可用于治疗例如青光眼和疼痛的病症的杂环取代的稠合碳环的制作方法

文档序号:1289643阅读:159来源:国知局
专利名称:可用于治疗例如青光眼和疼痛的病症的杂环取代的稠合碳环的制作方法
可用于治疗例如青光眼和疼痛的病症的杂环取代的稠合碳
环发明人Santosh C. Sinha、Smita S. Bhat> Todd M. Heidelbaugh、Daniel ff. Gil>Ken Chow 禾口 Michael E.Garst交叉引用本申请要求以2007年8月15号提交的系列号为60/955,972的美国临时申请的 优先权,该临时申请以引用的方式整体纳入本文中。
背景技术
对于治疗疼痛、青光眼和其他病症的a肾上腺素能化合物有持续的需要。

发明内容
本文公开了一种具有如下结构的化合物 其中X 为 0、S 或 NH;n 为 2 或 3 ;R\ R\ Rc和Rd独立地为由以下原子组成的稳定基团0_4个碳原子、0_10个氢原 子、0-2个氧原子、0-1个硫原子、0-1个氮原子、0-3个氟原子、0-1个氯原子以及0-1个溴原 子;并且Re为H或Ch烷基。这些化合物可用于治疗疼痛、青光眼和用于降低眼内压。可将所述化合物制成剂 型或药剂并给予需要该剂型或药剂的哺乳动物。例如,可将液体组合物作为滴眼剂给药用 于治疗青光眼或降低眼内压。也可将固体剂型口服给药用于这些病症的任何一种。其他类 型的剂型和药剂在本领域是广为人知的,并也可在这里使用。对于本发明来说,“治疗”是指在疾病或其他不良病症的诊断、治愈、缓解、治疗、预 防中某种化合物、组合物、治疗性活性剂或药物的应用。除非另外指出,提到一种化合物时应被广泛地解释为包括所述结构或化学名称的化学个体的药学可接受盐、前药、互变异构体、可变固体形式和非共价复合物。药学可接受盐是适于对动物或人类给药的母体化合物的任何盐。药学可接受盐也 指由于给予一种酸、另一种盐或一种转化为酸或盐的前药从而可在体内形成的任何盐。盐 包括所述化合物的一种或多种离子形式,如共轭酸或碱,这些形式伴随一种或多种对应的 反荷离子。盐可包含一种或多种去质子酸性基团(如羧酸)、一种或多种质子化的碱性基团 (如胺),或两者(如两性离子)或者是由它们所形成。前药是一种在给药后转化为治疗活性化合物的化合物。并非意图限制本发明的 范围,转化可通过水解酯基或某些其他生物学上不稳定的基团而发生。前药的制备在本领 域是广为人知的° 例如,Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed. , ElsevierAcademic Press :Amsterdam, 2004, pp. 496-557 中的一章 "Prodrugs andDrug Delivery Systems,,提供了关于该主题的更多细节。互变异构体是相互处于快速平衡的异构体。例如,互变异构体可涉及质子、氢原子 或氢阴离子的转移。互变异构体的实例如下所述。
5 除非清楚地示出了立体化学,否则一个结构应包括每种可能的立体异构体,包括 纯的或任何可能的混合物形式。可变固体形式是与可通过实行本发明的方法产生的固体形式不同的固体形式。例 如,可变固体形式可为多形体、不同种类的无定形固体形式、玻璃体等等。非共价复合物为可在所述化合物和一种或多种其他化学物质之间形成的复合物, 所述复合物在所述化合物和所述其他化学物质之间无共价键相互作用。它们可在所述化合 物和所述其他化学物质之间具有特定比例或不具有特定比例。实例可包括溶剂合物、水合 物、电荷转移复合物等。X为0、S或NH。因此,涵盖了具有如下任一结构的化合物。 当n为2或3时,涵盖了具有如下任一结构的化合物。 所述化合物的如下部分 与环系统的非芳香碳之一连接。换言之,涵盖了具有如下结构的化合物。
Ra、R\ Rc和Rd独立地为由以下原子构成的稳定基团0_4个碳原子、0_10个氢原 子、0-2个氧原子、0-1个硫原子、0-1个氮原子、0-3个氟原子、0-1个氯原子以及0-1个溴原子。符合本文所述的限制条件(例如对原子数量的限制)的Ra、R\ Rc和Rd的实例包 括但不限于烃基,指一个只由碳和氢构成的基团,包括但不限于a.烷基,指不含有双键或叁键的烃基,包括但不限于-直链烷基,如甲基、乙基、正丙基、正丁基等,-支链烷基,如异丙基、叔丁基和其他支链丁基异构体等,-环烷基,如环丙基、环丁基等。-直链烷基、支链烷基和/或环烷基的组合;b.烯基,指含有一个或多个双键的烃基,包括直链、支链或环烯基;c.炔基,指含有一个或多个叁键的烃基,包括直链、支链或环炔基;d.烷基、烯基和/或炔基的组合;烷基-CN,如-CH2_CN、-(CH2) 2_CN、- (CH2) 3_CN 等;羟烷基,即烷基-0H,如羟甲基、羟乙基等;醚取代基,包括-0-烷基、烷基-0-烷基等;硫醚取代基,包括-S-烷基、烷基-S-烷基等;胺取代基,包括-NH2、_NH-烷基、-N-烷基1烷基2 (烷基1和烷基2相同或不同,且 都与N连接)、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N-烷基1烷基2等;氨基烷基,指烷基胺,如氨基甲基(-CH2-胺)、氨基乙基等;酯取代基,包括-C02_烷基、-C02-苯基等;其他羰基取代基,包括醛类;酮类,如酰基(即
)等;特别地,可为乙酰基、 丙酰基和苯甲酰基取代基;氟碳基和氢氟碳基,如-CF3、-CH2CF3等;禾口-CN ;符合所限定的约束条件的前述取代基的组合也是可能的。或者,取代基可为-F、-Cl、_Br或-1。特别地,可为含有1-4个碳原子的烷基。Ra、R\ Rc和Rd是稳定的,即它们必须足够稳定以使得在正常大气压和室温下在瓶 中贮存至少12小时,或足够稳定以用于本文公开的任何目的。
如果Ra、R\ Rc或Rd是盐,例如羧酸或胺的盐,那么该盐的反离子——即不与该分 子的其他部分共价键合的离子,不被计入该基团的原子数目内。因此,例如,盐-c02-na+由1 个碳原子和2个氧原子构成,即钠不被计入。在另一个实例中,盐_NH(Me)2+Cr由2个碳原 子、1个氮原子和7个氢原子构成,即氯不被计入。在另一个实施方案中,ra、r\ it和rd独立地为_h、含有1-4个碳原子的烷 基、-F、-CI、-Br、-CH20H、含有0_4个碳原子的氨基、_CH2CN、_CF3或含有1_4个碳原子的酰基。在另一个实施方案中,R\Rb、Rc 和 Rd 独立地为 _H、_F、_C1、-Br、_CH3、_NHCH3 或-cf3。Re为H或Ci_4烷基,即甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基异构体。Re与环系统的非 芳香碳之一连接。因此,涵盖了具有如下任一结构的化合物。 在另一个实施方案中n为3。在另一个实施方案中x为0。在另一个实施方案中x为s。在另一个实施方案中x为nh。在另一个实施方案中,1^、铲、1^和炉独立地选自-H、甲基、乙基、C3烷基和C4烷基、 F、CI、Br、-CH20H、-CH2NH2、-CHNH (Ch 烷基)、-CN (C^ 烷基)2、-CH2CN 以及 CF3。在另一个实施方案中,Ra、Rb、Re和Rd独立地选自H、甲基、乙基、F、CI、Br、_CH2CN 和 CF3。在另一个实施方案中re为h。在另一个实施方案中re为甲基。在另一个实施方案中,所述化合物具有如下结构 另一个实施方案是一种降低眼内压的方法,其包括将本文公开的一种化合物给予 需要该化合物的哺乳动物。另一个实施方案是一种治疗疼痛的方法,其包括将本文公开的一种化合物给予需 要该化合物的哺乳动物。有用化合物的某些理论实例如下。 其他有用化合物包括(4,5_ 二氢-1H-咪唑-2-基)_(1,2,3,4-四氢-萘 基)胺、[(1S)_(4,5_ 二 氢-111-咪唑-2-基)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基]胺和(4,5-二氢-111-咪唑-2-基)-(5, 7- 二甲基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)胺。合成方法
2-丁醇
中间体4
中间体5
中间体6 904用氰基硼氢化钠(9.Olg, 143. 5mmol)和乙酸铵(47. 4g,615mmol)处理 5,7- 二甲 基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体4)(市售,12. 3g,28. 3mmol)溶于异丙醇(100mL)的 溶液,并将反应混合物回流加热16小时。用氢氧化钠(10mL)将所述混合物碱化。通过常 规水处理过程分离残留物以得到中间体5(6. 5g,37. lmmol)。将中间体5 (500mg,5. 7mmol) 和4,5- 二氢-1H-咪唑-2-磺酸(940mg,6. 3mmol)的2- 丁醇(30mL)溶液的混合物回流 加热24小时。在减压条件下使所述混合物蒸发。通过用5%朋3^6011:012(12在硅胶上 进行层析来纯化此物质,得到(4,5- 二氢-1H-咪唑-2-基)-(5,7- 二甲基-1,2,3,4-四 氢-萘-1-基)-胺(904) (90mg,3. 7mmol,36% ) 在进行与得到904的步骤相似的步骤后得到下面的化合物。(4,5-二氢_111-咪唑-2-基)-(1,2,3,4-四氢-萘 基)胺,639 'HNMR^OD, 300MHz) 8 = 7. 26-7. 14 (m,4H),4. 65 (t,J = 6. 0Hz,1H),3. 74 (s, 4H),2. 65-2. 90 (m, 2H),1. 86-2. 08 (m, 3H),1. 42-1. 47 (m, 1H)。[(化(4,5-二氢-111-咪唑-2-基)-(1,2,3,4-四氢-萘基)]胺,323 'HNMR^OD, 500MHz) 8 = 7. 06-7. 37 (m,4H),4. 65 (t,J = 5. 0Hz,1H),3. 74 (s, 4H),2. 72-2. 98 (m, 2H),1. 77-2. 23 (m, 3H),1. 44-1. 48 (m, 1H)。(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(5,7-二甲基-1,2,3,4-四氢-萘 基)_ 胺, 904 1HNMR(CD30D, 500MHz) 8 = 6. 94(d,2H) ,4. 61-4. 67 (m, 1H) , 3. 90(s,4H), 2. 63-2. 60 (m, 2H),1. 82-1. 98 (m, 4H),2. 28 (s, 3H),2. 28 (s, 3H)。牛物学数据受体选择和扩增技术(RSAT)试验RSAT试验测量受体介导的接触抑制的丧失,所述接触抑制的丧失导致汇合细胞的 混合群中含有受体的细胞的选择性增殖。用合适的转染标记基因如半乳糖苷酶检测细 胞数量的增加,所述标记基因的活性可在96孔板中容易地测量。激活G蛋白Gq的受体可 引发此反应。当通常与Gi偶合的^2受体与被称为6(1八5的具有61受体识别结构域的杂 合Gq蛋白共表达时,所述a 2受体会激活RSAT反应。将NIH-3T3细胞以2 X 106个细胞的密度铺板于15cm培养皿中,并在添加有10% 小牛血清的Dulbecco改良的Eagl e培养基中培养。1天后,通过磷酸钙沉淀法用编码 p-SV-0-半乳糖苷酶的哺乳动物表达质粒(5-10iig)、受体(1-2 yg)和G蛋白(1-2 yg)共转染上述细胞。转染混合物中还可包括40i!g鲑鱼精DNA。次日加入新鲜培养基,1-2天 后收集细胞并分成50个试验小份冻藏。将细胞解冻,并在96孔板中含有各种药物浓度的 100 ill等分试样中各加入100 ill细胞,每组样品设三个平行样。在37°C下连续孵育72-96 小时。用磷酸盐缓冲液洗涤后,通过如下步骤测量半乳糖苷酶活性加入200 yl显色 底物(由含有3. 5mM邻硝基苯基-0 -D-吡喃半乳糖苷(o-nitrophenyl-0 -D-galactopyr anoside)和0. 5%乙基苯基聚乙二醇(nonidet P-40)的磷酸盐缓冲液构成),在30°C下孵 育过夜并测量420nm的光密度。所述吸收值是酶活性的一个量度,其倚赖于细胞数量并反 映受体介导的细胞增殖。所述效力或固有活性被计算为药物的最大效力与每种受体亚型的 标准完全激动剂的最大效果的比率。溴莫尼定,也称为UK14304,被用作a2A、a2B和a 2C受
体的标准激动剂,其化学结构如下。EC5(i是药物效果为其最大效果一半时的药物浓度。
溴莫尼定本发明的若干示例性化合物的RSAT测定结果与这些示例性化合物的化学式一起 示于表1。EC5(I值的单位为纳摩尔。ND表示在小于10毫摩尔的浓度下“不可测定的”。IA 表示“固有活性”。表 1
制剂这些化合物的方法在本领域中广为人知。例如,美国专利No. 7,141,597 (具 体为第10列,第27行到第14列,第47行)包含可用于一般性指导的信息。类似的相关信 息还可从多种其他来源获得。本文(例如表1)公开的化合物的生物学活性可用于对剂量 的额外一般性指导,取决于化合物具体应用。前面的描述细化了可用于实行本发明的具体方法和组合物,并给出了涵盖的最佳 方式。然而,本领域普通技术人员应明了,具有所需药学性质的其他化合物也可用相似的方 法制备,并且所公开的化合物也可从不同的起始化合物经不同化学反应而获得。类似地,可 制备和使用具有实质相同结果的不同医药组合物。因此,尽管前文中可能出现了细节描述, 但其不应被解释为对本文总体范围的限制;相反,本发明的范围应只为权利要求的法律解 释所规定。
权利要求
一种具有如下结构的化合物其中X为O、S或NH;n为2或3;Ra、Rb、Rc和Rd独立地为由以下原子构成的稳定基团0-4个碳原子、0-10个氢原子、0-2个氧原子、0-1个硫原子、0-1个氮原子、0-3个氟原子、0-1个氯原子以及0-1个溴原子;并且Re为H或C1-4烷基。FPA00001077154400011.tif
2.权利要求1的化合物,其中η为2。
3.权利要求1的化合物,其中η为3。
4.权利要求1的化合物,其中X为O。
5.权利要求1的化合物,其中X为S。
6.权利要求1的化合物,其中X为ΝΗ。
7.权利要求1的化合物,其中Ra、Rb、Re和Rd独立地选自-H、甲基、乙基、C3烷基和C4烷 基、F、Cl、Br、-CH2OH, -CH2NH2, -CHNH(C1^4 烷基)、-CN(C1^4 烷基)2、-CH2CN 以及 CF3。
8.权利要求1的化合物,其中Ra、Rb、Re和Rd独立地选自H、甲基、乙基、F、Cl、Br、-CH2CN 和 CF3。
9.权利要求7的化合物,其中Re为H。
10.权利要求7的化合物,其中Re为甲基。
11.权利要求2的化合物,其具有如下结构
12.权利要求11的化合物,其选自(4,5-二氢-IH-咪唑-2-基)-(l,2,3,4-四氢-萘 基)胺、 [(is) - (4,5- 二氢-IH-咪唑-2-基)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)]胺和 (4,5- 二氢-IH-咪唑-2-基)-(5,7- 二甲基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)胺。
13.一种降低眼内压的方法,包括将权利要求1-12任一项的化合物给予需要该化合物 的哺乳动物。
14.一种治疗疼痛的方法,包括将权利要求1-12任一项的化合物给予需要该化合物的 哺乳动物。
全文摘要
本文公开了一种具有如下结构式(I)的化合物,还公开了与该化合物有关的组合物、方法和药剂。
文档编号A61K31/4168GK101855212SQ200880109727
公开日2010年10月6日 申请日期2008年8月14日 优先权日2007年8月15日
发明者D·W·吉尔, M·E·加斯特, S·C·辛哈, S·S·巴特, T·M·海德尔堡, 周健雄 申请人:阿勒根公司
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