毫克，5.5毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌，并通过薄层层析法监测。添加更多氯化氯乙酰，直到4-氨基-3-氟吡啶被消耗为止。通过添加20毫升饱和NaHCO3水溶液使其淬灭。以150毫升CH2Cl2稀释混合物。使有机层浓缩，并通过快速层析纯化，以35％EtOAc/CH2Cl2洗脱，获得850毫克标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(brs，1H)，8.41(d，1H)，8.33(d，1H)，8.26(t，1H)，4.20(s，2H)。
部份B将得自部份A的酰胺(106毫克，0.55毫摩尔)与Cs2CO3(326毫克，1.0毫摩尔)在2毫升DMSO中的混合物于100℃下加热5分钟。在混合物中添加4-吡唑硼酸频哪醇酯(94毫克，0.50毫摩尔)。将反应物于100℃下搅拌20分钟。使其冷却至室温，并以30毫升CH2Cl2稀释。以水洗涤混合物。使有机物浓缩，并通过操作快速管柱，以2％MeOH/EtOAc洗脱而纯化，而得52毫克标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(brs，1H)，8.33(d，1H)，8.20-8.30(m，2H)，7.93(s，1H)，7.75(s，1H)，4.90(s，2H)，1.24(s，12H)。
实施例30
部份A在小玻瓶中，于碘化物(43毫克，0.083毫摩尔)、得自实施例29部份B的硼酸酯(43毫克，0.124毫摩尔)及Pd(PPh3)4(14毫克，0.012毫摩尔)的混合物中，添加1.1毫升DMF，接着添加0.11毫升3M K3PO4水溶液(0.33毫摩尔)。将小玻瓶密封，并于65℃下搅拌过夜。将其以30毫升EtOAc稀释，且以水洗涤。使其浓缩，及通过快速层析纯化，以7％MeOH/DCM洗脱，而得24毫克标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(brs，1H)，8.25-8.43(m，3H)，7.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.61(s，1H)，7.50(s，1H)，7.09(s，1H)，6.60(s，2H)，5.05(s，2H)，4.72(s，2H)，3.70(t，2H)，2.75(brs，1H)，2.48(s，3H)，0.90(t，2H)，-0.14(s，9H)。
部份B于得自部份A的醇(102毫克，0.17毫摩尔)在5毫升THF中的溶液内，添加NEt3(0.094毫升，0.67毫摩尔)，接着为甲烷磺酰氯(0.029毫升，0.37毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌15分钟。将其通过薄层层析法监测，且发现起始醇并未完全消耗。添加另外的甲烷磺酰氯(0.0035毫升，0.039毫摩尔)。持续搅拌5分钟。通过添加2毫升饱和NH4Cl(水溶液)与2毫升水使其淬灭。收集有机层。以CH2Cl2(10毫升x3)萃取水层，直到无所要的产物残留在水层中。使合并的有机物质通过快速层析进一步纯化，以MeOH/CH2Cl2(1∶10)洗脱，而得63.3毫克标题化合物，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.60(d，1H)，8.51(s，1H)，8.36(d，1H)，8.20(t，1H)，8.10(s，2H)，7.96(s，1H)，7.38(s，1H)，6.70(brs，2H)，5.34(s，2H)，5.28(s，2H)，3.68(t，2H)，3.28(s，3H)，2.54(s，3H)，0.85(t，2H)，-0.10(s，9H)。
部份C将得自部份B的甲烷磺酸盐(24.7毫克，0.036毫摩尔)、N，N-二乙基异丙胺(7.8毫克，0.089毫摩尔)及NaI(1毫克，0.007毫摩尔)在1.5毫升THF中的混合物于80℃下搅拌4小时。将其以10毫升CH2Cl2稀释，并以水及盐水洗涤。使其以无水Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机物。使残留物通过快速层析纯化，以MeOH中的7N NH3/CH2Cl2(1∶30)洗脱，而得11.5毫克2-(4-{8-[{3-[(乙基-异丙基-氨基)-甲基]-异噻唑-5-基}-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-吡唑-1-基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-乙酰胺。NMR(400MHz，CDCl3)δ9.36(brs，1H)，8.30-8.48(m，3H)，8.02(s，1H)，7.85(s，1H)，7.66(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(s，1H)，6.62(s，2H)，3.60-3.85(m，4H)，2.96-3.15(brs，3H)，2.40-2.68(m，5H)，0.90-1.20(m，12H)，0.00(s，9H)。于2-(4-{8-[{3-[(乙基-异丙基-氨基)-甲基]-异噻唑-5-基}-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-吡唑-1-基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-乙酰胺(11.5毫克，0.0169毫摩尔)在0.4毫升THF中，已于80℃下加热的溶液内，添加0.4毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl。将反应物于80℃下搅拌1小时。使其冷却至室温，然后添加8毫升醚。通过过滤收集固体，并以醚洗涤，获得10毫克标题化合物。HPLC-MS tR＝2.18分钟(UV254nm)。对式C26H29FN10OS的质量计算值548.2；发现值MH+(LCMS)549.3(m/z)。
实施例31 基本上通过实施例30中所述的相同程序，仅在部份C中，以其它分别的胺类置换乙基异丙胺，制成表10的第2栏中所示的化合物(就显示于下方)。
表10

实施例 异步细胞需要24小时暴露至激光激酶抑制剂(例如250nM VX-680或1000nM化合物X(化合物X被公开于2007年11月6日提出申请的WO2008/057512，实施例4-3及权利要求70中，实施例4-3与权利要求70示于下文，且其以本申请的式H及表2第2栏第17列表示)或25nM化合物Z(化合物Z被公开于2008年6月11日提出申请的PCT US2008/007295，实施例76-2及权利要求25第7列第4栏中，且其以本申请的表13化合物76-2表示))，以诱发核内复制(＞4N DNA含量)或细胞死亡。例如，将HCT-116结肠癌细胞以1000nM化合物X或25nM化合物Z处理，历经所指示之时间，此时洗除药物，并以新培养基置换，分别参阅图1与图8。在总计72小时之后，将细胞通过FACS分析。暴露低于24小时不足以诱发核内复制(＞4N DNA含量)，然而药物暴露历经24、48或72小时会造成进行核内复制的细胞的蓄积。类似发现已在HT29结肠、MCF-7与T47D乳房、NCI-460与A549肺、PC3、DU145、LNCAp前列腺、A2780、SKOV3、PA1、TOV112D及ES2卵巢细胞中发现。

化合物X 化合物Z 当异步细胞系在24小时下通过FACS分析时，24小时暴露至激光激酶抑制剂(例如250nM VX-680或1000nM化合物X)足以诱发核内复制。但是，较少暴露时间不足以诱发核内复制。例如，将HCT-116结肠癌细胞以1000nM化合物X或25nM化合物Z处理，历经所指示的时间，此时洗除药物，并以新培养基置换，分别参阅图2与图9。于总计24小时之后，将细胞通过FACS分析。暴露低于24小时不足以诱发核内复制(＞4NDNA含量)，然而药物暴露历经整个24小时会造成进行核内复制的细胞的蓄积。
令人感兴趣的是，追踪以紫杉烷类(红豆杉醇或紫杉特尔(Taxotere))或KSP抑制剂意斯平席伯(Ispinesib)SB-715992或化合物A(化合物A为KSP抑制剂，公开于2006年3月7日提出申请的WO 2006/098,961，实施例263、权利要求51中，且下文所示的化合物A在本申请中以式B及表1第2栏第7列表示)的16小时预处理。在HCT-116结肠癌细胞以上述紫杉烷或KSP抑制剂预处理之后，对诱发核内复制所需要的激光激酶抑制剂、化合物X或Z的暴露时间被降至低于4-小时。

化合物A 例如，将HCT-116结肠癌细胞以DMSO(图3)或5nM紫杉特尔(taxotere)处理16小时，然后暴露至DMSO或1000nM化合物X或25nM化合物Z，历经4、8及24小时。于4或8小时之后，洗除化合物X或化合物Z，并将新培养基添加至细胞中。于24小时后采集细胞，并通过FACS分析(分别参阅图4与图11)。在DMSO预处理后，DMSO对细胞循环分布无影响。DMSO预处理，接着为化合物X或化合物Z，会诱发核内复制，但只有当化合物X或化合物Z暴露为24小时之时，类似图2中的结果。紫杉特尔预处理(经标识0小时)细胞在有丝分裂(4N DNA)中蓄积。随着时间，当释入DMSO中时，细胞离开有丝分裂。紫杉特尔，接着为化合物X或化合物Z，会诱发核内复制。即使当化合物X或化合物Z暴露低达4小时也发现核内复制。在以5nM红豆杉醇或10-50nM KSP抑制剂预处理之后发现关于激光激酶抑制剂被暴露至细胞以诱发核内复制所需要时间的类似缩短。
但是，在以诺考达唑(nocodazole)的16小时预处理以形成外皮之后，关于激光抑制剂(例如250nM VX-680或1000nM化合物X或化合物Z)诱发核内复制所需要之时间并未被降低。例如，将HCT-116结肠癌细胞以0.4微克/毫升诺考达唑(nocodazole)处理16小时，参阅图5，然后暴露至DMSO或1000nM化合物X或化合物Z，历经4、8或24小时。在4或8小时之后，洗除化合物X或化合物Z，并将新培养基添加至细胞中。于24小时后采集细胞，并通过FACS分析。在诺考达唑预处理(经标识0小时)之后，细胞在有丝分裂(4N DNA)中蓄积。随着时间，当释入DMSO中时，细胞离开有丝分裂。诺考达唑，接着为24小时暴露至化合物X或化合物Z诱发核内复制，但是，4-或8-小时暴露至化合物X或化合物Z不足以诱发核内复制。
为进一步探查与紫杉特尔的组合，我们分析以激光激酶抑制剂、化合物X或化合物Z的同时处理。若激光激酶抑制剂在与紫杉特尔的相同时间下给予，则4小时暴露不足够，且需要24小时暴露以诱发核内复制。例如，将并未预处理的HCT-116结肠癌细胞以5nM紫杉特尔加上DMSO或1000nM化合物X或化合物Z共同地处理4、8或24小时。在所指示的时间下，移除培养基，并以新培养基置换，且将紫杉特尔加回至这些细胞中。于24小时后采集细胞，并通过FACS分析，分别参阅图6或图12。此数据指出共同处理为不足以降低关于激光激酶抑制剂诱发核内复制所需要的暴露时间。
单一试剂激光激酶抑制剂需要药物暴露时间为24小时，以在异步细胞中诱发核内复制。以紫杉烷或KSP抑制剂的16小时预处理为足以降低关于激光激酶抑制剂诱发核内复制所需要的时间，但以其它经测试的抗有丝分裂剂(诺考达唑与长春新碱)预处理，在所需要的暴露时间上不会造成相同降低。激光激酶抑制剂(例如VX-680与化合物X及化合物Z)能够抑制通过紫杉烷类、KSP抑制剂及诺考达唑刺激的组蛋白H3(在丝氨酸-10上)的磷酰化作用。因此，这未能解释此差异。我们发现激光激酶抑制剂会加速自有丝分裂的离开，如通过phos-MPM2标记物度量，以响应紫杉烷与KSP所诱发的遏制，而非诺考达唑遏制的情况。此作用以双激光A/B抑制剂，例如VX-680、化合物X、化合物Z及AT9283，以及以激光B选择性抑制剂AZD1152而见。
自紫杉烷而非诺考达唑的加速作用确认已发表的类似发现报告。Morrow等人(细胞科学期刊2005；1183639)与Ditchfield等人(细胞生物学期刊2003；161267)证实激光激酶抑制剂ZM4477439会消除通过红豆杉醇而非通过诺考达唑所诱发的有丝分裂遏制。前述团体指出此为因加速离开自红豆杉醇所诱发的遏制而造成。Hauf等人(细胞生物学期刊2003；161281)证实赫斯伯汀(Hesperadin)，一种非选择性激光激酶抑制剂，会造成以红豆杉醇或单星醇(monastrol)(KSP的抑制剂)所遏制的细胞在低于1小时内进入细胞分裂后期，然而在诺考达唑中的细胞保持被遏制3-5小时。类似地，Carvalho等人(细胞科学期刊2003；1162987)通过于诺考达唑而非红豆杉醇存在下在有丝分裂中遏制的siRNA证实Surviving(激光B的一种调节剂)的细胞耗乏。
我们的数据指出若跟随(follow)紫杉烷处理，可能需要癌细胞的临床上较短暴露至激光激酶抑制剂。癌细胞以激光激酶抑制剂的理想处理将跟随以抗有丝分裂剂例如紫杉烷类处理癌细胞。
上述说明并非意欲详述本发明的所有修正与变异。本领域技术人员应明了的是，可在未偏离本发明的概念下对上述实施方案施行改变。因此应明了的是，本发明并不限于上述持定实施方案，但意欲涵盖本发明精神与范围内的修正，如通过下述权利要求语言所界定。
权利要求
1.一种治疗或改善癌症的药物组合物，其合并包含(a)至少一种抗有丝分裂剂，选自紫杉烷，紫杉醇、多西他赛，Cenp-E抑制剂，阿布拉烷、埃博霉素、单星醇，KSP抑制剂，意斯平席伯及下文段落a-d中所示的式A-D化合物
a.通过结构式A表示的化合物
式A
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
环Y为如式A中所示经稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元杂芳基，其中在该芳基与杂芳基中，各可取代环碳独立被R2取代，且各可取代环氮独立被R6取代；
W为N或C(R12)；
X为N或N-氧化物；
Z为S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9；
各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基任选被1-4个R8部分取代；
或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7；
各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代；
各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11，其中各该烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-NR10C(O)OR11及-NR10C(O)R40；
或两个R8基团，当连接至相同碳原子时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团；
各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5；
各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R11独立为H或烷基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；且
R40选自环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分独立选自-CN、-OH、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基及-NR10R11；
b.通过结构式B表示的化合物
式B
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
环Y为如式B中所示经稠合的5-至7-元环，选自环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基，其中在各该5-至7-元环中，各可取代环碳独立被1-2个R2部分取代，且各可取代环杂原子独立被R6取代；
W为N或C(R12)；
X为N或N-氧化物；
Z为S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9；其中m为0至2；
各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、烷基硅烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-10OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代；
或在相同碳原子上的两个R2任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝S或亚乙二氧基；
R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7、-C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-5OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基任选被1-4个R8部分取代；
或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7；
各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代；
各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11；其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-4个R42部分取代；其中当各该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基在该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基内的任何位置的相邻碳原子上含有两个基团时，此种基团可任选且独立地于各存在处，和其所连接的碳原子一起形成五-或六元碳环状或杂环状环；
或两个R8基团，当连接至相同碳时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团；
各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5；
各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R11独立为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；其中各该R11烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基独立任选被1-3个部分取代，该部分选自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、卤基、卤烷基、CF3、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基及杂芳基；
各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
R40与R41可为相同或不同，各独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烷基及环烯基；
各R42独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11及-NR10C(O)OR11；
其附带条件是，当W为C(R12)时，R12与R3任选和其所连接的两个环碳原子一起形成选自环烯基、芳基、杂芳基、杂环基及杂环烯基的6-元环，其中该6-元环任选被1-3个部分取代，该部分独立选自氧代、硫代、-OR11、-NR10R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R10)(R11)或-N(R10)C(O)R11；
式C
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；及
d.式D化合物
式D
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
R选自H、烷基、氰基、卤烷基、卤基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)NH(环烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)杂环基、-C(＝O)NH(芳基)，其中当各该环烷基、芳基、杂环基、杂芳基，及该R基团的″杂环基″与″芳基″部份，在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元环烷基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R烷基、芳基、环烷基、杂环基及杂芳基，及该R基团的”烷基”、”环烷基”、”杂环基”及”芳基”部份，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、卤基、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OH、-C(＝O)O烷基及-C(O)NH2；
R1选自烷基、杂环基、-C(＝O)芳基、-NH2、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)(环烷基)、-NH(杂环基)、-N(烷基)(杂环基)、N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)、-NHC(＝O)-烷基、-N(烷基)C(＝O)-烷基、-NHC(＝O)O烷基、-N(烷基)C(＝O)O-烷基，其中各前述烷基、杂环基，及该R1基团的″烷基″、″环烷基″、″芳基″及″杂芳基″部份，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代卤基、杂环基、芳基、杂芳基、卤烷基、卤烷氧基、芳氧基、氰基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、羟基、烷基、烯基、炔基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、烷氧基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)烷基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)NH2、-C(O)NH烷基、-C(＝O)N(烷基)2；其中当各该杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；
R2与R3独立为H或烷基，或-C(R2)(R3)-不存在；
R4选自烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中当各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R4烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氰基、卤基、卤烷基、烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S-烷基、-S-卤烷基、-C(＝O)OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2及-C(＝O)O烷基；
与(b)一或多种第二化合物，其中该第二化合物为激光激酶抑制剂，选自以下文在段落e-k中所示的式E-K表示的化合物
e.通过结构式E表示的化合物
式E
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、被(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未经取代的烷基或被一或多个可为相同或不同的部分取代的烷基，各部分独立选自-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；
R1为H、卤基、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5；
R2为H、卤基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基及杂环基；
R3为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中
-上文关于R3所示的该烷基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自-OR5、烷氧基、杂芳基及-NR5R6；
-上文关于R3所示的该芳基为未经取代，或任选被卤基、杂芳基、杂环基、环烷基或杂芳烷基取代，或任选与其稠合，其中各该杂芳基、杂环基、环烷基及杂芳烷基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自烷基、-OR5、-N(R5R6)及-S(O2)R5；且
-上文关于R3所示的该杂芳基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，或任选与其稠合，其中各部分独立选自卤基、氨基、烷氧羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基及杂环基；
R5为H、烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且
R6为H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
进一步，其中于式I中，在任何-NR5R6中，该R5与R6可任选和该-NR5R6的N连接在一起，以形成环状环；
f.通过以下结构式表示的化合物
式F
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R选自H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、炔基、-C(O)R7，
其中各该芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、烯基、杂环基及杂环基部分，其结构就在上文关于R所示，可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-(CHR5)nOR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R1为H、卤素或烷基；
R2为烷基；
R3选自H、芳基、杂芳基、杂环基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8、-(CHR5)n-CH(芳基)2、
其中各该芳基、杂芳基及杂环基可
为经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基；
R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0至4；
n为1-4；且
p为0-3；
g.选自下式化合物的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；
h.下式化合物
式H
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
L选自S、S(O)及S(O2)；
G为烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基，其中各该烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基可为未经取代，或任选独立被一或多个部分取代，该部分独立选自-OR5、卤基、-CN、-C(O)NR5R6、-N(H)-C(O)R5、-N(H)-C(O)-NR5R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)R5、-C(O2)R5、-SR5、-S(O)R5、-S(O2)R5；
R1为H、卤基、烷基、芳基或杂芳基，其中各该烷基、芳基及杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR5R6及-OR5；
R2选自H、R9、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-CF3、-C(O)R7、
被可为相同或不同的1-6个R9基团取代且其中各R9独立经选择的烷基，
其中各上述芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基及杂环基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R3选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、
-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-CH(杂芳基)2、-(CH2)m-NR8及
其中各该烷基、芳基、杂芳基及杂环基可为经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R5为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基；
R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0至4；且
p为0-3；
i.式I化合物
式I
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、被(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未经取代的烷基或被一或多个可为相同或不同的部分取代的烷基，各部分独立选自-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；
R1为H、卤基、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5；
R2为H、卤基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基及杂环基；
R3为杂环基-(CR7R8)n-X、杂环烯基-(CR7R8)n-X、杂芳基-(CR7R8)n-X或芳基-(CR7R8)n-X，其中该R3的各杂环基-、杂环烯基-、杂芳基-或芳基-部分可为未经取代，或被一或多个独立选自-CONR5R6、-OR5及烷基的部分取代，
n为1-6，
X选自-NR5R6、-OR5、-SO-R5、-SR5、SO2R5、杂芳基、杂环基及芳基，其中该杂芳基或芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自-O-烷基、烷基、卤基或NR5R6；
R7与R8各独立为氢、烷基、杂环基、芳基、杂芳基或环烷基；
R5选自氢、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH、羟烷基、三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基，其中各该烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH、羟烷基、三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基；
R6选自氢、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基、氨基烷基、-烷基-OC(O)烷基、-烷基OC(O)环烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基OC(O)NR5芳基、-烷基OC(O)NR5烷基、-烷基OC(O)NR5杂环基、-烷基OC(O)NR5杂芳基-烷基OC(O)NR5环烷基、-烷基OC(O)杂环基、烷基C(O)OH、烷基C(O)O烷基、-烷基C(O)O环烷基、-烷基C(O)O芳基、-烷基C(O)O芳烷基、-烷基C(O)ONR5芳基、-烷基C(O)ONR5烷基、-烷基C(O)ONR5杂环基、-烷基C(O)ONR5杂芳基-烷基C(O)ONR5环烷基、-烷基C(O)O杂环基、烷基C(O)OH及烷基C(O)O烷基，其中各该芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、-烷基-OC(O)烷基、-烷基OC(O)环烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基OC(O)NR5芳基、-烷基OC(O)NR5烷基、-烷基OC(O)NR5杂环基、-烷基OC(O)NR5杂芳基、-烷基OC(O)NR5环烷基、-烷基OC(O)杂环基、烷基C(O)OH、烷基C(O)O烷基、-烷基C(O)O环烷基、-烷基C(O)O芳基、-烷基C(O)O芳烷基、-烷基C(O)ONR5芳基、-烷基C(O)ONR5烷基、-烷基C(O)ONR5杂环基、-烷基C(O)ONR5杂芳基、-烷基C(O)ONR5环烷基、-烷基C(O)O杂环基、烷基C(O)OH及烷基C(O)O烷基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基、氨基烷基、氨基、氨基二烷基、氨基环烷基、卤基、三卤烷基、二卤烷基及单卤烷基；
进一步，其中于式I中，在任何-NR5R6中，该R5与R6可任选和该-NR5R6的N连接在一起，以形成环状环或经桥接的环状环，其中各该环状环或经桥接的环状环可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分可为相同或不同，独立选自羟基、-SH、烷基、烯基、羟烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、芳基、环烯基、环烷基、螺杂环基、螺杂环烯基、螺杂芳基、螺环基、螺环烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、杂环基、杂环烯基、卤基、三卤烷基、二卤烷基、CN及单卤烷基；
j.具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，其中虚线表示任选的及额外的键，且其中
R1为含氮杂芳基、含氮杂环基、含氮苯并稠合杂芳基或含氮苯并稠合杂环基，其中R1经由环氮原子连接至式(I)化合物的其余部份，且其中含氮杂芳基、含氮杂环基、含氮苯并稠合杂芳基或含氮苯并稠合杂环基的一或多个环碳原子可被至多5个取代基取代，该取代基可为相同或不同，且独立选自烷基、芳基、卤基、-OH、-O-烷基、-O-芳基、-N(R8)2、-CF3、-NO2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)R8或-NHC(O)R8；
R2为-H、-烷基、-NH2或-CH2NH2；
R3为-H、-烷基、-NH2或-CH2NH2；
R4的各存在处独立为-H、-烷基、-NH2、-OH、-亚烷基-OH、-CH2NH2、-C(O)R5、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)R6或-NHS(O)2R6；
R5为-H、-烷基、-芳基、-杂芳基、-NHOH；
R6为-H、-烷基或-CF3；
R7为-H、-OH、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)或-CF3；
R8为-H、烷基、芳基、杂环基、杂芳基或环烷基；
Ar为-亚芳基-或-亚杂芳基-，其中亚芳基或亚杂芳基经由2个其相邻环碳原子连接，且其中-亚芳基-或-亚杂芳基-可被至多4个取代基取代，该取代基可为相同或不同，且独立选自-卤基、烷基、烷氧基、芳氧基、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-NHC(O)R8、-CF3、-CN或NO2，及致使当Ar为四氢亚萘基时，R1与R2不能够都为氢；
W为-NH-或-C(R4)2-，其中两个R4基团和其所连接的碳原子可合并，以形成五至七元杂环基或杂芳基；
Y为-H、-卤基、-烷基或-CN；
Z当该任选的额外的键不存在时为-CR7-或-N-，当该任选的额外的键存在时为-C-；
n为范围0至2的整数；及
(k)式K化合物
式K
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，其中
R为H、卤基或烷基；
R3为杂芳基-X，其中X为杂环基烷基-，其中该杂环基可为未经取代，或任选被1-4个烷基部分取代；
A为-芳基-、-杂芳基-、-N(R1)-芳基-或-N(R1)-杂芳基-，其中各该芳基与杂芳基可独立为未经取代，或任选被一或多个取代基取代，该取代基可为相同或不同，各取代基独立选自烷基、-NO2、卤基、羟基、三卤烷基、烷氧基及二烷氨基；
RA为-(CH2)1-4-杂芳基、
其中该杂芳基可任选与芳基稠合，其中各该芳基与杂芳基可独立任选被一或多个部分取代，各部分独立选自三卤烷基、-NO2、卤基、羟烷基、烷氧烷基及二烷氨基；
R1为H或烷基；
R2为H、羟烷基-、芳烷基-、杂芳基、芳基、杂芳烷基-、烷基、二烷氨基烷基-、烷氨基烷基-、环烷基烷基-、环烷基、杂环基烷基-或杂环基，其中该芳基与芳烷基的芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自三卤烷基、-NO2、卤基、羟烷基、烷氧烷基、二烷氨基及杂环基烷基-，其中该杂环基烷基可为未经取代，或被烷基或-SO2NH2取代；该杂芳基与杂芳烷基的杂芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，各部分独立选自羟烷基、烷氧基、烷基、卤基、羟基及-NO2；且该环烷基为未经取代，或被羟基取代；或
R1与R2和其每一个所连接的N一起，形成杂环族基团，选自
其中
Y为烷氧烷基、羟烷基、二烷氨基烷基或烷基，进一步，其中
Y’为羟基。
2.一种治疗或改善癌症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物相继地给药一定量的至少一种第一化合物，其中该第一化合物为抗有丝分裂剂，选自紫杉烷，紫杉醇、多西他赛，Cenp-E抑制剂，阿布拉烷、埃博霉素、单星醇，KSP抑制剂，意斯平席伯及在下文段落a-d中所示的式A-D化合物
a.通过结构式A表示的化合物
式A
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
环Y为如式A中所示经稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元杂芳基，其中在该芳基与杂芳基中，各可取代环碳独立被R2取代，且各可取代环氮独立被R6取代；
W为N或C(R12)；
X为N或N-氧化物；
Z为S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9；
各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基任选被1-4个R8部分取代；
或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7；
各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代；
各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11，其中各该烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-NR10C(O)OR11及-NR10C(O)R40；
或两个R8基团，当连接至相同碳原子时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团；
各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5；
各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起以形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R11独立为H或烷基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；且
R40选自环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分独立选自-CN、-OH、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基及-NR10R11；
b.通过结构式B表示的化合物
式B
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
环Y为如式B中所示经稠合的5-至7-元环，选自环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基，其中于各该5-至7-元环中，各可取代环碳独立被1-2个R2部分取代，且各可取代环杂原子独立被R6取代；
W为N或C(R12)；
X为N或N-氧化物；
Z为S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9；其中m为0至2；
各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、烷基硅烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-10OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代；
或在相同碳原子上的两个R2任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝S或亚乙二氧基；
R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7、-C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-5OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基任选被1-4个R8部分取代；
或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7；
各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代；
各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11；
其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-4个R42部分取代；其中当各该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基在该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基内的任何位置的相邻碳原子上含有两个基团时，此种基团可任选且独立地于各存在处，和其所连接的碳原子一起形成五-或六元碳环状或杂环状环；
或两个R8基团，当连接至相同碳时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团；
各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5；
各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R11独立为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；其中各该R11烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基独立任选被1-3个部分取代，该部分选自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、卤基、卤烷基、CF3、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基及杂芳基；
各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
R40与R41可为相同或不同，各独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烷基及环烯基；
各R42独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11及-NR10C(O)OR11；
其附带条件是，当W为C(R12)时，R12与R3任选和其所连接的两个环碳原子一起形成选自环烯基、芳基、杂芳基、杂环基及杂环烯基的6-元环，其中该6-元环任选被1-3个部分取代，该部分独立选自氧代、硫代、-OR11、-NR10R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R10)(R11)或-N(R10)C(O)R11；
式C
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；及
d.式D化合物
式D
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
R选自H、烷基、氰基、卤烷基、卤基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)NH(环烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)杂环基、-C(＝O)NH(芳基)，其中当各该环烷基、芳基、杂环基、杂芳基，及该R基团的″杂环基″与″芳基″部份，在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元环烷基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R烷基、芳基、环烷基、杂环基及杂芳基，及该R基团的″烷基″、″环烷基″、″杂环基″及″芳基″部份，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、卤基、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OH、-C(＝O)O烷基及-C(O)NH2；
R1选自烷基、杂环基、-C(＝O)芳基、-NH2、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)(环烷基)、-NH(杂环基)、-N(烷基)(杂环基)、N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)、-NHC(＝O)-烷基、-N(烷基)C(＝O)-烷基、-NHC(＝O)O烷基、-N(烷基)C(＝O)O-烷基，其中各前述烷基、杂环基，及该R1基团的″烷基″、″环烷基″、″芳基″及″杂芳基″部份，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代卤基、杂环基、芳基、杂芳基、卤烷基、卤烷氧基、芳氧基、氰基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、羟基、烷基、烯基、炔基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、烷氧基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)烷基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)NH2、-C(O)NH烷基、-C(＝O)N(烷基)2；其中当各该杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；
R2与R3独立为H或烷基，或-C(R2)(R3)-不存在；
R4选自烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中当各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R4烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氰基、卤基、卤烷基、烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S-烷基、-S-卤烷基、-C(＝O)OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2及-C(＝O)O烷基；
接着给药一或多种第二化合物，其中该第二化合物为激光激酶抑制剂，选自以下文在段落e-k中所示的式E-K表示的化合物
e.通过结构式E表示的化合物
式E
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、被(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未经取代的烷基或被一或多个可为相同或不同的部分取代的烷基，各部分独立选自-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；
R1为H、卤基、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5；
R2为H、卤基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基及杂环基；
R3为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中
-上文关于R3所示的该烷基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自-OR5、烷氧基、杂芳基及-NR5R6；
-上文关于R3所示的该芳基为未经取代，或任选被卤基、杂芳基、杂环基、环烷基或杂芳烷基取代，或任选与其稠合，其中各该杂芳基、杂环基、环烷基及杂芳烷基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自烷基、-OR5、-N(R5R6)及-S(O2)R5；且
-上文关于R3所示的该杂芳基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，或任选与其稠合，其中各部分独立选自卤基、氨基、烷氧羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基及杂环基；
R5为H、烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且
R6为H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
进一步，其中于式I中，在任何-NR5R6中，该R5与R6可任选和该-NR5R6的N连接在一起，以形成环状环；
f.通过以下结构式表示的化合物
式F
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R选自H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、炔基、-C(O)R7，
其中各该芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、烯基、杂环基及杂环基部分，其结构就在上文关于R所示，可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-(CHR5)nOR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R1为H、卤素或烷基；
R2为烷基；
R3选自H、芳基、杂芳基、杂环基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8、-(CHR5)n-CH(芳基)2、
其中各该芳基、杂芳基及杂环基可为经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基；
R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0至4；
n为1-4；且
p为0-3；
g.选自下式化合物的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；
h.下式化合物
式H
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
L选自S、S(O)及S(O2)；
G为烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基，其中各该烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基可为未经取代，或任选独立被一或多个部分取代，该部分独立选自-OR5、卤基、-CN、-C(O)NR5R6、-N(H)-C(O)R5、-N(H)-C(O)-NR5R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)R5、-C(O2)R5、-SR5、-S(O)R5、-S(O2)R5；
R1为H、卤基、烷基、芳基或杂芳基，其中各该烷基、芳基及杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR5R6及-OR5；
R2选自H、R9、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-CF3、-C(O)R7、
被可为相同或不同的1-6个R9基团取代且其中各R9独立经选择的烷基，
其中各上述芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基及杂环基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R3选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、
-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-CH(杂芳基)2、-(CH2)m-NR8及
其中各该烷基、芳基、杂芳基及杂环基可为经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R5为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)-NR5R6；
R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基；
R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0至4；且
p为0-3；
i.式I化合物
式I
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、被(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未经取代的烷基或被一或多个可为相同或不同的部分取代的烷基，各部分独立选自-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；
R1为H、卤基、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5；
R2为H、卤基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基及杂环基；
R3为杂环基-(CR7R8)n-X、杂环烯基-(CR7R8)n-X、杂芳基-(CR7R8)n-X或芳基-(CR7R8)n-X，其中该R3的各杂环基-、杂环烯基-、杂芳基-或芳基-部分可为未经取代，或被一或多个独立选自-CONR5R6、-OR5及烷基的部分取代，
n为1-6，
X选自-NR5R6、-OR5、-SO-R5及-SR5，
R7与R8各独立为氢或烷基；
R5选自氢、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH及羟烷基，其中各该芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基；
R6选自氢、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基，其中各该芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基；
进一步，其中于式I中，在任何-NR5R6中，该R5与R6可任选和该-NR5R6的N连接在一起，以形成环状环或经桥接的环状环，其中各该环状环或经桥接的环状环可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分可为相同或不同，独立选自羟基、-SH、烷基、烯基、羟烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、芳基、环烯基、环烷基、螺杂环基、螺杂环烯基、螺杂芳基、螺环基、螺环烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、杂环基及杂环烯基；
j.具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，其中虚线表示任选的及额外的键，且其中
R1为含氮杂芳基、含氮杂环基、含氮苯并稠合杂芳基或含氮苯并稠合杂环基，其中R1经由环氮原子连接至式(I)化合物的其余部份，且其中含氮杂芳基、含氮杂环基、含氮苯并稠合杂芳基或含氮苯并稠合杂环基的一或多个环碳原子可被至多5个取代基取代，该取代基可为相同或不同，且独立选自烷基、芳基、卤基、-OH、-O-烷基、-O-芳基、-N(R8)2、-CF3、-NO2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)R8或-NHC(O)R8；
R2为-H、-烷基、-NH2或-CH2NH2；
R3为-H、-烷基、-NH2或-CH2NH2；
R4的各存在处独立为-H、-烷基、-NH2、-OH、-亚烷基-OH、-CH2NH2、-C(O)R5、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)R6或-NHS(O)2R6；
R5为-H、-烷基、-芳基、-杂芳基、-NHOH；
R6为-H、-烷基或-CF3；
R7为-H、-OH、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)或-CF3；
R8为-H、烷基、芳基、杂环基、杂芳基或环烷基；
Ar为-亚芳基-或-亚杂芳基-，其中亚芳基或亚杂芳基经由2个其相邻环碳原子连接，且其中-亚芳基-或-亚杂芳基-可被至多4个取代基取代，该取代基可为相同或不同，且独立选自-卤基、烷基、烷氧基、芳氧基、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-NHC(O)R8、-CF3、-CN或NO2，及致使当Ar为四氢亚萘基时，R1与R2不能够都为氢；
W为-NH-或-C(R4)2-，其中两个R4基团和其所连接的碳原子可合并，以形成五至七元杂环基或杂芳基；
Y为-H、-卤基、-烷基或-CN；
Z当该任选的额外的键不存在时为-CR7-或-N-，当该任选的额外的键存在时为-C-；
n为范围为0至2的整数；及
(k)式K化合物
式K
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，其中
R为H、卤基或烷基；
R3为杂芳基-X，其中X为杂环基烷基-，其中该杂环基可为未经取代，或任选被1-4个烷基部分取代；
A为-芳基-、-杂芳基-、-N(R1)-芳基-或-N(R1)-杂芳基-，其中各该芳基与杂芳基可独立为未经取代，或任选被一或多个取代基取代，该取代基可为相同或不同，各取代基独立选自烷基、-NO2、卤基、羟基、三卤烷基、烷氧基及二烷氨基；
RA为-(CH2)1-4-杂芳基、
其中该杂芳基可任选与芳基稠合，其中各该芳基与杂芳基可独立任选被一或多个部分取代，各部分独立选自三卤烷基、-NO2、卤基、羟烷基、烷氧烷基及二烷氨基；
R1为H或烷基；
R2为H、羟烷基-、芳烷基-、杂芳基、芳基、杂芳烷基-、烷基、二烷氨基烷基-、烷氨基烷基-、环烷基烷基-、环烷基、杂环基烷基-或杂环基，其中该芳基与芳烷基的芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自三卤烷基、-NO2、卤基、羟烷基、烷氧烷基、二烷氨基及杂环基烷基-，其中该杂环基烷基可为未经取代，或被烷基或-SO2NH2取代；该杂芳基与杂芳烷基的杂芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，各部分独立选自羟烷基、烷氧基、烷基、卤基、羟基及-NO2；且该环烷基为未经取代，或被羟基取代；
或
R1与R2和其每一个所连接的N一起，形成杂环族基团，选自
其中
Y为烷氧烷基、羟烷基、二烷氨基烷基或烷基，进一步，其中
Y’为羟基；
其中第一化合物与第二化合物的量会造成治疗效果。
3.一种在癌细胞中诱发核内复制的方法，其包括以至少一种抗有丝分裂剂预处理癌细胞，其中该抗有丝分裂剂选自紫杉烷，紫杉醇、多西他赛，Cenp-E抑制剂，阿布拉烷、埃博霉素、单星醇，及KSP抑制剂，意斯平席伯及下文段落a-d中所示的式A-D化合物
a.通过结构式A表示的化合物
式A
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
环Y为如式A中所示经稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元杂芳基，其中在该芳基与杂芳基中，各可取代环碳独立被R2取代，且各可取代环氮独立被R6取代；
W为N或C(R12)；
X为N或N-氧化物；
Z为S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9；
各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基任选被1-4个R8部分取代；
或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7；
各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代；
各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11，其中各该烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-NR10C(O)OR11及-NR10C(O)R40；
或两个R8基团，当连接至相同碳原子时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团；
各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5；
各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起以形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R11独立为H或烷基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；且
R40选自环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分独立选自-CN、-OH、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基及-NR10R11；
b.通过结构式B表示的化合物
式B
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
环Y为如式B中所示经稠合的5-至7-元环，选自环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基，其中于各该5-至7-元环中，各可取代环碳独立被1-2个R2部分取代，且各可取代环杂原子独立被R6取代；
W为N或C(R12)；
X为N或N-氧化物；
Z为S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9；其中m为0至2；
各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、烷基硅烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-10OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代；
或在相同碳原子上的两个R2任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝S或亚乙二氧基；
R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7、-C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-5OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基任选被1-4个R8部分取代；
或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7；
各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代；
各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11；其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-4个R42部分取代；其中当各该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基在该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基内的任何位置的相邻碳原子上含有两个基团时，此种基团可任选且独立地于各存在处，和其所连接的碳原子一起形成五-或六元碳环状或杂环状环；
或两个R8基团，当连接至相同碳时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团；
各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5；
各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R11独立为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；其中各该R11烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基独立任选被1-3个部分取代，该部分选自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、卤基、卤烷基、CF3、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基及杂芳基；
各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
R40与R41可为相同或不同，各独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烷基及环烯基；
各R42独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11及-NR10C(O)OR11；
其附带条件是，当W为C(R12)时，R12与R3任选和其所连接的两个环碳原子一起形成选自环烯基、芳基、杂芳基、杂环基及杂环烯基的6-元环，其中该6-元环任选被1-3个部分取代，该部分独立选自氧代、硫代、-OR11、-NR10R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R10)(R11)或-N(R10)C(O)R11；
式C
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；及
d.式D化合物
式D
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
R选自H、烷基、氰基、卤烷基、卤基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)NH(环烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)杂环基、-C(＝O)NH(芳基)，其中当各该环烷基、芳基、杂环基、杂芳基，及该R基团的″杂环基″与″芳基″部份，在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元环烷基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R烷基、芳基、环烷基、杂环基及杂芳基，及该R基团的″烷基″、″环烷基″、″杂环基″及″芳基″部份，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、卤基、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OH、-C(＝O)O烷基及-C(O)NH2；
R1选自烷基、杂环基、-C(＝O)芳基、-NH2、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)(环烷基)、-NH(杂环基)、-N(烷基)(杂环基)、N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)、-NHC(＝O)-烷基、-N(烷基)C(＝O)-烷基、-NHC(＝O)O烷基、-N(烷基)C(＝O)O-烷基，其中各前述烷基、杂环基，及该R1基团的″烷基″、″环烷基″、″芳基″及″杂芳基″部份，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代卤基、杂环基、芳基、杂芳基、卤烷基、卤烷氧基、芳氧基、氰基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、羟基、烷基、烯基、炔基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、烷氧基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)烷基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)NH2、-C(O)NH烷基、-C(＝O)N(烷基)2；其中当各该杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；
R2与R3独立为H或烷基，或-C(R2)(R3)-不存在；
R4选自烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中当各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R4烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氰基、卤基、卤烷基、烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S-烷基、-S-卤烷基、-C(＝O)OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2及-C(＝O)O烷基；
接着给药一或多种第二化合物，其中该第二化合物为激光激酶抑制剂，选自以下文在段落e-k中所示的式E-K表示的化合物
e.通过结构式E表示的化合物
式E
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、被(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未经取代的烷基或被一或多个可为相同或不同的部分取代的烷基，各部分独立选自-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；
R1为H、卤基、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5；
R2为H、卤基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基及杂环基；
R3为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中
-上文关于R3所示的该烷基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自-OR5、烷氧基、杂芳基及-NR5R6；
-上文关于R3所示的该芳基为未经取代，或任选被卤基、杂芳基、杂环基、环烷基或杂芳烷基取代，或任选与其稠合，其中各该杂芳基、杂环基、环烷基及杂芳烷基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自烷基、-OR5、-N(R5R6)及-S(O2)R5；且
-上文关于R3所示的该杂芳基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，或任选与其稠合，其中各部分独立选自卤基、氨基、烷氧羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基及杂环基；
R5为H、烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且
R6为H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
进一步，其中于式I中，在任何-NR5R6中，该R5与R6可任选和该-NR5R6的N连接在一起，以形成环状环；
f.通过以下结构式表示的化合物
式F
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R选自H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、炔基、-C(O)R7，
其中各该芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、烯基、杂环基及杂环基部分，其结构就在上文关于R所示，可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-(CHR5)nOR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R1为H、卤素或烷基；
R2为烷基；
R3选自H、芳基、杂芳基、杂环基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8、-(CHR5)n-CH(芳基)2、
其中各该芳基、杂芳基及杂环基可为经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基；
R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0至4；
n为1-4；且
p为0-3；
g.选自下式化合物的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；
h.下式化合物
式H
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
L选自S、S(O)及S(O2)；
G为烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基，其中各该烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基可为未经取代，或任选独立被一或多个部分取代，该部分独立选自-OR5、卤基、-CN、-C(O)NR5R6、-N(H)-C(O)R5、-N(H)-C(O)-NR5R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)R5、-C(O2)R5、-SR5、-S(O)R5、-S(O2)R5；
R1为H、卤基、烷基、芳基或杂芳基，其中各该烷基、芳基及杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR5R6及-OR5；
R2选自H、R9、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-CF3、-C(O)R7、
被可为相同或不同的1-6个R9基团取代且其中各R9独立经选择的烷基，
其中各上述芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基及杂环基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R3选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、
-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-CH(杂芳基)2、-(CH2)m-NR8及
其中各该烷基、芳基、杂芳基及杂环基可为经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R5为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)-NR5R6；
R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基；
R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0至4；且
p为0-3；
i.式I化合物
式I
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、被(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未经取代的烷基或被一或多个可为相同或不同的部分取代的烷基，各部分独立选自-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；
R1为H、卤基、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5；
R2为H、卤基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基及杂环基；
R3为杂环基-(CR7R8)n-X、杂环烯基-(CR7R8)n-X、杂芳基-(CR7R8)n-X或芳基-(CR7R8)n-X，其中该R3的各杂环基-、杂环烯基-、杂芳基-或芳基-部分可为未经取代，或被一或多个独立选自-CONR5R6、-OR5及烷基的部分取代，
n为1-6，
X选自-NR5R6、-OR5、-SO-R5及-SR5，
R7与R8各独立为氢或烷基；
R5选自氢、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH及羟烷基，其中各该芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基；
R6选自氢、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基，其中各该芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基；
进一步，其中于式I中，在任何-NR5R6中，该R5与R6可任选和该-NR5R6的N连接在一起，以形成环状环或经桥接的环状环，其中各该环状环或经桥接的环状环可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分可为相同或不同，独立选自羟基、-SH、烷基、烯基、羟烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、芳基、环烯基、环烷基、螺杂环基、螺杂环烯基、螺杂芳基、螺环基、螺环烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、杂环基及杂环烯基；
j.具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，其中虚线表示任选的及额外的键，且其中
R1为含氮杂芳基、含氮杂环基、含氮苯并稠合杂芳基或含氮苯并稠合杂环基，其中R1经由环氮原子连接至式(I)化合物的其余部份，且其中含氮杂芳基、含氮杂环基、含氮苯并稠合杂芳基或含氮苯并稠合杂环基的一或多个环碳原子可被至多5个取代基取代，该取代基可为相同或不同，且独立选自烷基、芳基、卤基、-OH、-O-烷基、-O-芳基、-N(R8)2、-CF3、-NO2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)R8或-NHC(O)R8；
R2为-H、-烷基、-NH2或-CH2NH2；
R3为-H、-烷基、-NH2或-CH2NH2；
R4的各存在处独立为-H、-烷基、-NH2、-OH、-亚烷基-OH、-CH2NH2、-C(O)R5、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)R6或-NHS(O)2R6；
R5为-H、-烷基、-芳基、-杂芳基、-NHOH；
R6为-H、-烷基或-CF3；
R7为-H、-OH、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)或-CF3；
R8为-H、烷基、芳基、杂环基、杂芳基或环烷基；
Ar为-亚芳基-或-亚杂芳基-，其中亚芳基或亚杂芳基经由2个其相邻环碳原子连接，且其中-亚芳基-或-亚杂芳基-可被至多4个取代基取代，该取代基可为相同或不同，且独立选自-卤基、烷基、烷氧基、芳氧基、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-NHC(O)R8、-CF3、-CN或NO2，及致使当Ar为四氢亚萘基时，R1与R2不能够都为氢；
W为-NH-或-C(R4)2-，其中两个R4基团和其所连接的碳原子可合并，以形成五至七元杂环基或杂芳基；
Y为-H、-卤基、-烷基或-CN；
Z当该任选的额外的键不存在时为-CR7-或-N-，当该任选的额外的键存在时为-C-；
n为范围为0至2的整数；及
(k)式K化合物
式K
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，其中
R为H、卤基或烷基；
R3为杂芳基-X，其中X为杂环基烷基-，其中该杂环基可为未经取代，或任选被1-4个烷基部分取代；
A为-芳基-、-杂芳基-、-N(R1)-芳基-或-N(R1)-杂芳基-，其中各该芳基与杂芳基可独立为未经取代，或任选被一或多个取代基取代，该取代基可为相同或不同，各取代基独立选自烷基、-NO2、卤基、羟基、三卤烷基、烷氧基及二烷氨基；
RA为-(CH2)1-4-杂芳基、
其中该杂芳基可任选与芳基稠合，其中各该芳基与杂芳基可独立任选被一或多个部分取代，各部分独立选自三卤烷基、-NO2、卤基、羟烷基、烷氧烷基及二烷氨基；
R1为H或烷基；
R2为H、羟烷基-、芳烷基-、杂芳基、芳基、杂芳烷基-、烷基、二烷氨基烷基-、烷氨基烷基-、环烷基烷基-、环烷基、杂环基烷基-或杂环基，其中该芳基与芳烷基的芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自三卤烷基、-NO2、卤基、羟烷基、烷氧烷基、二烷氨基及杂环基烷基-，其中该杂环基烷基可为未经取代，或被烷基或-SO2NH2取代；该杂芳基与杂芳烷基的杂芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，各部分独立选自羟烷基、烷氧基、烷基、卤基、羟基及-NO2；且该环烷基为未经取代，或被羟基取代；
或
R1与R2和其每一个所连接的N一起，形成杂环族基团，选自
其中
Y为烷氧烷基、羟烷基、二烷氨基烷基或烷基，进一步，其中
Y’为羟基。
4.如权利要求3的方法，其中在癌细胞中的核内复制会造成癌细胞的死亡，其中该癌细胞选自膀胱、乳房(包括BRCA-突变乳癌)、结肠直肠、结肠、肾脏、肝脏、肺(包括小细胞肺癌与非小细胞肺癌)、头部与颈部、食道、膀胱、胆囊、卵巢、胰脏、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺及皮肤的肿瘤，包括鳞状细胞癌；
白血病、急性淋巴球白血病、急性淋巴胚细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、有毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓细胞瘤及布尔基氏淋巴瘤；
慢性淋巴球白血病(″CLL″)，
急性与慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征及前骨髓细胞白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
套细胞淋巴瘤、骨髓细胞瘤；
星形细胞瘤、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、恶性神经胶质肿瘤、肝细胞癌、胃肠基质肿瘤(″GIST″)及神经鞘瘤；
黑色素瘤、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、异皮着色、角质棘皮瘤、甲状腺滤胞癌及卡波西氏肉瘤。
5.如权利要求4的方法，其中该癌细胞选自结肠癌细胞、乳癌细胞、肺癌细胞、前列腺癌细胞及卵巢癌细胞。
6.如权利要求3的方法，其中癌细胞以至少一种该抗有丝分裂剂的预处理为至少约12-24小时。
7.如权利要求6的方法，其中癌细胞以至少一种该抗有丝分裂剂的预处理为至少约16小时。
8.如权利要求6的方法，其中在癌细胞以该抗有丝分裂剂的预处理后，癌细胞被暴露至至少一种激光激酶抑制剂，历经约2-12小时。
9.如权利要求7的方法，其中在癌细胞以该抗有丝分裂剂的预处理后，癌细胞被暴露至至少一种激光激酶抑制剂，历经约4小时。
10.一种减缓肿瘤于活体内生长的方法，其包括以下步骤，(a)首先于活体内对肿瘤给药至少一种抗有丝分裂剂，选自紫杉烷，紫杉醇、多西他赛，Cenp-E抑制剂，阿布拉烷、埃博霉素、单星醇，KSP抑制剂，意斯平席伯及以下文段落a-d中所示的式A-D表示的化合物
a.通过结构式A表示的化合物
式A
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
环Y为如式A中所示经稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元杂芳基，其中在该芳基与杂芳基中，各可取代环碳独立被R2取代，且各可取代环氮独立被R6取代；
W为N或C(R12)；
X为N或N-氧化物；
Z为S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9；
各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基任选被1-4个R8部分取代；
或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7；
各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代；
各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11，其中各该烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-NR10C(O)OR11及-NR10C(O)R40；
或两个R8基团，当连接至相同碳原子时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团；
各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5；
各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起以形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R11独立为H或烷基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；且
R40选自环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分独立选自-CN、-OH、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基及-NR10R11；
b.通过结构式B表示的化合物
式B
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
环Y为如式B中所示经稠合的5-至7-元环，选自环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基，其中于各该5-至7-元环中，各可取代环碳独立被1-2个R2部分取代，且各可取代环杂原子独立被R6取代；
W为N或C(R12)；
X为N或N-氧化物；
Z为S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9；其中m为0至2；
各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、烷基硅烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-10OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代；
或在相同碳原子上的两个R2任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝S或亚乙二氧基；
R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7、-C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-5OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基任选被1-4个R8部分取代；
或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7；
各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代；
各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11；其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-4个R42部分取代；其中当各该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基在该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基内的任何位置的相邻碳原子上含有两个基团时，此种基团可任选且独立地于各存在处，和其所连接的碳原子一起形成五-或六元碳环状或杂环状环；
或两个R8基团，当连接至相同碳时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团；
各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5；
各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R11独立为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；其中各该R11烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基独立任选被1-3个部分取代，该部分选自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、卤基、卤烷基、CF3、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基及杂芳基；
各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
R40与R41可为相同或不同，各独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烷基及环烯基；
各R42独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11及-NR10C(O)OR11；
其附带条件是，当W为C(R12)时，R12与R3任选和其所连接的两个环碳原子一起形成选自环烯基、芳基、杂芳基、杂环基及杂环烯基的6-元环，其中该6-元环任选被1-3个部分取代，该部分独立选自氧代、硫代、-OR11、-NR10R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R10)(R11)或-N(R10)C(O)R11；
式C
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；及
d.式D化合物
式D
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
R选自H、烷基、氰基、卤烷基、卤基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)NH(环烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)杂环基、-C(＝O)NH(芳基)，其中当各该环烷基、芳基、杂环基、杂芳基，及该R基团的″杂环基″与″芳基″部份，在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元环烷基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R烷基、芳基、环烷基、杂环基及杂芳基，及该R基团的″烷基″、″环烷基″、″杂环基″及″芳基″部份，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、卤基、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OH、-C(＝O)O烷基及-C(O)NH2；
R1选自烷基、杂环基、-C(＝O)芳基、-NH2、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)(环烷基)、-NH(杂环基)、-N(烷基)(杂环基)、N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)、-NHC(＝O)-烷基、-N(烷基)C(＝O)-烷基、-NHC(＝O)O烷基、-N(烷基)C(＝O)O-烷基，其中各前述烷基、杂环基，及该R1基团的″烷基″、″环烷基″、″芳基″及″杂芳基″部份，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代卤基、杂环基、芳基、杂芳基、卤烷基、卤烷氧基、芳氧基、氰基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、羟基、烷基、烯基、炔基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、烷氧基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)烷基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)NH2、-C(O)NH烷基、-C(＝O)N(烷基)2；其中当各该杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；
R2与R3独立为H或烷基，或-C(R2)(R3)-不存在；
R4选自烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中当各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R4烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氰基、卤基、卤烷基、烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S-烷基、-S-卤烷基、-C(＝O)OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2及-C(＝O)O烷基；
与(b)接着对该肿瘤给药至少一种激光激酶抑制剂，其中该激光激酶抑制剂选自以下文在段落e-k中所示的式E-K表示的化合物
e.通过结构式E表示的化合物
式E
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、被(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未经取代的烷基或被一或多个可为相同或不同的部分取代的烷基，各部分独立选自-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；
R1为H、卤基、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5；
R2为H、卤基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基及杂环基；
R3为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中
-上文关于R3所示的该烷基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自-OR5、烷氧基、杂芳基及-NR5R6；
-上文关于R3所示的该芳基为未经取代，或任选被卤基、杂芳基、杂环基、环烷基或杂芳烷基取代，或任选与其稠合，其中各该杂芳基、杂环基、环烷基及杂芳烷基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自烷基、-OR5、-N(R5R6)及-S(O2)R5；且
-上文关于R3所示的该杂芳基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，或任选与其稠合，其中各部分独立选自卤基、氨基、烷氧羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基及杂环基；
R5为H、烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且
R6为H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
进一步，其中于式I中，在任何-NR5R6中，该R5与R6可任选和该-NR5R6的N连接在一起，以形成环状环；
f.通过以下结构式表示的化合物
式F
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R选自H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、炔基、-C(O)R7，
其中各该芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、烯基、杂环基及杂环基部分，其结构就在上文关于R所示，可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-(CHR5)nOR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R1为H、卤素或烷基；
R2为烷基；
R3选自H、芳基、杂芳基、杂环基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8、-(CHR5)n-CH(芳基)2、
其中各该芳基、杂芳基及杂环基可为经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基；
R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0至4；
n为1-4；且
p为0-3；
g.选自下式化合物的化合物；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；
h.下式化合物
式H
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
L选自S、S(O)及S(O2)；
G为烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基，其中各该烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基可为未经取代，或任选独立被一或多个部分取代，该部分独立选自-OR5、卤基、-CN、-C(O)NR5R6、-N(H)-C(O)R5、-N(H)-C(O)-NR5R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)R5、-C(O2)R5、-SR5、-S(O)R5、-S(O2)R5；
R1为H、卤基、烷基、芳基或杂芳基，其中各该烷基、芳基及杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR5R6及-OR5；
R2选自H、R9、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-CF3、-C(O)R7、
被可为相同或不同的1-6个R9基团取代且其中各R9独立经选择的烷基，
其中各上述芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基及杂环基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R3选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、
-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-CH(杂芳基)2、-(CH2)m-NR8及
其中各该烷基、芳基、杂芳基及杂环基可为经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R5为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)-NR5R6；
R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基；
R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0至4；且
p为0-3；
i.式I化合物
式I
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、被(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未经取代的烷基或被一或多个可为相同或不同的部分取代的烷基，各部分独立选自-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；
R1为H、卤基、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5；
R2为H、卤基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基及杂环基；
R3为杂环基-(CR7R8)n-X、杂环烯基-(CR7R8)n-X、杂芳基-(CR7R8)n-X或芳基-(CR7R8)n-X，其中该R3的各杂环基-、杂环烯基-、杂芳基-或芳基-部分可为未经取代，或被一或多个独立选自-CONR5R6、-OR5及烷基的部分取代，
n为1-6，
X选自-NR5R6、-OR5、-SO-R5及-SR5，
R7与R8各独立为氢或烷基；
R5选自氢、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH及羟烷基，其中各该芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基；
R6选自氢、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基，其中各该芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基；
进一步，其中于式I中，在任何-NR5R6中，该R5与R6可任选和该-NR5R6的N连接在一起，以形成环状环或经桥接的环状环，其中各该环状环或经桥接的环状环可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分可为相同或不同，独立选自羟基、-SH、烷基、烯基、羟烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、芳基、环烯基、环烷基、螺杂环基、螺杂环烯基、螺杂芳基、螺环基、螺环烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、杂环基及杂环烯基；
j.具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，其中虚线表示任选的及额外的键，且其中
R1为含氮杂芳基、含氮杂环基、含氮苯并稠合杂芳基或含氮苯并稠合杂环基，其中R1经由环氮原子连接至式(I)化合物的其余部份，且其中含氮杂芳基、含氮杂环基、含氮苯并稠合杂芳基或含氮苯并稠合杂环基的一或多个环碳原子可被至多5个取代基取代，该取代基可为相同或不同，且独立选自烷基、芳基、卤基、-OH、-O-烷基、-O-芳基、-N(R8)2、-CF3、-NO2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)R8或-NHC(O)R8；
R2为-H、-烷基、-NH2或-CH2NH2；
R3为-H、-烷基、-NH2或-CH2NH2；
R4的各存在处独立为-H、-烷基、-NH2、-OH、-亚烷基-OH、-CH2NH2、-C(O)R5、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)R6或-NHS(O)2R6；
R5为-H、-烷基、-芳基、-杂芳基、-NHOH；
R6为-H、-烷基或-CF3；
R7为-H、-OH、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)或-CF3；
R8为-H、烷基、芳基、杂环基、杂芳基或环烷基；
Ar为-亚芳基-或-亚杂芳基-，其中亚芳基或亚杂芳基经由2个其相邻环碳原子连接，且其中-亚芳基-或-亚杂芳基-可被至多4个取代基取代，该取代基可为相同或不同，且独立选自-卤基、烷基、烷氧基、芳氧基、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-NHC(O)R8、-CF3、-CN或NO2，及致使当Ar为四氢亚萘基时，R1与R2不能够都为氢；
W为-NH-或-C(R4)2-，其中两个R4基团和其所连接的碳原子可合并，以形成五至七元杂环基或杂芳基；
Y为-H、-卤基、-烷基或-CN；
Z当该任选的额外的键不存在时为-CR7-或-N-，当该任选的额外的键存在时为-C-；
n为范围为0至2的整数；及
(k)式K化合物
式K
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，其中
R为H、卤基或烷基；
R3为杂芳基-X，其中X为杂环基烷基-，其中该杂环基可为未经取代，或任选被1-4个烷基部分取代；
A为-芳基-、-杂芳基-、-N(R1)-芳基-或-N(R1)-杂芳基-，其中各该芳基与杂芳基可独立为未经取代，或任选被一或多个取代基取代，该取代基可为相同或不同，各取代基独立选自烷基、-NO2、卤基、羟基、三卤烷基、烷氧基及二烷氨基；
RA为-(CH2)1-4-杂芳基、
其中该杂芳基可任选与芳基稠合，其中各该芳基与杂芳基可独立任选被一或多个部分取代，各部分独立选自三卤烷基、-NO2、卤基、羟烷基、烷氧烷基及二烷氨基；
R1为H或烷基；
R2为H、羟烷基-、芳烷基-、杂芳基、芳基、杂芳烷基-、烷基、二烷氨基烷基-、烷氨基烷基-、环烷基烷基-、环烷基、杂环基烷基-或杂环基，其中该芳基与芳烷基的芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自三卤烷基、-NO2、卤基、羟烷基、烷氧烷基、二烷氨基及杂环基烷基-，其中该杂环基烷基可为未经取代，或被烷基或-SO2NH2取代；该杂芳基与杂芳烷基的杂芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，各部分独立选自羟烷基、烷氧基、烷基、卤基、羟基及-NO2；且该环烷基为未经取代，或被羟基取代；
或
R1与R2和其每一个所连接的N一起，形成杂环族基团，选自
其中
Y为烷氧烷基、羟烷基、二烷氨基烷基或烷基，进一步，其中
Y’为羟基。
11.一种在癌细胞中诱发多倍性的方法，其包括以下步骤，首先于活体内对癌细胞给药至少一种抗有丝分裂剂，选自紫杉烷，紫杉醇、多西他赛，Cenp-E抑制剂，阿布拉烷、埃博霉素、单星醇，KSP抑制剂，包括意斯平席伯SB-715992(Cytokinetics)与以下文段落a-d中所示的式A-D表示的化合物
a.通过结构式A表示的化合物
式A
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
环Y为如式A中所示经稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元杂芳基，其中在该芳基与杂芳基中，各可取代环碳独立被R2取代，且各可取代环氮独立被R6取代；
W为N或C(R12)；
X为N或N-氧化物；
Z为S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9；
各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基任选被1-4个R8部分取代；
或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7；
各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代；
各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11，其中各该烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-NR10C(O)OR11及-NR10C(O)R40；
或两个R8基团，当连接至相同碳原子时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团；
各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5；
各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起以形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R11独立为H或烷基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；且
R40选自环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基任选独立被1-3个部分取代，该部分独立选自-CN、-OH、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基及-NR10R11；
b.通过结构式B表示的化合物
式B
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
环Y为如式B中所示经稠合的5-至7-元环，选自环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基，其中于各该5-至7-元环中，各可取代环碳独立被1-2个R2部分取代，且各可取代环杂原子独立被R6取代；
W为N或C(R12)；
X为N或N-氧化物；
Z为S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1为H、烷基、烷氧基、羟基、卤基、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9；其中m为0至2；
各R2独立选自H、卤基、烷基、环烷基、烷基硅烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-10OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代；
或在相同碳原子上的两个R2任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝S或亚乙二氧基；
R3独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7、-C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5及-C(S)NR7(CH2)1-5OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-5个R9部分取代；
各R4与R5独立选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)R7及-C(O)OR7，其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基任选被1-4个R8部分取代；
或R4与R5，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7及-SO2R7；
各R7独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基，其中R7的各成员，但是H除外，任选被1-4个R8部分取代；
各R8独立选自卤基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11及-NR10C(O)OR11；其中各该烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基独立任选被1-4个R42部分取代；其中当各该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基在该环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基内的任何位置的相邻碳原子上含有两个基团时，此种基团可任选且独立地于各存在处，和其所连接的碳原子一起形成五-或六元碳环状或杂环状环；
或两个R8基团，当连接至相同碳时，任选和其所连接的碳原子一起形成C＝O或C＝S基团；
各R9独立选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤基、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5及-NR4C(O)NR4R5；
各R10独立为H或烷基；或R9与R10，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；
各R11独立为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或R10与R11，当连接至相同氮原子时，任选和其所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子的3-6元杂环；其中各该R11烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基独立任选被1-3个部分取代，该部分选自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、卤基、卤烷基、CF3、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基及杂芳基；
各R12独立选自H、卤基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤烷基及烷基硅烷基，其中各该烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立任选被1-5个R9部分取代；
R40与R41可为相同或不同，各独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烷基及环烯基；
各R42独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11及-NR10C(O)OR11；
其附带条件是，当W为C(R12)时，R12与R3任选和其所连接的两个环碳原子一起形成选自环烯基、芳基、杂芳基、杂环基及杂环烯基的6-元环，其中该6-元环任选被1-3个部分取代，该部分独立选自氧代、硫代、-OR11、-NR10R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R10)(R11)或-N(R10)C(O)R11；
式C
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；及
d.式D化合物
式D
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
R选自H、烷基、氰基、卤烷基、卤基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)NH(环烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)杂环基、-C(＝O)NH(芳基)，其中当各该环烷基、芳基、杂环基、杂芳基，及该R基团的″杂环基″与″芳基″部份，在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元环烷基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R烷基、芳基、环烷基、杂环基及杂芳基，及该R基团的″烷基″、″环烷基″、″杂环基″及″芳基″部份，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、卤基、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OH、-C(＝O)O烷基及-C(O)NH2；
R1选自烷基、杂环基、-C(＝O)芳基、-NH2、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)(环烷基)、-NH(杂环基)、-N(烷基)(杂环基)、N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)、-NHC(＝O)-烷基、-N(烷基)C(＝O)-烷基、-NHC(＝O)O烷基、-N(烷基)C(＝O)O-烷基，其中各前述烷基、杂环基，及该R1基团的″烷基″、″环烷基″、″芳基″及″杂芳基″部份，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代卤基、杂环基、芳基、杂芳基、卤烷基、卤烷氧基、芳氧基、氰基、-SH、-S-烷基、-S-卤烷基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、S(＝O)2NH(环烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S(＝O)2杂环基、-S(＝O)2杂芳基、羟基、烷基、烯基、炔基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、烷氧基、-NHC(＝O)烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)烷基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)NH2、-C(O)NH烷基、-C(＝O)N(烷基)2；其中当各该杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；
R2与R3独立为H或烷基，或-C(R2)(R3)-不存在；
R4选自烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，其中当各该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基在相邻碳原子上具有两个取代基时，该取代基可任选和其所连接的碳原子一起形成五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环；其中各前文所提及的R4烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，任选具有该五至六元芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氰基、卤基、卤烷基、烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)2烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-S-烷基、-S-卤烷基、-C(＝O)OH、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2及-C(＝O)O烷基；
接着对该癌细胞给药至少一种激光激酶抑制剂，其中该激光激酶抑制剂选自以下文在段落e-k中所示的式E-K表示的化合物
e.通过结构式E表示的化合物
式E
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、被(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未经取代的烷基或被一或多个可为相同或不同的部分取代的烷基，各部分独立选自-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；
R1为H、卤基、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5；
R2为H、卤基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH2OR5-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基及杂环基；
R3为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中
-上文关于R3所示的该烷基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自-OR5、烷氧基、杂芳基及-NR5R6；
-上文关于R3所示的该芳基为未经取代，或任选被卤基、杂芳基、杂环基、环烷基或杂芳烷基取代，或任选与其稠合，其中各该杂芳基、杂环基、环烷基及杂芳烷基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自烷基、-OR5、-N(R5R6)及-S(O2)R5；且
-上文关于R3所示的该杂芳基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，或任选与其稠合，其中各部分独立选自卤基、氨基、烷氧羰基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(O2)N(R5R6)、-C(O)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基及杂环基；
R5为H、烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且
R6为H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
进一步，其中于式I中，在任何-NR5R6中，该R5与R6可任选和该-NR5R6的N连接在一起，以形成环状环；
f.通过以下结构式表示的化合物
式F
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R选自H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、炔基、-C(O)R7，
其中各该芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、烯基、杂环基及杂环基部分，其结构就在上文关于R所示，可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-(CHR5)nOR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R1为H、卤素或烷基；
R2为烷基；
R3选自H、芳基、杂芳基、杂环基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8、-(CHR5)n-CH(芳基)2、
其中各该芳基、杂芳基及杂环基可为经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基；
R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0至4；
n为1-4；且
p为0-3；
g.选自下式化合物的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；
h.下式化合物
式H
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
L选自S、S(O)及S(O2)；
G为烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基，其中各该烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基可为未经取代，或任选独立被一或多个部分取代，该部分独立选自-OR5、卤基、-CN、-C(O)NR5R6、-N(H)-C(O)R5、-N(H)-C(O)-NR5R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)R5、-C(O2)R5、-SR5、-S(O)R5、-S(O2)R5；
R1为H、卤基、烷基、芳基或杂芳基，其中各该烷基、芳基及杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR5R6及-OR5；
R2选自H、R9、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-CF3、-C(O)R7、
被可为相同或不同的1-6个R9基团取代且其中各R9独立经选择的烷基，
其中各上述芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基及杂环基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R3选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、
-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-CH(杂芳基)2、-(CH2)m-NR8及
其中各该烷基、芳基、杂芳基及杂环基可为经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R5为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)-NR5R6；
R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基；
R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0至4；且
p为0-3；
i.式I化合物
式I
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中
R为H、CN、-NR5R6、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、杂环基、被(CH2)1-3NR5R6取代的杂芳基、未经取代的烷基或被一或多个可为相同或不同的部分取代的烷基，各部分独立选自-OR5、杂环基、-N(R5)C(O)N(R5R6)、-N(R5)-C(O)OR6、-(CH2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6；
R1为H、卤基、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可为未经取代，或被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5及-OR5；
R2为H、卤基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤基、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR5R6(其中R5与R6和该-NR5R6的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(O)R5、-S(O2)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、杂芳基及杂环基；
R3为杂环基-(CR7R8)n-X、杂环烯基-(CR7R8)n-X、杂芳基-(CR7R8)n-X或芳基-(CR7R8)n-X，其中该R3的各杂环基-、杂环烯基-、杂芳基-或芳基-部分可为未经取代，或被一或多个独立选自-CONR5R6、-OR5及烷基的部分取代，
n为1-6，
X选自-NR5R6、-OR5、-SO-R5及-SR5，
R7与R8各独立为氢或烷基；
R5选自氢、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)2、-烷基N(烷氧基)2、-烷基-SH及羟烷基，其中各该芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基；
R6选自氢、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基，其中各该芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基；
进一步，其中于式I中，在任何-NR5R6中，该R5与R6可任选和该-NR5R6的N连接在一起，以形成环状环或经桥接的环状环，其中各该环状环或经桥接的环状环可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分可为相同或不同，独立选自羟基、-SH、烷基、烯基、羟烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO2-烷基、-CO2-烯基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、芳基、环烯基、环烷基、螺杂环基、螺杂环烯基、螺杂芳基、螺环基、螺环烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、杂环基及杂环烯基；
j.具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，其中虚线表示任选的及额外的键，且其中
R1为含氮杂芳基、含氮杂环基、含氮苯并稠合杂芳基或含氮苯并稠合杂环基，其中R1经由环氮原子连接至式(I)化合物的其余部份，且其中含氮杂芳基、含氮杂环基、含氮苯并稠合杂芳基或含氮苯并稠合杂环基的一或多个环碳原子可被至多5个取代基取代，该取代基可为相同或不同，且独立选自烷基、芳基、卤基、-OH、-O-烷基、-O-芳基、-N(R8)2、-CF3、-NO2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)R8或-NHC(O)R8；
R2为-H、-烷基、-NH2或-CH2NH2；
R3为-H、-烷基、-NH2或-CH2NH2；
R4的各存在处独立为-H、-烷基、-NH2、-OH、-亚烷基-OH、-CH2NH2、-C(O)R5、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)R6或-NHS(O)2R6；
R5为-H、-烷基、-芳基、-杂芳基、-NHOH；
R6为-H、-烷基或-CF3；
R7为-H、-OH、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)或-CF3；
R8为-H、烷基、芳基、杂环基、杂芳基或环烷基；
Ar为-亚芳基-或-亚杂芳基-，其中亚芳基或亚杂芳基经由2个其相邻环碳原子连接，且其中-亚芳基-或-亚杂芳基-可被至多4个取代基取代，该取代基可为相同或不同，且独立选自-卤基、烷基、烷氧基、芳氧基、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-NHC(O)R8、-CF3、-CN或NO2，及致使当Ar为四氢亚萘基时，R1与R2不能够都为氢；
W为-NH-或-C(R4)2-，其中两个R4基团和其所连接的碳原子可合并，以形成五至七元杂环基或杂芳基；
Y为-H、-卤基、-烷基或-CN；
Z当该任选的额外的键不存在时为-CR7-或-N-，当该任选的额外的键存在时为-C-；
n为范围为0至2的整数；及
(k)式K化合物
式K
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，其中
R为H、卤基或烷基；
R3为杂芳基-X，其中X为杂环基烷基-，其中该杂环基可为未经取代，或任选被1-4个烷基部分取代；
A为-芳基-、-杂芳基-、-N(R1)-芳基-或-N(R1)-杂芳基-，其中各该芳基与杂芳基可独立为未经取代，或任选被一或多个取代基取代，该取代基可为相同或不同，各取代基独立选自烷基、-NO2、卤基、羟基、三卤烷基、烷氧基及二烷氨基；
RA为-(CH2)1-4-杂芳基、
其中该杂芳基可任选与芳基稠合，其中各该芳基与杂芳基可独立任选被一或多个部分取代，各部分独立选自三卤烷基、-NO2、卤基、羟烷基、烷氧烷基及二烷氨基；
R1为H或烷基；
R2为H、羟烷基-、芳烷基-、杂芳基、芳基、杂芳烷基-、烷基、二烷氨基烷基-、烷氨基烷基-、环烷基烷基-、环烷基、杂环基烷基-或杂环基，其中该芳基与芳烷基的芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，该部分独立选自三卤烷基、-NO2、卤基、羟烷基、烷氧烷基、二烷氨基及杂环基烷基-，其中该杂环基烷基可为未经取代，或被烷基或-SO2NH2取代；该杂芳基与杂芳烷基的杂芳基可为未经取代，或被一或多个部分取代，各部分独立选自羟烷基、烷氧基、烷基、卤基、羟基及-NO2；且该环烷基为未经取代，或被羟基取代；
或
R1与R2和其每一个所连接的N一起，形成杂环族基团，选自
其中
Y为烷氧烷基、羟烷基、二烷氨基烷基或烷基，进一步，其中
Y’为羟基。
12.如权利要求1的药物组合物，其中该以式A-D表示的KSP抑制剂选自
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
13.如权利要求2的方法，其中该以式A-D表示的KSP抑制剂选自
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
14.如权利要求1的药物组合物，其中该以式E-K表示的激光激酶抑制剂选自
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
15.如权利要求2的方法，其中该以式E-K表示的激光激酶抑制剂选自
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
16.如权利要求1的药物组合物，其进一步包含时间释放剂，其中该激光激酶抑制剂在释放该抗有丝分裂剂之后释放。
17.如权利要求14的药物组合物，其进一步包含时间释放剂，其中该激光激酶抑制剂在释放该抗有丝分裂剂之后释放。
18.一种治疗或改善癌症的方法，其包括给药如权利要求1的药物组合物。
19.一种治疗或改善癌症的方法，其包括给药如权利要求17的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及一种通过以抗有丝分裂剂预处理，接着为至少一种激光(aurora)激酶抑制剂而治疗癌症的方法。提供针对可用于本发明治疗上的抗有丝分裂剂与激光激酶抑制剂的广泛说明。
文档编号A61K31/519GK101808666SQ200880109598
公开日2010年8月18日 申请日期2008年7月28日 优先权日2007年7月31日
发明者A·D·巴索-波卡罗 申请人:先灵公司