唑甲酰胺化合物或其盐的制作方法

专利名称：：唑甲酰胺化合物或其盐的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物，特别涉及可用作包括膀胱过度活动在内的各种下尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁、下尿路疼痛、以及伴随疼痛的各种疾病的治疗药的唑甲酰胺化合物。
背景技术：
：膀胱过度活动是不管有无失禁均主诉尿急的病态，通常伴随尿频和夜间尿频(非专利文献1)。目前其治疗主要使用抗胆碱药，显示一定的治疗效果。另一方面，除已知其表现出口渴、便秘、视力模糊的副作用之外，还有报告称有尿闭的危险性，因此难以在前列腺肥大的患者或高龄患者中使用。还已知存在抗胆碱治疗不显示有效性的患者。基于以上情况，人们很期待对于膀胱过度活动具有新型机理的药物。神经生长因子(NGF)是被总称为神经营养因子的液性因子之一，在生物体内，在神经元的产生、分化、功能保持方面担负着重要功能。已知NGF的受体有高亲和性的trkA受体(受体型酪氨酸激酶)和低亲和性的P75受体。有报告称p75与所有的神经营养因子结合，在神经元的产生过程中参与细胞凋亡，但其作用尚未被充分了解。已知NGF与trkA受体的剔除小鼠显示同样的表型(非专利文献1)，由此认为NGF的生理作用主要是经由trkA受体表达。已知膀胱过度活动或间质性膀胱炎患者中膀胱的NGF水平升高(非专利文献2)，还有报告指出膀胱内注入NGF减少了大鼠的膀胱容量，或在尿频模型大鼠中，NGF抑制改善了排尿功能(非专利文献3)。另外，还有间质性膀胱炎患者中，NGF抑制改善了尿频、尿失禁的报告(非专利文献4)，因此认为trkA受体抑制剂可用作膀胱过度活动、间质性膀胱炎、前列腺炎等下尿道疾病治疗药物。并且trkA受体抑制剂的作用机理不同，因此有望避免抗胆碱药所特有的副作用，除此之外对于抗胆碱治疗不显示有效性的患者也有望有效。本药物作用于知觉神经，有望获得更强的自觉症状的改善效果。并且有报告称在不降低尿频模型大鼠的排尿压的情况下显示病态改善效果(非专利文献5)，有望安全地给予前列腺肥大患者或高龄患者。已知对人或大鼠给予NGF会诱发疼痛，trkA受体的剔除小鼠缺乏痛觉，认为生物体内NGF与疼痛的表达紧密相关。NGF抑制在坐骨神经损伤诱发疼痛模型(非专利文献6)或膝关节损伤诱发疼痛模型(非专利文献7)的神经性疼痛或炎症性疼痛等模型动物中显示有效性，认为trkA受体抑制剂也可用作伴随下尿路疼痛的下尿路疾病、变形性关节病等各种疼痛的治疗药物。已知上述化合物有吲哚并咔唑衍生物(非专利文献8)、吡咯并咔唑衍生物(专利文献1)、吡唑啉酮衍生物(专利文献2)、羟基吲哚衍生物(专利文献3、4)、氮杂羟基吲哚衍生物(专利文献5)、吡唑基缩环化合物(专利文献6)、吡唑衍生物(专利文献7、8)、三环性衍生物(专利文献9)、ALE-0540(专利文献10)、苯并[de]异喹啉衍生物(专利文献11)、苯并[lmn]菲咯啉衍生物(专利文献12)、吡咯并三嗪衍生物(专利文献13)。专利文献1国际公开小册子W001/14380号专利文献2国际公开小册子W001/32653号专利文献3国际公开小册子W002/20479号专利文献4国际公开小册子W002/20513号专利文献5国际公开小册子W003/027111号专利文献6日本特开2003-231687号公报专利文献7国际公开小册子W02005/049033号专利文献8国际公开小册子W02005/103010号专利文献9国际公开小册子W02005/076695号专利文献10国际公开小册子W001/78698号专利文献11国际公开小册子W02007/030939号专利文献12国际公开小册子W02007/030934号专利文献13国际公开小册子W02007/061882号非专利文献1:"ReviewsintheNeurosciences，，，(英国)，1997年，第8卷，13-27页非专利文献2:‘‘BritishJournalofUrology，，，(英国)，1997年，第79卷，572-7非专利文献3非专利文献4非专利文献5非专利文献6非专利文献7非专利文献8‘Neuroscience，，，(美国)，1997年，第78卷，第2号，449-59页‘第99回美国泌尿器学会总会预稿集”，旧金山，2004年，#363‘TheJournalofUrology”，(美国)，2005年，第173卷，1016-21‘Pain”，(美国)，1999年，第81卷，245-55页‘Pain”，(美国)，2005年，第116卷，8-16页‘CancerResearch”，1999年，第59卷，2395-2401页
发明内容如上所述，现有的膀胱过度活动所伴随的尿频、尿急、尿失禁、以及间质性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴随下尿路疼痛的各种下尿路疾病治疗药物在有效性、安全性等方面无法令人满意，人们迫切希望提供有效性、安全性优异的下尿路疾病治疗药物。如上所述，trkA受体抑制剂的口渴、闭尿等副作用少，有望成为安全性高的下尿路疾病治疗药。因此，本发明人为了提供对于下尿路疾病等的治疗有用的新型化合物，对具有trkA受体抑制活性的化合物进行了深入的研究。结果发现后式(I)所示的唑甲酰胺化合物具有强烈的trkA受体抑制作用，从而完成了本发明。即，本发明涉及下式(I)所示的唑甲酰胺化合物或其盐。[1]下式(I)所示的唑甲酰胺化合物或其盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(式中的符号具有以下的含义X:S或0，R1卤素、芳基、杂芳基、环烷基、4-哌啶基、4-四氢吡喃基、-Alk-芳基、-Alk_0_芳基、-Alk-O-低级烷基、-Alk-NH-CO-低级烷基、-Alk-NH-CO-O-低级烷基、-NH-芳基、-NH-(4-哌啶基)、式(II)所示的基团或式(III)所示的基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>)这里，R1中，各芳基可被选自卤素和卤代低级烷基的基团取代，杂芳基可被氨基或-NH-CO-O-低级烷基取代，环烷基可被-O-Alk-芳基或-0-杂芳基取代，各4-哌啶基的N原子可被低级烷基、杂芳基、-CO-低级烷基或-C0-0-低级烷基取代，Alk相同或不同，为低级亚烷基，Rla被1或2个-OH取代的低级烷基、-Alk-O-低级烷基、-Alk-SO2-低级烷基、-Alk-O-SO2-低级烷基、-Alk-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-杂芳基、-Alk-O-杂芳基、-Alk-CO-杂饱和环基、-Alk-NRARB、-Alk_C0-NRARB、杂饱和环基(这里，该杂饱和环基可被低级烷基、低级烯基、-Alk-O-低级烷基或-Alk-芳基取代)、或-Alk-杂饱和环基(这里，该-Alk-杂饱和环基中的杂饱和环基可被低级烷基或-OH取代)，Ra和Rb相同或不同，为-H或低级烷基，Rlb低级烷基或-Alk-芳基，Q可被选自下述G1群的基团取代的环状氨基，G1群卤素、-OH、-CN、低级烷基、卤代低级烷基、-Alk-OH,_0_低级烷基、_0_卤代低级烷基、-Alk-O-低级烷基、-O-Alk-O-低级烷基、-0-环烷基、-O-Alk-环烷基、-C02H、-C0-0-低级烧基、-CO-低级烧基、-CO-NRaRb,-CO-NH-Alk-OH,-Alk-C0_NRARB、-SO2-低级烷基、-S02-NRARB、芳基、-0-芳基、可被(-0-低级烷基)取代的杂芳基、-Alk-杂芳基、-0-(可被选自卤素、低级烷基、-0-低级烷基、-CN和-OH的基团取代的杂芳基)、-Alk-O-杂芳基、-SO2-杂芳基、-S-(可被低级烷基取代的杂芳基)、氧代基、-NRcRd和-Alk-芳基、这里，G1群的-Alk-芳基中的Alk可被-OH取代，芳基可被-CO2H或-C0-0-低级烷基取代，环基Q上的2个取代基可成为一体而形成-Alk-，可被选自低级烷基和氧代基的基团取代的杂饱和环或环烷烃可以与环基Q螺接，可被低级烷基取代的杂芳烃、芳烃或环烷烃可以与环基Q缩合，RG:-H或低级烷基，Rd低级烷基、-CO-低级烷基、-C0-0-低级烷基、-Alk-C0-NRARB或杂芳基，R2选自下述⑴或(ii)的基团⑴式(IV)或(V)所示的基团IO(IV)(V)R2a-O-Re,-CH2-Rf,-NRgRh或杂芳基，RE:-H或低级烷基，Rf-H、杂芳基或杂饱和环基，Rg:-H或低级烷基，Rh(I)-H,(2)-0-低级烷基，(3)可被选自_0H、-NRaRb、-NH-CO-O-低级烷基、-CN、-C02H、-C0-0-低级烷基和-CONH2的基团取代的环烷基，(4)可被-Alk-ΟΗ或-CONH2取代的环烯基，(5)可被选自-0H、低级烷基、-Alk-环烷基、-CO-低级烷基和氧代基的基团取代的杂饱和环基，(6)可被选自-0H、-CN和卤素的基团取代的芳基，(7)杂芳基，或⑶可被选自下述G2群的基团取代的低级烷基，G2群卤素、卤代低级烷基、-0H、环烷基、-0-低级烷基、-0-环烷基、-0-Alk-0H、-CN、-S-低级烷基、-SO2-低级烷基、-C0NH2,-C0NH-低级烷基、-NHCO-低级烷基、-CO2H,-C0-0-低级烷基、-NRARB、杂饱和环基、-CO-杂饱和环基、芳基和杂芳基，这里，G2群中，环烷基可被-OH、-C0-0-低级烷基、-Alk-OH或_Alk_NRARB取代，杂饱和环基可被-0H、低级烷基、-Alk-0H、-Alk-O-低级烷基、-Alk-芳基、-NRaRb、-C0-0-低级烷基或氧代基取代，杂芳基可被-0H、低级烷基、-CO2H或-C0-0-低级烷基取代，Rg和Rh可以与它们所结合的N原子成为一体，形成可被选自-0H、低级烷基、-C0-0-低级烷基、-Alk-芳基和-co-杂饱和环基的基团取代的含氮杂饱和环，R2b低级烷基、卤代低级烷基、-Alk-RK、-ΝΙΛΛ芳基或杂饱和环基，这里，该杂饱和环基可被-CO-O-Alk-芳基取代，Rk-CN、-OH、-N3>-CONH2,-0-C0-低级烷基、-NRaRb,-NH-CO-低级烷基、-O-SO2-低级烷基、杂芳基或杂饱和环基，Rl:-H或低级烷基，Rm杂芳基或杂饱和环基，(ii)-H、卤素、-0H、低级烷基、卤代低级烷基、-CN、_0_低级烷基、_0_卤代低级烷基、可被低级烷基取代的杂芳基、-Alk-ΟΗ,-Alk-CONH2,-Alk-杂饱和环基或_S_RN，Rn(1)-Alk-OH,(2)-Alk-CONH2,(3)-Alk-杂芳基，(4)-Alk-杂饱和环基，或(5)可被(-CO-O-Alk-芳基)取代的杂饱和环基，A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R3-H、卤素、低级烷基、-0-低级烷基或-CN，R4-H、卤素、-OH、-O-Alk-R4a、可被-CN取代的环烷基、_CN、-CO2H,-C0-0-低级烷基、-CO-NH-杂芳基、-CO-NH-SO2-低级烷基、-C0_NH-S02-NRARB、杂饱和环基、-0-杂饱和环基、-CO-杂饱和环基、-SO2-杂饱和环基、-CO-NR4bR4e、或可被选自下述G3群的基团取代的低级烷基，R4a:-Η、-0Η、-0-低级烷基、-O-Alk-芳基、-S-低级烷基、-SO2-低级烷基或-NH-R。，R0-H、-C0-0-低级烷基、-CO-低级烷基或-SO2-低级烷基，R4b相同或不同，为-H或低级烷基，R4e相同或不同，为-H、低级烷基、-Alk-O-低级烷基、-Alk_NRARB、-Alk-芳基、-Alk-杂饱和环基、环烷基、芳基或杂饱和环基，G3群卤素、-OH、-0-低级烷基、-0-C0-低级烷基、-O-Alk-O-低级烷基、-CN、-CO2H,-C0-0-低级烷基、-NR4bR4e、环状氨基和-CO-杂饱和环基，这里，R4中的各杂饱和环基和G3群的-CO-杂饱和环基中的杂饱和环基、以及G3群中的环状氨基可被选自下述G4群的基团取代，G3群中的环状氨基上的2个取代基可成为一体而形成-Alk-，可被选自低级烷基和氧代基的基团取代的杂饱和环或环烷烃可以与该环状氨基螺接，可被选自卤素、低级烷基和-ο-低级烷基的基团取代的芳烃、杂芳烃、环烷烃或杂饱和环可以与该环状氨基缩合，G4群卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-0H、-0-低级烷基、-0-芳基、-0-C0-低级烷基、-C0-0-低级烷基、-NRaRb,-NH-CO-低级烷基、-Alk-OH,-Alk-O-低级烷基、-CO-低级烷基、-C0-NRaRb、-Alk-芳基、-Alk-杂芳基、-Alk-NRARB、-Alk_C0-NRARB、-Alk-环状氨基、-Alk-NH-芳基、-Alk-S-低级烷基、-Alk-卤代低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环状氨基、-SO2-低级烷基、-SO2-NRaRb、氧代基和-CN，这里，G4群中的各芳基和各杂芳基可被选自下述G5群的基团取代，G5群卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-0-低级烷基、-NRaRb和-Alk-O-低级烷基，R5-H、卤素、低级烷基、-0H、-0-低级烷基、-CN、卤代低级烷基、-Alk-0H、-Alk-O-低级烷基、_Alk_CN、-O-Alk-NH2,-O-Alk-NH-CO-O-低级烷基、-O-Alk-芳基或-CONH2,这里，R4和R5可与它们所结合的苯环上的碳原子成为一体，形成(1)吡唑环、(2)2，3-二氢-1，4-二噁英环、或(3)可被-OH或氧代基取代的环戊烯环，R6-H、卤素、低级烷基、或-0-低级烷基，R7-H、低级烷基、-C02H、-C0-0-低级烷基、_C0_杂饱和环基或-Alk-杂饱和环基，R8=-H或低级烷基，R9-H、低级烷基或-Alk-杂饱和环基，只是，1)R2为选自(ii)的基团时，R1为式(II)或(III)所示的基团，2)R2为-H时，R3-R6的任意一个基团和R7为-H以外的基团，3)R1为杂芳基时，A为可被取代的亚苯基，以下同样)[2][1]所述的化合物或其盐，其中，R1为式(II)或式(III)所示的基团，R2为式(IV)或式(V)所示的基团。[3][2]所述的化合物或其盐，其中，R2为式(IV)所示的基团。[4][3]所述的化合物或其盐，其中，A为下式所示的环基A命^吟、、、、R、[5][4]所述的化合物或其盐，其中，R3和R5相同或不同，为-H、卤素、低级烷基或-0-低级烷基，R4为⑴-H、(2)卤素、(3)-0-低级烷基、(4)可被-CN取代的环烷基、(5)可被选自低级烷基和-Alk-O-低级烷基的基团取代的杂饱和环基、(6)-0_杂饱和环基、或(7)可被选自G3a群的基团取代的低级烷基；R6为-H或-0-低级烷基，R7和R8相同或不同，为-H或-低级烷基；这里，G3a群-O-低级烷基、-O-Alk-O-低级烷基、-NR4dR4e和环状氨基，R4d低级烷基，R4e低级烷基、-Alk-O-低级烷基或-Alk-杂饱和环基，G3a群中的环状氨基可被选自F、低级烷基、-0-低级烷基和-Alk-O-低级烷基的基团取代，G3a群中的环状氨基上的2个取代基可成为一体而形成-Alk-，可被选自低级烷基和氧代基的基团取代的杂饱和环或环烷烃可以与该环状氨基螺接，可被选自卤素、低级烷基和-ο-低级烷基的基团取代的芳烃、杂芳烃、环烷烃或杂饱和环可以与该环状氨基缩合。[6][5]所述的化合物或其盐，其中，R1中，式(II)所示的基团的Rla为(I)-Alk-O-低级烷基、(2)可被选自低级烷基、低级烯基、-Alk-O-低级烷基和-Alk-芳基的基团取代的杂饱和环基、或(3)-Alk-(可被低级烷基或-OH取代的杂饱和环基)，Rlb为低级烷基，式(III)所示的环状氨基为可被选自下述Gia群的基团取代的环状氨基Gia群F、-0H、低级烷基、-0-低级烷基、-Alk-O-低级烷基、和_0_(可被选自卤素、低级烷基、-0-低级烷基、-CN和-OH的基团取代的杂芳基)。[7][6]所述的化合物或其盐，其中，R2中，式(IV)所示的基团的R2a为-0-Re、-CH2-Rf或-NReRH，这里，Re为低级烷基，Rf为-H、杂芳基或杂饱和环基，Rg为-H，Rh为(1)-H、(2)环烷基、(3)可被低级烷基取代的杂饱和环基、(4)可被低级烷基取代的杂芳基、或(5)可被选自F、-0H、环烷基、-O-低级烷基、杂饱和环基和杂芳基的基团取代的低级烷基。[8][7]所述的化合物或其盐，其中，R3、R6、R7和R8为-H。[9]下式(I-A)所示的唑甲酰胺化合物或其盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(式中的符号具有以下含义X:S或0，Ria式(II-A)所示的基团或式(III-A)所示的基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>Alk相同或不同，为低级亚烷基，Rlc-Alk-O-低级烷基、可被低级烷基取代的杂饱和环基或-Alk-杂饱和环基，Rld:低级烷基，Q1可被选自下述Gib群的基团取代的环状氨基，Gib群F、-OH、-0-低级烷基、-0-(可被选自卤素、低级烷基、_0_低级烷基、-CN和-OH的基团取代的杂芳基)，R2a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>R2c-O-低级烷基、-CH2_RW、或-NH-Rx,Rw-H、杂芳基或杂饱和环基、Rx=(I)-H,⑵环烷基、(3)杂饱和环基、⑷杂芳基、或(5)可被选自F、环烷基、-ο-低级烷基和杂饱和环基的基团取代的低级烷基，A1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>R4A:(1)-H、(2)被1个-CN取代的环烷基、(3)可被选自低级烷基和-Alk-O-低级烷基的基团取代的杂饱和环基、(4)-0_低级烷基、(5)-0_杂饱和环基、或(6)被选自下述G3b群的1个基团取代的低级烷基，G3b群-O-低级烷基、-NR4fR4g和环状氨基，R4f:低级烷基，R4g可被选自-0-低级烷基和杂饱和环基的1个基团取代、与R4f相同或不同的低级烷基，这里，G3b群中的环状氨基可被选自F、低级烷基、-0-低级烷基和-Alk-O-低级烷基的基团取代，环烷烃可以与G3b群中的环状氨基螺接，芳烃或环烷烃可以与G3b群中的环状氨基缩合，R5a-H、低级烷基或-0-低级烷基，以下同样)[10][9]所述的化合物或其盐，其中，R2c为-NH-RX。[11][1]所述的化合物或其盐，其选自2-吗啉-4-基-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]_1，3_噁唑_4_甲酰胺、2-(4-乙氧基哌啶-1-基)-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]_1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[2_(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]_1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]_1，3-噁唑-4-甲酰胺、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[2_(四氢_2H_吡喃_4_基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺、N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-(吗啉-4-基甲基)苯基}-2_[4_(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、4-[({2-[4_(嘧啶-2-基氧基)哌啶基]_1，3_噻唑_4_基}羰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[4-甲氧基_2_(吡啶_3_基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-N-[4-(吗啉-4-基甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-(2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-{[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]甲基}苯基)-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-{4_[(3，3-二甲基吗啉-4-基)甲基]_2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]_4_(吗啉-4-基甲基)苯基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N-[2-{[(IR)-2-甲氧基甲基乙基]氨基甲酰基}-4_(吗啉-4-基甲基)苯基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-{4_(乙氧基甲基)-2-[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}_2_[(3S)_3_甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-{2_[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-(吗啉-4-基甲基)苯基}-2_[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、和2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]_4_(吗啉-4-基甲基)苯基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺。[12]药物组合物，该药物组合物含有[1]所述的化合物或其盐、和制药学上可接受的赋型剂。[13][12]所述的药物组合物，该药物组合物是trkA受体抑制剂。[14][12]所述的药物组合物，该药物组合物是各种下尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁和下尿路疼痛、以及伴随疼痛的各种疾病的预防和/或治疗药。[15][14]所述的药物组合物，其中，下尿路疾病是膀胱过度活动、间质性膀胱炎或慢性前列腺炎。[16][1]所述的化合物或其盐在制备各种下尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁和下尿路疼痛、以及伴随疼痛的各种疾病的预防和/或治疗药中的应用。[17][16]所述的应用，其中，下尿路疾病是膀胱过度活动、间质性膀胱炎或慢性前列腺炎。[18]各种下尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁和下尿路疼痛、以及伴随疼痛的各种疾病的予防和/或治疗方法，该方法包括将[1]所述的化合物或其盐的有效量给予患者ο[19][18]所述的予防和/或治疗方法，其中，下尿路疾病是膀胱过度活动、间质性膀胱炎或慢性前列腺炎。本发明的化合物具有强烈的trkA受体抑制活性和良好的尿频状态改善作用，也有望对疼痛具有改善作用，因此可用作包括膀胱过度活动在内的各种下尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁、以及间质性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴随下尿路疼痛的各种下尿路疾病、以及伴随疼痛的各种疾病的治疗和/或预防药。实施发明的最佳方式以下详细说明本发明。本说明书中，有时将“式(I)所示的唑甲酰胺化合物或其盐”简称为“本发明化合物(I)”或“式⑴的化合物”等。本说明书中，如无特别限定，术语“低级”是指碳原子数为1_6(以后简称为C1J的直链或支链状的碳链。“低级烷基”是CV6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基等直链状的烷基，以及异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基等支链状的烷基。更优选C"烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。“低级亚烷基”是除去Cp6烷基的任意的氢原子而得到的2价基团，优选(V5亚烷基，为亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、甲基亚乙基、亚丙基、亚丁基、二甲基亚乙基、亚戊基或2，2_二甲基亚丙基。“低级烯基”是指C2_6烯基，优选乙烯基、烯丙基或2-丁烯基，更优选2-丁烯基。“卤素”表示F、Cl、Br和I。“卤代低级烷基”是指被1个以上的卤素取代的Cp6烷基，优选被1个以上的F或Cl取代的CV6烷基，更优选氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基或三氟甲基。“环烷基”是C3,饱和烃环基，可具有交联。优选为C3_8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。具有交联的环烷基优选双环[2.2.1]庚基或金刚烷基。“环烷烃”是指构成“环烷基”的环，例如与环己基对应的是环己烷环。“环烯基”是C3_1(l的不饱和烃环基，可具有交联。优选为C3_8环烯基，更优选环戊烯基或环己烯基。“芳基”是C6_14的单环至三环式芳族烃环基，优选苯基或萘基，更优选为苯基。该芳基可以是单环式杂饱和环或单环式环烷烃缩合而成的。“芳烃”是指构成“芳基”的环，例如与苯基对应的是苯环。“杂芳基”是i)含有1-4个选自0、S和N的杂原子的5-6元单环式芳环基(单环式杂芳基)、以及ii)单环式杂芳基之间、苯环与单环式杂芳基、或者后述的杂饱和环与单环式杂芳基缩环而成的二环或三环式杂芳基的总称。单环式杂芳基优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基或噻二唑基，更优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁二唑基或四唑基。苯环与单环式杂芳基缩环而成的二环或三环式杂芳基优选苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，更优选吲哚基、苯并咪唑基或喹啉基。杂饱和环与单环式杂芳基缩环而成的二环或三环式杂芳基具体有6，7，8，9_四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4,3-a]氮杂草-3-基等。上述“杂芳基”中，环原子S可被氧化而形成氧化物或二氧化物；或N可被氧化，形成氧化物。“杂芳烃”是指构成上述“杂芳基”的环，例如与噻吩基对应的是噻吩环。“杂饱和环基”是含有1-4个N、0和/或S的杂原子的3-10元杂饱和环基，优选以下基团(1)含有1-2个N原子的基团，具体为氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚基(7S〃二>)、二氮杂环庚基等，更优选氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚基或二氮杂环庚基；(2)含有1个N原子、以及1个S原子和/或1个0原子的基团，具体为噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、硫代吗啉基、吗啉基、氧基氮杂环庚基(才*寸S〃二>)等，更优选噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基或氧基氮杂环庚基；(3)含有1-2个S原子的基团，具体为四氢噻吩基等；(4)含有1个S原子和1个0原子的基团，具体为氧杂四氢噻吩基等；(5)含有1-2个0原子的基团，具体为氧杂环丁基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己基等，更优选氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或1，4-二氧杂环己基；“杂饱和环”是指构成上述“杂饱和环基”的环，例如与四氢呋喃基对应的是四氢呋喃环。上述“杂饱和环”中，杂饱和环可具有交联，芳烃、杂芳烃或环烷烃可以缩合。环原子S可被氧化而形成氧化物或二氧化物；或N可被氧化而形成氧化物。具有交联的杂饱和环基具体为奎宁环基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基等。芳烃、杂芳烃或环烷烃缩合而成的杂饱和环基具体为二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、四氢噻吩并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基等，更优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢吡啶并呋喃基。“含氮杂饱和环基”是指上述“杂饱和环基”中，如(1)和(2)那样至少含有1个N原子的3-8元杂饱和环基。优选为4-7元含氮杂饱和环基，具体为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氧基氮杂环庚基等。“含氮杂饱和环”是指构成上述“含氮杂饱和环基”的环，例如与吡咯烷基对应的是吡咯烷环。该含氮杂饱和环可具有交联，芳烃、杂芳烃或环烷烃可以缩合。芳烃、杂芳烃、环烷烃缩合而成的含氮杂饱和环基具体为二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、四氢噻吩并[3，2-c]吡啶基、四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶基等。“环状氨基”特别指在上述“含氮杂饱和环基”、含氮杂芳基、和部分饱和的含氮杂芳基中与N原子具有结合键的环基，具体有1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、1，4-氧基氮杂环庚烷-4-基、1-咪唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、1-二氢吡咯基、1-四氢吡啶基、1-氮杂罩基、1-吡咯基、1-咪唑基等。优选为与N原子具有结合键的含氮杂饱和环基，更优选1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-氮杂环庚基或1，4-二氮杂环庚烷-1-基。上述“环状氨基”中，环状氨基可具有交联(环状氨基上的2个取代基成为一体而形成-Alk-的环状氨基)，芳烃、杂芳烃、环烷烃或杂饱和环可以缩合，环烷烃或杂饱和环可以螺接。具有交联的环状氨基具体有2_氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚_5_基、8_氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基等。芳烃、杂芳烃、环烷烃或杂饱和环缩合而成的环状氨基具体有4_苯并噁嗪基、1-二氢吲哚基、1-四氢喹啉基、2-四氢异喹啉基、1-四氢喹喔啉基、四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基、四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基、四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪_2_基、1-十氢喹啉基、2-十氢喹啉基、八氢环戊并[b][1,4]噁嗪-4-基、八氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2_基、八氢-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-基等。环烷烃或杂饱和环螺接而成的环状氨基具体有2_氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-基、2-氮杂螺[5.5]i^一碳烷-2-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷_8_基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基等。“可被取代”是指“未被取代”或“被相同或不同的1-5个、优选1-3个取代基取代”。被多个取代基取代时，这些取代基可以相同也可以不同，可在同一原子上取代。本发明化合物(I)的优选方案如下所示(I)X优选为S。X的另一优选方案为0。(2)R1优选为式(II)或式(III)所示的基团。这里，式(II)中的Rla优选为(a)-Alk-O-低级烷基、(b)可被选自低级烷基、低级烯基、-Alk-O-低级烷基和-Alk-芳基的基团取代的杂饱和环基、或(c)-Alk-(可被低级烷基或-OH取代的杂饱和环基)，更优选为-Alk-O-低级烷基、可被低级烷基取代的杂饱和环基或-Alk-杂饱和环基。Rla的杂饱和环基和-Alk-杂饱和环基中的杂饱和环基优选与环上的碳原子具有结合键的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。式(II)中的Rlb优选为低级烷基，更优选为甲基。式(III)所示的环基Q优选为可被选自上述Gia群的基团取代的环状氨基，更优选可被选自上述Gib群的基团取代的环状氨基，进一步优选可分别被选自上述Gib群的基团取代的1-氮杂环丁基、I"吡咯烷基、I"哌啶基或4-吗啉基，更加优选可分别被选自上述Gib群的基团取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或4-吗啉基。(3)R2优选为式(IV)或式(V)所示的基团，更优选为式(IV)所示的基团。这里，优选以下的化合物式(IV)中的铲为⑷-！^-洱-矿或-冊^，其中铲为低级烷基，Rf为-H、杂芳基或杂饱和环基，Re为-H，Rh为(1)-H、(2)环烷基、(3)可被低级烷基取代的杂饱和环基、(4)可被低级烷基取代的杂芳基、或(5)可被选自F、-0H、环烷基、-0-低级烷基、杂饱和环基和杂芳基的基团取代的低级烷基；更优选以下的化合物=R2aS-O-低级烷基、甲基、-CH2-杂芳基、-CH2-杂饱和环基或-NH-Rx,其中Rx为(1)_H、(2)环烷基、(3)杂饱和环基、(4)杂芳基、或(5)可被选自F、环烷基、-0-低级烷基和杂饱和环基的基团取代的低级烷基；进一步优选R2a为-NH-Rx的化合物。(4)A优选为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>更优选为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>这里，R3优选为-H、卤素、低级烷基或-0-低级烷基，更优选为-H。R4优选为(a)_H、(b)卤素、(C)-O-低级烷基、(d)可被-CN取代的环烷基、(e)可被选自低级烷基和-Alk-O-低级烷基的基团取代的杂饱和环基、(f)-0-杂饱和环基、或(g)可被选自G3a群的基团取代的低级烷基，更优选(a)-H、(b)被1个-CN取代的环烷基、(c)可被选自低级烷基和-Alk-O-低级烷基的基团取代的杂饱和环基、(d)-0-低级烷基、(e)-0-杂饱和环基、或(f)被1个选自上述G3b群的基团取代的低级烷基，进一步优选-H、被If-CN取代的环烷基、-0-低级烷基或被1个选自上述G3b群的基团取代的低级烷基。R5优选为-H、卤素、低级烷基或-0-低级烷基，更优选为-H、低级烷基或-0-低级烷基，进一步优选为-H。R6优选为-H或-0-低级烷基，更优选为-H。R7优选为-H或低级烷基，更优选为-H。R8优选为-H或低级烷基，更优选为-H。本发明化合物⑴的特别优选的方案是含有上述(1)-⑷所述的各优选基团的组合的化合物，具体有上述[1]-[11]所述的化合物。本发明化合物(I)的又一优选的方案是式(I-A)所示的化合物。式(I-A)所示的化合物的特别优选的方案是R2e为-NH-Rx的化合物。式(I)的化合物中，根据取代基的种类可存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，式(I)的化合物有时只记载了异构体的一种形态，但本发明也包含除此以外的异构体，还包含异构体的分离产物或者它们的混合物。这种互变异构体例如有3-羟基哒嗪和2，3-二氢哒嗪-3-酮之间的互变异构体。式(I)的化合物可能具有不对称碳原子或不对称轴，可能存在基于此的光学异构体。本发明也包含式(I)的化合物的光学异构体的分离产物或者它们的混合物。本发明进一步包含式(I)所示的化合物的制药学上可接受的前药。制药学上可接受的前药是指通过溶剂分解或在生理学条件下具有可变换为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。形成前药的基团例如有Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“医药品的开发”(广川书店、1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。式(I)的化合物根据取代基的种类可形成酸加成盐或与碱形成盐，所述盐只要是制药学上可接受的盐，均包含在本发明中。具体有与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲基胺、乙基胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐；与乙酰亮氨酸等各种氨基酸和氨基酸衍生物形成的盐或铵盐等。本发明也包含式(I)的化合物及其制药学上可接受的盐的各种水合物或溶剂合物、以及多晶形的物质。本发明也包含用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。(制备方法)式(I)的化合物及其制药学上可接受的盐可以利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，采用各种公知的合成方法制备。此时，根据官能基团的种类不同，在原料乃至中间体的阶段将官能基团置换为适当的保护基团(可容易地转化为该官能基团的基团)，这有时在制备技术上是有效的。上述保护基团例如有Greene和Wuts所著“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第3版，1999年)，，中记载的保护基团等，可根据这些反应条件适当选择使用。上述方法中，在导入该保护基团进行了反应之后，可根据需要除去保护基团，获得所需的化合物。式(I)的化合物的前药可以与上述保护基团同样，在原料乃至中间体的阶段导入特定的基团，或者使用所得的式(I)化合物进一步进行反应来制备。反应可应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域公知的方法进行。以下说明式(I)的化合物的代表性制备方法。各制备方法也可参照该说明所附的参考文献进行。本发明的制备方法并不限于以下所示的例子。(制法1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>本步骤是按照常规方法将化合物(2)或其反应性衍生物与化合物(1)或其盐进行酰胺化，根据需要除去保护基团，由此制备本发明的化合物(I)的步骤。化合物(2)的反应性衍生物有甲酯、乙酯、叔丁酯等通常的酯；酰氯、酰溴等酰卤；酰基叠氮；与1-羟基苯并三唑、对硝基苯酚或N-羟基琥珀酰亚胺等的活性酯；对称型酸酐；与烷基碳酰卤等卤代羧酸烷基酯、新戊酰卤、对甲苯磺酰氯等的混合酸酐；与二苯基磷酰氯、N-甲基吗啉反应得到的磷酸系混合酸酐等的混合酸酐等。通过游离酸使化合物(2)反应时，或者不分离活性酯而进行反应时等，可以采用本领域通常可用的酰胺化，优选采用以下方法在1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下，使1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(⑶I)、二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)、二乙基磷酰氰化物(DEPC)、0_(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N，N，，N，-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、N，N，N，，N，-四甲基氟甲脒六氟磷酸盐(TFFH)等缩合剂作用的方法；在吡啶溶剂中使氧氯化磷作用的方法；或者采用担载了缩合剂的聚苯乙烯树脂、例如PS-碳二亚胺(ArgonautTechnologies公司，美国)、PL_DCC树月旨(PolymerLaboratories公司，英国)。根据情况，为了除去反应结束后过量的胺，优选使用担载有异氰酸酯的聚苯乙烯树脂，例如PS-异氰酸酯(ArgonautTechnologies公司，美国)等。为了除去反应结束后过量的羧酸、上述HOBt等添加剂，可以优选使用担载有季铵盐的聚苯乙烯树脂，例如MP-碳酸酯(ArgonautTechnologies公司，美国)等。为了除去反应结束后过量的亲电子试剂(酰氯等)，可以优选使用担载有伯胺的聚苯乙烯树脂，例如PS-Trisamine(ArgonautTechnologies公司，美国)等。本发明中，特别是酰氯法、在活性酯化剂与缩合剂共存下进行反应的方法较为简便。反应根据所使用的反应性衍生物或缩合剂等而不同，通常是在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；醚、四氢呋喃(THF)等醚类；乙酸乙酯(EtOAc)等酯类；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亚砜(DMSO)等对反应呈惰性的有机溶剂中，在冷却下、冷却至室温下、或室温至加热下进行。反应时，过量使用化合物(1)、在N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等碱的存在下反应，可使反应顺利进行，有时是有利的。另外，也可以使用含有吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、N，N-二甲基苯胺盐酸盐等弱碱和强酸的盐。吡啶也可以作为溶剂。特别适合的是在THF、DMF等溶剂中、在三乙胺等碱存在下进行反应。(制法2)R1aR2HV^H1L/、化<3)\H-(I-b)(上式中，Lv1表示离去基团，优选为卤素、-SMe、-SOMe、-SO2Me、-SO3H或-O-SO2CF3,以下同样)本步骤是通过使唑2位具有离去基团的化合物(3)与化合物(4)或(5)反应，制备在本发明化合物(I)中R1为式(II)所示的基团的化合物(I-a)、或者R1为式(III)所示的基团的化合物(I-b)的步骤。化合物(3)可按照制法1制备，Lv1为卤素的情况也包含在本发明化合物(I)中。本步骤的亲核取代反应可以在卤化烃类、芳族烃类、醚类、酯类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、乙腈、DMF、DMA、DMSO等对反应呈惰性的有机溶剂中，在三乙基胺、二异丙基乙基胺等有机碱、和/或碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠等无机碱的存在下进行。为了使反应加速，也可以加入4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等催化剂。还可以过量使用化合物(4)或(5)，以代替有机碱和/或无机碱。反应根据所使用的碱而不同，可在冷却至室温下、室温下至加热下、室温下至回流下进行。根据情况，为了除去反应结束后的过量的胺，有时优选使用担载有异氰酸酯的聚苯乙烯树脂、例如PS-异氰酸酯(ArgonautTechnologies公司，美国)等。(制法3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(上式中，R表示低级烷基，以下同样)步骤1本步骤是通过水解，由本发明化合物(I)中R2为酯的化合物(Ι-c)制备R2为羧基的化合物(I-d)的步骤。本步骤的水解反应例如可按照上述“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第三版)”中记载的脱保护反应进行。化合物(I_c)可按照制法1制备。步骤2本步骤是由化合物(I-d)和化合物(6)进行酰胺化反应，制备化合物(I-e)的步骤。本步骤的酰胺化反应可按照制法1进行。(制法4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>步骤1本步骤是使根据制法3合成的化合物(I-d)或其反应性衍生物进行分子内环化反应，制备化合物(7)的步骤。本步骤的环化反应可按照制法1，通过使缩合剂与羧酸作用，或者使用羧酸的反应性衍生物进行。为了使反应加速，也可以加入4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等催化剂。反应可在卤化烃类、芳族烃类、醚类、酯类、乙腈、DMF、DMA、DMS0等对反应呈惰性的有机溶剂中，在冷却至室温下、室温下至加热下、室温下至回流下进行。步骤2本步骤是使化合物(6)与化合物(7)作用，制备化合物(I-e)的步骤。本开环反应可在卤化烃类、芳族烃类、醚类、酯类、醇类、乙腈、乙酸、DMF、DMA、DMS0等对反应呈惰性的有机溶剂中进行。为了使反应加速，也可以加入对甲苯磺酸等催化剂。反应可在冷却至室温下、室温下至加热下、室温下至回流下进行。(制法5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>本步骤是氧化化合物(I-f)而制备化合物(I-g)的步骤。本步骤的氧化反应可以使用本领域技术人员通常可采用的硫化物的氧化反应。例如有使用过氧化氢或间氯过苯甲酸等过酸的氧化反应。反应例如可参考日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”23卷(1992年)(丸善)中记载的方法实施。(制法6)式(I)所示的具有各种官能基团的本发明化合物还可通过将公知的烷基化、酰基化、取代反应、氧化、还原、水解等本领域技术人员通常可采用的步骤任意组合，由制法1、制法2、制法3、制法4或制法5得到的本发明化合物制备。本步骤不限于一步反应，有时由多步反应构成。这些本领域技术人员通常可采用的步骤并不限定应用于本发明化合物，也可应用于制备中间体。代表的反应如下所示。(1)酰胺化本发明化合物(I)中，具有酰胺基的化合物可通过以具有氨基的化合物作为原料，与羧酸及其反应性衍生物反应，或者以具有羧酸的化合物作为原料，与胺反应来制备。反应可按照制法1的步骤1、例如参考“实验化学讲座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)、或“CompendiumofOrganicSyntheticMethods”，第1卷-第3卷等中记载的方法实施。(2)磺酰化本发明化合物(I)中，具有氨磺酰基、磺酸酯的化合物可通过以具有对应的氨基、羟基的化合物作为原料，与磺酸的反应性衍生物反应来制备。反应例如可参考日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”24卷(1992年)(丸善)中记载的方法实施。(3)氨基甲酸酯化本发明化合物(I)中，具有氨基甲酸酯基的化合物可通过以具有氨基的化合物作为原料，与碳酸衍生物反应来制备。反应例如可参考日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中记载的方法实施。(4)0-酰基化本发明化合物(I)中，具有酯基的化合物可通过以具有羟基的化合物作为原料，与羧酸衍生物反应来制备。反应例如可参考日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)实施。(5)0-烷基化本发明化合物(I)中，具有醚骨架的化合物可通过以具有羟基的化合物作为原料，与其它的烷基化剂反应来制备。烷基化剂优选烷基卤或醇的有机磺酸酯等。反应例如可参考日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)实施。(6)氨基化本发明化合物(I)中，具有仲胺、叔胺的化合物可通过以具有烷基卤或醇的有机磺酸酯的化合物作为原料，与其它的具有伯胺、仲胺的化合物反应来制备。反应例如可参考日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)实施。(7)N-烷基化本发明化合物(I)中，具有仲胺、叔胺的化合物可通过以具有伯氨基或仲氨基的化合物作为原料，与其它的烷基化剂反应来制备。烷基化剂优选烷基卤或醇的有机磺酸酯等。反应例如可参考日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)实施。(8)还原性烷基化本发明化合物(I)中，具有仲胺、叔胺的化合物可以在硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂的存在下，或在氢气氛下、在披钯碳等的接触还原条件下，以具有伯胺或仲胺的化合物作为原料，与醛、酮进行还原性烷基化反应，由此导入烷基。例如有日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中等记载的方法。(9)氧化本发明化合物(I)中，具有磺酰基的化合物可通过具有硫基的化合物的氧化反应制备。反应例如可参考日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”23卷(1992年)(丸善)中记载的方法实施。(10)还原本发明化合物(I)中，具有伯醇的化合物可通过具有对应的羧基或酯基的化合物的还原反应来制备。反应例如可参考日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”26卷(1992年)(丸善)中记载的方法实施。(11)本位取代本发明化合物(I)中，具有烷氧基吡啶、烷氧基嘧啶骨架的化合物可以以具有对应的醇的化合物作为原料，通过对氯吡啶、氯嘧啶等的本位取代反应来制备。本反应可在卤化烃类、芳族烃类、醚类、酯类、乙腈、DMF、DMA、DMSO等对反应呈惰性的有机溶剂中，在碳酸铯、氢化钠等无机碱存在下，在冷却至室温下、室温下至加热下、室温下至回流下进行。(12)水解本发明化合物(I)中，具有羧基、酰胺基的化合物可通过将具有对应的酯基、酰胺基、氰基的化合物水解来制备。反应例如可参考上述“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第三版)”或日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)中记载的方法实施。(13)脱水本发明化合物(I)中，具有氰基的化合物可通过使具有对应的氨甲酰基的化合物进行脱水反应来制备。反应例如可参考日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中记载的方法实施。本发明化合物(I)的制备中使用的原料化合物例如可采用下述方法、后述制备例记载的方法、公知的方法或本领域技术人员了解的方法、或这些方法的变形来制备。(原料合成1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>步骤1本步骤是将化合物(8)的羧基进行酯化，制备化合物(9)的步骤。反应可以采用常规方法的酯化条件，例如可采用上述“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第三版)”的羧基的保护反应等中记载的方法。步骤2本步骤是将硝基化合物(9)还原，制备化合物(Ia)的步骤。本步骤的硝基的还原反应可以采用本领域技术人员通常可采用的硝基的还原反应。例如有使用还原铁、氯化锡等还原剂的还原反应，或以披钯碳、披铑碳等作为催化剂的加氢反应。反应例如可参考日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”26卷(1992年)(丸善)中记载的方法实施。(原料合成2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(上式中，Rs表示-H或低级烷基，Y表示卤素，Rt表示上述-NR4bR4e或环状氨基)步骤1本步骤是将化合物(10)卤化，制备化合物(11)的步骤。本步骤的卤化反应可采用本领域技术人员通常可采用的反应。例如有使用N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺等的卤化反应。反应例如可参考日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”19卷(1992年)(丸善)中记载的方法实施。步骤2本步骤是使胺与化合物(11)作用，制备化合物(12)的步骤。本步骤的氨基化反应例如可参考日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中记载的方法实施。步骤3本步骤是将硝基化合物(12)还原，制备化合物(Ib)的步骤。本步骤的硝基的还原反应可按照与原料合成1的步骤2同样的方法进行。(原料合成3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(式中、Ru表示上述-Alk-R4a或杂饱和环基)步骤1本步骤是将化合物(13)烷基化，制备化合物(14)的步骤。本步骤的烷基化反应可以采用本领域技术人员通常可采用的反应。例如有在碱性条件下使用烷基卤的烷基化反应、或光延反应。反应例如可参考日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中记载的方法实施。步骤2本步骤是将硝基化合物(14)还原，制备化合物(Ic)的步骤。本步骤的硝基的还原反应可按照与原料合成1的步骤2同样的方法进行。(原料合成4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>步骤1本步骤是由化合物(8)和化合物(6)进行酰胺化反应的步骤。反应可按照制法1的步骤1进行。步骤2本步骤是将硝基化合物(15)还原，制备化合物(Id)的步骤。本步骤的硝基的还原反应可按照与原料合成1的步骤2同样的方法进行。(原料合成5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(式中、Lv2表示离去基团，优选为卤素或-O-SO2CF3,Rv表示上述-O-Re或-CH2-Rf)本合成法是在钯等过渡金属催化剂和适当的添加剂的存在下，对化合物(16)进行与一氧化碳的反应或偶联反应，导入酯或酮的反应。代表性的方法有日本化学会编的“实验化学讲座(第4版)”25卷(1992年)(丸善)中记载的方法。(原料合成6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(17)R(1d)本合成法是使化合物(6)与化合物(17)作用，制备化合物(Id)的反应。本开环反应可按照制法4的步骤2进行。(原料合成7)H2N,,步骤1L02CYtDl步骤2HO2CΝ,S>-R-^Is^r——^IsVr1(18)(19)(2a)(式中、L表示羧酸的保护基团，以下同样)步骤1本步骤是使以溴丙酮酸酯等为代表的α-卤代酮与硫代酰胺或硫脲(18)作用，构建噻唑环的方法。可采用“ComprehensiveOrganicChemistry”第4卷中记载的方法或以此为准的方法。为了促进环化反应，有时优选添加三氟乙酸酐等酸。步骤2本步骤是通过水解羧酸酯(19)来制备羧酸(2a)的步骤。反应可采用常规方法的水解条件，例如可采用上述“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第三版)”的羧基的脱保护反应等中记载的方法。(原料合成8)H,N步骤1L02CYN,步骤2HO2CN(20)(21)(2b)步骤1本步骤是使以溴丙酮酸酯等为代表的α-卤代酮与酰胺或脲(20)作用，构建噁唑环的方法。可采用Turchi编的“HeterocyclicCompounds”第45卷或Palmer编的"HeterocyclicCompounds”第60卷partA中记载的方法、或以这些方法为准的方法。步骤2本步骤是将羧酸酯(21)水解，制备化合物(2b)的步骤。本步骤的水解反应可按照与原料合成7的步骤2同样的方法进行。(原料合成9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>步骤1本步骤是由化合物(22)和化合物(23)进行酰胺化反应的步骤。反应可按照制法1的步骤1进行。步骤2本步骤是由化合物(24)进行脱水环化反应，构建噁唑啉环的方法。本步骤的环化反应例如可参考Phillips，A.J.；Wipf,P.；Williams,D.R.等人，OrgLett，2000，2(8)，1165-1168中记载的方法、或上述“HeterocyclicCompounds”第60卷partA、partB等中记载的方法实施。步骤3本步骤是由化合物(25)进行氧化反应，构建噁唑环的方法。本步骤的氧化反应例如可参考Phillips，A.J.；ffipf,P.；Williams,D.R.等人，OrgLett，2000，2(8)，1165-1168中记载的方法、或上述“HeterocyclicCompounds”第60卷partA等中记载的方法实施。步骤4本步骤是将羧酸酯(21)水解，制备化合物(2b)的步骤。本步骤的水解反应可按照与原料合成7的步骤2同样的方法进行。(原料合成10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>步骤1本步骤是通过在化合物(26)的噻唑环2位进行取代反应，制备化合物(27)和(28)的步骤。本步骤的取代反应可按照与制法2同样的方法进行。步骤2本步骤是将羧酸酯(27)和(28)水解，制备化合物(2c)和(2d)的步骤。本步骤的水解反应可按照与原料合成7的步骤2同样的方法进行。原料合成1-10中，可以将与本发明化合物(I)结合的取代基在上述步骤的适当阶段进行变换后进入之后的步骤。其变换方法有例如在原料合成2中，在适当的时期、步骤1之前、步骤2之前或步骤3之前将酯基进行水解，然后进行酰胺化反应，变换为本发明的化合物的部分结构R2的方法等。式(I)的化合物可以以游离化合物、其制药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或多晶形物质的形式分离、纯化。式(I)的化合物的制药学上可接受的盐也可通过常规的成盐反应制备。分离、纯化采用萃取、分步结晶、各种分级色谱等通常的化学操作进行。各种异构体可通过选择适当的原料化合物来制备，或者利用异构体之间物理化学性质的差异来分离。例如光学异构体可通过外消旋体的常规光学分割法(例如生成与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分步结晶、或者使用手性柱等的色谱等)获得，还可由适当的光学活性原料化合物制备。式(I)的化合物的药理活性可通过以下试验确认。试验例1使用神经生长因子受体(trkA受体)表达细胞的trkA受体抑制活性的测定试验trkA受体抑制活性是以配体依赖性的细胞内钙浓度的升高作为指标测定的。在试验的前一天，将稳定表达人trkA受体的HEK293细胞(AmericanTypeCultureCollection公司)以2XIO4个细胞/孔分配在96孔聚-D-赖氨酸-涂层板(商品名才二一卜PDL96WU”I”'J了一、日本"夕卜>r4夕今>乂>公司)上，在37°C、在5%二氧化碳(CO2)下、在含有10%胎牛血清(FBS)的培养基(商品名DMEM，4>e卜α7二>公司)中培养过夜。将培养基置换为加样缓冲液(含有1.5μΜ荧光标记试剂(商品名Fluo4-AM,同仁堂公司)的清洗溶液Hank，s平衡盐溶液(HBSS)、20mM2-[4-(2-羟基乙基)-1_哌嗪基]乙磺酸(HEPES)-氢氧化钠(NaOH)、2.5mM丙磺舒、0.牛血清白蛋白(BSA))，在室温下静置3小时，然后用装有清洗溶液的板清洗仪(商品名ELx405，BIO-TEKInstrument公司)清洗细胞。添加预先用清洗溶液溶解、稀释的化合物，安装在细胞内钙(Ca)浓度测定系统(商品名=FLIPR,MolecularDevice公司)中。5分钟后添加相当于最大反应的80%刺激的神经生长因子(NGF，来自小鼠，2.5S，7口>公司)(终浓度约100-150ng/ml)，测定细胞内Ca浓度变化。计算细胞内Ca浓度变化的最大值和最小值的差，作为测定数据保存。以添加NGF时为0%，添加缓冲液时的响应为100%时，将50%抑制浓度作为IC5tl值算出。几个实施例化合物的结果如下述表1所示。表中，Ex表示后述实施例化合物编号(以下同样)。本试验结果确认了本发明的下述代表化合物具有trkA受体抑制作用。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>试验例2化合物对于大鼠NGF诱发血管透过性亢进的抑制活性评价研究化合物的体内NGF抑制活性。对Wistar系雌性大鼠(日本SLC公司)强制经口给予10mg/3ml/kg化合物(0.5%甲基纤维素溶液)或3ml/kg溶剂(0.5%甲基纤维素溶液)。给予之后60分钟在乙醚麻醉下以50μ1/一侧将生理盐水或1μg/mlNGF(NGF，来自小鼠，2.5S,τα>公司)对背部皮内给予，立即以3ml/kg由尾静脉给予埃文斯蓝溶液(溶解于生理盐水中)。给予后10分钟时采集背部皮肤，在甲酰胺中震荡16小时，震荡后用吸光度计(波长620nm)测定在甲酰胺中萃取的埃文斯蓝的吸光度，通过校正曲线法算出浓度。将NGF给予部位的埃文斯蓝浓度减去生理盐水给予部位的埃文斯蓝浓度的差值作为NGF依赖性作用，算出以溶剂给予组为100%时化合物组的抑制率。结果如下述表2所示。本试验中确认了本发明的下述代表化合物对于大鼠NGF诱发血管透过性亢进具有优异的抑制作用。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>试验例3化合物对于环磷酰胺(CPA)诱发尿频大鼠的作用将CPA(150mg/5ml/kg)腹腔内给予Wistar系雌性大鼠(fY—A7V广一公司)，2天后进行试验。强制经口给予蒸馏水(30ml/kg)，然后装入代谢笼，在1小时内连续测定排尿重量和排尿次数。经口给予10mg/5ml/kg化合物(0.5%甲基纤维素溶液)3或5ml/kg溶剂(0.5%甲基纤维素溶液)，5-30分钟与上述同样进行水负荷后的排尿机能测定。将总排尿重量除以总排尿次数，算出有效膀胱容量。以化合物给予前的值作为100%，算出给予化合物引起的有效膀胱容量的变化率。结果如下述表3所示。本试验中，在CPA处置后2天内，有效膀胱容量减少(约0.5ml)，确认为尿频状态。而本发明的下述代表化合物良好地改善了尿频状态。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>试验例4化合物对于大鼠乙酸诱发疼痛模型的作用将乙酸(99%蒸馏水)腹腔内给予Wistar系雄性大鼠(千弋一^'J广一公司)，测定给予后10分钟-20分钟期间的疼痛行动(扭体)的次数。在给予乙酸5分钟之前经口给予化合物(10mg/5ml/kg)或溶剂(0.5%甲基纤维素溶液)。以溶剂给予组的扭体次数为100%，算出给予化合物引起的扭体次数抑制率。通过本试验可以确认本发明的化合物对于疼痛具有改善作用。上述试验结果显示式(I)的化合物具有体外的强烈的trkA受体抑制活性以及体内的强烈的NGF抑制活性，有望显示尿频状态的改善作用以及对于疼痛的改善作用。由此表明，可用作包括膀胱过度活动在内的各种下尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁、以及间质性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴随下尿路疼痛的各种下尿路疾病、以及变形性关节病等伴随疼痛的各种疾病的治疗和/或预防药。含有1种或2种以上式(I)的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物可以使用本领域通常使用的药物用赋型剂、药物载体(薬剤溶担体)等，按照常规使用的方法制备。给予可以是片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的经口给予，或者是关节内、静脉内、肌内等的注射齐、栓齐、滴眼剂、滴眼软膏、透皮溶液齐、软膏齐、透皮贴齐、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给予的任意形式。用于经口给予的固体组合物使用片剂、散剂、颗粒剂等。这种固体组合物中，将ι种或2种以上的有效成分与至少一种惰性赋型剂，如乳糖、甘露糖、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅铝酸镁等混合。组合物可按照常规方法含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂或羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂也可以根据需要用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜包覆。用于经口给予的液体组合物含有药物可接受的乳浊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常使用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。该液体组合物除惰性的稀释剂以夕卜，还可以含有增溶剂、湿润剂、悬浮剂等助剂，甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。用于非经口给予的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳浊剂。水性的溶剂例如含有注射用蒸馏水或生理盐液。非水性溶剂例如有丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或聚山梨醇酯80(药典名)等。这种组合物也可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。它们通过例如通过保留细菌的滤器(K々〒U7保留7O夕一)的过滤、配合灭菌剂或照射实现无菌化。它们还可以制备成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂使用固体、液体或半固体状的材料，可按照以往公知的方法制备。例如可以适当添加公知的赋型剂，或进一步添加PH调节剂、防腐剂、表面活性齐U、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给予可以使用用于适当吸入或吹送的装置。例如使用吸入给予计量装置等公知的装置或喷雾器，可以将化合物单独或者以配制的混合物粉末形式，或者与医药上可接受的载体组合，以溶液或混悬液的形式给予。干燥粉末吸入器等可以是单次或多次给予用的，可以利用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者还可以是使用适当的抛射齐U，例如氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等优选的气体的加压气溶胶喷雾器等的形式。通常经口给予时，适当的每日给予量是单位体重约0.001-100mg/kg,优选0.l_30mg/kg，进一步优选0.l-10mg/kg，可以将其1次或分2-4次给予。静脉内给予时，适当的每日给予量是单位体重约0.0001-10mg/kg，可以每天1次乃至多次给予。经粘膜剂可以将单位体重约0.OOl-lOOmg/kg按每天1次乃至多次给予。给予量考虑症状、年龄、性别等，根据不同情形适当决定。式(I)的化合物可以与被认为上述式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗药或预防药结合使用。该结合使用可以是同时给予或分别连续、或者是间隔规定时间给予。同时给予的制剂可以是混合剂或者是分别制成制剂。实施例以下通过实施例进一步详细说明式(I)的化合物的制备方法。本发明并不限于下述实施例中记载的化合物。以原料化合物的制备方法作为制备例进行说明。式(I)的化合物的制备方法并不只限于以下所示的具体实施例的制备方法，式(I)的化合物也可通过这些制备方法的组合或本领域技术人员了解的方法制备。实施例、制备例和后述表中有时使用以下的缩写。Me甲基、Et乙基、Ac乙酰基、Ms甲磺酰基、Ph苯基、Bn苄基、Cbz苄氧基羰基、Boc叔丁氧基羰基、TBS叔丁基二甲基甲硅烷基、Tf三氟甲磺酰基、CF3三氟甲基。制备例1在吡啶中，使乙酰氯与5-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-2-硝基-N-(四氢_2H_吡喃-4-基)苯甲酰胺作用，制备1-[4_硝基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苄基]哌啶-4-基乙酸酯。制备例2在DMF中，使吗啉与5-(溴甲基)_2_硝基苯甲酸甲酯作用，制备5_(吗啉_4_基甲基)-2_硝基苯甲酸甲酯。制备例3在甲醇-THF混合溶液中，使1M氢氧化钠水溶液与2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯作用，制备2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酸。制备例4在叔丁醇中，使二碳酸二叔丁基酯与2-氨基-5-乙基苯甲酸甲酯作用，制备2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-乙基苯甲酸甲酯。制备例5在二氯甲烷中，在三乙基胺存在下，使苯甲酰基硫代异氰酸酯与3-氟哌啶盐酸盐作用，制备N-[(3-氟哌啶-1-基)硫羰基(力7f才O)]苯甲酰胺。制备例6在THF中，在三乙基胺存在下，使三氟乙酸酐与N-(顺式-4-氨基甲酰基环己基)-2-硝基苯甲酰胺作用，制备N-(顺式-4-氰基环己基)-2-硝基苯甲酰胺。制备例7在乙腈_甲醇混合溶液中，在碳酸钾和三乙基胺存在下，使二氯_1，1’-双(二苯基膦)二茂铁合钯二氯甲烷络合物在一氧化碳气氛下与1-(4-氨基-3-碘苯基)环丙烷甲腈作用，制备2-氨基-5-(1-氰基环丙基)苯甲酸甲酯。制备例8在氩气氛下，使二乙基锌和二碘甲烷与4_(乙烯基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯作用，制备4-(环丙基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。35制备例9在氩气氛下，在1，4_二噁烷中，在碳酸钾存在下，使碘化铜(I)、N，N_二甲基乙烷-1，2-二胺、和吡咯烷-2-酮与2-溴-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯作用，制备2-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1，3_噻唑-4-甲酸乙酯。制备例10在二氯甲烷中，使2-甲氧基-N_(2-甲氧基乙基)-N_(三氟硫基)乙烷胺与2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯作用，制备2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯。制备例11在乙醇中，在硫酸存在下，对2-氨基-4，6-二氟苯甲酸进行酯化反应，制备2-氨基-4，6-二氟苯甲酸乙酯。制备例12在甲醇中，使甲醇钠与4_(氯甲基)_2_硝基苯甲酸甲酯作用，制备4_(甲氧基甲基)-2_硝基苯甲酸甲酯。制备例13在乙醇-水混合溶剂中，使铁和氯化铵与5-(吗啉-4-基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯作用，得到2-氨基5-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯。制备例14在二氯甲烷中，使四氟硼酸双(吡啶)碘鐺与1-(4_氨基苯基)环丙烷甲腈作用，制备1-(4_氨基-3-碘苯基)环丙烷甲腈。制备例15在DMF中，在三乙基胺和4-(N，N_二甲基氨基)吡啶的存在下，使4_氨基四氢吡喃盐酸盐与衣托酸酐作用，制备2-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺。制备例16在THF中，使氢化铝锂与[(lR)-2-甲氧基甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯作用，制备(2R)-1-甲氧基-N-甲基丙烷-2-胺盐酸盐。制备例17在1~冊中，使2，4_双(4-甲氧基苯基)_1，3，2，4-二硫杂二磷杂丁环-2，4-硫化物与3-(苄基氧基)环戊烷甲酰胺作用，制备3-(苄基氧基)环戊烷硫羰酰胺。制备例18在THF中，使硼氢化锂与1-叔丁基2-甲基(2R，4S)-4_甲氧基吡咯烷_1，2_二甲酸酯作用，制备(2札4幻-2-(羟基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。制备例19在氯仿中，使间氯过苯甲酸与4_(乙基硫基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯作用，制备4-(乙基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。制备例20在乙腈中，在氧化银⑴的存在下，使甲基碘与[(1R)_2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯作用，制备[(1R)_2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯。制备例21在乙腈中，使甲基碘与2-硝基-5-吡啶-2-基苯甲酸甲酯作用。接着，在乙酸中、在氢气氛下，使氧化钼与其作用，制备2-氨基-5-(l-甲基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯。制备例22在二氯甲烷中，在吡啶存在下，使丙酰氯与2-哌啶-4-基-1，3-噻唑_4_甲酸乙酯作用，制备2-(1_丙酰基哌啶-4-基)_1，3-噻唑-4-甲酸乙酯。制备例23在乙腈中，使氯化镍(II)六水合物与2，2’_联吡啶的混合水溶液、以及次氯酸钠溶液与3-甲基-4-硝基苄腈作用，制备5-氰基-2-硝基苯甲酸。制备例24在氯仿中，使过氧化苯甲酰、N-溴琥珀酰亚胺与5-甲基-2-硝基-N-(四氢-2Η-吡喃-4-基)苯甲酰胺作用，制备5-(溴甲基)-2-硝基-N-(四氢-2Η-吡喃-4-基)苯甲酰胺。制备例25在THF中，在三乙基胺存在下，使氯甲酸乙酯与(S)-I-甲氧基_2_丙基胺作用，制备[(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基甲酸乙酯。制备例26在2-丙醇中，使N-氯琥珀酰亚胺与1-(4_氨基苯基)环丙烷甲腈作用，制备1-(4_氨基-3-氯苯基)环丙烷甲腈。制备例27在THF中，在氢化钠存在下，使苄基溴与3-羟基环戊烷甲酸甲酯作用，制备3_(苄基氧基)环戊烷甲酸苄基酯。制备例28在乙腈中，使二氟(氟磺酰基)乙酸和硫酸钠与4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯作用，制备4_(二氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄基酯。制备例29在THF中，使2，2，6，6-四甲基哌啶与正丁基锂的混合物、以及1_氧杂_6_氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯与2-氟吡啶作用，制备4-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-ι-甲酸叔丁酯。制备例3O在THF中，使邻苯二甲酰亚胺、三苯膦、和偶氮二甲酸二乙酯与{[1_(羟基甲基)环丁基]甲基}氨基甲酸叔丁酯作用，制备({1-[(1，3_二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丁基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。制备例3I在乙酸钯和4，7-二苯基-1，10-菲咯啉的存在下，使叔丁基乙烯基醚与4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯作用，制备4-(乙烯基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。制备例32在甲醇-DMF混合溶液中，在氢气氛下，使披钯碳与2-氟_6_硝基_N_吡啶_3_基苯甲酰胺作用，制备2-氨基-6-氟-N-吡啶-3-基苯甲酰胺。制备例33在甲醇中，在氢气氛下，使披钯碳与4_(二氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄基酯作用，制备4-(二氟甲氧基)哌啶。制备例34在甲苯中，在叔丁醇钠、2，2，_双(二苯基膦基)_1，1，_联二萘以及三(二亚苄基丙酮)合二钯的存在下，使二苯甲酮亚胺与4-[(5_溴吡啶-2-基)甲基]吗啉作用，制备N-(二苯基亚甲基)-6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-胺。接着在THF中，使盐酸水溶液与其作用，制备6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-胺2盐酸盐。制备例35和制备例36在DMF中，在碳酸钾、碘化钾的存在下，使4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐与4_硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯作用，制备1-(2-吗啉-4-基乙基)-4_硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯、以及1-(2-吗啉-4-基乙基)-4_硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。制备例37在二氯甲烷中，在乙酸存在下，使甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠与2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯作用，制备2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯。制备例38在DMF中，使锌和5-(溴甲基)_2_硝基苯甲酸甲酯与1_(吗啉_4_基甲基)_1H_苯并三唑作用，制备5-(2-吗啉-4-基乙基)_2_硝基苯甲酸甲酯。制备例39在THF-DMS0中，在氢化钠存在下，使2_氯嘧啶与顺式_3_氟_4_羟基哌啶甲酸苄基酯作用，制备顺式-3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸苄基酯。制备例40在甲醇中，在氨存在下，使2-巯基乙酰胺与1-氟-2-硝基苯作用，制备2-[(2-硝基苯基)硫基]乙酰胺。制备例41在THF中，在氢化钠存在下，使甲基碘与(3R)-3_(羟基甲基)吡咯烷甲酸叔丁基酯作用，制备(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。制备例42在DMF中，在碳酸钾存在下，使2-溴苯酚与2_(氯甲基)_1，3_噻唑_4_甲酸乙酯作用，制备2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯。制备例43在THF-DMF混合溶液中，使硫代乙酸钠与4_[(甲基磺酰基)氧基]哌啶甲酸叔丁酯作用，制备4-(乙基硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。制备例44在DMF中，在氢化钠的存在下，使5_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-n_戊基甲磺酸酯与2-氨基苯硫醇作用。再在THF中，使四丁基氟化铵与其作用，制备5-[(2-氨基苯基)硫基]戊烷-1-醇。制备例45在二氯甲烷中，使2-甲氧基-N_(2-甲氧基乙基)-N_(三氟硫基)乙烷胺与(2S)-2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]异烟酰基}氨基)_3_羟基丙酸甲酯作用。接着在381，8"二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯存在下，使溴三氯甲烷与其作用，制备2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}-1，3_噁唑-4-甲酸甲酯。制备例妨在DMF中，在三乙基胺存在下，使L-丝氨酸甲酯盐酸盐、WSC·HCl和HOBt与2_[(叔丁氧基羰基)氨基]异烟酸作用，制备(2S)-2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]异烟酰基}氨基)-3_羟基丙酸甲酯。制备例47在二氯甲烷中，在三乙基胺存在下，使2-硝基苯磺酰氯与四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐作用，制备2-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺。制备例幼在甲苯中，使三丁基(I-乙氧基乙烯基)锡、四(三苯膦)合钯与1-(4_氨基-3-碘苯基)环丙烷甲腈作用，然后浓缩反应液。在乙醇中，使盐酸水溶液与其作用，制备1-(3-乙酰基-4-氨基苯基)环丙烷甲腈。制备例49在1，4-二噁烷中，在碳酸钾存在下，使4，4，4，，4，，5，5，5，，5，-八甲基_2，2’-双-1，3，2-二氧杂硼酸酯(#π+—卜)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁合钯与2-硝基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯作用，制备2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环(#π，>)-2_基)苯甲酸甲酯。制备例5O在二甲氧基乙烷中，在四(三苯膦)合钯和氟化铯的存在下，使2-氯吡啶与2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯作用，制备2-硝基-5-吡啶-2-基苯甲酸甲酯。制备例5I在甲醇中，使氢氧化钠水溶液与1-(2-吗啉-4-基乙基)-4-硝基-IH-吡唑-5-羧酸甲酯作用，制备1-(2_吗啉-4-基乙基)-4_硝基-IH-吡唑-5-甲酸。制备例52在吡啶中，使三氟甲磺酸酐与5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯作用，制备2-硝基-5_{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯。制备例53在乙醇中，使3-溴-2-氧代基丙酸乙酯与3-氟哌啶-1-硫羰酰胺作用，制备2-(3-氟哌啶-1-基)-1，3_噻唑-4-甲酸乙酯。制备例δ4在DMA中，在三乙基胺的存在下、使2_(哌啶_4_基氧基)嘧啶与2_溴_1，3_噻唑-4-甲酸甲酯作用，制备2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯。制备例55在甲醇中，使甲胺与N-[(3_氟哌啶-1-基)硫羰基(力才4^)]苯甲酰胺作用，制备3-氟哌啶-1-硫羰酰胺。制备例56在DMF中，在三乙胺的存在下，使异氰酸三甲基甲硅烷基酯与3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐作用，制备3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。制备例57在乙醇中，使3-溴-2-氧代基丙酸乙酯与4_[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-甲酰胺作用，制备2-{4-[(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基]哌啶-1-基}_1，3-噁唑-4-甲酸乙酯。制备例58在乙醇中，使3-溴-2-氧代基丙酸乙酯与N-(2-甲氧基乙基)~N~甲基脲作用，制备2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯。制备例59在THF中，在双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的存在下，使(甲氧基甲基)(三苯基)氯化鳞与5-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯作用，制备5-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-2-硝基苯甲酸甲酯。制备例60在DMF中，使2-溴_1，3-噻唑_4_甲酸、WSC'HC1和HOBt与1_(4_氨基苯基)环丙烷甲腈作用，制备2-溴-N-[4-(l-氰基环丙基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。制备例61在二氯乙烷中，使草酰氯和催化剂量的DMF与2-氟_6_硝基苯甲酸作用，调节酰氯。再在吡啶中，使3-氨基吡啶与其反应，制备2-氟-6-硝基-N-吡啶-3-基苯甲酰胺。制备例62在DMF中，使1-(3_甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺、WSCHC1和HOBt与2-硝基苯甲酸作用，制备N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-硝基苯甲酰胺。制备例63在THF中，使(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯、三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯与2_氨基-5-羟基苯甲酸甲酯作用，制备2-氨基-5-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙氧基}苯甲酸甲酯。制备例64在二氯甲烷中，使对甲苯磺酸一水合物和硅胶与5-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-2-硝基苯甲酸甲酯作用。接着在二氯甲烷中，在乙酸存在下，使吡咯烷和三乙酰氧基硼氢化钠与其作用，制备2-硝基-5-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酸甲酯。制备例65在1，4-二噁烷中，使氯化氢与4_(乙基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯作用，制备4-(乙基磺酰基)哌啶盐酸盐。制备例66在乙醇中，使阱一水合物与({1-[(1，3_二氧代-1，3_二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]环丁基}甲基)氨基甲酸叔丁酯作用，制备{[1_(氨基甲基)环丁基]甲基}氨基甲酸叔丁酯。制备例67在DMF中，在三乙基胺的存在下，使WSCHC1和HOBt与2_[({2_[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]_5-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸盐酸盐作用，制备2-{2-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-6-(吗啉-4-基甲基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。制备例68在THF-DMF混合溶液中，在二异丙基乙基胺的存在下，使双(2_氯乙基)醚与{4-(氨基甲基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-5-甲基苯基}氨基甲酸叔丁酯作用，制备{2-[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]-5-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基}氨基甲酸叔丁酯。制备例69在乙醇中，使2-甲氧基乙基胺与2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-[(l，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-4-甲基苯甲酸甲酯作用，制备{4-(氨基甲基)-2-[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]-5-甲基苯基}氨基甲酸叔丁酯。制备例70在硫酸溶液中，使N-(羟基甲基)邻苯二甲酰亚胺与2-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯作用，制备2-氨基-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-4-甲基苯甲酸甲酯。制备例435在THF中，使氢化钠和吡咯烷-2-酮与5-(溴甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯作用，制备2-硝基-5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酸甲酯。制备例436在THF中，使⑶I和三乙基胺与5_{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}_2_硝基苯甲酸甲酯作用，制备2-硝基-5-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)甲基]苯甲酸甲酯。制备例437在二氯甲烷中，使(2R)-3，3，3_三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸、二环己基碳二亚胺、和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶与顺式-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯作用，制备(35，4幻-3-氟-4-{[(21)-3，3，3-三氟-2-甲氧基_2_苯基丙酰基]氧基}哌啶甲酸苄基酯。制备例438在DMA中，在碳酸钾存在下，使(2R)-2_(甲氧基甲基)吡咯烷与5_氯_2_硝基苯甲酸甲酯作用，制备5-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-硝基苯甲酸甲酯。制备例439在甲苯中，使N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲烷胺和三氟乙酸与2-硝基-5-乙烯基苯甲酸甲酯作用，制备5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯。制备例440在DMF中，使邻苯二甲酰亚胺钾盐与(2-氯乙氧基)环丙烷作用，然后在EtOH中使阱一水合物与其作用。再使4M氯化氢/EtOAc溶液与其作用，制备2-(环丙基氧基)乙烷胺盐酸盐。制备例441在二甲氧基乙烷中，使三甲基环硼氧烷、三苯膦合钯和氟化铯与5_[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯异烟酸甲酯作用，制备5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基异烟酸甲酯。制备例442在甲醇中，在4个气压的氢气氛下，使10%披钯碳与5-苄基-8-氧杂_5_氮杂螺[3,5]壬烷作用。使4M氯化氢/EtOAc溶液与其作用，制备8-氧杂-5-氮杂螺[3，5]壬烷盐酸盐。制备例443在二氯甲烷中，使间氯过苯甲酸和1M二氯化铁水溶液与(3-内)_8_甲基-3_(嘧啶-2-基氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷作用，制备(3-内)-3-(嘧啶-2-基氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。制备例444在乙醇中，在氢气氛下，使氢氧化钯与(2R，3S)-1_(二苯基甲基)_3_甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷作用，接着使4M氯化氢/1，4_二噁烷溶液与其作用，制备(2R，3S)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐。制备例445在1，2_二氯乙烷中，使乙醇和氧化银(I)与5_(溴甲基)_2_硝基苯甲酸甲酯作用，制备5-(乙氧基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯。制备例446在甲醇中，使2_(甲基氨基)乙醇与2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲酸甲酯作用，制备5-{1_羟基_2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙基}_2_硝基苯甲酸甲酯。制备例447在THF中，使三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯与5-{1_羟基_2_[(2_羟基乙基)(甲基)氨基]乙基}_2_硝基苯甲酸甲酯作用，制备5-(4_甲基吗啉-2-基)-2-硝基苯甲酸甲酯。制备例448在DMF中，使叔丁醇钾与二氯乙酸甲酯、吗啉和2-硝基苯甲酸甲酯的混合物作用，然后用1MHC1水溶液处理，制备5-(1-氯-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸甲酯。与上述制备例1-70和435-448的方法同样，使用分别对应的原料，制备后述表4-61所示的制备例71-434和449-534的化合物。表4_61中，Pre表示制备例编号，Str表示结构式。表中带*的结构式表示该化合物为光学活性。表4-61右列最上一行中，Syn是参照制备方法的制备例编号，以开头带有P的编号表示。例如记载为“P30—P66”的制备方法表示在进行与制备例30同样的制备方法之后，进行与制备例66同样的制备方法。Syn的同排右侧的(Sal)是指盐，未标记的化合物表示游离体。(HC1)表示盐酸盐，(2HC1)表示2盐酸盐，(Na)表示钠盐。右列的下行中，以Dat(物理化学数据)的形式给出了质量分析测定值(MS)。MS数据中，例如制备例1的化合物栏中记载为MS(ESI)m/z:406([M+H]+)，这是指MS(ESI)m/z:406([M+H].)。同样，制备例71中记载为MS(ESI)m/z:214([M_H]-)，这是指MS(ESI)m/z:214([M-H]_)(MS数据的标记在记载了实施例1-1767的后述表62-211中也同样)。实施例1在128mg2_{甲基[(3R)-吡咯烷_3_基]氨基}_N_[2_(吡啶_3_基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺中加入ImlDMA、88mg2-氯乙基甲基醚、50mg碘化钾、和158μ1二异丙基乙基胺，在100°C下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物通过制备薄层色谱(氯仿甲醇=91)纯化。将其溶解于氯仿中，然后加入4M氯化氢/EtOAc溶液和己烷，在室温下搅拌。滤取析出物，制备92!^2-{[(310-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基](甲基)氨基}-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺2盐酸盐。实施例2在IlOmg5_(吗啉_4_基甲基)_2_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯中加入2.Iml9.8M甲基胺/甲醇溶液，在室温下放置14天。将反应混合物减压浓缩，然后将所得残余物用制备薄层色谱(氯仿甲醇=91)纯化。向其中加入4M氯化氢/EtOAc溶液，搅拌后滤取体系中的固体，制备76.5mgN-[2-(甲基氨基甲酰基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]_2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。实施例3在500mg3_氯_4_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3_噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸中加入5mlTHF和l.Og⑶I，加热回流2小时。将反应液冰冷却后加入200mg硼氢化钠的水(Iml)溶液，在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，然后向残余物中加入水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=201)纯化，制备226mgN_[2_氯_4_(羟基甲基)苯基]-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例4在冰冷却下，向200mgN_[5_(羟基甲基)_2_(四氢_2H_吡喃_4_基氨基甲酰基)苯基]-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-L3-噻唑-4-甲酰胺、0.Iml三乙基胺、4ml二氯甲烷的反应混合物中加入0.05ml甲磺酰氯，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物溶解于5ml乙腈中，加入ISOmg四丁基氰化铵，在室温下搅拌6小时。滤取反应液中生成的不溶物，将其用水和乙醇洗涤，制备142mgN-[5-(氰基甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例5在冰冷却下，向200mgrel_N-(2_{[(1R，3S)_3_氨基甲酰基环己基]氨基甲酰基}苯基)-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺的DMF(2ml)溶液中加入105mg2，4，6_三氯-1，3，5-三嗪，在0°C下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=1001)纯化。将其在2-丙醇中加热溶解，然后冷却至室温。滤取析出物，制备122mgrel-N-(2-{[(lR，3S)-3-氰基环己基]氨基甲酰基}苯基)-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例6在598mg2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3_噻唑_4_甲酸的二氯甲烷(6ml)悬浮液中加入0.51ml草酰氯和7.5μ1DMF，在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，然后向残余物中加入6mlTHF,63Img2-氨基_5_(吗啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯2盐酸盐、和Iml二异丙基乙基胺，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。向残余物中加入乙醇和二异丙基醚，在100°C下搅拌，然后冷却至室温。滤取体系中的固体，制备700mg5-(吗啉-4-基甲基)-2-[({2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]_1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯。实施例7向202mg5_(吗啉_4_基甲基)_2_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯的THF(8.1ml)溶液中加入6.7mg氢化锂，加热回流下搅拌1小时。在0°C下向该反应混合物中加入0.56mlIM甲基溴化镁/THF溶液，在45°C下搅拌3小时。进一步在0°C下加入1.69mlIM甲基溴化镁/THF溶液，在45°C下搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物用制备薄层色谱(氯仿甲醇=91，氯仿丙酮=73)纯化。向其中加入4M氯化氢/EtOAc溶液，然后加入乙醇和二异丙基醚进行搅拌。滤取体系中的固体，制备15.5mgN-[2-(l-羟基-1-甲基乙基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。实施例8在氩气氛下，向1.3g氯化三甲基氧化锍中加入20mlTHF和1.2g叔丁醇钾，在50°C下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入700mg2-[({2_[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯，在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入水，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到451mgN-(2-{[二甲基(氧化物)-λ4-亚硫基]乙酰基}苯基)-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。向其中加入5mlTHF、700yl4M氯化氢/1，4_二噁烷溶液和1.5mlDMS0，在70°C下搅拌2小时，然后加入800μ1吗啉，在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入EtOAcJf有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=10001,5001)纯化。将其溶解于EtOAc，然后加入0.4M氯化氢/EtOAc溶液，馏去溶剂。将残余物在EtOH中加热溶解，然后冷却至室温。滤取析出物，制备43mg2-[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[2-(吗啉-4-基乙酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。实施例9在115mg2_(3_氟哌啶基)_1，3_噻唑_4_甲酸的DMF(3ml)溶液中加入IlOmg2_氨基-N-吡啶-3-基苯甲酰胺和228mgHATU，在室温下搅拌7天。向反应液中加入水，滤取析出物。将其用硅胶柱层析(氯仿甲醇=991-301)纯化。将其在2-丙醇中加热溶解，然后冷却至室温。滤取析出物，制备102mg2-(3_氟哌啶-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例10在冰冷却下，向193μ1二异丙基胺的THF(8ml)溶液中加入790μ11.6Μ正丁基锂/己烷溶液，搅拌15分钟，然后加入123μ13-甲基吡啶，在0°C下搅拌15分钟。接着加入400mg2-[({2-[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]_1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯的THF(4ml)溶液，在0°C下搅拌20分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(己烷EtOAc=21，氯仿甲醇=1001-501)纯化。将其用ImlEtOAc洗涤，制备46mg2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[2-(吡啶-3-基乙酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例11在冰冷却下，向397mg2-吗啉_4_基_1，3_噁唑_4_甲酸和450μ14-甲基吗啉的THF(IOml)溶液中加入260μ1氯甲酸异丁基酯，在室温下搅拌30分钟。冰冷却下加入426mg2-氨基-N-吡啶-3-基苯甲酰胺的THF(8ml)溶液，在室温下搅拌1小时，在60°C下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后加入水，滤取析出的固体。将其悬浮于乙醇中，加入1.5ml4M氯化氢/EtOAc溶液，搅拌2小时。滤取体系中的固体，制备250mg2-吗啉-4-基-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺盐酸盐。实施例12在578mgN-{2_[(5_羟基戊基)硫基]苯基}_2_吗啉_4_基，3_噻唑-4-甲酰胺的氯仿(5.78ml)溶液中加入734mg间氯过苯甲酸，在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=928)纯化，然后用制备薄层色谱(氯仿甲醇=955)纯化，制备560mgN-{2-[(5-羟基戊基)磺酰基]苯基}_2_吗啉-4-基_1，3_噻唑-4-甲酰胺。实施例13在168mg甲磺酸2_[甲基(4_{[2_(吡啶_3_基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酰基}-1，3_噻唑-2-基)氨基]乙酯中加入0.84mlDMA、0.58ml吡咯烷和58mg碘化钾，在70°C下搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩，然后将残余物用制备薄层色谱(氯仿甲醇=8020)纯化。向其中加入氯仿和二异丙基醚，搅拌。滤取体系中的固体，制备122mg2-[甲基(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例14和实施例15在114mg2_(顺式_3_氟_4_羟基哌啶基)_N_[2_(四氢_2H_吡喃_4_基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺的二氯甲烷(5ml)溶液中加入180mg(2R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸、160mgWSC-HC1,60mg4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，在室温下搅拌15小时。将反应液直接用硅胶柱层析(己烷醚=13)纯化，制备10mg(2R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(3S，4R)-3-氟-1-(4-{[2-(四氢-2H-吡喃_4_基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基酯、和IOmg(2R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(3R，4S)-3-氟-1-(4-{[2-(四氢-2H-吡喃_4_基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基酯。其中，在IOmg(2R)-3，3，3-三氟_2_甲氧基_2_苯基丙酸(3S，4幻-3-氟-1-(4-{[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酰基}_1，3_噻唑-2-基)哌啶-4-基酯的甲醇(Iml)溶液中加入0.06mlIM氢氧化钠水溶液，静置1天。减压浓缩反应液，然后向残余物中加入0.06mlIM盐酸水溶液，滤取不溶物，制备3.Smg2-[(3S，4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。同样，由IOmg(2R)-3，3，3-三氟_2_甲氧基_2_苯基丙酸(3R，4幻-3-氟-1-(4-{[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酰基}_1，3_噻唑-2-基)哌啶-4-基酯制备5.5mg2-[(3R，4S)-3-氟-4-羟基哌啶基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例16在315mg甲磺酸5_[(2_{[(2_吗啉_4_基-1，3_噻唑_4_基)羰基]氨基}苯基)磺酰基]戊基酯的DMF(1.9ml)溶液中加入119mg叠氮化钠，在60°C下搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用EtOAc萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物用制备薄层色谱(EtOAc)纯化，制备261mgN-{2-[(5-叠氮基戊基)磺酰基]苯基}-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例17在26ImgN-{2_[(5_叠氮基戊基)磺酰基]苯基}_2_吗啉_4_基_1，3_噻唑_4_甲酰胺的乙醇(2.61ml)和THF(1.305ml)溶液中加入披钯碳，在氢气氛下、在室温下搅拌6小时。过滤催化剂后浓缩滤液。将其用制备薄层色谱(氯仿甲醇氨水=410.1)纯化，制备133mgN-{2-[(5-氨基戊基)磺酰基]苯基}-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例18在115mgN_[4_(3_氨基丙氧基)_2_(四氢_2H_吡喃_4_基氨基甲酰基)苯基]-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐的THF(2ml)混合物中加入17μ1乙酰氯和64μ1三乙基胺，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后减压馏去溶剂。将残余物用硅胶层析(氯仿甲醇=201)纯化，制备Slmg^[4-(3-乙酰氨基丙氧基)-2-(四氢-2!1-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例19在冰冷却下，向220mgN_(3_羰基甲基-IH-吡唑~4~基)_2_苯基-1,3-噻唑_4_甲酰胺的乙酸(IOml)混合物中加入IOml浓硫酸和116mg亚硝酸钠的3ml水溶液，在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，滤取生成的不溶物，制备220mg1-甲基-4-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}-IH-吡唑-3-甲酸。实施例20在115mgN_[4_(3_氨基丙氧基)_2_(四氢_2H_吡喃_4_基氨基甲酰基)苯基]-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐的THF(2ml)混合物中加入19μ1甲磺酰氯和64μ1三乙基胺，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后减压馏去溶剂。将残余物用硅胶层析(氯仿甲醇=201)纯化，制备96mg2-[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例21在90mgN-{2-[(5-羟基戊基)磺酰基]苯基}_2_吗啉_4_基_1，3-噻唑_4_甲酰胺的二氯甲烷(1.8ml)溶液中加入58μ1乙酸酐、0.33ml吡啶和25mg4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，在室温下搅拌3天。减压浓缩反应液，然后将残余物用制备薄层色谱(EtOAc)纯化。向其中加入EtOAc和己烷，在室温下搅拌。滤取体系中的固体，制备72mg乙酸5-[(2-{[(2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)磺酰基]戊基酯。实施例22在冰冷却下，向508mg2_[(2_羟基乙基)(甲基)氨基]-N_[2_(吡啶_3_基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺的二氯甲烷(5.08ml)溶液中加入0.36ml三乙基胺和0.2ml甲磺酰氯，搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，制备608mg甲磺酸2-[甲基(4-{[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]乙基酯。实施例23在氩气氛下，将380mg2_[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]_1，3_噁唑_4_甲酸和476mg2-氨基-5-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯的吡啶(Ilml)混合物冷却至_15°C，缓慢加入195μ1氧氯化磷，搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶层析(氯仿甲醇=201)纯化，制备288mg2_[({2_[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噁唑-4-基}羰基)氨基]_5-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯。实施例24在95mg2_(甲基[(3R)-吡咯烷_3_基]氨基)-N-[2_(吡啶_3_基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺的二氯甲烷(3.8ml)和乙腈(1.9ml)混合物中加入375μ136%甲醛水溶液和143mg三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水，然后用Y硅藻土颗粒状(和光纯药)过滤，浓缩滤液。将残余物用制备薄层色谱(氯仿甲醇=8020)纯化。向其氯仿溶液中加入4M氯化氢/EtOAc溶液，然后加入己烷，搅拌。滤取析出物，制备78mg2-(甲基[(3R)-1-甲基吡咯烷_3_基]氨基)-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺2盐酸盐。实施例25在氩气氛下，向172mg2_氰基_6_{[(2_吗啉_4_基_1，3_噻唑_4_基)羰基]氨基}苯甲酸的THF(3ml)悬浮液中加入53μ14-甲基吗啉和62μ1氯甲酸异丁基酯，在室温下搅拌10分钟。接着，加入45mg吡啶-3-胺，在50°C下搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=501)纯化。将其悬浮于Iml乙醇中，加入37μ14Μ氯化氢/EtOAc，搅拌1小时。滤取析出的固体，用EtOAc洗涤，制备13mgN-[3-氰基_2_(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。实施例26在80mg5_(吗啉_4_基甲基)_2_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸的DMF(1.1ml)溶液中加入40mgWS(>HCl、30mgHOBt,16mg乙胺盐酸盐和0.04ml二异丙基乙胺，在室温下搅拌2天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=201)纯化，制备74mgN-[2-(乙基氨基甲酰基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例27在冰冷却下，向200mg2_(3-甲氧基氮杂环丁烷基)_1，3_噻唑_4_甲酸的DMF(9ml)悬浮液中加入250mg六氟磷酸氟-N，N，N，，N，-四甲基甲脒、219mg2-氨基-N-(顺式-4-羟基环己基)苯甲酰胺和260μ1三乙基胺，在0°C下搅拌30分钟，在室温下搅拌3小时。进一步加入250mg六氟磷酸氟-N，N，N’，N’-四甲基甲脒，冰冷却下搅拌45分钟，室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后加入水和盐酸水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=1000-9010)纯化。将其在2-丙醇中加热溶解，然后冷却至室温。滤取析出物，制备126mgN-{2-[(顺式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]苯基}-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺。实施例28在148mg4-乙氧基哌啶盐酸盐的DMA(2ml)溶液中加入339μ1三乙基胺和200mg2-溴-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，在100°C下搅拌8小时。空气冷却后加入水，滤取析出物。将其用硅胶柱层析(己烷EtOAc=I1)纯化。将其在甲醇中加热溶解，然后冷却至室温。滤取析出物，制备127mg2-(4_乙氧基哌啶-1-基)N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例29在200°C下将800mg2_溴N_[2_(吡啶_3_基氨基甲酰基)苯基]-1，3_噻唑_4_甲酰胺、1.38g(3R)-N-甲基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-胺盐酸盐和1.73ml二异丙基胺的1-甲基-2-卩比咯烷酮(6ml)溶液进行45分钟的微波照射(Biotage公司，InfinitySixty)。向反应混合物中加入水，用EtOAc萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=9010)纯化。向所得纯化物的甲醇(IOml)溶液中加入4mllM氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水和食盐，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用制备薄层色谱(氯仿甲醇氨水=410.1)纯化，制备445mg2-(甲基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基}-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]_1，3_噻唑-4-甲酰胺。实施例30在180mg2_[甲基(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]_1，3_噻唑_4_甲酸的DMF(1.2ml)溶液中加入117mg2-氨基-N-吡啶-3-基苯甲酰胺、IlOmgWSC.HCl和IOOmgHOBt，在60°C下搅拌3天。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，滤取生成的不溶物。将其用乙腈洗涤，制备195mg2-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例31在35mg2_{2_[甲基(四氢_2H_卩比喃_4_基甲基)氨基]_1，3_噻唑-4-基}-6-(吗啉-4-基甲基)-4Η-3，1-苯并噁嗪-4-酮的乙腈(5ml)溶液中加入41mg1-吡啶-3-基甲胺，加热回流6小时。将反应混合物减压浓缩，然后向残余物中加入水，用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残余物用EtOAc加热溶解，然后冷却至室温。滤取析出物，制备31mg2-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]_N_{4_(吗啉-4-基甲基)-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺。实施例32在0°C下，向174mg2_{2_[甲基(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]_1，3_噻唑-4-基}-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的THF(2.6ml)溶液中加入1.41ml0.96M甲基溴化镁/THF溶液，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物用制备薄层色谱(氯仿甲醇=955，氯仿)纯化，制备5.3mgN-(2-乙酰基苯基)-2-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例33在464mg5_(吗啉_4_基甲基)_2_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯的THF(5ml)悬浮液中加入1.03mllM氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌13小时，在50°C下加热搅拌4小时。向反应混合物中加入1.03mlIM盐酸水溶液和5ml水，滤取析出的固体，制备325mg5-(吗啉-4-基甲基)-2-[({2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸。实施例34在141mg乙酸1_{4-[({2-[4-(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3_噻唑_4_基}羰基)氨基]-3-四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基}苄基}哌啶-4-基酯盐酸盐的甲醇(3ml)溶液中加入56mg碳酸钾，搅拌2小时。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=301)纯化。将其溶解于乙醇中，加入4M氯化氢/EtOAc，搅拌1小时。滤取析出物，制备95mgN-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]_2_(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基}-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。实施例35在302mg叔丁基(3_{4_[({2_[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]_1，3_噻唑_4_基}羰基)氨基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯氧基}丙基)氨基甲酸酯中加入3ml4M氯化氢/EtOAc，在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入3ml乙醇，减压馏去溶剂。将残余物用EtOAc洗涤，制备259mgN-[4-(3-氨基丙氧基)_2_(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-L3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。实施例36在179mgN-[5_(苄基氧基)_2_(四氢_2H_吡喃_4_基氨基甲酰基)苯基]_2_吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺中加入253mg1,2,3,4,5-五甲基苯和5ml三氟乙酸，在室温下搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩，然后加入IM盐酸水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=8020)纯化，制备93mg^[5-羟基-2-(四氢-2!1-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例37在氩气氛下、在-78°C下，向9ImgN-{4_[3_(苄基氧基)丙氧基]_2_(四氢_2H_吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基}-2-[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺和116mg1，2，3，4，5-五甲基苯的二氯甲烷(4ml)溶液中缓慢加入780μ11.OM三氯硼烷/庚烷溶液，升温至室温，搅拌2小时。向反应混合物中加入MeOH和水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=301)纯化。将其用己烷洗涤，制备41mgN-[4-(3-羟基丙氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例38在400mg4_[(2_{[(2-吗啉_4_基-I，3_噻唑_4_基)羰基]氨基}苯基)磺酰基]哌啶-I-甲酸苄基酯的乙腈(IOml)和二氯甲烷(IOml)溶液中加入700mg三甲基甲硅烷基碘，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物用乙腈洗涤，制备35mg2-吗啉-4-基N-[2-(哌啶-4-基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例39在冰冷却下，向160mg2，5_二氟_4_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸的甲醇(5ml)溶液中加入0.05ml亚硫酰氯，在室温下搅拌2天。将反应混合物减压浓缩，然后将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=201)纯化。将所得纯化物在EtOAc和乙腈的混合溶剂中加热溶解，然后冷却至室温。滤取析出物，制备52mg2,5-二氟-4-[({2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]_1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯。实施例40在100°C下将7.3mgN-甲基苯基甲胺、12.Img2_溴-N_[2_(吡啶_3_基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺和20.9μ1三乙基胺的DMA(0.2ml)溶液搅拌5天。将反应混合物冷却至室温，然后过滤，将滤液用制备高效液相色谱(甲醇-0.甲酸水溶液)纯化，制备4.7mg2-[苄基(甲基)氨基]-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例41在2.6mgN，N_二甲基乙烷-1，2_二胺的1_甲基_2_吡咯烷酮(60μ1)溶液中加入8.Img2-{[(2_苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸、3.5μ1三乙基胺、3.4mgHOBt的DMF(Iml)溶液以及75mgPL-DCC树脂(求1J7—，7卜'J一公司)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入50mgMP-碳酸酯(ArgonautTechnologies公司)和50mgPS-异氰酸酯(ArgonautTechnologies公司)，在室温下搅拌4小时，过滤不溶物。减压浓缩滤液，将所得残余物用制备高效液相色谱(甲醇-0.甲酸水溶液)纯化，制备2.ImgN-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例42在4.Img2_氨基苯甲酰胺、5.3mg2_(2_噻吩基)_1，3_噻唑_4_甲酸和3.4mgHOBt的DMF(Iml)溶液中加入IOOmgPS-碳二亚胺(ArgonautTechnologies公司)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入50mgMP-碳酸酯(ArgonautTechnologies公司)和50mgPS-异氰酸酯(ArgonautTechnologies公司)，在室温下搅拌4小时，过滤不溶物。减压浓缩滤液，制备7.5mgN-(2-氨基甲酰基苯基)-2-(2-噻吩基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺。实施例43在0°C下向821mg2_苯基_1，3-噻唑_4_甲酸的二氯甲烷(30ml)溶液中滴加520μ1草酰氯和15μ1DMF，在室温下搅拌3小时。从该反应液中取300μ1，在室温下加到8.3mg2-(甲基磺酰基)苯胺盐酸盐、Ilyl三乙基胺的二氯甲烷(200μ1)溶液中，搅拌过夜。向反应液中加入IOOmgPS-异氰酸酯(ArgonautTechnologies公司)、75mgPS-Trisamine(ArgonautTechnologies公司)和ImlDMF，在室温下搅拌过夜，过滤不溶物。减压浓缩滤液，将所得残余物用制备高效液相色谱(甲醇-0.甲酸水溶液)纯化，制备8.4mgN-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基_1，3_噻唑-4-甲酰胺。实施例1181在IOOmgN_{4_(氯甲基)-2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺中加入2mLDMF、61mg(2S)-2-甲基吗啉盐酸盐和92μ1三乙基胺，在室温下搅拌4天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=1000-301)纯化。将所得纯化物溶解于乙醇中，然后加入26mg富马酸，浓缩。加入乙腈，搅拌，然后滤取固体，制备88mgN-(2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-{[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]甲基}苯基)-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺富马酸盐。实施例1182在氩气氛下，向388mgN-{2_[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基_4_(吗啉_4_基甲基)苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺中加入IOmL1，2_二氯乙烷、0.IlmL氯甲酸乙酯和0.ISmL异丙醇，在100°C下加热回流3小时。空气冷却，然后向反应混合物中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=991-101)纯化，制备IlmgN-{4-(异丙氧基甲基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例1183在120mgN-(1-氧代_2，3_二氢_1Η_茚_5_基)-2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺的甲醇(2ml)-THF(3ml)悬浮液中加入21mg硼氢化钠，在室温下搅拌15小时。浓缩反应混合物，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=100/1-50/1)纯化，制备89mgN-(1-羟基-2，3-二氢-IH-茚-5-基)-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例1184在131mg5_(吗啉_4_基甲基)_2_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸中加入25ml二氯甲烷、75mg(异氰基亚氨基)三苯基磷杂环戊烷，在室温下搅拌18小时。将反应混合物用制备薄层色谱(氯仿甲醇=946)纯化，制备16mg^[4-(吗啉-4-基甲基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例1185在IOOmg5_[(3，3_二甲基吗啉_4_基)甲基]_2_[({2_[(3S)_3_甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸中加入2mL二氯甲烷和51mg⑶I，在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，然后向残余物中加入甲苯(2mL)和31mgN-羟基乙脒，在室温下搅拌3小时，然后加热回流3天。空气冷却后浓缩反应混合物。将残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇=991)纯化，制备35mgN-{4-[(3，3-二甲基吗啉-4-基)甲基]-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷基]_1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例1186在IOOmg4_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3_噻唑_4_基}羰基)氨基]-3_(三氟甲氧基)苯甲酸中加入ImlDMF,6Img1，8_二氮杂双环[5.4.0]_7_i碳烯、IOOmg⑶I、100mg甲磺酰胺，在60°C下搅拌1小时。浓缩反应混合物，然后向所得的残余物中加入水和IM盐酸水溶液，滤取生成的不溶物。将该不溶物用乙腈洗涤，制备1IOmgN-{4-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-[4-嘧啶-2-基氧基]哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例1187在IlOmg5_[(3，3_二甲基吗啉_4_基)甲基]_2_[({2_[(3S)_3_甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸中加入2mLDMF、106mgHATU、162μL三乙基胺、79mg3-氟丙基胺盐酸盐，在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿)纯化。将所得纯化物溶解于2mL乙醇中，加入22mg富马酸，搅拌，加热溶解，然后放置冷却。加入二异丙基醚后滤取析出的固体，制备41mgN-{4-[(3，3-二甲基吗啉-4-基)甲基]_2_[(3-氟丙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺富马酸盐。实施例1188对于2.OgN-{2_[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基_4-(吗啉-4-基甲基)苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，在50ml1，2_二氯乙烷中，加入0.57ml氯甲酸乙酯，加热回流1.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=100/0-40/1)纯化，制备740mgN-{4-(氯甲基)_2_[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2_[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例1189对于292mgN-{4_(1_苄基吡咯烷_3_基)_2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，在6ml1，2-二氯乙烷中，力口入84μ1氯碳酸1-氯乙酯，加热回流2小时。将反应混合物减压浓缩，然后加入6ml甲醇，加热回流1小时。将反应混合物减压浓缩，然后在3ml二氯甲烷中加入130mg二碳酸二叔丁基酯和166μ1三乙基胺，在室温下搅拌16小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=100/0-20/1)纯化，制备68mg3-{3_[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4_[({2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯基}吡咯烷-ι-甲酸叔丁基酯。实施例1190对于172mgN-{4_(2_氯乙基)-2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，在DMF中，加入87mg乙酸钾和6mg碘化钾，在70°C下搅拌6天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=100/0-40/1)纯化，制备120mg乙酸2-{3_[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-[({2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯基}乙酯。实施例1191对于64mgN-{4_(2_羟基乙基)-2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，在乙腈中，加入10μ1甲基碘和36mg碳酸银，在遮光下、在室温下搅拌10天。将反应混合物进行Celite过滤，然后将滤液在减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=100/0-30/1)纯化，制备5mgN-{4-(2-甲氧基乙基)-2-[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}_2_[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例1192在室温下，将11.3mgN-{4_(氯甲基)_2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、3.6mg吡咯烷和10.5μ1H乙基胺的DMF(0.25ml)溶液搅拌3天。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，减压浓缩有机层。将所得残余物用制备高效液相色谱(甲醇-ο.1%甲酸水溶液)纯化，制备3.5mgN-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]_4_(吡咯烷-1-基甲基)苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例1193在11.3mgN_{4_(氯甲基)-2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、5.4mgN-甲基苯胺的DMF(0.25ml)溶液中加入24.4mg碳酸铯，在室温下搅拌3天，然后在50°C下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取，减压浓缩有机层。将所得残余物用制备高效液相色谱(甲醇-0.甲酸水溶液)纯化，制备3.5mgN-(2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例1194在11.3mgN_{4_(氯甲基)-2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、4.Img2-甲基咪唑的DMF(0.25ml)溶液中加入2.Omg60%氢化钠，在室温下搅拌3天，然后在50°C下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取，减压浓缩有机层。将所得残余物用制备高效液相色谱(甲醇-0.1%甲酸水溶液)纯化，制备1.6mgN-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-[(2-甲基-IH-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷基]_1，3-噻唑-4-甲酰胺。实施例1195在11.3mgN_{4_(氯甲基)-2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、13.Img3-苯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的DMF(0.25ml)溶液中加入24.4mg碳酸铯，在室温下搅拌3天，然后在50°C下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取，减压浓缩有机层。将所得浓缩物溶解于0.5mll，4-二噁烷中，然后加入0.5ml4M氯化氢/1，4_二噁烷溶液，在室温下搅拌2小时。减压馏去反应溶剂，向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。减压浓缩有机层，将所得残余物用制备高效液相色谱(甲醇-0.甲酸水溶液)纯化，制备2.5mgN-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]_4_[(2-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。与上述实施例1-43和1181-1195的方法同样，使用分别对应的原料，制备后述表62-211所示的实施例44-1180和1196-1767的化合物。表62-211中，Str表示结构式。表中带*的结构式表示该化合物为光学活性。实施例1234和1269中，哌啶环的相邻的碳原子上的取代基是顺式配置，是2种非对映异构体混合物。表62-211右列最上一行中，Syn是参照了制备方法的实施例编号，以开头带有E的编号表示。例如记载为“E33—E26”的制备方法表示在进行与实施例30同样的制法之后，进行与实施例26同样的制法。Syn的同排右侧的(Sal)是指以下的盐，未标记的化合物表示游离体。(HCl)盐酸盐，(2HC1):2盐酸盐，(3HC1)3盐酸盐，(Fum)富马酸盐，(1.5Fum)1.5富马酸盐，(2Fum)2富马酸盐，(3Fum)3富马酸盐，(0.5L-Tart)0.5L-酒石酸盐，(L-Tart)=L-酒石酸盐、(Na)钠盐。右列的下行中，以Dat(物理化学数据)的形式给出了质量分析测定值(MS)。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>[表11]<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>[表14]<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>[表15]<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>[表17]<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>[表20]<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>[表22]<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>[表23]<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>[表25]<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>[表27]<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>[表35]<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>[表37]<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>[表38]<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>[表42]<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>[表43]<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>[表44]<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>[表45]<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>4020AH0:K>P3(Na)ms(esi)m/z:265([m-h]-)403ho^^P3(Na)ms(esi)m/z:290([m+h]+)404ocnP3(Na)ms(esi)m/z:315([m+h]+)405P3(Na)ms(esi)m/z:291([M+h]+)406fhor^on。HyJoP3(Na)ms(esi)m/z:309([m+h]+)407P3(Na)ms(esi)m/z:291([m+h]+)408P3(Na)ms(esi)m/z;307([m+h]+)4090p3ms(esi)m/z:199([m+h]+)410ho^VN7"*MeOjP3(Na)MS(ESI)m/z:243([M+H]+)411HOMeP3(Na)MS(ESI)m/z:215([M+H]+)[表47]<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>[表49]<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>[表51]<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>[表57]<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>[表58]<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>[表62]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>[表63]<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>[表76]<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>[表81]<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>[表84]<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>[表8δ]<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>[表89]<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>[表92]<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>[表95]<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>[表97]<table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>[表101]<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>[表103]<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>[表104]<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table>[表112]<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>[表114]<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>[表116]<table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table>[表129]<table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table>[表130]<table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>[表133]<table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table>[表140]<table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table>[表144]<table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table>[表160]<table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table>[表165]<table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table>[表171]<table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table>[1006]<table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table>[1007][表174]<table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table>[1014]<table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table>[表178]<table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table>[1024]<table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table>[表183]<table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table>[1027][表184]<table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table>[表195]<table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table>[1056]<table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table>[表199]<table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table>[表200]<table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table>[1061][表201]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage240</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table>[表202][1064]<table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table>[表203]<table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table>[1069][表205]<table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage245</column></row><table>[1074]<table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table>[表208]<table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table>[1077][表209]<table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage249</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage250</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage251</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage252</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage253</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage254</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage255</column></row><table>产业实用性本发明化合物具有强烈的trkA受体抑制作用，因此可用作药物、特别是包括膀胱过度活动在内的各种下尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁、下尿路疼痛、以及伴随疼痛的各种疾病的治疗药。权利要求下式(I)所示的唑甲酰胺化合物或其盐，式中的符号具有以下的含义XS或O，R1卤素、芳基、杂芳基、环烷基、4-哌啶基、4-四氢吡喃基、-Alk-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-O-低级烷基、-Alk-NH-CO-低级烷基、-Alk-NH-CO-O-低级烷基、-NH-芳基、-NH-(4-哌啶基)、式(II)所示的基团或式(III)所示的基团，这里，R1中，各芳基可被选自卤素和卤代低级烷基的基团取代，杂芳基可被氨基或-NH-CO-O-低级烷基取代，环烷基可被-O-Alk-芳基或-O-杂芳基取代，各4-哌啶基的N原子可被低级烷基、杂芳基、-CO-低级烷基或-CO-O-低级烷基取代，Alk相同或不同，为低级亚烷基，R1a被1或2个-OH取代的低级烷基、-Alk-O-低级烷基、-Alk-SO2-低级烷基、-Alk-O-SO2-低级烷基、-Alk-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-杂芳基、-Alk-O-杂芳基、-Alk-CO-杂饱和环基、-Alk-NRARB、-Alk-CO-NRARB、杂饱和环基、或-Alk-杂饱和环基，这里，所述杂饱和环基可被低级烷基、低级烯基、-Alk-O-低级烷基或-Alk-芳基取代，所述-Alk-杂饱和环基中的杂饱和环基可被低级烷基或-OH取代，RA和RB相同或不同，为-H或低级烷基，R1b低级烷基或-Alk-芳基，Q可被选自下述G1群的基团取代的环状氨基，G1群卤素、-OH、-CN、低级烷基、卤代低级烷基、-Alk-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-Alk-O-低级烷基、-O-Alk-O-低级烷基、-O-环烷基、-O-Alk-环烷基、-CO2H、-CO-O-低级烷基、-CO-低级烷基、-CO-NRARB、-CO-NH-Alk-OH、-Alk-CO-NRARB、-SO2-低级烷基、-SO2-NRARB、芳基、-O-芳基、可被(-O-低级烷基)取代的杂芳基、-Alk-杂芳基、-O-(可被选自卤素、低级烷基、-O-低级烷基、-CN和-OH的基团取代的杂芳基)、-Alk-O-杂芳基、-SO2-杂芳基、-S-(可被低级烷基取代的杂芳基)、氧代基、-NRCRD和-Alk-芳基、这里，G1群的-Alk-芳基中的Alk可被-OH取代，芳基可被-CO2H或-CO-O-低级烷基取代，环基Q上的2个取代基可成为一体而形成-Alk-，可被选自低级烷基和氧代基的基团取代的杂饱和环或环烷烃可以与环基Q螺接，可被低级烷基取代的杂芳烃、芳烃或环烷烃可以与环基Q缩合，RC-H或低级烷基，RD低级烷基、-CO-低级烷基、-CO-O-低级烷基、-Alk-CO-NRARB或杂芳基，R2选自下述(i)或(ii)的基团(i)式(IV)或(V)所示的基团R2a-O-RE、-CH2-RF、-NRGRH或杂芳基，RE-H或低级烷基，RF-H、杂芳基或杂饱和环基，RG-H或低级烷基，RH(1)-H，(2)-O-低级烷基，(3)可被选自-OH、-NRARB、-NH-CO-O-低级烷基、-CN、-CO2H、-CO-O-低级烷基和-CONH2的基团取代的环烷基，(4)可被-Alk-OH或-CONH2取代的环烯基，(5)可被选自-OH、低级烷基、-Alk-环烷基、-CO-低级烷基和氧代基的基团取代的杂饱和环基，(6)可被选自-OH、-CN和卤素的基团取代的芳基，(7)杂芳基，或(8)可被选自下述G2群的基团取代的低级烷基，G2群卤素、卤代低级烷基、-OH、环烷基、-O-低级烷基、-O-环烷基、-O-Alk-OH、-CN、-S-低级烷基、-SO2-低级烷基、-CONH2、-CONH-低级烷基、-NHCO-低级烷基、-CO2H、-CO-O-低级烷基、-NRARB、杂饱和环基、-CO-杂饱和环基、芳基和杂芳基，这里，G2群中，环烷基可被-OH、-CO-O-低级烷基、-Alk-OH或-Alk-NRARB取代，杂饱和环基可被-OH、低级烷基、-Alk-OH、-Alk-O-低级烷基、-Alk-芳基、-NRARB、-CO-O-低级烷基或氧代基取代，杂芳基可被-OH、低级烷基、-CO2H或-CO-O-低级烷基取代，RG和RH可以与它们所结合的N原子成为一体，形成可被选自-OH、低级烷基、-CO-O-低级烷基、-Alk-芳基和-CO-杂饱和环基的基团取代的含氮杂饱和环，R2b低级烷基、卤代低级烷基、-Alk-RK、-NRLRM、芳基或杂饱和环基，这里，该杂饱和环基可被-CO-O-Alk-芳基取代，RK-CN、-OH、-N3、-CONH2、-O-CO-低级烷基、-NRARB、-NH-CO-低级烷基、-O-SO2-低级烷基、杂芳基或杂饱和环基，RL-H或低级烷基，RM杂芳基或杂饱和环基，(ii)-H、卤素、-OH、低级烷基、卤代低级烷基、-CN、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、可被低级烷基取代的杂芳基、-Alk-OH、-Alk-CONH2、-Alk-杂饱和环基或-S-RN，RN(1)-Alk-OH，(2)-Alk-CONH2，(3)-Alk-杂芳基，(4)-Alk-杂饱和环基，或(5)可被(-CO-O-Alk-芳基)取代的杂饱和环基，AR3-H、卤素、低级烷基、-O-低级烷基或-CN，R4-H、卤素、-OH、-O-Alk-R4a、可被-CN取代的环烷基、-CN、-CO2H、-CO-O-低级烷基、-CO-NH-杂芳基、-CO-NH-SO2-低级烷基、-CO-NH-SO2-NRARB、杂饱和环基、-O-杂饱和环基、-CO-杂饱和环基、-SO2-杂饱和环基、-CO-NR4bR4c、或可被选自下述G3群的基团取代的低级烷基，R4a-H、-OH、-O-低级烷基、-O-Alk-芳基、-S-低级烷基、-SO2-低级烷基或-NH-RO，RO-H、-CO-O-低级烷基、-CO-低级烷基或-SO2-低级烷基，R4b相同或不同，为-H或低级烷基，R4c相同或不同，为-H、低级烷基、-Alk-O-低级烷基、-Alk-NRARB、-Alk-芳基、-Alk-杂饱和环基、环烷基、芳基或杂饱和环基，G3群卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-CO-低级烷基、-O-Alk-O-低级烷基、-CN、-CO2H、-CO-O-低级烷基、-NR4bR4c、环状氨基和-CO-杂饱和环基，这里，R4中的各杂饱和环基和G3群的-CO-杂饱和环基中的杂饱和环基、以及G3群中的环状氨基可被选自下述G4群的基团取代，G3群中的环状氨基上的2个取代基可成为一体而形成-Alk-，可被选自低级烷基和氧代基的基团取代的杂饱和环或环烷烃可以与该环状氨基螺接，可被选自卤素、低级烷基和-O-低级烷基的基团取代的芳烃、杂芳烃、环烷烃或杂饱和环可以与该环状氨基缩合，G4群卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-O-芳基、-O-CO-低级烷基、-CO-O-低级烷基、-NRARB、-NH-CO-低级烷基、-Alk-OH、-Alk-O-低级烷基、-CO-低级烷基、-CO-NRARB、-Alk-芳基、-Alk-杂芳基、-Alk-NRARB、-Alk-CO-NRARB、-Alk-环状氨基、-Alk-NH-芳基、-Alk-S-低级烷基、-Alk-卤代低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环状氨基、-SO2-低级烷基、-SO2-NRARB、氧代基和-CN，这里，G4群中的各芳基和各杂芳基可被选自下述G5群的基团取代，G5群卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-NRARB和-Alk-O-低级烷基，R5-H、卤素、低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-CN、卤代低级烷基、-Alk-OH、-Alk-O-低级烷基、-Alk-CN、-O-Alk-NH2、-O-Alk-NH-CO-O-低级烷基、-O-Alk-芳基或-CONH2，这里，R4和R5可与它们所结合的苯环上的碳原子成为一体，形成(1)吡唑环、(2)2，3-二氢-1，4-二噁英环、或(3)可被-OH或氧代基取代的环戊烯环，R6-H、卤素、低级烷基、或-O-低级烷基，R7-H、低级烷基、-CO2H、-CO-O-低级烷基、-CO-杂饱和环基或-Alk-杂饱和环基，R8-H或低级烷基，R9-H、低级烷基或-Alk-杂饱和环基，只是，1)R2为选自(ii)的基团时，R1为式(II)或(III)所示的基团，2)R2为-H时，R3-R6的任意一个基团和R7为-H以外的基团，3)R1为杂芳基时，A为可被取代的亚苯基。FPA00001118549900011.tif,FPA00001118549900012.tif,FPA00001118549900021.tif,FPA00001118549900041.tif2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为式(II)或式(III)所示的基团，R2为式(IV)或式(V)所示的基团。3.权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R2为式(IV)所示的基团。4.权利要求3所述的化合物或其盐，其中，A为下式所示的环基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R3和R5相同或不同，为-H、卤素、低级烷基或-0-低级烷基，R4为⑴_H、(2)卤素、(3)-0-低级烷基、(4)可被-CN取代的环烷基、(5)可被选自低级烷基和-Alk-0-低级烷基的基团取代的杂饱和环基、(6)-0_杂饱和环基、或(7)可被选自G3A群的基团取代的低级烷基；R6为-H或-0-低级烷基，R7和R8相同或不同，为-H或-低级烷基；这里，G3A群-O-低级烷基、-0-Alk-0-低级烷基、-NR4dR4e和环状氨基，R4d低级烷基，R4e低级烷基、-Alk-0-低级烷基或-Alk-杂饱和环基，G3A群中的环状氨基可被选自F、低级烷基、-0-低级烷基和-Alk-0-低级烷基的基团取代，G3A群中的环状氨基上的2个取代基可成为一体而形成-Alk-，可被选自低级烷基和氧代基的基团取代的杂饱和环或环烷烃可以与该环状氨基螺接，可被选自卤素、低级烷基和-0-低级烷基的基团取代的芳烃、杂芳烃、环烷烃或杂饱和环可以与该环状氨基缩合。6.权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R1中，式(II)所示的基团的沪为(1)-Alk-0-低级烷基、(2)可被选自低级烷基、低级烯基、-Alk-0-低级烷基和-Alk-芳基的基团取代的杂饱和环基、或(3)-Alk-(可被低级烷基或-0H取代的杂饱和环基)，Rlb为低级烷基，式(III)所示的环状氨基为可被选自下述G1A群的基团取代的环状氨基G1A群F、-0H、低级烷基、-0-低级烷基、-Alk-0-低级烷基、和_0-(可被选自卤素、低级烷基、-0-低级烷基、-CN和-0H的基团取代的杂芳基)。7.权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R2中，式(IV)所示的基团的R2a为-0-Re、-CH2-Rf或-NRf，这里，Re为低级烷基，Rf为-H、杂芳基或杂饱和环基，Rg为-H，RH为(1)-H、(2)环烷基、(3)可被低级烷基取代的杂饱和环基、(4)可被低级烷基取代的杂芳基、或(5)可被选自F、-0H、环烷基、-0-低级烷基、杂饱和环基和杂芳基的基团取代的低级烷基。8.权利要求7所述的化合物或其盐，其中，R3、R6、R7和R8为-H。9.下式(I-A)所示的唑甲酰胺化合物或其盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>X:S或0，#、式(II-A)所示的基团或式(III-A)所示的基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(II-A)(III-A)Alk相同或不同，为低级亚烷基，Rlc-Alk-O-低级烷基、可被低级烷基取代的杂饱和环基或-Alk-杂饱和环基，Rld低级烷基，Q1可被选自下述G1B群的基团取代的环状氨基，G1B群F、-OH、-0-低级烷基、-0-(可被选自卤素、低级烷基、-0-低级烷基、-CN和-0H的基团取代的杂芳基)，R2A(IV-A)R2C-O-低级烷基、-CH2-RW、或-NH-RX，Rw:-H、杂芳基或杂饱和环基、Rx:(l)-H、⑵环烷基、(3)杂饱和环基、(4)杂芳基、或(5)可被选自F、环烷基、-0-低级烷基和杂饱和环基的基团取代的低级烷基，A1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R4A:(1)-H、⑵被1个-CN取代的环烷基、(3)可被选自低级烷基和-Alk-0-低级烷基的基团取代的杂饱和环基、(4)-0_低级烷基、(5)-0_杂饱和环基、或(6)被选自下述G3B群的1个基团取代的低级烷基，G3B群-O-低级烷基、-NR4fR4g和环状氨基，R4f低级烷基，R4g可被选自-0-低级烷基和杂饱和环基的1个基团取代、与R4f相同或不同的低级烷基，这里，G3B群中的环状氨基可被选自F、低级烷基、-0-低级烷基和-Alk-0-低级烷基的基团取代，环烷烃可以与G3B群中的环状氨基螺接，芳烃或环烷烃可以与G3B群中的环状氨基缩合，R5A-H、低级烷基或-0-低级烷基。10.权利要求9所述的化合物或其盐，其中，R2C为-NH-RX。11.权利要求1所述的化合物或其盐，其选自2-吗啉-4-基-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺、2-(4-乙氧基哌啶-1-基)-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺、2_[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺、N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-(吗啉-4-基甲基)苯基}-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、4-[({2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[4-甲氧基_2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-N-[4-(吗啉-4-基甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-(2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-{[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]甲基}苯基)-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-{4-[(3，3-二甲基吗啉-4-基)甲基]-2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]_4-(吗啉-4-基甲基)苯基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N-[2-{[(lR)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-4-(吗啉-4-基甲基)苯基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-{4-(乙氧基甲基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-(吗啉-4-基甲基)苯基}-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、和2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-(吗啉-4-基甲基)苯基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺。12.药物组合物，该药物组合物含有权利要求1所述的化合物或其盐、和制药学上可接受的赋型剂。13.权利要求12所述的药物组合物，该药物组合物是trkA受体抑制剂。14.权利要求12所述的药物组合物，该药物组合物是各种下尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁和下尿路疼痛、以及伴随疼痛的各种疾病的预防和/或治疗药。15.权利要求14所述的药物组合物，其中，下尿路疾病是膀胱过度活动、间质性膀胱炎或慢性前列腺炎。16.权利要求1所述的化合物或其盐在制备各种下尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁和下尿路疼痛、以及伴随疼痛的各种疾病的预防和/或治疗药中的应用。17.权利要求16所述的应用，其中，下尿路疾病是膀胱过度活动、间质性膀胱炎或慢性前列腺炎。18.各种下尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁和下尿路疼痛、以及伴随疼痛的各种疾病的予防和/或治疗方法，该方法包括将权利要求1所述的化合物或其盐的有效量给予患者o19.权利要求18所述的予防和/或治疗方法，其中，下尿路疾病是膀胱过度活动、间质性膀胱炎或慢性前列腺炎。全文摘要本发明提供基于优异的trkA受体抑制作用的、包括膀胱过度活动在内的各种下尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁、以及间质性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴随下尿路疼痛的各种下尿路疾病、以及伴随疼痛的各种疾病的治疗和/或预防药。确认了特征为噻唑环或噁唑环经由甲酰胺与苯环、吡啶环、哒嗪环、噻吩环、吡唑环或吡咯环结合的新型的唑甲酰胺化合物或其盐具有强烈的trkA受体抑制活性，发现它们可成为有效性、安全性优异的、包括膀胱过度活动在内的各种下尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁、以及间质性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴随下尿路疼痛的各种下尿路疾病、以及伴随疼痛的各种疾病的治疗和/或预防药，从而完成了本发明。文档编号A61K31/426GK101835764SQ200880113820公开日2010年9月15日申请日期2008年10月23日优先权日2007年10月24日发明者川口贤一,松本俊一郎,棚桥正幸,渡边亨,濑尾龙志,菅泽形造,蓟英范,进崇史,野村崇穗,阿部友亮,须贺亮申请人:安斯泰来制药有限公司