蛋白酪氨酸激酶活性的抑制的制作方法

专利名称：蛋白酪氨酸激酶活性的抑制的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。尤其是，本发明涉及抑制生长因 子受体的蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，从而抑制受体信号传导，例如抑制VEGF受体信号 传导和HGF受体信号传导。更尤其是，本发明涉及抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号 传导的化合物、组合物和方法。相关领域概述酪氨酸激酶可分为生长因子受体(如EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或非受体(如 c-src和bcr-abl)激酶。受体型酪氨酸激酶包括约20个不同的亚家族。非受体型酪氨酸 激酶包括许多亚家族。这些酪氨酸激酶具有不同的生物活性。受体酪氨酸激酶是巨大的 酶，其跨膜且具有对于生长因子的细胞外结合区域、跨膜区域、和功能为在蛋白质中磷酸化 特定酪氨酸残基的激酶的细胞内基团，且因此影响细胞增殖。不当或不适合的蛋白激酶活 性能够产生与这些不当激酶活性相关的疾病状态。血管生成是某些正常生理学过程例如胚胎形成和创伤愈合的重要组成基团，但异 常的血管生成会造成一些病理学病症，特别是有助于肿瘤增长。VEGF-A(血管内皮生长因子 A)是促进肿瘤新血管形成(血管生成)的主要因素。利用两个高亲合性受体之间的信号， VEGF诱发内皮细胞增殖和迁移，这两个高亲合性受体是fms样酪氨酸激酶受体Flt-I和含 有激酶嵌入区域的受体KDR。这些信号反应严格取决于受体二聚作用和固有受体酪氨酸激 酶(室温K)活性的激活。作为二硫化物连接的同源双体形式的VEGF的结合，有助于受体 二聚作用和室温K区域的激活。激酶活性将胞浆受体酪氨酸残基自动磷酸化，然后其充当 涉及信号级联放大传播的分子的结合位点。尽管可能有多重途径阐明两种受体，但最广泛 研究的是KDR信号，同时也提出促有丝分裂应答涉及ERK-I和ERK-2促分裂原活化蛋白激 酶。VEGF受体信号的中断在癌症治疗中是非常吸引人的治疗学目标，正如血管生成是 所有实体瘤生长的前提那样，成熟内皮保持相对静态(除雌性生殖系统和创伤愈合之外)。 已经检验了许多抑制VEGF信号的实验性方法，其包括使用中和抗体、受体拮抗剂、可溶性 受体、反叉结构和显性阴性策略。虽然通过VEGF单独抑制的抗血管生成治疗具有吸引力，但有几个论点可能限制 这种方法。VEGF表达水平可能通过许多各种激源而本身得到增加，并且也许是最重要的，由 VEGFr抑制作用引起的肿瘤的含氧量低的状态可能引起本身促进肿瘤侵入和转移病变的诱 导因素，并因此潜在地破坏作为肿瘤疗法的VEGF抑制剂的效果。HGF (肝细胞生长因子)和HGF受体c-met与肿瘤细胞破坏VEGF抑制的活性的能
42力有关。已经认为衍生自围绕肿瘤细胞的基质成纤维原细胞或肿瘤本身表达的HGF在肿瘤 血管生成、侵入和转移病变中起到决定性的作用。例如，某些癌细胞的侵入性生长，由于涉 及HGF/c-Met(HGF受体)路径的肿瘤基质的相互作用而急速地增加。HGF(最初将其确定为 肝细胞的有效的促分裂原)主要由基质细胞分泌，并且分泌的HGF能够促进旁分泌方式中 表达c-Met的各种癌细胞的活动性和侵入性。HGF与c-Met的结合引起受体磷酸化和Ras/ 促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号路径的激活，由此增加癌细胞的有害行为。此外，HGF/ c-met路径本身的刺激作用能够引起诱导VEGF表达，本身直接有助于血管生成行为。因此，以VEGF/VEGFr信号和HGF/c-met信号为靶向的抗肿瘤的抗生成血管的策略 或方法，可以规避肿瘤细胞克服VEGF单独抑制的能力，并可以显示改进的肿瘤疗法。酪氨酸激酶也涉及于眼科疾病、病症和障碍(如与年龄相关的黄斑变性(AMD)和 糖尿病性视网膜病(DR))的病状。来自这些疾病的失明与视网膜新生血管形成的异常相 关。新血管的形成受生长因子(如VEGF和HGF)的调节，该生长因子激活受体酪氨酸激酶， 导致引发信号传导途径，使血浆漏出进入到黄斑，导致视觉损失。最近，Axl受体酪氨酸激 酶已经通过调节细胞存活、活动力和侵占涉及到血管生成的过程中。因此，这些激酶是治疗 涉及新生血管生成的眼疾病的感兴趣的靶点。因此，需要开发控制眼的新生血管生成的方案和开发治疗眼疾病的方案。在此，我们描述了对蛋白酪氨酸激酶(例如VEGF受体KDR和HGF受体c-met)活 性为强效抑制剂的小分子。发明概述本发明提供了新化合物和方法，其用于治疗响应于抑制激酶活性的疾病，例如响 应于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的疾病，例如响应于抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活 性的疾病。本发明还提供了新化合物和方法，其用于治疗响应于抑制受体型酪氨酸激酶信 号传导的疾病，例如响应于抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导的疾病。在一个实 施方案中，所述疾病为细胞增殖性疾病。本发明的化合物是蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂。 在一个实施方案中，本发明的化合物是双功能抑制剂，能够抑制VEGF和HGF受体信号传导。 因此，本发明提供了蛋白酪氨酸激酶受体信号传导，例如VEGF受体信号传导和HGF受体信 号传导(包括VEGF受体KDR和HGF受体c-met)的新抑制剂。在第一方面，本发明提供了用作激酶抑制剂的式⑴化合物，及其N-氧化物、水合 物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，及其消旋和非消旋(scalemic)混合物、非对映异
构体和对映异构体 其中D、Μ、Z、Ar和G如本文定义。由于本发明的化合物用作激酶抑制剂，因此它 们是用于研究激酶在正常和疾病状态中的作用的研究工具。在一个实施方案中，本发明提 供了用作VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导的抑制剂，且因此是用于研究在正常和疾 病状态中VEGF和HGF作用的研究工具。
对于“式(I)化合物”，(或相当地，“第一方面的化合物”，或“本发明的化合物” 等)，本文中应理解为包括其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，及其 消旋和非消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，除非另有说明。在第二方面中，本发明提供了组合物，其包含本发明的化合物，或其N-氧化物、水 合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其外消旋或非外消旋混合物、非对映异构体或 对映异构体，和可药用载体、赋形剂或稀释剂。例如，本发明提供了组合物，其包含为VEGF 受体信号传导和HGF受体信号传导的抑制剂的化合物，或其可药用盐，和可药用载体、赋形 剂或稀释剂。在第三方面，本发明提供了一种抑制激酶活性(例如蛋白酪氨酸激酶，例如生长 因子受体的酪氨酸激酶活性)的方法，该方法包括使激酶与本发明的化合物，或与本发明 的组合物接触。在该方面的另一个实施方案中，本发明提供了一种抑制受体型酪氨酸激酶 信号传导(例如抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导)的方法。抑制可以在细胞 中或多细胞生物体中。如果在细胞中，本发明该方面的方法包括使细胞与本发明的化合物， 或与本发明的组合物接触。如果在多细胞生物体中，本发明该方面的方法包括向生物体给 药本发明的化合物，或本发明的组合物。在一个实施方案中，所述生物体为哺乳动物，例如 灵长类，例如人。在第四方面中，本发明提供了一种抑制血管生成的方法，该方法包括向有此需要 的患者给药治疗有效量的本发明化合物，或治疗有效量的本发明的组合物。在该方面的一 个实施方案中，待被抑制的血管生成涉及于肿瘤生长中。在另一个实施方案中，待被抑制的 血管生成为视网膜血管生成。在该方面的另一个实施方案中，所述患者为哺乳动物，例如灵 长类，例如人。在第五方面，本发明提供了一种治疗响应于抑制激酶活性的疾病的方法，所述疾 病例如响应于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的疾病，例如响应于抑制生长因子受体的蛋白酪氨 酸激酶活性的疾病。在该方面的另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗响应于抑制受 体型酪氨酸激酶信号传导的疾病的方法，所述疾病例如响应于抑制VEGF受体信号传导和 HGF受体信号传导的疾病，该方法包括向由此需要的生物体给药治疗有效量的本发明化合 物，或本发明的组合物。在该方面的一个实施方案中，所述生物体为哺乳动物，例如灵长类， 例如人。在第六方面，本发明提供了一种治疗细胞增殖性疾病的方法，该方法包括向有此 需要的患者给药治疗有效量的本发明化合物，或治疗有效量的本发明的组合物。在该方面 的一些实施方案中，所述细胞增殖性疾病为癌症。在一个实施方案中，所述患者为哺乳动 物，例如灵长类，例如人。在第七方面，本发明提供了一种治疗眼疾病、病症或障碍的方法，该方法包括向有 此需要的患者给药治疗有效量的本发明的化合物，或治疗有效量的本发明的组合物。在该 方面的一个实施方案中，所述疾病由脉络膜血管生成引起。在该方面的一些实施方案中，所 述患者为哺乳动物，例如灵长类，例如人。在第八方面中，本发明提供了本发明的化合物在制备用于抑制激酶活性(例如抑 制蛋白酪氨酸激酶活性，例如抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性)物中的用途。在 该方面的另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物在制备用于抑制受体型酪氨酸激酶信号传导(例如抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导)中的用途。在该方面的一 些实施方案中，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗响应于抑制激酶活性的疾病的 药物中的用途。在该方面的一些实施方案中，所述疾病响应于抑制蛋白酪氨酸激酶活性，例 如抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性。在该方面的另一个实施方案中，所述疾病响 应于抑制受体型酪氨酸激酶信号传导，例如VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导。在另 一个实施方案中，所述疾病为细胞增殖性疾病，例如癌症。在该方面的另一个实施方案中， 所述疾病为眼疾病、病症或障碍。在该方面的一个实施方案中，眼疾病、病症或障碍由脉络 膜血管生成引起。在该方面的另一个实施方案中，所述疾病为与年龄相关的黄斑变性、糖尿 病性视网膜病或视网膜水肿。在第九方面，本发明提供了本发明化合物，或其组合物在抑制激酶活性中(例如 抑制受体型酪氨酸激酶活性，例如抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性)途。在该方 面的另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，或其组合物在抑制受体型酪氨酸激 酶信号传导(例如抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导)用途。在第十方面，本发明提供了本发明化合物，或其组合物在治疗对于抑制激酶活性 有所响应的疾病中的用途，例如响应于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的疾病，例如响应于抑制 生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性的疾病。在该方面的另一个实施方案中，本发明提供 了本发明的化合物，或其组合物在治疗响应于抑制受体型酪氨酸激酶信号传导的疾病的用 途，例如响应于抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导的疾病。在该方面的一个实施 方案中，所述疾病为细胞增殖性疾病，例如癌症。在该方面的另一个实施方案中，所述疾病 为眼疾病、病症或障碍。在该方面的另一个实施方案中，所述眼疾病、病症或障碍由脉络膜 血管生成引起。上述内容仅仅概述了本发明的一些方面，不是为了限制。这些方面和其它方面和 实施方案在下面更加详细地描述。优选实施方案的详细描述本发明提供了化合物和方法，其用于抑制激酶活性，例如蛋白酪氨酸激酶活性，例 如受体蛋白激酶活性，例如VEGF受体KDR和HGF受体c-met。本发明还提供了组合物和方 法，其用于抑制血管生成，治疗对于抑制激酶活性有所响应的疾病，治疗细胞增殖性疾病和 病症，和治疗眼疾病、病症和障碍。本文涉及的专利和科学文献反应了本领域技术人员的知 识。所提及的专利、出版的专利申请和文献在此引入作为参考，与如同它们每一篇都具体地 和分别地引入到本文一样。出现矛盾的时候，以本发明的公开为主。对于本发明的目的，使用下述定义(除非另有明确地说明)为了简便，化学基团主要被定义或涉及为一价化学基团(如，烷基、芳基等)。然 而，在对于本领域技术人员是清楚的适合结构环境中，这些术语也用于表示相应的多价基 团。例如，“烷基”基团通常是指一价基团(如CH3-CH2-),在一些环境中二价连接基团可以 为“烷基”，其中本领域技术人员将理解烷基是指二价基团(如，-CH2-CH2-),其等同于术语 “亚烷基”。相似地，在需要二价基团且描述为“芳基”的情况中，本领域技术人员将理解术 语“芳基”是指相应的二价基团，亚芳基。所有原子应理解为具有它们对于成键正常数量的 化合价(即，对于碳为4，对于N为3，对于0为2，且对于S为2、4或6，这依赖于S的氧化 状态)。有时，基团可以被定义为，例如(A)a-B-,其中a为0或1。在这些情况中，当a为0时，该基团为B-，且当a为1时，该基团为A-B-。为了简便，对于“Cn-Cm”杂环基或“Cn-Cm”杂芳基是指具有“η”至“m”个环原子的 杂环基或杂芳基，其中“η”和“m”为整数。因此，例如，C5-C6-杂环基为具有至少一个杂原 子的5-或6-元环，且包括吡咯烷基(C5)和哌嗪基和哌啶基(C6) ;C6-杂芳基包括，例如，吡 啶基和嘧啶基。术语“烃基”是指直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，每个如本文定义。“(V’烃基 用于表示共价键。因此，"C0-C3烃基”包括共价键、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯 基、丙炔基和环丙基。术语“烷基”是指直链或支链脂肪基团，其具有1-12个碳原子，或者1-8个碳原子， 或者1-6个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有2-12个碳原子，或者2-8个碳原子，或者 2-6个碳原子。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、己基等。“C。”烷基(如在"Ctl-C3烷基”中)为共价键。术语“烯基”是指不饱和的直链或支链脂肪基团，其具有一个或多个碳-碳双键， 具有2-12个碳原子，或者2-8个碳原子，或者2-6个碳原子。烯基的实例包括，但不限于， 乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。术语“炔基”是指不饱和的直链或支链脂肪基团，其具有一个或多个碳-碳叁键， 具有2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子。炔基的实例包括，但不限于，乙炔 基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。本文所用的术语“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”分别是指上文定义的烷基、烯基 或炔基，其位于2个其它化学基团的中间并连接它们。亚烷基的实例包括，但不限于，亚甲 基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。亚烯基的实例包括，但不限于，亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯 基。亚炔基的实例包括，但不限于，亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基。 本文所用的术语“碳环”是指环烷基或芳基基团。术语“环烷基”是指饱和的、部分不饱和的或不饱和的单_、二 _、三_或多-环烃 基，其具有约3-15个碳，或者具有3-12个碳，或者3-8个碳，或者3_6个碳，或者5或6个 碳。在另一些实施方案中，环烷基与芳基、杂芳基或杂环基稠合。环烷基的实例包括，但不 限于，环戊-2-烯酮、环戊-2-烯醇、环己-2-烯酮、环己-2-烯醇、环丙基、环丁基、环丁烯 基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基等。术语“杂烷基”是指饱和的、部分不饱和的或不饱和的，直链或支链脂肪基团，其中 该基团中的一个或多个碳原子独立地被选自0、S和N的杂原子替换。术语“芳基”是指单_、二 _、三-或多环芳香基团，其包含1-3个芳香环。在一些 实施方案中，所述芳基为C6-C14芳香基团，或者所述芳基为C6-Cltl芳基，或者C6芳基。芳基 的实例包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基和芴基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指包含芳基与烷基共价相连的基团。如果芳烷基 描述为“任选取代的”，是指芳基和烷基中的任一个或两个基团都可独立地是任选取代的或 未取代的。在一些实施方案中，所述芳烷基为(C1-C6)烷基(C6-Cltl)芳基，包括但不限于，苄 基、苯乙基和萘基甲基。为了简便，当写作“芳基烷基”时，该术语或与其相关的术语表示在 化合物中基团的顺序为“芳基-烷基”。相似的，“烷基-芳基”是指在化合物中基团的顺序 为“焼基~方基，，。
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术语“杂环基”、“杂环性”或“杂环”是指单_、二 _或多环结构的基团，其具有约3 至约14个原子，其中一个或多个原子独立地选自N、0和S。环结构可以是饱和的、不饱和的 或部分不饱和的。在一些实施方案中，杂环基团是非-芳香的，其中该基团称为杂环烷基。 在二环或多环结构中，一个或多个环可以为芳香的；例如，二环杂环的1个环或三环杂环的 1或2个环可以为芳香的，如在茚满和9，10- 二氢蒽中。杂环基团的实例包括，但不限于，环 氧乙烷基、氮杂环丙烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁 唑烷酮基和吗啉代。在一些实施方案中，杂环基团与芳基、杂芳基或环烷基稠合。该稠合的 杂环的实例包括，但不限于，四氢喹啉和二氢苯并呋喃。从该术语的范围特别排除的是其中 环0或S原子与另一个0或S原子相连的化合物。在一些实施方案中，杂环基团为杂芳基。如本文所用的，术语“杂芳基”是指单_、 二 _、三-或多环基团，其具有5-14个环原子，或者5、6、9或10个环原子；在环状排列中具 有共用的6、10或14个π电子；且除碳原子外具有一个或多个独立地选自Ν、0和S的杂原 子。例如，杂芳基包括，但不限于，嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋 喃基和二氢吲哚基。杂芳基的其它实例包括，但不限于，噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并 呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喷哚基、喹啉基、 异喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基和异噁唑基。术语“亚芳基”、“亚杂芳基”或“亚杂环基”分别是指如上定义的芳基、杂芳基或杂 环基，其位于2个其它化学基团中间且与它们相连。杂环基和杂芳基的实例包括，但不限于，氮杂罩基、氮杂环丁烷基、吖啶基、吖辛因 基、苯并吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异 噻唑基、苯并咪唑啉基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吡喃基、咔唑基、4aH_咔唑基、咔 啉基、色满基、色烯基、噌啉基、香豆素基、十氢喹啉基、1，3-二氧戊环、2H，6H-1，5，2-二噻 嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4_ 二氢-4-氧 代-喹唑啉基)、呋喃基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶 基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、呋喃基、呋咱基、六氢二氮杂罩基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪 唑基、喷唑基、1H-吲唑基、喷哚烯基、二氢吲哚基、喷嗪基、喷哚基、3H-吲哚基、异苯并呋 喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异 噁唑啉基，异噁唑基，亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，
3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁 唑烷基、环氧丙烷基、2-氧代氮杂罩基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷、嘧 啶基、菲啶基、二氮菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、 哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡 唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、 吡咯啉基、吡咯并吡啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎 宁环基、四氢-1，I" 二氧代噻吩基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、 四氢吡喃基、四唑基、噻唑烷基、6H-1，2，5-噻嗪基、噻二唑基(如，1，2，3-噻二唑基、1，2，
4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基)、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜 (thiamorpholuiyl sulfone)、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、三嗪基氮杂罩基、三唑基(如，1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1， 2，5-三唑基、1，3，4-三唑基)和咕吨基。本文所用的术语“唑基(azolyl) ”是指含有2个或多个杂原子(选自氮、硫和氧) 作为环原子的5-元饱和或不饱和的杂环，其中至少一个杂原子为氮原子。唑基的实例包 括，但不限于，任选取代的咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻 二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基。如本文所用的，且除另有说明，当基团(如，烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、 杂环基等)被描述为“任选取代的”时，其是指该基团任选具有1-4个，或者1-3个，或者1 或2个独立选择的非氢取代基。适合的取代基包括，但不限于，卤素、羟基、氧代基团(如，被 氧代基团取代的环-CH-为-C(O)-)、硝基、卤代烃基、烃基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂
芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰基氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨基烷 基、酰基、羧基、羟基烷基、烷磺酰基、芳磺酰基、烷磺酰氨基、芳磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、 烷基羰基、酰氧基、氰基和脲基。取代基的实例，其本身不再被取代(除非另有明确的说明)为(a)卤素、氰基、氧代基团、羧基、甲酰基、硝基、氨基、脒基、胍基，(WC1-C5烷基或烯基或芳基烷基亚氨基、氨基甲酰基、叠氮基、羧酰胺基 (carboxamido)、巯基、羟基、羟基烷基、烷基芳基、芳基烷基、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8烷 氧基、C1-C8烷氨基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、C2-C8酰基、C2-C8酰基氨基、C1-C8烷硫 基、芳基烷硫基、芳基硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1-C8烷 基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、Ctl-C6N-烷基氨基甲酰基、C2-C15N, N-二烷基氨基 甲酰基、C3-C7环烷基、芳酰基、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、与环烷基或杂环或另一个芳基环 稠合的芳基、C3-C7杂环、C5-C15杂芳基或这些环中的任何一个与环烷基、杂环基或芳基稠合 或螺合，其中上述中每个进一步任选被上述(a)中列举的基团取代；和(c) - (CR32R33) ,-NR30R31，其中s为0 (其中氮直接与被取代的基团相连)至6，R32和R33每个独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，且R3°和R31每个独立地为氢、 氰基、氧代基团、羟基、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8烯基、羧酰胺基、C1-C3烷基-羧酰胺 基、幾酷月女基-C1-C3焼基、脉基、C2_C8轻基焼基、C1-C3焼基方基、方基"C1-C3焼基、C1-C3焼 基杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基杂环基、杂环基-C1-C3烷基C1-C3烷基环烷基、环 烷基-C1-C3烷基、C2-C8烷氧基、C2-C8烷氧基-C1-C4烷基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳 基-C1-C3烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳基-C1-C3烷氧基羰基、C1-C8酰基、Ctl-C8烷基-羰 基、方基"Cq-C8焼基_幾基、杂方基"CQ-C8焼基_幾基、环焼基"CQ-C8焼基_幾基、CQ-C8焼 基-NH-羰基、芳基-Ctl-C8烷基-NH-羰基、杂芳基-Ctl-C8烷基-NH-羰基、环烷基-Ctl-C8烷 基-NH-羰基、C0-C8烷基-0-羰基、芳基-Ctl-C8烷基-0-羰基、杂芳基-Ctl-C8烷基-0-羰基、环 烷基-Ctl-C8烷基-0-羰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基烷基磺 酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷基-NH-磺酰基、芳基烷基-NH-磺酰基、芳基-NH-磺酰基、杂芳 基烷基-NH-磺酰基、杂芳基-NH-磺酰基芳酰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C3 烷基_、环烷基-C1-C3烷基_、杂环基-C1-C3烷基_、杂芳基-C1-C3烷基-或保护基，其中每 个上述基团进一步任选被上述(a)中列举的基团取代；或
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R30和R31与和它们相连的N —起形成杂环基或杂芳基，每个任选被1-3个取代基 取代，所述取代基选自上述(a)、保护基、和(X3°-Y31_)，其中所述杂环基也可被桥接(与亚甲 基、亚乙基或亚丙基桥形成双环基团)；其中X30 选自 CrC8 烷基、c2-c8 烯基-、c2-c8 炔基-、-c0-c3 烷基-c2-c8 烯基-cQ-c3 烷 基、c0_c3 焼基 _c2_c8 块基 _c0_c3 焼基、c0_c3 焼基 _0_c0_c3 焼基 _、ho_c0_c3 焼基 _、c0_c4 焼 基-n(R3°)-cq-C3 烷基-、N(R3°) (R31)-Cq-C3 烷基-、N(R3°) (R31)-Cq-C3 烯基-、N(R3°) (R31)-C。-C3 炔基-、(N (R30) (R31)) 2-C = N-、c0-c3 烷基-s (0) 0_2-C0-C3 烷基-、CF3-C0-C3 烷基-、CrC8 杂 烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-Ci-q烷基-、环烷基-Ci-q烷基-、杂环基-CfC3 烷基-、杂芳基-Ci-Q烷基-、N(R30) (R31)-杂环基-CfC3烷基_，其中所述芳基、环烷基、杂 芳基和杂环基任选被1-3个选自(a)的取代基取代；且y31 选自直接键、-0-、-n (r30) _、-c (0) -、-0-c (0) -、-c (0) _0_、_n (r30) -c (0) -、-c (0 )-N (R30) -、-N (R30) -C (S) -、-C (S) -N (R30) -、_N (R30) _C (0) _N (R31) -、_N (R30) _C (NR30) _N (R31) -、_N ( R30) -C (NR31) -、-C (NR31) -N (R30) -、_N (R30) _C (S) _N (R31) -、_N (R30) _C (0) -0-、-0_C (0) _N (R31)-、-N (R30) -C (S) -0-、-0-C (S) -N (R31) -、_S (0)。_2_、_S02N (R31) -、_N (R31) -S02-和 _N (R30) _S02N (R31)-。被取代的基团为其中一个或多个(例如1-4，或1-3，或1或2个)氢独立地被 另一个化学取代基替换。作为非限制性实例，取代的苯基包括2-氟苯基、3，4-二氯苯基、
3-氯-4-氟-苯基、2-氟-3-丙基苯基。作为另一个非限制性实例，取代的正辛基包括2，
4-二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基-辛基。该定义中包括氧取代的亚甲基(-CH2_)形 成羰基-co-。当具有2个任选的取代基与环结构(例如苯基、噻吩基或吡啶基)的相邻原子相 连时，所述取代基与和它们相连的原子一起任选形成5-或6-元环烷基或具有1、2或3个 环杂原子的杂环。在一些实施方案中，烃基、杂烷基、杂环和/或芳基未被取代。在其它实施方案中，烃基、杂烷基、杂环和/或芳基被1-3个独立选择的取代基取 代。烷基上的取代基的实例包括，但不限于，羟基、卤素(如，单卤素取代基或多卤素 取代基；在后者中，基团如cf3或具有Cl3的烷基)、氧代基团、氰基、硝基、烷基、环烷基、 烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、-0R\ -SRa、-s( = 0)Re、-s( = 0)2Re、-P( = 0)2R% -S(= 0) 20R% -P( = 0)20R% -NRbRc、-NRbS ( = 0)2Re、_NRbP( = 0)2Re、-S( = 0)2NRbRc、-P(= 0)2NRbRc、-C( = 0)0Re、-C( = 0)Ra、-C( = 0)NRbRc、_0C( = 0)Ra、_0C( = 0)NRbRe、_NRbC(= 0)0Re、-NRdC( = 0)NRbRc、-NRdS( = 0) 2NRbRc、_NRdP ( = 0)2NRbRc、_NRbC( = 0)Ra 或 _NRbP(= 0)2R%其中Ra为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；Rb、lT和Rd独立地为氢、 烷基、环烷基、杂环或芳基，或所述Rb和f与和它们相连的N —起任选形成杂环；且R6为烷 基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。在上述示例性的取代基中，基团如烷基、环烷 基、烯基、炔基、环烯基、杂环和芳基本身可被任选取代。烯基和炔基上的取代基的实例包括，但不限于，烷基或取代的烷基，以及作为上述 烷基取代基的实例所述的那些基团。环烷基上的取代基的实例包括，但不限于，硝基、氰基、烷基或取代的烷基，以及作 为上述烷基取代基的实例所述的那些基团。取代基的其它实例包括，但不限于，螺环连接的或稠合的环状取代基，例如，螺环连接的环烷基、螺环连接的环烯基、螺环连接的杂环(排 除杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述环烷基、环 烯基、杂环和芳基取代基本身可任选被取代。环烯基上的取代基的实例包括，但不限于，硝基、氰基、烷基或取代的烷基，以及作 为上述烷基取代基的实例所述的那些基团。取代基的其它实例包括，但不限于，螺环连接的 或稠合的环状取代基，例如螺环连接的环烷基、螺环连接的环烯基、螺环连接的杂环(排除 杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述环烷基、环烯 基、杂环和芳基取代基本身可任选被取代。芳基上的取代基的实例包括，但不限于，硝基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或 取代的环烯基、氰基、烷基或取代的烷基，以及作为上述烷基取代基的实例所述的那些基 团。取代基其它实例包括，但不限于，稠合的环状基团，如稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠 合的杂环或稠合的芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可任选被取代。 芳基(苯基，为非限制性实例)上的取代基的其它取代基包括，但不限于，卤素烷基和烷基 取代基的实例中所述的那些基团。杂环基团上的取代基的实例包括，但不限于，环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代 的环烯基、硝基、氧代基团(即，=0)、氰基、烷基、取代的烷基，烷基取代基的实例所述的那 些基团。杂环基团上的取代基的其它实例包括，但不限于，在任何可用的连接点的螺环连接 的或稠合的环状取代基，例如螺环连接的环烷基、螺环连接的环烯基、螺环连接的杂环(排 除杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环和稠合的芳基，其中上述环烷基、环 烯基、杂环和芳基取代基本身可任选被取代。在一些实施方案中，杂环基团在一个或多个位置在碳、氮和/或硫上被取代。氮上 的取代基的实例包括，但不限于，烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳 基磺酰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。硫上的取代基的实例包括，但不限于，氧代基团和 Cm烷基。在一些实施方案中，氮和硫杂原子可独立地任选被氧化，且氮杂原子可独立地任 选被季铵化。环基团(如芳基、杂芳基、环烷基和杂环基)上的示例性取代基包括卤素、烷氧基 和烷基。烷基上的示例性取代基包括卤素和羟基。本文所用的“卤代烃基”为烃基基团，其中一个至所有的氢被一个或多个卤素替 换。本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘。如本文所用的，术语“酰基” 是指烷基羰基或芳基羰基取代基。术语“酰基氨基”是指在氮原子相连的酰胺基团(即， R-C0-NH-)。术语“氨基甲酰基”是指在羰基碳原子相连的酰胺基团(即，NH2-C0-)。酰基 氨基或氨基甲酰基取代基上的氮原子再任选被取代。术语“磺酰胺基”是指通过硫或氮原 子连接的磺酰胺取代基。术语“氨基”是指包括NH2、烷基氨基、二烷基氨基(其中每个烷基 可相同或不同)、芳基氨基和环氨基。本文所用的术语“脲基”是指被取代的或未取代的脲 基团。本文所用的术语“基团”是指化学基团，其包含一个或多个未配对的电子。当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应该理解该定义包括所有选自所指出
50的基团中的一个或所有所指出的基团的组合取代基。 而且，环状基团(即，环烷基、杂环基、芳基、杂芳基)上的取代基包括5-至6-元 单环和9-至14-元双环基团与母环基团稠合形成二环-或三环稠环体系。环状基团上的 取代基还包括5-至6-元单环和9-至14-元双环基团与母环基团通过共价键连接形成双 环-或三环的二环体系。例如，任选取代的苯基包括，但不限于，下述基团 “未取代的”基团(如，未取代的环烷基、未取代的杂芳基等)是指不具有任何任选 的取代基的上述基团。饱和的、部分不饱和的或不饱和的3-8元碳环为，例如4-至7-元，或者5或6元， 饱和或不饱和的碳环。饱和或不饱和的3-8元碳环的实例包括苯基、环丙基、环丁基、环戊 基、环己基和环庚基。饱和的、部分不饱和的或不饱和的3-8元杂环包含至少一个杂原子，其选自氧、氮 和硫原子。饱和或不饱和的3-8元杂环包含，例如1或2个杂原子，其余构成环的原子为碳 原子。饱和或不饱和的3-8元杂环，或者为饱和或不饱和的4-7元杂环，或者为饱和或不饱 和的5或6元杂环。饱和或不饱和的3-8元杂环的实例包括噻吩基、吡啶基、1，2，3-三唑 基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、哌嗪基、哌嗪子基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、高哌 嗪基、高哌嗪子基、硫吗啉基、硫吗啉代、四氢吡咯基和氮杂环庚烷基。饱和或不饱和的碳环和杂环基团可与另一个饱和或杂环基团稠合形成二环基团， 例如饱和或不饱和的9-12元双环碳环或杂环基团。双环基团包括萘基、喹啉基、1，2，3， 4-四氢喹啉基、1，4-苯并噁烷基、茚满基、吲哚基和1，2，3，4_四氢萘基。当碳环或杂环基团被2个Cm烷基取代时，该2个烷基可结合在一起形成亚烷基 链，例如亚烷基链。具有这种交联结构的碳环或杂环基团包括二环[2.2.2]辛基和降 莰烧基°术语“激酶抑制剂”和“激酶活性的抑制剂”等用于鉴定能够与激酶相互作用且能 够抑制其酶活性的化合物。术语“抑制酶活性”用于指降低酶从供体分子(如ATP)将磷酸基团转移到靶分子 (底物)的能力。例如，激酶活性的抑制可至少为约10%。在发明的一些实施方案中，激酶 活性的降低至少为约25%，或者至少为约50%，或者至少为约75%，或者至少为约90%。在 其它实施方案中，激酶活性降低了至少95%，或降低了至少99%。IC5(I值是降低激酶活性 到未抑制的酶的50%的激酶抑制剂的浓度。术语“VEGF受体信号传导抑制剂”和“HGF受体信号传导抑制剂”用于鉴定具有如 本文定义的结构的化合物，其分别能够与VEGF受体和HGF受体相互作用，且抑制VEGF受体 和HGF受体的活性。在一些实施方案中，该活性的降低至少为约50%，或者至少为约75%， 或者至少为约90%。在其它实施方案中，活性降低了至少95%，或降低了至少99%。术语“抑制有效量”是指提供足以产生抑制激酶活性的剂量。激酶可以在细胞内， 其也可以在多细胞生物体中。多细胞生物体可以为，例如，植物、真菌或动物，例如哺乳动物，且例如人。真菌可以正在感染植物或哺乳动物，例如人，且因此能够处于植物或哺乳动 物之中和/或之上。如果激酶是在多细胞生物体中，本发明该方面的方法包括向生物体给 药本发明的化合物或组合物的步骤。在示例性实施方案中，该抑制是特异性的，即激酶抑制剂降低激酶从供体分子 (如ATP)将磷酸基团转移到靶分子(底物)的能力，该抑制剂的浓度低于需要产生其它不 相关的生物作用的抑制剂的浓度。例如，对于激酶抑制活性所需的抑制剂的浓度为需要产 生不相关的生物作用的浓度的1/2以下，或者为1/5以下，或者为1/10以下，或者为1/20 以下。本文所用的术语“治疗有效量”为当向患者给药时引起所需治疗效果的本发明化 合物的量。治疗效果依赖于被治疗的疾病和所需的结果。这样，治疗效果可为治疗疾病状 态。而且，治疗效果可为抑制激酶活性。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将根据化 合物、疾病状态及其严重程度、待被治疗的患者的年龄等变化。治疗有效量可由本领域普通 技术人员常规地确定。在一个实施方案中，治疗有效为抑制血管生成。表述“抑制血管生成”用于表示本 发明化合物对于延缓与抑制剂接触的血管生长(优选新血管)的能力(与没有接触的血管 相比)。在一个实施方案中，血管生成为肿瘤血管生成。表述“肿瘤血管生成”是指进入癌 性生长的(如肿瘤)血管的增生。在另一个实施方案中，血管生成为在眼中的异常血管形 成。在示例性实施方案中，与没有接触的血管的血管生成相比，血管生成被延缓了至 少25 %，或者至少50 %，或者至少75 %，或者至少90 %，或者至少95 %，或者至少99 %。或 者，血管生成被抑制了 100% (BP,血管的大小或数量不增加)。在一些实施方案中，表述“抑 制血管生成”包括与未接触的血管相比，血管数量和大小的退化。因此，抑制血管生成的本 发明化合物可导致血管生长延缓，血管生长停止或导致血管生长退化。在另一个实施方案中，治疗效果为治疗眼疾病、病症或障碍。表述“治疗眼疾病或 病症”是指本发明化合物治疗下述疾病的能力渗出性和/或炎性眼疾病或病症、与损伤的 视网膜血管渗透性和/或完整性相关的疾病、与导致局部出血的视网膜微血管破裂相关的 疾病、眼后部(the back of the eye)疾病、视网膜疾病或眼前部(the front of the eye) 疾病、或其它眼疾病、病症或障碍。在一个实施方案中，眼疾病、病症或障碍包括但不限于年龄相关的黄斑变性(Age Related Macular Degeneration，ARMD)、渗出性黄斑变性(也称为“湿”或新生血管性与 年龄相关的黄斑变性(wet-AMD)、黄班水肿、老年盘状黄斑变性、囊状黄班水肿、眼睑水肿、 视网膜水肿、糖尿病性视网膜病、急性黄斑视神经视网膜病、中心性浆液性脉络膜视网膜病 变、脉络膜视网膜病、脉络膜新生血管形成、新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、阻塞 性动脉和静脉视网膜病(如，视网膜静脉阻塞或视网膜动脉阻塞)、视网膜中央静脉阻塞、 弥散性血管内凝血病、视网膜静脉分枝阻塞、高血压性眼底变化、眼缺血性综合征、视网膜 动脉微动脉瘤性紫癜的特征、冠茨氏病、旁中心凹毛细血管扩张、半-视网膜静脉阻塞、视 网膜中央静脉阻塞(Pap i 11 oph 1 eb i t i s)、视网膜中央动脉阻塞、视网膜动脉分枝阻塞、颈动 脉动脉疾病(CAD)、冻伤支流脉管炎(Frosted Branch Angitis)、镰状红细胞性视网膜病变 和其它血红蛋白病、血管样纹、各种病因如疾病产生的黄班水肿(如，糖尿病性黄班水肿)、眼损伤或眼外科、视网膜缺血或由于例如损伤、创伤或肿瘤产生的退化、葡萄膜炎、虹膜炎、 视网膜脉管炎、眼内炎、全眼球炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮炎、结膜炎、睫状 体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性视网膜脱离、角 膜溃疡、结膜溃疡、慢性钱币状角膜炎、锡格森氏角膜炎、进行性莫伦氏溃疡、细菌或病毒感 染引起或眼手术引起的眼炎性疾病、眼睛的物理损伤引起的眼炎性疾病、和眼炎性疾病引 起的症状，包括瘙痒、潮红、水肿和溃疡、红斑、多形渗出性红斑、结节性红斑、环形红斑、硬 化病、皮炎、血管神经性水肿、喉水肿、声门水肿、声门下喉炎、支气管炎、鼻炎、咽炎、鼻窦 炎、喉炎或中耳炎。在另一个实施方案中，眼疾病、病症或障碍包括但不限于与年龄相关的黄斑变 性、糖尿病性视网膜病、视网膜水肿、视网膜静脉闭塞、新生血管性青光眼、早产儿视网膜 病、色素性视网膜变性、葡萄膜炎、角膜新生血管形成或增生性玻璃体视网膜病变。在另一个实施方案中，眼疾病、病症或障碍为与年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视 网膜病或视网膜水肿。在另一个实施方案中，治疗效果为抑制视网膜新生血管形成。表述“抑制视网膜新 生血管形成”是指本发明化合物延缓眼中血管(例如源自视网膜静脉的新血管)生长的能 力，例如，延缓原子视网膜静脉且沿视网膜内(玻璃体)表面延伸的新血管的生长。在示例性实施方案中，与没有接触的血管的视网膜新生血管形成相比，视网膜新 生血管形成被延缓了至少25 %，或者至少50 %，或者至少75 %，或者至少90 %，或者至少 95%，或者至少99%。或者，视网膜新生血管形成被100%抑制(即，血管的大小和数量都 不增加)。在一些实施方案中，表述“抑制视网膜新生血管形成”包括血管数量或大小的退 化，与未接触的血管相比。因此，抑制视网膜新生血管形成的本发明化合物可导致血管生长 延缓、血管生长停止或导致血管生长退化。在另一个实施方案中，治疗效果为抑制细胞增殖。表述“抑制细胞增殖”用于表示 与未接触的细胞相比，本发明化合物延缓与抑制剂接触的细胞的生长。细胞增殖的评定可 通过使用Coulter Cell Counter (Coulter, Miami, Fla.)或血细胞计数器通过计数接触和 未接触的细胞来进行。当细胞处于实体生长中(如，实体瘤或器官)时，评价细胞增殖可通 过使用测径仪测量生长或将接触的细胞的生长大小与未接触的细胞比较来进行。在示例性实施方案中，与未接触的细胞相比，与抑制剂接触的细胞的生长被延 缓了至少25%，或者至少50%，或者至少75%，或者至少90%，或者至少95%，或者至少 99%。或者，细胞增殖被100%抑制(即，接触的细胞的数量不增加)。在一些实施方案中， 表述“抑制细胞增殖”包括减少接触的细胞的数量和大小，与未接触的细胞相比。因此，在 接触的细胞中抑制细胞增殖的本发明化合物可导致接触的细胞的生长延缓、生长停止、进 行性的细胞死亡(即，凋亡)或坏死性细胞死亡。在一些实施方案中，接触的细胞为肿瘤细胞。术语“肿瘤细胞”用于表示表现出异 常细胞生长的细胞。在一些实施方案中，肿瘤细胞的异常细胞生长为细胞生长增加。肿瘤 细胞可以为增生性细胞，体外表现出缺乏接触抑制的细胞，体内不会转移的良性肿瘤细胞 或体内能够转移且移除后可能复发的癌细胞。术语"肿瘤发生"用于表示诱导导致肿瘤生 长发展的细胞增殖。在一些实施方案中，接触的细胞在动物中。因此，本发明提供了治疗动物中细胞增
53殖性疾病或病症的方法，其包括向有此治疗需要的动物给药治疗有效量的本发明的化合物 或组合物。在一些示例性实施方案中，所述动物为哺乳动物，例如家养的哺乳动物。在一些 实施方案中，所述动物为人。术语“细胞增殖性疾病或病症”是指特征在于异常细胞生长，优选异常增加的细胞 生长的任何情况。这些能被抑制和治疗的细胞增殖性疾病或病症的实例包括，但不限于，癌 症。特定类型的癌症的实例包括，但不限于，乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、膀胱癌、前列腺 癌、白血病和肾癌。在特定的实施方案中，本发明提供了抑制动物中肿瘤细胞增殖的方法， 其包括向在其体内具有至少一个肿瘤细胞的动物给药治疗有效量的本发明化合物。对于本发明的目的，本文所用的术语“患者”包括人和其它动物，例如哺乳动物，和 其它生物体。因此，本发明的化合物、组合物和方法能够用于人的治疗和兽的应用。在一些 实施方案中，患者为哺乳动物，例如人。本文所用的术语“治疗”包括治疗生物体中的疾病状态，且包括下述中的至少一 个(i)预防疾病状态的发生，尤其是当动物易患该疾病状态但还没有诊断出具有该疾病 状态时；(ii)抑制疾病状态，即，部分地或完全地停止其发展；(iii)缓解疾病状态，即，导 致疾病状态的症状退化，或改善疾病的症状；和(iv)逆转或退化疾病状态，优选消除或治 愈疾病。在本发明的一些实施方案中，生物体为动物，例如哺乳动物，例如灵长类，例如人。 如本领域已知的，身体调节对局部递送、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、药物 相互作用、疾病的严重程度等可能是必需的，且将通过常规实验由本领域技术人员确定。在 一些实施方案中，本文所用的术语“治疗”包括治疗生物体中的疾病状态，且包括上述(ii)、 (iii)和(iv)中的至少一个。给药可以通过任何常规途径，包括，但不限于，胃肠外、口服、舌下、经皮、局部、鼻 内、气管内或直肠内。在一些实施方案中，本发明的化合物在医院环境中静脉给药。在一些 其它实施方案中，给药可以通过口服途径。对于眼疾病、病症和障碍的给药途径的实例包括，但不限于，全身、眼周、眼球后、 小管内、玻璃体内注射、局部(例如，眼滴剂)、结膜下注射、眼球囊下、经巩膜、前眼房、视网 膜下、电穿孔、和持续释放植入。对于眼科情况的其它给药途径、其它注射位点或其它给药 形式对于本领域技术人员是已知的，或本领域技术人员能够想到，且包括在本发明的范围 内。在本发明的一些实施方案中，对于眼疾病、病症和障碍的给药途径包括局部、结膜 下注射、玻璃体内注射或患者接受眼部手术后的其它眼部途径、全身途径或对于本领域技 术人员抑制的其它方法。在本发明的一些其它实施方案中，对于眼疾病、病症和障碍的给药途径包括局部、 玻璃体内、经巩膜、眼周、结膜、眼球囊下、前眼房、视网膜下、结膜下、眼球后或小管内。在本发明的一些其它实施方案中，对于眼疾病、病症和障碍的给药途径包括局部 给药(例如，眼滴剂)、全身给药(例如，口服或静脉)、结膜下注射、眼周注射、玻璃体内注 射和外科植入。在本发明的一些其它实施方案中，对于眼疾病、病症和障碍的给药途径包括玻璃 体内注射、眼周注射和持续释放植入。在本发明的一些其它实施方案中，眼内注射可进入到玻璃体(玻璃体内)中，结膜下部(结膜下)，眼的后面(眼球后)，进入巩膜，特氏囊下(眼球囊下)或可为滴剂形式。本发明的化合物形成的盐也在本发明的范围内。对于本发明的化合物，例如式(I) 化合物，本文中应理解包括其盐，除非另有说明。本文所用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸和碱形成的酸加成盐和/或碱 加成盐。而且，当本发明的化合物同时包含碱性基团(如，但不限于吡啶或咪唑)，和酸性基 团(如，但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，且其也包括在所用的术语“盐” 中。优选可药用的(即，无毒(表现出最小的或没有不希望的毒性作用)、生理学可接受的) 盐，尽管在制备过程中所用的如分离或纯化步骤中也可用其它盐。本发明化合物的盐可通 过，例如使本发明的化合物与一定量的酸或碱(如相等的量)，在如其中盐沉淀的介质中或 在水性介质中然后冻干得到。含有碱性基团(如但不限于胺或吡啶或咪唑环)的本发明的化合物可与多种有 机和无机酸形成盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸乙酸或三卤乙酸，例如， 三氟乙酸形成的那些)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸 盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二糖酸盐 (digluconates)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸 盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳 酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸 盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐(如，3-苯基丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨 酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐 (甲苯sulfonates)如甲苯磺酸盐(tosylates)、i^一酸酯等。含有酸性基团(如但不限于羧酸)的本发明化合物可与多种有机和无机碱形成 盐。示例性的碱加成盐包括铵盐，碱金属盐如钠、锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机 碱(例如，有机胺)的盐如苄星(benzathines)、二环己基胺、哈胺(hydrabamines)(与N， N- 二(去氢揪基)亚乙二胺形成的)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-咪唑双酰胺、叔 丁基胺，和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮-基团可以用试剂季铵 化，所述试剂如低级烷基卤化物(如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二 烷基硫酸酯(如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(如，癸基、十二烷 基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如，苄基和苯乙基溴化 物)，等。本文所用的术语“可药用盐”是指保持上述鉴定的化合物的所需生物活性且表现 出最小的或没有不希望的毒性作用。这样的盐的实例包括，但不限于，与无机酸(例如，盐 酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的盐，和与有机酸(如，乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹 果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、多谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸、对甲 苯磺酸和多半乳糖醛酸)形成的盐。其它盐包括本领域技术人员已知的可药用季铵盐，其 尤其包括式一NR+Z--的季铵盐，其中R为氢、烷基或苄基，且Z为抗衡离子，包括氯离子、溴 离子、碘离子、-0-烷基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(如苯甲酸根、琥 珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸 根、桂皮酸根、扁桃酸根、苯甲酸根和二苯基乙酸根)。本发明的另一方面提供了组合物，其包含本文所述的化合物、本发明化合物的
55N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、复合物或前药，或其外消旋混合物、非外消旋混合 物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体。例如，在本发明的一个实施方案中，组合物包 含本文所述的化合物、本发明化合物的N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、复合物或 前药，其存在至少约30%的对映异构体过量或非对映异构体过量。在本发明的一些实施方 案中，化合物、N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、复合物或前药存在至少约50%，至 少约80%，或甚至至少约90%的对映异构体过量或非对映异构体过量。在本发明的一些其 它实施方案中，化合物、N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、复合物或前药存在至少约 95%，或者至少约98%，或者至少约99%的对映异构体过量或非对映异构体过量。在本发 明的其它实施方案中，化合物、N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、复合物或前药基本 上以外消旋混合物存在。一些本发明化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，且其 应理解为本发明包括所有的光学异构体、对映异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明 也包括本文所述的化合物的所有互变异构形式。当本发明化合物包括手性中心使，本发明 包括该化合物的对映异构体和/或非对映异构体纯的异构体，该化合物的富含对映异构体 和/或非对映异构体的混合物，和该化合物的消旋和非消旋混合物。例如，组合物可包括 式(I)化合物的对映异构体或非对映异构体的混合物具有至少约30%的非对映异构体或 对映异构体过量。在本发明的一些实施方案中，化合物存在至少约50%的对映异构体过量 或非对映异构体过量，至少约80 %的对映异构体过量或非对映异构体过量，或甚至至少约 90%的对映异构体过量或非对映异构体过量。在本发明的一些实施方案中，化合物存在至 少约95 %，或者至少约98 %的对映异构体过量或非对映异构体过量，或者至少约99 %的对 映异构体过量或非对映异构体过量。本发明的手性中心可具有S或R构型。外消旋形式可通过下述物理方法拆分例 如，分级结晶、分离或非对映异构体衍生物的结晶或通过手性柱层析分离。单个光学异构体 可从手性前体/中间体起始得到，或从外消旋体通过适合的方法得到，所述方法包括但不 限于，常规方法，例如，与与光学活性的酸形成盐，然后结晶。本发明也包括本发明化合物的前药。术语“前药”表示化合物与载体共价结合，当 前药向哺乳动物受试者给药时，该前药能够释放活性成分。活性成分的释放在体内发生。前 药可通过本领域技术人员已知的技术制备。这些技术通常在所给定的化合物修饰适合的官 能团。然而，这些修饰的官能团通过常规操作或在体内再生为最初的官能团。本发明化合 物的前药包括化合物，其中羟基、氨基、羧基或相似的基团被修饰。前药的实例包括，但不限 于酯(如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，本发明化合物中的羟基或氨基官能团的氨 基甲酸酯(如，N，N-二甲基氨基羰基)，酰胺(如，三氟乙酰基氨基、乙酰基氨基等)，等。本发明化合物可以是前药或作为前药给药，例如在体内可水解酯的形式或在体内 可水解酰胺的形式。包含羧基或羟基的本发明化合物的在体内可水解的酯为，例如，可药 用酯，其在人或动物体内水解得到母体酸或醇。对于羧基，适合的可药用酯包括C1-C6烷氧 基甲基酯(如，甲氧基甲基KC1-C6烷酰基氧基甲基酯(如，例如新戊酰基氧基甲基)、酞基 酯、C3-C8环烷氧基羰基氧基-C1-C6烷基酯(如，1-环己基羰基氧基乙基)；1，3_氧杂环戊 烯-2-酮基甲基酯(如，5-甲基-1，3-氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-C6烷氧基羰基氧基 乙基酯(如，I"甲氧基羰基氧基乙基)，且可在本发明化合物中的任何适合的羧基处形成。
含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酯，例如磷酸酯和α -酰氧基 烷基醚和相关的化合物，其在体内酯水解断裂得到母体羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包 括乙酰氧基甲氧基和2，2_ 二甲基丙酰基氧基-甲氧基。对于羟基形成在体内可水解的 酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基 (得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(N，N- 二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基 (得到氨基甲酸酯)、N，N- 二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基的取代基的实例包 括从环氮原子连接的吗啉代和哌嗪子基通过亚甲基连接至苯甲酰基环的3-或4-位。对 于含羧基的本发明化合物的在体内可水解的酰胺的适合的基团为，例如，N-C1-C6烷基或N， N-二-C1-C6烷基酰胺，如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N， N-二乙基酰胺。向受试者给药后，前药通过代谢或化学过程经历化学转化得到本发明化合物，或， 例如，其盐和/或溶剂合物。本发明化合物的溶剂合物包括，例如，水合物。贯穿说明书，确定了一种或多种化学取代基的实施方案。本发明也包括多种实施 方案的组合。例如，本发明描述了化合物中D的一些实施方案，且表述了基团G的一些实施 方案。因此，作为实例也包括在本发明的范围中的是化合物，其中D的实例如所述，且其中 基团G的实例如所述。化合物根据一个实施方案，本发明提供了式(I)化合物，及其N-氧化物、水合物、溶剂合
物、可药用盐、前药和复合物，及其消旋和非消旋混合物、非对映异构体和对映异构体 其中D选自芳香、杂芳香、环烷基或杂环体系，每个任选被1-5个独立选择的R38取代；M为任选取代的稠合杂环基团；Z 选自共价键、-0-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S (0)。_2_、-CH2-、-N (R5) -、-N (R5) -CH2-和-CH2 -N(R5)-；Ar为5-7元环烷基、芳香、杂环或杂芳香体系，其任一个任选被0_4个R2基团取代； 且G为基团B-L-T，其中B 选自不存在、-N(R13)-、-N(SO2R13)-、-0-、-S(O)ch2 和-以=0)-;L 选自不存在、-C( = S)N(R13)-、_C( = NR14)N(R13)-、-SO2N(R13)-、-SO2-, _C(= 0) N (R13) -、-N (R13) -、-C ( = 0) CV2 烷基-N (R13) -、-N (R13) C1^2 烷基-C ( = 0) -、-C ( = 0) Cch1 烷基-C( = 0)N(R13)-、-CQ_4 亚烷基、-C( = 0) C0^1 烷基-C( = 0) OR3-, -C( = NR14)-Cch1 烷 基-C( = 0)-、-C( = 0)-、-C( = OKch1烷基_C( = 0)-和任选取代的含有1-3个环杂原子 (包括至少一个氮)的4-6元杂环基，其中上述L基团的烷基任选被取代；且T 选自-H、-R13、-CQ_5 烷基、-CQ_5 烷基-Q、-O-Cch5 烷基 _Q、_CQ_5 烷基 _0_Q、-N (R13) _C。_5烷基-Q、_C。_5 烷基-S02-C0_5 烷基-Q、-C ( = 0) _C。_5 烷基-Q、-C ( = S) -C。_5-烷基 _Q、_C (= NR14)-CQ_5-烷基-Q、-Cq_5 烷基-N(R13)-Q、-C( 二 0)-N (R13)-Cch5 烷基-Q、_C( = S) _N(R13) _C0_5 烷基-Q、-C ( = NR14) -N (R13) _CQ_5 烷基-Q、- (CQ_5 烷基-C (0)) ^1-Cch5 烷基 _Q，其中每个 CQ_5 烷基任选被取代；或G为 或G选自 其中每个R38独立地选自卤素、任选取代的C1-C6烷基、-C(O)NR36R39, -C(O)O-(CH2) nNR36R39、- (CH2) jNR39 (CH2)々(0) j (C1-C6 烷基)、_ (CH2) jNR39 (CH2) nR36、_C (0) (CH2) jNR39 (CH2) nR36、- (CH2)nP( = 0) (C「C6 烷基)2、-(CH2) jNR39CH2 (CH2)nP( = 0) (C「C6 烷基)2、-NR13C(Xj) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-杂芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2、- (CH2) jNR39 (CH2) i
2个R13与和它们相连的一个或多个原子一起可结合形成杂脂肪环，其任选被1-4 个R6°取代，其中所述杂脂肪环可具有至多4个环杂原子，且该杂脂肪环可具有与其稠合的 芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被其它1-4个R6°取代；R14 选自基团-H、-NO2、-NH2、-N (R3)R4、-CN、-OR3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取 代的杂脂肪环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂脂肪环，R6ci 选自-H、卤素、三卤代甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S (0)。_2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C (0) NR3R3、-N (R3) SO2R3、-N (R3) C (0) R3、-N (R3) CO2R3、-C (0) R3、任选取代的(C1-C6)烷 基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的芳基烷基；或2个R6°，当与非芳香碳相连时，可为氧代基团；Q为C1-C6烷基或3-10元环体系，其任选被0_4个R2°取代；每个R2tl独立地选自-H、卤素、三卤代甲基、-0-三卤代甲基、氧代基团、-CN、-N02、 -NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S (0) 0_2R3、-S (0) 2NR3R3、-C (0) OR3、-C (0) NR3R3、-N (R3) SO2R3、-N (R3) C(O) R3, -N (R3)C(O) OR3、-C(O) R3, -C(O) SR3, C1-C4 烷氧基、C1-C4 烷硫基、_0 (CH2)ch6 芳 基、-0 (CH2) 0_6 杂芳基、-(CH2)。_5 (芳基)、-(CH2) 0_5 (杂芳基)、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、-CH2 (CH2) “-Τ2、任选取代的Cy烷基羰基、CV4烷氧基、任选被CV4烷基(任选被CV4 烷氧基取代)取代的氨基和饱和或不饱和的3-7元碳环或杂环基团，且其中所述芳基、杂芳 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被取代；L1 选自 0、S 和 N(R14)；L2 选自-C (0) _、-C (S) _、-C (NH) -、> C = N (C1-C6 烷基)和-CH2-；L3 选自-CH-、-C(CrC6 烷基)_和 N;L4选自-CH-和 N;nl为0-5的整数；每个X独立地选自0、S、NH、N-烷基、N-OH、N-O-烷基和NCN ；R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、氰基和硝基，其中所述烷基任选被取代； 或R11和R12与和它们相连的原子一起形成C3-C7环烷基；E 选自 0、S、-CH2-、-CH (C1-C6 烷基)、-N (H) -、-N (C1-C6 烷基)-、-CH2N (H)-和-N (H) CH2-;R11In R12a独立地选自H、卤素、-0H、未取代的_0_ (C1-C6烷基)、取代的_0_ (C1-C6 烷基)、未取代的-0-(环烷基)、取代的-0-(环烷基)、未取代的-NH(C1-C6烷基)、取代 的-MKC1-C6烷基)、-NH2、-SH、未取代的-S-(C1-C6烷基)、取代的-S-(C1-C6烷基)、未取代 的C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；或Rlla和R12a与和它们相连的原子一起形成C3-C7环体系，其中所述环体系任选被取 代；每个R13a独立地选自IC1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、环烷基、取代的环烷基、0H、 未取代的-0-(C1-C6烷基)、取代的-0-(C1-C6烷基)；或R12a和R13a与和它们相连的原子一起任选形成4-8元环烷基或杂环体系，该环体系 任选被取代；R14\ R15a、R16a和R17a独立地选自-H，卤素、三卤代甲基、_0_三卤代甲基、_CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S (0) 0_2R3、-S (0) 2NR3R3、-C (0) OR3、-C (0) NR3R3、-N (R3) SO2R3、-N (R3) C(O) R3, -N (R3)C(O) OR3、-C(O) R3, -C(O) SR3, C1-C4 烷氧基、C1-C4 烷硫基、-O(CH2)n 芳 基、-0 (CH2) n 杂芳基、-(CH2) μ (芳基)、-(CH2) 0_5 (杂芳基)、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔 基、-CH2 (CH2) “-Τ2、任选取代的Cy烷基羰基、C1^4烷氧基、任选被Cy烷基(任选被Cy烷 氧基取代)取代的氨基和饱和或不饱和的3-7元碳环或杂环基团，其中η为0-6的整数，且 该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被取代；或R13a和R14a与和它们相连的原子一起任选形成4-8元环烷基或杂环体系，该环体系 任选被取代；R18a和R19a独立地选自H、0Η、卤素、NO2、未取代的_0_ (C1-C6烷基)、取代的_0_ (C1-C6 烷基)、CH3、CH2F, CHF2, CF3> CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、部分氟化的C1-C6烷基、全氟 化的C1-C6烷基、杂烷基、取代的杂烷基和-SO2(C1-C6烷基)；或R18a或R19a与和它们相连的原子一起形成3-6元环烷基或杂环，每个任选被1-4个 卤素，例如F取代；W选自H、烷基、烯基、炔基、-(CH2)ch5 (5-10元环烷基)、_ (CH2)。_5 (芳 基)、-(CH2) 0_5 (杂环)和-(CH2) 0_5 (杂芳基)，每个任选被取代；且一为单键或双键；当#为双键时，X1选自0、S、CH2, N-CN、N-O-烷基、NH和MC1-C6烷基)，或当#为单键时，X1选自H、卤素、三卤代烷基、烷基、烯基、炔基、CN、烷氧基、NH(烷 基)和烷基_硫基；La 和 Lla 独立地选自-CH-、N、-C (卤素)-和-C (C1-C6 烷基)-；L2a 和 L3a 独立地选自 CH、CH2、N、0 禾口 S ；L4a选自不存在、CH、CH2、N、0 和 S ；且基团 为芳香或非-芳香的，条件是2个0不彼此相邻；K 和 K1 独立地选自-C (0) _、-C (S) _、-C (NH) -、-C (NCN)-和-C (R18aR19a)-；U选自0、S、S02、NH和N (C1-C6烷基)，其中所述C1-C6烷基任选被选自下列的取代 基取代-OH、-烷氧基、氨基、NH (C1-C6烷基),N (C1-C6烷基)2、U1为选自下列的环体系环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取 代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；E1 选自-N (H) _、-N (C1-C6 烷基)-、-CH2N (H)-和—N (H) CH2-； E2 选自-N (H) _、-N (C1-C6 烷基)-、-CH2N (H)-和-N (H) CH2-；X2 选自 0、S、NH、NOH、NOMe、NOEt 和 NCN ；且n2 为 0、1、2、3 或 4。在本发明化合物的一个实施方案中，D为芳香或杂芳香环体系，每个任选被1-5个 独立选择的R38基团取代，或者被1-3个独立选择的R38基团取代，或者被1或2个独立选择 的R38基团取代。在本发明的另一个实施方案中，D被1个R38基团取代。在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳香或5-或6_元杂芳香环体系， 每个任选被1-5个独立选择的R38基团取代，或者被1-3个独立选择的R38基团取代，或者被 1或2个独立选择的R38基团取代。在本发明的另一个实施方案中，D为6-元芳香或6-元杂芳香环体系，每个任选被 1-5个独立选择的R38基团取代，或者被1-3个独立选择的R38基团取代，或者被1或2个独 立选择的R38基团取代。在本发明的另一个实施方案中，D为6-元芳香环体系，其任选被1-5个独立选择 的R38基团取代，或者被1-3个独立选择的R38基团取代，或者被1或2个独立选择的R38基 团取代。在本发明的另一个实施方案中，D为6-元杂芳香环体系，其任选被1-5个独立选 择的R38基团取代，或者被1-3个独立选择的R38基团取代，或者被1或2个独立选择的R38 基团取代。根据本发明的另一个实施方案，D选自 其中所述基团的成员任选被1-5个独立选择的R38基团取代，或者任选被1-3个独 立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团取代。根据本发明的另一个实施方案，D选自
其中所述基团的成员任选被1-5个独立选择的R38基团取代，或者任选被1-3个独 立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团取代。根据本发明的另一个实施方案，D为苯基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、四氢吡啶基、噻 吩基、吡唑基，每个任选被1-5个独立选择的R38基团取代，或者任选被1-3个独立选择的R38 基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团取代。在本发明的另一个实施方案中，D为苯基，其任选被1-5个独立选择的R38基团取 代，或者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团取 代。在本发明的另一个实施方案中，D为吡啶基，其任选被1-5个独立选择的R38基团 取代，或者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团 取代。在本发明的另一个实施方案中，D为苯基，其任选被1个R38取代。在本发明的另一个实施方案中，D为吡啶基，其任选被1个R38取代。在本发明的另一个实施方案中，D为苯基，其被1个R38取代。在本发明的另一个实施方案中，D为吡啶基，其被1个R38取代。在本发明的另一个实施方案中，D为咪唑基，其被1个R38取代。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地选自-C(0)NR36R39、-C(O)O-(CH2) nNR36R39、- (CH2) jNR39 (CH2) ^ (0) j (C「C6 烷基)、_ (CH2) jNR39 (CH2) i
在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为_ (CH2) jNH (CH2) nA4R37。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2)PH(CH2)nOR37,其中j为1 或2，且η为2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2) NH (CH2) 20R37,其中R37为 任选取代的C1-C6烷基，例如-CH3。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2) NH (CH2) 30R37,其中R37为 任选取代的C1-C6烷基，例如-CH3。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2)2NH(CH2)2OR37,其中R37为 任选取代的C1-C6烷基，例如-CH3。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2)2NH(CH2)3OR37,其中R37为 任选取代的C1-C6烷基，例如-CH3。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为_ (CH2) jNR39 (CH2) ,S (0) j (C「C6烷 基)，例如 _ (CH2) NH (CH2) 2S (0) 2CH3。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-C(O) (CH2)jNR39(CH2)nR360在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-C (0) NR39 (CH2) 20R37。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-C (0) NH(CH2) 20R37，其中R37为任 选取代的C1-C6烷基，例如-CH3。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-C (0) 0- (CH2) nNR36R39。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-C (0) 0- (CH2) nNR36R39，其中R36和 R39每个独立地为C1-C6烷基，例如-CH3。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-C(O)O-(CH2)nNHR36R39,其中R36 和R39每个独立地为C「C6烷基，例如-CH3,且η为例如2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为_ (CH2) jNR39 (CH2) nC3_C7环烷基， 例如-(CH2) NHC3环烷基。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地选自-(CH2) nP( = 0) (C1-C6烷 基)2、_ (CH2) jNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (C「C6 烷基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (C「C6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-杂芳基P ( = 0) (C1-C6烷基)2，其中X1为例如0或S。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为_(CH2)nP( = 0) (C1-C6烧基)2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CHi-^ = 0) (C「C6烧基)2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为_(CH2)nP( = 0) (C1-C3烧基)2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-畑山-^ = 0) (C「C3烧基)2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为_(CH2)nP( = 0) (CH3)2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2)1^ = 0) (CH3)2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2) JNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (C1-C6 焼基)2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2) jNHCH2 (CH2) nP( = 0) (C1-C6 焼基)2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2) ^2NR39 (CH2) ^3P ( = 0) (C1-C6 焼基)2。
在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2) ^2NH (CH2) ^3P ( = 0) (C「C6
焼基)2° 在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2) ^2NR39 (CH2) ^3P ( = 0) (C1-C3 焼基)2°在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2) ^2NH (CH2) ^3P ( = 0) (C「C3
焼基)2°在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2) ^2NH (CH2) ^3P ( = 0) (CH3) 2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2)1NR39(CH2)2P( = 0) (C1-C6
焼基)2°在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2)冏(CH2)2P( = 0) (C1-C6烷
基)2 °在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2)冏(CH2)2P( = 0) (C1-C3烷
基)2 °在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地为-(CH2)1NH(CH2)2P( = 0) (CH3)2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地选自-NR13C(O)NR13-芳基P( = 0) (C1-C6 烷基)2、-NR13C (S) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2、-NR13C (0) NR13-杂芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2 和-NR13C(S)NR13-杂芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地选自-NR13C(O)NR13-芳基P( = 0) (C1-C3 烷基)2、-NR13C (S) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C3 烷基)2、-NR13C (0) NR13-杂芳基 P ( = 0) (C1-C3 烷基)2 和-NR13C(S)NR13-杂芳基 P ( = 0) (C1-C3 烷基)2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地选自_ (CH2) jNR39 (CH2),
2_3 ( CH2)^1R99,其中 R99 为 NH2。在本发明的另一个实施方案中，每个R38独立地选自-(CH2)冏(CH2) 3
3 (CH 2) iR"和-(CH2) PH(CH2)JO (CH2)J2R99,其中 R99 为 NH2。在本发明的另一个实施方案中，R38为_ (CH2) jNR39 (CH2)nR36，其中_ (CH2)n-基团任选 被CfC6烷基，例如Me取代，R36为-(CH2)n3A4R37,例如-(CH2)n30R37，其中每个n3为独立地选 自0-6的整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37为任选取代的C1-C6烷基， 且 R39 为-C (0) -C1-C3 烷基，例如-C (0) -CH3。在本发明的另一个实施方案中，D被如本文实施方案中所述的R38取代，且进一步 被卤素或C1-C6烷基取代。在本发明的另一个实施方案中，D为苯基或吡啶基，且R38 SC1-C6烷基、-(CH2) jNR39 (CH2)nR36、- (CH2) jNR39CH2 (CH2)nP ( = 0) (C「C6 烷基)2、_NR13C (X1) NR13-芳基P ( = 0) (C「C6烷基)2或-NR13C(X1)NR13-杂芳基P( = 0) (C1-C6烷基)2，其中X1为例如0或S。在本发明的另一个实施方案中，R39为H或C1-C6烷基。在本发明的另一个实施方案中，R39为H。在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳基或5-或6_元杂芳基，其任 选被1或2个(或者1个)R38取代，其中每个所述R38独立地选自卤素、C1-C6烷基、-C(O) NR36R39、-C (0) 0- (CH2) nNR36R39、_ (CH2) jNR39 (CH2) ^ (0) j (C「C6 烷基)、_ (CH2) jNR39 (CH2) nR36 和-C(O) (CH2)」NR39 (CH2)nR36,其中每个j为独立选自0-4的整数(或者1-4，或者1或2，或 者1)，η为0-6的整数(或者2-6，或者2-4，或者1或2)，i为2或3，R39为H或C1-C6烧 基，且 R36 选自 H、-OH、C「C6 烷基、C3-Cltl 环烷基、-(CH2) n3 (C6-C10 芳基)、-(CH2) n3 (5-10 元杂 环基)和-(CH2)n3A4R37,例如-(CH2)n3OR37或-(CH2)n3SR37,其中每个n3为独立选择的0-6的 整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或C1-C6烷基，例如C1-C6烷基，或 者。1_。2焼基。根据本发明的另一个实施方案，D为苯基或吡啶基(pryidinyl)(或者吡啶基 (pyridinyl))，其任选被1或2个(或者1个)R38取代，其中每个所述R38独立地选自卤素、 C1-C6 烷基、-C (0) NR36R39, -C (0) 0- (CH2) nNR36R39、- (CH2) jNR39 (CH2)々(0) j (C「C6 烷基)、-(CH2) JNR39(CH2)nR36 和-C(O) (CH2)/^R39(CH2)nR36,其中每个 j 为独立选自 0-4 的整数(或者 1-4， 或者1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，i为2或3，R39为 H 或 C1-C6 烷基，且 R36 选自 H、-OH、C1-C6 烷基、C3-Cltl 环烷基、-(CH2) n3 (C6-C10 芳基)、-(CH2) n3 (5-10 元杂环基)和-(CH2) n3A4R37,例如-(CH2) n30R37 或-(CH2) n3SR37，其中 n3 为 0-6 的整数 (或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或C1-C6烷基，例如C1-C6烷基，或者 C「C2 ο在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳基或5-或6-元杂芳基，其任选被 1或2个(或者1个)R38取代，其中每个所述R38独立地选自卤素、C1-C6烷基、-(CH2)nP (= 0) (C1-C6 烷基)2、-(CH2) jNR39CH2 (CH2)nP( = 0) (C1-C6 烷基)2、-NR13C(X1)NR13-芳基 P( = 0) (C1-C6烷基)2和-NR13C (X1) NR13-杂芳基P ( = 0) (C1-C6烷基)2，其中X1为例如0或S，j为 0-4的整数(或者1-4，或者1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2_6，或者2_4，或者1 或 2)，R39 为 H 或 C1-C6 烷基，且 R36 选自 H、-OH、C1-C6 烷基、C3-Cltl 环烷基、-(CH2) n3 (C6-C10 芳 基)、-(CH2) η3 (5-10 元杂环基)和-(CH2) n3A4R37，例如-(CH2) n30R37 或-(CH2) n3SR37，其中 n3 为 0-6的整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或C1-C6烷基，例如C1-C6 烧基，或者C1-C2烧基。根据本发明的另一个实施方案，D为苯基或吡啶基(pryidinyl)(例如，吡啶 基(pyridinyl))，其任选被1或2个(例如，1个)R38取代，其中每个所述R38独立地选 自卤素、C1-C6 烷基、_(CH2)nP( = 0) (C1-C6 烷基)2、-(CH2) jNR39CH2(CH2)nP( = 0) (C1-C6 烷 基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-杂芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2，其中X1为例如0或S，其中j为0-4的整数(或者1-4，或者1或2，或者1)，η为 0-6的整数(或者2-6，或者2-4，或者1或2)，R39为H或C1-C6烷基，且R36选自H、-0Η、 C1-C6 烷基、C3-C10 环烷基、-(CH2)n(C6-C10 芳基)、-(CH2)n(5-10 元杂环基)和-(CH2)nA4R37, 例如-(CH2)n0R37或-(CH2)nSR37，其中每个η为独立选择的0_6的整数(或者0_4，或者0_2， 或者1或0，或者0)，且R37为H或C1-C6烷基，例如C1-C6烷基，或者C1-C2烷基。
根据本发明的另一个实施方案，A4为0。在本发明的另一个实施方案中，M为选自下列的结构 其中*表示与D的连接点；1"表示与Z的连接点；A1 选自-CH2-、-0-、-S-、-N (H) -、-N (C1-C6 烷基)-、-N- (Y-芳基)-、-N-OMe、-NCH2OMe 禾口 N-Bn ；Y为化学键或-(C(Rx) (H))t_，其中t为1-6的整数；且Rx在每种情况下独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选被取代；A2选自N和CR，其中R选自-H、卤素、-ClC1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C00H 和-C (0) 0烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和-C (0) 0烷基任选被取代；每个A3独立地选自CH、C-D和N，例如CH或N ；每个R8ci 独立地选自 H、卤素、NO2、氰基、OR83、N(R83)2, CO2R83, C(O)N(R83)2, SO2R83, SO2N(R83) 2、NR83SO2R83、NR83C (0) R83、NR83CO2R83、-CO (CH2)氺83、-CONH(CH2)氺83、烷基氨基烷基、烷 基氨基炔基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、烯基、取代的 烯基、炔基、取代的炔基、羟基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取 代的芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；且每个R83独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳 基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基和取代的杂环烷基；或2个R83与和它们相连的N原子一起形成杂环。在本发明的另一个实施方案中，M为选自下列的结构
其中J 为 CR8ci 或N;R82选自H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、_Y_ (芳基)、_Υ_ (杂芳基)、-烷氧基 禾口 -CH2OMe ；其中*、t、R8。和Y如上定义。在本发明的另一个实施方案中，M为选自下列的结构 其中卞如上定义；且R22 选自-H、-C1-C6 烷基、-Y-芳基、烷氧基、-CH2-O-Me 和-Bn。根据本发明的另一个实施方案，M为 在本发明的另一个实施方案中，A1为S。在本发明的另一个实施方案中，A2为-CH-或-C(CN)-。在本发明的另一个实施方案中，A3为-COO-或N，其中Rtl选自H、卤素、NO2、氰基、 ORr, NRrRr, CO2Rr, C (0) NRrRr, SO2Rr, SO2NRrRr^NRrSO2Rr, NRrC (0) Rr, NRrCO2Rr, -CO (CH2) 0_4Rr, -CO NH (CH2)㈣矿、烷基氨基烷基、烷基氨基炔基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取 代的C3-C7环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、羟基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳 基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基；其中每个Rlr独 立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的 芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基和取代的杂环烷基。
根据本发明的另一个实施方案，Z选自-0-、_S-和-NR5-，其中R5选自H、任选取代 的(C1-C5)酰基和C1-C6烷基-O-C(O)，其中C1-C6烷基任选被取代。根据本发明的另一个实施方案，Z为-0-。根据本发明的另一个实施方案，Ar为6-元芳香或杂芳香环体系。根据本发明的另一个实施方案，Ar为6-元芳香环体系。根据本发明的另一个实施方案，Ar选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，其中所述苯 基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶每个任选被0-4个R2基团取代。根据本发明的另一个实施方案，Ar为苯基，其任选被0-4个R2基团，例如被0_4个 卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，G为B-L-T。 在本发明的另一个实施方案中，G 在本发明的另一个实施方案中，G选自 在本发明化合物的另一个实施方案中，G选自
R13 R2x1 R23其中R13、R14、Q、R6° 和 R3 如上定义；任一亚甲基独立地任选被R25取代，其中R25 选自卤素、三卤代甲基、-CN、-NO2, -NH2, -OR3, -NR3, R4、-S (0) Q_2R3、-SO2NR3R3, -C O2R3、-C (0) NR3R3、-N (R3) SO2R3、-N (R3) C (0) R3、-N (R3) CO2R3、-C (0) R3、任选取代的芳基、任选取 代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的(C1-C6)烷基，或2个R25与和它们相连的一个或多个碳一起可结合形成3-7元脂肪环或杂脂肪环， 或2个R25在单个碳上可为氧代基团；R9选自CV6烷基(其中一个或多个氢原子任选被-R24、-T1-R15或-NR16R17取 代)、_N(R18) (R19)基团和饱和或不饱和的3-8元碳环或杂环，其任选被C^6烷基、CV6烷氧
基、卤素原子、硝基、三氟甲基、CV6烷氧基羰基、氰基、氰基CV6烷基、CV6烷硫基、苯氧基、乙
75酰基或饱和或不饱和的5或6元杂环基环取代，其中当3-8元碳环或杂环被2个Cp6烷基 取代时，该2个烷基可结合在一起形成亚烷基链，或该3-8元碳环或杂环可为与另一个饱和 或不饱和3-8元碳环或杂环基团稠合的二环，其中T1 选自-0-、-S-和-NH-；R24表示饱和或不饱和的3-8元碳环或杂环基团；R15、R16和R17，其可相同或不同，表示Cp6烷基或饱和或不饱和的3-8元碳环或杂环 基团；其中R24、R15、R16和R17表示的3-8元碳环或杂环基团任选被下述基团取代而_6烷基、 CV6烷氧基、卤素原子、硝基、三氟甲基、Cp6烷氧基羰基、氰基、氰基CV6烷基、Cp6烷硫基、苯 氧基、乙酰基或饱和或不饱和的5或6元杂环基环；且其中当该3-8元碳环或杂环基团被2 个Cp6烷基取代时，该2个烷基可结合在一起形成亚烷基链；且其中该3-8元碳环或杂环基 团可为与另一个饱和或不饱和3-8元碳环或杂环基团稠合的二环；且R18和R19，其可相同或不同，表示⑴氢原子，(2)Cp6烷基，且任选被下述基团取代 CV6烷氧基、CV6烷硫基或饱和或不饱和的3-8元碳环或杂环基团，其中该3-8元碳环或杂 环基团任选被下述基团取代=Cp6烷基、Cp6烷氧基、卤素原子、硝基、三氟甲基、Cp6烷氧基羰 基、氰基、氰基Cp6烷基、CV6烷硫基、苯氧基、乙酰基或饱和或不饱和的5或6元杂环基环， 且其中当3-8元碳环或杂环基团被2个CV6烷基取代时，该2个烷基可结合在一起形成亚烷 基链，或该3-8元碳环或杂环基团可为与另一个饱和或不饱和3-8元碳环或杂环基团稠合 的二环，或(3)饱和或不饱和的3-8元碳环或杂环基团，其任选被下述基团取代烷基、 CV6烷氧基、卤素原子、硝基、三氟甲基、Cp6烷氧基羰基、氰基、氰基CV6烷基、Cp6烷硫基、苯 氧基、乙酰基或饱和或不饱和的5或6元杂环基环，且其中当3-8元碳环或杂环基团被2个 CV6烷基取代时，该2个烷基可结合在一起形成亚烷基链，或该3-8元碳环或杂环基团可为 与另一个饱和或不饱和3-8元碳环或杂环基团稠合的二环；X3和X4每个独立地选自-H、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基，或X3和X4与和它们相连的原子一起形成C3-C4环烷基；每个E3 独立地选自-0-、-N (R13) -、-CH2-和-S (0)。_2 ；J2 选自-0-、-N (R13) _、-CH2-禾口 —C ( = 0) N (R13)；J3 表示-C (R26) (R27)-，其中R26和R27独立地选自氢原子、C1^4烷基、CV4烷氧基和-N(R12b)，其中R12b为氢原子或CV4烷基；每个V独立地选自=N-和=C(H)-；R21和R23独立地选自H、卤素、-0H、未取代的_0_ (C1-C6烷基)、取代的-(HC1-C6 烷基)、未取代的-0-(环烷基)、取代的-0-(环烷基)、未取代的-NH(C1-C6烷基)、取代 的-MKC1-C6烷基)、-NH2、-SH、未取代的-S-(C1-C6烷基)、取代的-S-(C1-C6烷基)、未取代 的C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；或R21和R23与和它们相连的原子一起形成C3-C7环体系，其中所述环体系任选被取 代；d 为 0、1、2 或 3;e 为 0、1、2 或 3;且
f 为 0 或 1。根据本发明的另一个实施方案，G选自 在本发明的另一个实施方案中，G选自 其中在上式任何一个中的每个亚甲基，除了所示的环中的那些，独立地任选被R25 取代；R5a为-H或任选取代的(C1-C6)烷基；
R10为唑基，其中一个或多个氢原子任选被选自下述的基团取代卤素、C1^4烷基、 CV4烷氧基、Ci_4烷硫基、三商代甲基、硝基、任选独立地被1或2个CV4烷基取代的氨基、CV4
烷氧基羰基Ci_4烷基、CV4烷基羰基和c3_5环烷基。在本发明化合物的另一个实施方案中，2个羰基之间的亚甲基被任选取代的 (C1-C6)烷基或任选取代的螺环单取代或二取代。在本发明化合物的另一个实施方案中，Rltl选自 其中A8 选自-0-、-S-和-NH-；且R22a和R23a独立地选自-H、卤素、C^4烷基、C^4烷氧基、C^4烷硫基、三卤代甲基、硝 基、任选独立地被1或2个Ci_4烷基取代的氨基、CV4烷氧基羰基CV4烷基、C1^4烷基羰基和 C3-S环烧基。根据本发明的另一个实施方案，G选自 根据本发明的另一个实施方案，G选自 根据本发明的另一个实施方案，G选自 根据本发明的另一个实施方案，G选自 根据本发明的另一个实施方案，G选自
根据本发明的另一个实施方案，G选自 根据本发明的另一个实施方案，E,E\E2或E3中的任一个独立地为_NH_。根据本发明的另一个实施方案，R18a* R19a之一为-CF3，且另一个为-H。根据本发明的另一个实施方案，Rn和R12每个为-H。根据本发明的另一个实施方案，X为S或0，例如S。根据本发明的另一个实施方案，R13为H。根据本发明的另一个实施方案，R11、R12和R13每个为-H。根据本发明的另一个实施方案，X为0，R18a和R19a之一为-CF3，且另一个为-H，且 R"、R12和R13每个为-H。根据本发明的另一个实施方案，W选自 其中P1为5-7元环，包括2个与芳香环共用的碳原子，并通过这2个碳原子与P1 稠合，且其中P1任选含有1-3个杂原子。根据本发明的另一个实施方案，W选自苯基、萘基(napthyl) ,1,2,3,4-四氢萘基、 弗满基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢异喹啉基、吡咯基、 批唑基、批唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基，四氢吡啶基、批啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪

基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烧 基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八 氧异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑 基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothieliyl)和噁二唑基；每个任选被取代。根据本发明的另一个实施方案，W选自苯基、萘基、1，2，3，4_四氢萘基、茚满基、 苯并二噁烷基、苯并呋喃基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢异喹啉基、吡咯基、吡唑基、 吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基，四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑 基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻 唑基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚 基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃 基、噻吩基、苯并噻吩基和噁二唑基；每个任选被一个或多个R14a、R15\ R16a和R17a取代。根据本发明的另一个实施方案，W为任选取代的苯基。根据本发明的另一个实施方案，1为苯基，其任选被一个或多个1 143、1 153、1 163和1 173 取代。根据本发明的另一个实施方案，W被卤素取代且被烯基或炔基取代。根据本发明的另一个实施方案，W为被卤素取代且被烯基或炔基取代的苯基。在本发明化合物的另一个实施方案中，Q选自其中P1为5-7元环，其包括2个与芳香环共用的碳原子，并通过这2个碳原子P1 与芳香环稠合，且其中P1任选包含1-3个杂原子。在本发明化合物的另一个实施方案中，Q选自苯基、萘基、1，2，3，4_四氢萘基、弗 满基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢异喹啉基、吡咯基、批 唑基、批唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基，四氢吡啶基、批啶基、批嗪基、嘧啶基、哒嗪 基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烧 基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八 氧异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑 基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和噁二唑基；每个任选被1-4个R2°取代，其中根据本发明的另一个实施方案，Q为任选取代的苯基。根据本发明的另一个实施方案，Q为苯基，其任选被一个或多个R2°取代。根据本发明的另一个实施方案，Q被卤素取代且被烯基或炔基取代。根据本发明的另一个实施方案，Q为苯基，其被卤素取代且被烯基或炔基取代。根据本发明的另一个实施方案，R14a和R15a均为H，R16a为C2-C7烯基或C2-C6炔基， 且Rm为卤素，例如氟。在另一个实施方案中，L3和L4独立地为-CH-或N。在本发明的另一个实施方案中，R39选自H、C1-C6烷基和(^-(；环烷基。在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳基或5-或6_元杂芳基，每个任选被1-5个独立选择的R38基团 取代，或者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团取代； Z 为-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如，_0_ ；Ar为6-元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且 其中Q任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其中每个R: 选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选 取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R2tl为卤素。在一些实施方案中，Ar为苯基，其任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳基或5-或6-元杂芳基，每个任选被1_5个独立选择的R38基团 取代，或者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团 取代，其中每个所述R38 独立地选自卤素、C1-C6 烷基、-C(O)NR36R39, -C(O)O-(CH2) nNR36R39、- (CH2) ,NR39 (CH2)々(0), (C1-C6 烷基)、_ (CH2) ,NR39 (CH2) nR36 禾口 -C (0) (CH2) ,NR39 (CH2)
nR36 (例如_ (CH2) jNR39 (CH2)nR36)，其中每个j为独立选自0-4的整数(或者1-4，或者1或2， 或者1)，n为0-6的整数(或者2-6，或者2-4，或者1或2)，i为2或3，R39为H或C1-C6烷 基，且 R36 选自 H、-OH、C1-C6 烷基、C3-Cltl 环烷基、-(CH2)n(C6-C10 芳基)、-(CH2)n(5-10 元杂环 基)和-(CH2)nA4R37,例如-(CH2)nOR37或-(CH2)nSR37,其中每个η为独立选择的0-6的整数 (或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或C1-C6烷基，例如，C1-C6烷基，或者 C「C2烧基；
Z 为-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2-或 _N(R5)-，例如-0-；
Ar为6-元芳基或6-元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选
89被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且
R11a R12a R13a D^a G为
其中Q任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其中每个R2°
选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选 取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R2tl为卤素。在一些实施方案中，Ar为苯基，其任选 被0-4个R2基团取代的，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每个任选被1-5个独立选择的R38基团取代，或 者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者被1或2个独立选择的R38基团取代； Z 为-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且G
R11a R12a Rl3a R 14a 其中Q任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其中每个R2° 选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选 取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，每个R2tl为卤素。在一些实施方案中，Ar为苯基，其 任选被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。
在本发明的另一个实施方案中，D为苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每个任选被1-5个独立选择的R38基团取代，或 者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团取代，其 中每个所述R38 独立地选自卤素、C1-C6 烷基、-C(O)NR36R39, -C(O)O-(CH2) nr36r39、_ (CH ) NR39 (CH ) S (0) (C C 烷基)、_ (CH2) ,NR39 (CH2) nR36 禾口 _C (0) (CH2) ,NR39 (CH2)
广，(例如-(CH2)/^R39(CH2)nR36)，其中每个j为独立选择的0-4整数(或者1-4，或者1或
2，或者1)，η为0-6的整数(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，i为2或3，R39为H或C1-C6 烷基，且 R36 选自 H、-OH、C1-C6 烷基、C3-Cltl 环烷基、-(CH2) n3 (C6-C10 芳基)、-(CH2) n3 (5-10 元
杂环基)和-(CH2)n3A4R37,例如，-(CH2)n3OR37 或-(CH2)n3SR37,其中 n3 为 0-6 的整数(或者 0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或C1-C6烷基，例如，C1-C6烷基，或者C1-C2烷 基 Z 为-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar为6-元芳基或6-元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且G
或R17a ，其中Q任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其中每个R2° 选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选 取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R2tl为卤素。在一些实施方案中，Ar为苯基，其任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳基或5-或6_元杂芳基，每个任选被1_5个独立选择的R38基团 取代，或者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团 取代；
Z 为-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且 其中Q任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其中每个R2° 选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选 取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R2tl为卤素。在一些实施方案中，Ar为苯基，其任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳基或5-或6_元杂芳基，每个任选被1-5个独立选择的R38基团 取代，或者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团 取代，其中每个所述R38 独立地选自卤素、C1-C6 烷基、-C(O)NR36R39, -C(O)O-(CH2) nr36r39、_ (CH ) NR39 (CH ) S (0) (C C 烷基)、_ (CH2) ,NR39 (CH2) nR36 禾口 _C (0) (CH2) ,NR39 (CH2)
广，(例如-(CH2)/^R39(CH2)nR36)，其中每个j为独立选自0-4的整数(或者1-4，或者1或
2，或者1)，η为0-6的整数(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，i为2或3，R39为H或C1-C6 烷基，且 R36 选自 HrOlC1-C6 烧基、C3-Cltl 环烧基、-(CH2)n3 (C6-Cltl 芳基)、-(CH2)n3 (5-10 元杂
环基)和-(CH2)n3A4R37,例如-(CH2)n3OR37 或-(CH2)n3SR37,其中 n3 为 0-6 的整数(或者 0-4, 或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或C1-C6烷基，例如C1-C6烷基，或者C1-C2烷基；Z 为-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且 G
为 其中Q任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其中每个R2° 选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的(「(；烷基、任选取代的C2_C6烯基或任选 取代的c2-c6炔基。在一些实施方案中，R2°为卤素。在一些实施方案中，Ar为苯基，其任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每个任选被1-5个独立选择的R38基团取代，或 者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团取代；M 为 Z 为-0-、-S-、-SO-、-S02_、_CH20_、_0CH2_、_CH2_ 或 _N (R5)-，例如 _0_ ；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；和 其中Q任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其中每个R2° 选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的(「(；烷基、任选取代的C2_C6烯基或任选 取代的c2-c6炔基。在一些实施方案中，R2°为卤素。在一些实施方案中，Ar为苯基，其任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，
D为苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每个任选被1-5个独立选择的R38基团取代，或 者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团取代，其 中每个所述R38独立地选自卤素、C「C6烷基、-C(0)NR36R39、-C_-(CH2) nNR36R39、- (CH2) jNR39 (CH2) iS (0) j (C「C6 烷基)、_ (CH2) jNR39 (CH2) nR36 禾口 _C (0) (CH2) jNR39 (CH2) nR36，(例如_(CH2) jNR39(CH2)nR36)，其中每个j为独立选自0-4的整数(或者1-4，或者1或 2，或者1)，n为0-6的整数(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，i为2或3，R39为H或Q-C； 烷基，且 R36 选自 HrOH^fQ 烧基、C3-C1Q 环烧基、-(CH2)n3(C6-C1Q 芳基)、-(CH2)n3(5_10 元杂 环基)和 _(CH2)n3A4R37，例如 _(CH2)n3OR37 或 _(CH2)n3SR37，其中 n3 为 0-6 的整数(或者 0-4, 或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或Q-C；烷基，例如，CrC6烷基，或者烷基；Z 为-0-、-S-、-SO-、-S02_、_CH20_、_0CH2_、_CH2_ 或 _N (R5)-，例如 _0_ ；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且其中Q任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其中每个R2° 选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的(「(；烷基、任选取代的C2_C6烯基或任选 取代的c2-c6炔基。在一些实施方案中，R2°为卤素。在一些实施方案中，Ar为苯基，其任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳基或5-或6_元杂芳基，每个任选被1_5个独立选择的R38基团 取代，或者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团 取代； Z 为-0-、-S-、-SO-、-S02_、_CH20_、_0CH2_、_CH2_ 或 _N (R5)-，例如 _0_ ； Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且 其中所述G的苯基任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其 中每个R2°选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的Ci-Ce烷基、任选取代的C2-C6 烯基或任选取代的c2-c6炔基。在一些实施方案中，R2°为卤素。在一些实施方案中，Ar为 苯基，其任选被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳基或5-或6_元杂芳基，每个任选被1_5个独立选择的R38基团 取代，或者任选被1-3个独立选择的R38取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团取 代，其中每个所述R38独立地选自卤素、C「C6烷基、-C(0)NR36R39、-C_-(CH2) nNR36R39、- (CH2) ,NR39 (CH2) iS (0), (C「C6 烷基)、_ (CH2) ,NR39 (CH2) nR36 和 _C (0) (CH2) ,NR39 (CH2)
nR36，(例如_(CH2) jNR39(CH2)nR36)，其中每个j为独立选自0-4的整数(或者1-4，或者1或 2，或者1)，n为0-6的整数(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，i为2或3，R39为H或(「(； 烷基，且 R36 选自 HrOH^fQ 烧基、C3-C1Q 环烧基、-(CH2)n3(C6-C1Q 芳基)、-(CH2)n3(5_10 元杂 环基)和 _(CH2)n3A4R37，例如 _(CH2)n30R37 或 _(CH2)n3SR37，其中 n3 为 0-6 的整数(或者 0-4, 或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或Q-C；烷基，例如Q-C；烷基，或者Q-Q烷基； Z 为-0-、-S-、-SO-、-S02_、-CH20-、_0CH2_、-CHS-或 _N (R5)-，例如 _0_ ；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且G为
或其中所述G的苯基任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其 中每个r2°选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的c「c6烷基、任选取代的c2-c6 烯基或任选取代的c2-c6炔基。在一些实施方案中，R2°为卤素。在一些实施方案中，Ar为 苯基，其任选被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每个任选被1-5个独立选择的R38基团取代，或 者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团取代；Z 为-0-、-S-、-SO-、-S02_、_CH20_、_0CH2_、_CH2_ 或 _N (R5)-，例如 _0_ ；Ar为6-元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且G
为
h h
H H
Yo
HN
X
HN
96 其中所述G的苯基任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其 中每个r2°选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的c「c6烷基、任选取代的c2-c6 烯基或任选取代的c2-c6炔基。在一些实施方案中，R2°为卤素。在一些实施方案中，Ar为 苯基，其任选被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每个任选被1-5个独立选择的R38基团取代，或 者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团取代，其 中每个所述r38独立地选自卤素、c「c6烷基、-c(0)nr36r39、-c_-(ch2) nr36r39、_ (CH ) NR39 (CH ) s (0) (c c 烷基)、_ (ch2) ,nr39 (ch2) nr36 禾口 -c (0) (ch2) ,nr39 (ch2)
广，(例如-(CH2) jNR39(CH2)nR36)，其中每个j为独立选自0-4的整数(或者1-4，或者1或
2，或者1)，n为0-6的整数(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，i为2或3，R39为H或Q-C； 烷基，且 R36 选自 H、-OH、CrC6 烷基、C3-C1Q 环烷基、-(CH2) n3 (C6-C10 芳基)、-(CH2) n3 (5-10 元
37
杂环基)和-(CH2)n3A4R37，例如，-(CH2)n30R37 或 _(CH2)n3SR37，其中 n3 为 0-6 的整数(优选 0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或C「C6烷基，例如，CfQ烷基，或者CrC2烷 基 Z 为-0-、-S-、-SO-、-S02_、_CH20_、_0CH2_、_CH2_ 或 _n (R5)-，例如 _0_ ；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且 其中所述G的苯基任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其 中每个R2°选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的Ci-Ce烷基、任选取代的C2-C6 烯基或任选取代的c2-c6炔基。在一些实施方案中，R2°为卤素。在一些实施方案中，Ar为 苯基，其任选被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳基或5-或6_元杂芳基，每个任选被1_5个独立选择的R38基团 取代，或者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团 取代，其中每个所述R38独立地选自卤素、C「C6烷基、-(CH2)nP( = 0) (C「C6烷基)2、_(CH2) jNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (CrC6 烷基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (C「C6 烷基)2 和 _NR13C (X1) NR13-杂芳基 P( = 0) (C「C6 烷基)2 (例如-(CH2) jNR39CH2(CH2)nP( = 0) (C「C6 烷基)2)，其中 j为0-4的整数(或者1-4，或者1或2，或者1)，n为0-6的整数(或者2_6，或者2_4，或者 1 或 2)，R39 为 H 或 C「C6 烷基，且 R36 选自 H、-OH、C「C6 烷基、C3_C1(1 环烷基、-(CH2) n3 (C6-C10 芳基)、-(CH2)n3 (5-10 元杂环基)和-(CH2)n3A4R37，例如-(CH2)n30R37 或-(CH2)n3SR37，其中 n3 为0-6的整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或C「C6烷基，例如C「C6 烷基，或者q-q烷基； Z 为-0-、-S-、-SO-、-S02_、-CH20-、_0CH2_、-CHS-或 _N (R5)-，例如 _0_ ；Ar为6-元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且
其中Q任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其中每个R2° 选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的(「(；烷基、任选取代的C2_C6烯基或任选 取代的c2-c6炔基。在一些实施方案中，R2°为卤素。在一些实施方案中，Ar为苯基，其任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每个任选被1-5个独立选择的R38基团取代，或 者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团取代，其 中每个所述R38独立地选自卤素、C「C6烷基、-(CH2)nP( = 0) (C「C6烷基)2、_(CH2) jNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (CrC6 烷基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (CrC6 烷基)2 和 _NR13C (X1) nr13-杂芳基p( = o) (c「c6烷基)2(例如，-(ogjNi^cHjagj^ = 0) (C「C6烷基)2)，其中 j为0-4的整数(或者1-4，或者1或2，或者1)，n为0-6的整数(或者2_6，或者2_4，或者 1 或 2)，R39 为 H 或 C「C6 烷基，且 R36 选自 H、-OH、C「C6 烷基、C3_C1(1 环烷基、-(CH2) n3 (C6-C10 芳基)、-(CH2)n3 (5-10 元杂环基)和-(CH2)n3A4R37，例如-(CH2)n30R37 或-(CH2)n3SR37，其中 n3 为0-6的整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或C「C6烷基，例如，CfQ 烷基，或者q-q烷基； Ar为6-元芳基或6-元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且 其中Q任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其中每个R2° 选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的(「(；烷基、任选取代的C2_C6烯基或任选
取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R2tl为卤素。在一些实施方案中，Ar为苯基，其任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳基或5-或6_元杂芳基，每个任选被1_5个独立选择的R38基团 取代，或者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团 取代，其中每个所述R38独立地选自卤素、C1-C6烷基、-(CH2)nP( = 0) (C1-C6烷基)2、-(CH2) jNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (C1-C6 烷基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-杂芳基 P( = 0) (C1-C6 烷基)2 (例如，-(CH2) JNR39CH2 (CH2)nP ( = 0) (C1-C6 烷基)2)，其中 j为0-4的整数(或者1-4，或者1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2_6，或者2_4，或者 1 或 2)，R39 为 H 或 C1-C6 烷基，且 R36 选自 H、-OH、C1-C6 烷基、C3-Cltl 环烷基、-(CH2) n3 (C6-C10
芳基)、-(CH2)η3 (5-10 元杂环基)和-(CH2)n3A4R37，例如-(CH2)n30R37 或-(CH2)n3SR37，其中 n3 为0-6的整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或C「C6烷基，例如C「C6
烷基，或者C1-C2烷基；Z 为-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且 G
为 其中Q任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2tl取代，其中每个R2q 选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选 取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R2tl为卤素。在一些实施方案中，Ar为苯基，其任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每个任选被1-5个独立选择的R38基团取代，或 者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团取代，其 中
每个所述R38独立地选自卤素、C1-C6烷基、-(CH2)nP( = 0) (C1-C6烷基)2、-(CH2) jNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (C1-C6 烷基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-杂芳基 P( = 0) (C1-C6 烷基)2 (例如、-(CH2) JNR39CH2 (CH2)nP( = 0) (C1-C6 烷基)2)，其中 j为0-4的整数(或者1-4，或者1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2_6，或者2_4，或者 1 或 2)，R39 为 H 或 C1-C6 烷基，且 R36 选自 H、-OH、C1-C6 烷基、C3-Cltl 环烷基、-(CH2) n3 (C6-C
芳基)、-(CH2)η3 (5-10 元杂环基)和-(CH2)n3A4R37，例如-(CH2)n30R37 或-(CH2)n3SR37，其中 n3 为0-6的整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或C「C6烷基，例如C「C6
烷基，或者C1-C2烷基；Z 为-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且 其中Q任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其中每个R2° 选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选 取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R2tl为卤素。在一些实施方案中，Ar为苯基，其任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳基或5-或6_元杂芳基，每个任选被1_5个独立选择的R38基团 取代，或者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团 取代，其中每个所述R38独立地选自卤素、C1-C6烷基、-(CH2)nP( = 0) (C1-C6烷基)2、-(CH2) jNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (C1-C6 烷基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-杂芳基 P( = 0) (C1-C6 烷基)2 (例如，-(CH2) JNR39CH2 (CH2)nP ( = 0) (C1-C6 烷基)2)，其中 j为0-4的整数(或者1-4，或者1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2_6，或者2_4，或者 1 或 2)，R39 为 H 或 C1-C6 烷基，且 R36 选自 H、-OH、C1-C6 烷基、C3-Cltl 环烷基、-(CH2) n3 (C6-C
芳基)、-(CH2)η3 (5-10 元杂环基)和-(CH2)n3A4R37，例如-(CH2)n30R37 或-(CH2)n3SR37，其中 n3为0-6的整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或C「C6烷基，例如C「C6 烷基，或者C1-C2烷基； M 为Z 为-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选
被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且
G 其中所述G的苯基任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2tl取代，其 中每个R2tl选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6 烯基或任选取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R2tl为卤素。在一些实施方案中，Ar为 苯基，其任选被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每个任选被1-5个独立选择的R38基团取代，或 者任选被1-3个独立选择的R38基团取代，或者任选被1或2个独立选择的R38基团取代，其 中每个所述R38独立地选自卤素、C1-C6烷基、-(CH2)nP( = 0) (C1-C6烷基)2、-(CH2) jNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (C1-C6 烷基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-杂芳基 P( = 0) (C1-C6 烷基)2 (例如，-(CH2) JNR39CH2 (CH2)nP ( = 0) (C1-C6 烷基)2)，其中 j为0-4的整数(或者1-4，或者1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2_6，或者2_4，或者 1 或 2)，R39 为 H 或 Ci-Cfi 烷基，且 R36 选自 H、-OH、C1-C6 烷基、C「Ci。环烷基、-(CH2)n, (C6-C
芳基)、-(CH2)n3 (5-10 元杂环基)和-(CH2)n3A4R37，例如-(CH2)n30R37 或-(CH2)n3SR37，其中 n3 为0-6的整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37为H或C「C6烷基，例如C「C6 烷基，或者C1-C2烷基；
Z 为-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，例如选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，每个任选 被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代；且 其中所述G的苯基任选被0-4个(或者0-2个，或者1个)独立选择的R2°取代，其 中每个R2tl选自，例如，卤素、三卤代甲基、烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6 烯基或任选取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R2tl为卤素。在一些实施方案中，Ar为 苯基，其任选被0-4个R2基团取代，例如被0-4个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳基或5-或6_元杂芳基，每个任选被1或2个独立选择的R38基 团取代； Z 为-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或—N (R5)-；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，每个任选被0_4个R2基团取代；且 G 为 其中Q任选被0-4个独立选择的R2°取代。在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳基或5-或6_元杂芳基，每个任选被1或2个独立选择的R38基团取代； Z 为-0-；Ar为6-元芳基或6_元杂芳基，每个任选被0_4个R2基团取代；且G为
其中Q任选被0-4个独立选择的R2°取代。在本发明的另一个实施方案中，D为5-或6-元芳基或5-或6_元杂芳基，每个任选被1或2个独立选择的R38基 团取代，其中R38为C「C6烷基或-(CH2) jNR39 (CH2)nR36，其中j为0-4的整数(或者1_4，或者 1或2，或者1)，n为0-6的整数(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，且-(CH2)n-基团任选被 C1-C6烷基(例如Me)取代，R36为-(CH2)n3A4R37,例如-(CH2)n3OR37,其中每个n3为独立地选 自0-6的整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37为任选取代的C1-C6烷基， 且 R39 为 H 或-C (0) -C1-C3 烷基(例如，-C (0) -CH3)； Z 为-0-；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，每个任选被0_4个R2基团取代；且G为
其中Q任选被0_4个独立选择的R2°取代。 在本发明的另一个实施方案中，D为咪唑基、吡啶基或苯基，每个任选被1或2个独立选择的R38基团取代，其中 R38为C「C6烷基或-(CH2)」NR39 (CH2)nR36,其中j为0-4的整数(或者1-4，或者1或2，或者 1)，η为0-6的整数(或者2-6，或者2-4，或者1或2)，且-(CH2)n-基团任选被C1-C6烷基， 例如Me取代，R36为-(CH2)n3A4R37,例如-(CH2)n3OR37,其中每个η3为独立地选自0-6的整 数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37为任选取代的C1-C6烷基，且R39为H 或-C (0) -C1-C3 烷基(例如，-C (0) -CH3)；M 为 Z 为-0-;Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，每个任选被0_4个R2基团取代；且 G为
其中Q任选被0_4个独立选择的R2°取代。
在本发明的另一个实施方案中，D为咪唑基，其被C1-C6烷基(例如Me)和-(CH2)」NR39 (CH2)nR36取代，其中j为0_4 的整数(或者1-4，或者1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2_6，或者2_4，或者1或2)， 且R36为-(CH2)n30R37，其中每个n3为独立地选自0-6的整数(或者0_4，或者0_2，或者1或 0，或者0)，其中R37为任选取代的C1-C6烷基，且R39为H ； Z 为-0-；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，每个任选被0_4个R2基团取代；且 G为丫“1f。Q3其中Q任选被0-4个独立选择的R2°取代。
OO ‘或 O “,在本发明的另一个实施方案中，D为咪唑基，其在氮原子上被C1-C6烷基(例如Me)取代，且在碳原子上被_(CH2) JNR39(CH2)nR36取代，其中j为0-4的整数(或者1-4，或者1或2，或者1)，η为0-6的整数 (或者2-6，或者2-4，或者1或2)，且R36为-(CH2)n3OR37其中每个η3为独立地选自0_6的 整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37为任选取代的C1-C6烷基，且R39为 H； Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，每个任选被0_4个R2基团取代；且
汴 13X3 X4 …3R13 R13G为丫Α、=其中Q任选被0-4个独立选择的R2°取代。
O ο 0-3 或 ο 0-3,在本发明的另一个实施方案中，D为咪唑基，其被C1-C6烷基(例如Me)和-(CH2)」NR39 (CH2)nR36取代，其中j为0_4 的整数(或者1-4，或者1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2_6，或者2_4，或者1或2)， 且R36为-(CH2)n30R37，其中每个n3为独立地选自0-6的整数(或者0_4，或者0_2，或者1或 0，或者0)，其中R37为任选取代的C1-C6烷基，且R39为H ；
/WV Z 为-0-；Ar为苯基，其被至少一个卤素，例如1个F取代；且 G为γΑγ^Ν^Ο 丫“fQ其中Q任选被0-4个独立选择的R2°取代。 在本发明的另一个实施方案中，D为咪唑基，其被C1-C6烷基(例如Me)和-(CH2)」NR39 (CH2)nR36取代，其中j为0_4 的整数(或者1-4，或者1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2_6，或者2_4，或者1或2)， 且R36为-(CH2)n30R37，其中每个n3为独立地选自0-6的整数(或者0_4，或者0_2，或者1或 0，或者0)，其中R37为任选取代的C1-C6烷基，且R39为H ； Z 为-O-；
Ar为苯基，其被至少一个卤素，例如，1个F取代；
R13xS χ4 R13fj 13 甲13
G 为 VV^N、W、Q O O 或 O ,
其中
R13为H;且
Q任选被0-4个独立选择的R2°取代。 在本发明的另一个实施方案中，

D为咪唑基，其被C1-C6烷基(例如Me)和-(CH2) ,NR39 (CH2)nR36取代，其中j为0_4
I2/ ji>iv V^ii2Zn-
的整数(或者1-4，或者1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2_6，或者2_4，或者1或2)， 且R36为-(CH2)n30R37，其中每个n3为独立地选自0-6的整数(或者0_4，或者0_2，或者1或 0，或者0)，其中R37为任选取代的C1-C6烷基，且R39为H ；
M 为-“S Z 为-0-;
Ar为苯基，其被至少一个卤素，例如1个F取代；
R1V X4 ？13 I 13 铲3 G 为γΑγ^γΝ^ γΝγΝ、0
O O 或 O ,
其中 R13 为 H ；
X3和X4每个为H或与和它们相连的碳一起为环丙基；且 Q为环烷基、杂芳基或苯基，其任选被0-4个独立选择的R2°取代。 在本发明的另一个实施方案中，

D为咪唑基，其被C1-C6烷基(例如Me)和-(CH2) ,NR39 (CH2)nR36取代，其中j为0_4
I2/ ji>iv V^ii2Zn-
的整数(或者1-4，或者1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2_6，或者2_4，或者1或2)， 且R36为-(CH2)n30R37，其中每个n3为独立地选自0-6的整数(或者0_4，或者0_2，或者1或
1060，或者0)，其中R37为任选取代的C1-C6烷基(例如Me)，且R39为H ； M 为 Z 为-0-；Ar为苯基，其被至少
个卤素，例如1个F取代； G 为 其中R13 为 H ；X3和X4每个为H或与和它们相连的碳一起为环丙基；且Q为环丙基、异噁唑或苯基，其任选被0-2个独立选择的R2°，例如卤素(例如F)、 C1-C6烷基或-CF3取代。在本发明的另一个实施方案中，D为吡啶基，其被-(CH2)/^R39(CH2)nR36取代，其中j为0-4的整数(或者1-4，或者 1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，且R36为-(CH2)n30R37，其 中每个n3为独立地选自0-6的整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37为 任选取代的C1-C6烷基，且R39为H ； Z 为-0-；Ar为6_元芳基或6_元杂芳基，每个任选被0_4个R2基团取代；且G为
其中Q任选被0-4个独立选择的R2°取代。 在本发明的另一个实施方案中，D为吡啶基，其被-(CH2)/^R39(CH2)nR36取代，其中j为0-4的整数(或者1-4，或者 1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，且R36为-(CH2)n30R37，其 中每个n3为独立地选自0-6的整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37为 任选取代的C1-C6烷基，且R39为H ； G为
其中Q任选被0-4个独立选择的R2°取代。 M 为_ Z 为-0-；Ar为苯基，其被至少一个卤素，例如1个F取代；且
在本发明的另一个实施方案中，D为吡啶基，其被-(CH2)/^R39(CH2)nR36取代，其中j为0-4的整数(或者1-4，或者 1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，且R36为-(CH2)n30R37，其 中每个n3为独立地选自0-6的整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37为 任选取代的C1-C6烷基，且R39为H ； Z 为-0-；Ar为苯基，其被至少一个卤素，例如1个F取代； 其中R13 为 H ；且 Q任选被0-4个独立选择的R2q取代。在本发明的另一个实施方案中，D为吡啶基，其被-(CH2)/^R39(CH2)nR36取代，其中j为0-4的整数(或者1-4，或者 1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，且R36为-(CH2)n30R37，其 中每个n3为独立地选自0-6的整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37为 任选取代的C1-C6烷基，且R39为H ； Z 为-0-；Ar为苯基，其被至少一个卤素，例如1个F取代； 其中R13 为 H ；X3和X4每个为H或与和它们相连的碳一起为环丙基；且Q为环烷基、杂芳基或苯基，其任选被0-4个独立选择的R2°取代。在本发明的另一个实施方案中，D为吡啶基，其被-(CH2)/^R39(CH2)nR36取代，其中j为0-4的整数(或者1-4，或者 1或2，或者1)，η为0-6的整数(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，且R36为-(CH2)n30R37，其 中每个n3为独立地选自0-6的整数(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37为 任选取代的C1-C6烷基(优选Me)，且R39为H ；
108 Z 为-0-；Ar为苯基，其被至少一个卤素，例如1个F取代；
P13X3 X4 …3 ^13 ^13^3 苧13GSynY^nSq , γΝγΝ、0 例如，γΝιΝ、 其中R13 为 H 或 C1-C6 烷基；X3和X4每个为H或与和它们相连的碳一起为环丙基；且Q为环丙基、环戊基、环己基、吡啶或苯基，其任选被0-2个独立选择的R2°，例如卤 素(例如 F)、C「C6 烷基、-S (0)2 (C「C6)烷基、-C(0)NH2, -C(0) (C「C6)烷基或-CF3 取代。在本发明的另一个实施方案中，D为四氢吡啶，其被-C(O) (CH2)jNR39(CH2)nR36取代，其中j为0_4的整数，η为0_6 的整数，且R36为-(CH2)n3OR37,其中η3为0-6的整数，其中R37为任选取代的C「C6烷基，且 R39 为 H ；Q为环烷基、杂芳基或苯基(例如环丙基、苯基或异噁唑)，其任选被0-4个独立选 择的R2tl(例如卤素、-CF3或-C1-C6烷基)取代。在本发明的另一个实施方案中，D为四氢吡唳，其在氮上被-C(O) (CH2)jNR39(CH2)nR36取代，其中j为0-4的整数，η 为0-6的整数，且R36为-(CH2)n3OR37,其中η3为0-6的整数，其中R37为任选取代的C1-C6烷 基，且R39为H;Ar为苯基，其被至少G 为
个卤素取代；且
NZ 为-0-；Ar为苯基，其被至少一个卤素取代；且 G 为 γ G 为 γQ
Q
1-3
109
Q为环烷基、杂芳基或苯基(例如环丙基、苯基或异噁唑)，其任选被0-4个独立选 择的R2tl(例如卤素、-CF3或-C1-C6烷基)取代。在本发明的另一个实施方案中，D为苯基，其被-(CH2) AR39(CH2)nR36取代，其中j为0-4的整数，η为0-6的整数， 且-(CH2)n-基团任选被C「C6烷基取代，R36为-(CH2)n3OR37,其中n3为0-6的整数，R37为任 选取代的C1-C6烷基，且R39为H或-C (0) -C1-C3烷基；Z 为-0-；Ar为苯基，其被至少一个卤素取代；且 Q为苯基或异噁唑，其任选被0-4个独立选择的卤素或C1-C6烷基取代；R13 为 H ；且X3和X4每个为H或与和它们相连的碳一起为环丙基。上式的一些化合物总体上可根据下述反应方程式制备。上式化合物的互变异构体 和溶剂合物(如，水合物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域中公知的。因此， 本发明的化合物可以为游离的、水合物或盐形式，且可以通过下述反应方程式示例的方法 得到。下述实施例和制备描述了制备和使用本发明的方式和方法，且是说明性的而不用 于限制。应该理解可以由其它实施方案，其也落入所附权利要求限定的本发明的精神和范 围内。本发明化合物的实例包括在下面实施例中描述的那些。化合物使用Chemdraw Ultra 10. 0 版或 8. 0. 3 版命名，该软件购自 Cambridgesoft. com, IOOCambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140 或从其演变而来。本文中的数据证明了本发明激酶抑制剂的抑制效果。这些数据使人们能够合理 地认为本发明化合物不仅用于抑制激酶活性、蛋白酪氨酸激酶活性或其其它实施方案，如 VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导，而且用作治疗增生性疾病(包括癌症和肿瘤生 长)的治疗剂。合成反应方程式和实验方法本发明化合物根据反应反应方程式或下述实施例使用本领域普通技术人员已知 的方法制备。这些反应方程式用于示例用于制备本发明化合物的一些方法。本领域技术人 员将识别可以使用其它一般合成方法。本发明化合物可以从市售的起始成分制备。根据本 领域技术人员已知方法，任何种类的取代可以用于起始成分以得到本发明的化合物。
具体实施例反应方程式1 (2-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_1_甲基_1Η_咪 唑-5-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(46)步骤1. 5-(1，3_ 二噁烷-2-基)_1_ 甲基-IH-咪唑(38) [Shafiee Α.，Rastkary N. ，Jorjani Μ. ，Shafaghi B. ，Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2002,2,69-76]向1-甲基-IH-咪唑-5-甲醛(2. 9g，26. 3mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入丙 烷-1，3- 二醇(4. Olg, 52. 7mmol)和CSA (0. 306g, 1. 317mmol)，且反应混合物加热至回流，同 时共沸移除生成的水，保持24小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，并用NaHCO3溶 液洗涤。然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(80% EtOAc/己烷至EtOAc)，得 到38 (2. 53g，57%产率)，为黄色油状物，其静置固化得到黄色固体。MS (m/z) 169. 2 (M+H)。步骤2.5-(1，3-二噁烷-2-基)-2-碘-1-甲基-IH-咪唑(39)于-78V，向 38(295g，l. 754mmol)在无水 THF(IOmL)中的溶液中力口入n-BuLi (0. 772mL, 1. 929mmol,2. 5M己烷溶液)，并将反应混合物搅拌20分钟。于_78°C缓 慢滴加碘(445mg，1. 754mmol)/THF(2mL)，同时保持温度，并将反应混合物在搅拌30分钟， 并通过添加水终止，然后用EtOAc萃取。有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，分离，用Na2SO4干 燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(20% EtOAc/己烷)，得到39(305mg，59%产率)，为白色 固体。MS (m/z) 294. 1 (M+H)。步骤3.2-(5-(1，3-二噁烷-2-基)-l-甲基-IH-咪唑-2-基)-7-氯噻吩并[3， 2-b]吡啶(40)于-78"C，向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(1) [Klemm, L. H. ；Louris, J. N. ；Boisvert, W. ；Higgins, C. ；Muchiri, D. R. J. Heterocyclic Chem.，22，1985，1249-1252] (11. 7g，， 69. Ommol)在THF(300mL)中的溶液中加入n-BuLi 溶液(30. 46mL, 76mmol, 2. 5M 己烷溶液)， 并将反应混合物搅拌10分钟。加入ZnCl2溶液(76. 15mL,76mmol, 1. OM的Et2O溶液)， 并将混合物于室温搅拌10分钟。将Pd(PPh3)4(2. 287mg，0. 104mmol)加入到39(5. 82g， 19. 79mmol)在THF(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在N2气氛下加热至回流，保持4小 时。然后将反应冷却至室温，并用氢氧化铵和EtOAc稀释。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤 并浓缩。所得物质用Et2O研磨，得到标题化合物40 (5. 79g，87%产率)，为白色固体。MS (m/ ζ) 336. 1 (M+H)。步骤4. 2-(5-(1，3_ 二噁烷 _2_ 基)_1_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基)-7_(2_ 氟 _4_ 硝 基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(41)将40 (5. 9g, 17. 57mmol)，2_ 氟 _4_硝基苯酚(5. 52g，35. Immo 1)和 NaHCO3 (1. 346g, 16. 02mmol)在Ph20(7mL)中的混合物加热至180°C，保持4小时。反应混合物冷却至室温， 并用DCM稀释，过滤并浓缩。通过柱层析纯化残余物(洗脱液EtOAc)，得到41(2. 5g，31% 产率)，为黄色固体。MS (m/z) :457. 1(M+H)。步骤5. 2-(5_( 二甲氧基甲基)-l-甲基-IH-咪唑_2_基)-7_(2_氟_4_硝基苯 氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(42)向 41(2. 5g，5. 48mmol)在 Me0H(200mL)中的溶液加入 CSA (127mg，0. 548mmol)，并 将反应混合物加热至回流保持5小时。然后将其冷却至室温，并加入固体NaHC03。将混合 物过滤，且将滤液浓缩至干。将残余固体溶于DCM中，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓 缩。所得固体用Et2O研磨，得到42(1. 8g，74%产率)，其没有进一步纯化就使用。MS (m/z) 445. 1 (M+H)。步骤6. 2- (7- (2-氟_4_硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶_2_基)甲 基-IH-咪唑-5-甲醛(43)向42(1. 8g，4. 05mmol)在丙酮(IOOmL)和水(IOOmL)中的溶液中加入稀 HCl(20mL，2M，40.0mmOl)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将其浓缩至干。将残余 固体溶解于DCM中，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得固体用Et2O研磨，得到 43 (1.3g，81%产率)，其没有进一步纯化就使用。MS (m/z) :399. 2(M+H)。步骤7. N-((2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_1_甲 基-IH-咪唑-5-基)甲基)-2-甲氧基乙胺(44)于室温，向43(1.3g，3. 26mmol)在无水DCM(50mL)中的悬浮液中加入2-甲氧 基乙胺(1.226g，16. 32mmol)，乙酸(0. 98g, 16. 32mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3. 46g，16. 32mmol)，并将反应混合物在室温搅拌24小时。然后用另一些DCM稀释，并用饱和NaHCO3 溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到44 (1. 5g，100%产率)，为黄色油状物，其在 下一步骤中以粗品使用，而没有进一步纯化。MS(m/z) :458.2(M+H)。步骤8. (2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_1_甲 基-IH-咪唑-5-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(45)于室温下，向44(1. 5g，3. 28mmol)在 DCM(50mL)中的溶液中加入 Boc2O(1. 073mg， 4. 92mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物浓缩至干，且残余物通过柱层析纯化 (洗脱液 EtOAc)，得到 45 (1. 3g，71 %产率)，为黄色固体。MS (m/z) 558. 2 (M+H)。步骤9. (2- (7- (4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)甲 基-IH-咪唑-5-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(46)向45(1. lg，0. 717mmol)在Me0H(30mL)和水(IOmL)中的溶液中加入氯化铵 (211mg，3. 95mmol)和锌(1. 61g，17. 76mmol)，并将反应混合物加热至回流，保持24小时。 将反应混合物冷却至室温，然后浓缩至干。残余物分配于DCM和水之间，并合并有机相，用 Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物46 (1. 04g, 100 %产率)，其在下一步骤中以粗品 使用，而没有进一步纯化。MS (m/z) :528.1 _)。反应方程式2 实施例12N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪唑_2_基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基硫代氨基甲酰基)-2_苯基乙酰胺(48)步骤10. (2-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2_b] 吡啶-2-基)-l-甲基-IH-咪唑-5-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(47)于室温，向46(375mg，0. 711mmol)在EtOH(5mL)和甲苯(5mL)中的混合物中的溶 液中加入苯基乙酰基异硫氰酸酯(phenylacetyl isothiocyanate) (189mg, 1. 066mmol)，并 将反应混合物在室温搅拌3小时。混合物浓缩至干，然后通过柱层析纯化(洗脱液，80% EtOAc/ 己烷至 EtOAc 的梯度)，得到 47 (400mg, 80% ),为红色固体。MS (m/z) 705. 2 (M+H)。步骤ll.N-(3-氟-4-(2-(5_((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪 唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基硫代氨基甲酰基(carbamothioyl))-〗-苯 基乙酰胺(48)向 47(400mg，0. 568mmol)在甲苯(IOmL)中的溶液中力卩入 TFA(0.874mL， 11. 35mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物浓缩至干，且残余物通过Gilson反 相HPLC纯化(Aquasil C18，洗脱液，35% MeOH/水至95% MeOH/水，含0. 05%甲酸的线性 梯度，60分钟运行)，得到48，为白色固体(305mg，65%产率)，为三氟乙酸盐。MS(m/z) 605. 3 (M+H)。实施例13Nl-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪唑_2_基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(49)步骤1. (2-(7-(2-氟-4-(3-氧代-3-(苯基氨基)丙酰胺基)苯氧基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-基)-l-甲基-IH-咪唑-5-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基 酯(47a)于室温，向46(333mg，0. 631mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入3-氧代-3-(苯基 氨基)丙酸(226mg,2eq, 1. 262mmol)和 EDC (242mg，2eq，1. 262mmol)，并将反应混合物在室 温搅拌24小时。然后浓缩至干，然后通过柱层析纯化(洗脱液，80% EtOAc/己烷至EtOAc 的梯度)，得到 47a(357mg，82% 产率)，为白色固体。MS (m/z) :689.4(M+H)。步骤2.NL(3-氟-4-(2-(5_((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪 唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(49)向 47(357mg，0. 518mmol)在甲苯(2OmL)中的溶液中加入 TFA (0. 799mL，20eq， 10. 36mmol)，并将反应混合物在室温搅拌5小时。混合物浓缩至干，且残余物通过Gilson 反相HPLC纯化(Aquasil C18，洗脱液，35% MeOH/水至95% MeOH/水，含0. 05%甲酸的线 性梯度，60分钟运行)，得到49，为黄色固体(270mg，88%产率)，为三氟乙酸盐。化合物49 的表征列于表1中。实施例14N1-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪唑_2_基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(50)标题化合物50类似于化合物49，从化合物46起始获得(反应方程式2)，但使用 3-(甲基(苯基)氨基)-3-氧代丙酸[US 2007/0004675 A_l]代替3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸。50的表征列于表1中。实施例15N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪唑_2_基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(51)标题化合物51类似于化合物49，从化合物46起始获得(反应方程式2)，但使用
1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸[US2007/0004675 A_l]代替3-氧代-3-(苯基氨基) 丙酸。51的表征列于表1中。实施例16N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪唑_2_基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺(52)标题化合物52类似于化合物49，从化合物46起始获得(反应方程式2)，但使用
2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰氯[US2007/0004675 A_l]在Hunig，s碱/DCM的存在下 代替3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸。52的表征列于表1中。表1 反应方程式3 2-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_1Η_吡唑基) 乙基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(80)步骤1.4-溴-1-(2-氯乙基)-IH-吡唑(75)于O °C，向 4-溴-IH-吡唑(5g, 34. 02mmol)，2_ 氯乙醇(2. 7mL, 40. 82mmol)和 PPh3 (10. 71g，40. 82mmol)在 THF(68mL)中的溶液中加入 DEAD (6. 4mL，40. 8mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后在减压下浓缩，残余物用乙醚处理，且过滤所得悬浮液。收 集滤液并在减压下浓缩，得到标题化合物75，其没有进一步纯化就用于下一步骤中。MS(m/ ζ) 209. 0(Μ+Η)。步骤2. 2-(4-溴-IH-吡唑基)-N_(2_甲氧基乙基)乙胺(76)将2-甲氧基乙胺(8. 9mL, 102. 06mmol)和氯化物 75(7. 13g，34. 02mmol)在 DMSO (20mL)中的溶液于60°C加热5小时。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用碳酸 氢钠水溶液，水和盐水洗涤。有机相进一步用IN HCl萃取，且收集酸萃取液，并用2N NaOH 碱化(pH 11)。碱性水溶液用DCM萃取，DCM萃取液用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩， 得到标题化合物76 (8. 44g，99% ),为褐色泡沫。MS (m/z) 248. 04 (M+H)。步骤3. 2-(4-溴-IH-吡唑-1-基)乙基(2_甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(77)将76(8. 44g，34. 02mmol)和 Boc2O(8. 91g，40. 82mmol)在 THF(68mL)中的溶液于 室温搅拌过夜。将反应混合物转移至快速色谱柱上，并用EtOAc/己烷1 3洗脱，得到标 题化合物 77(4. 2g，35% )，为透明浆液。MS (m/z) :349· 08 (M+1)。步骤4. 2-甲氧基乙基(2-(4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(78)将77(369. 3mg，1. 06mmol)，联硼酸频那醇酯(323. 2mg，1. 27mmol)， Pd(PPh3)4(61. 3mg，0. 05mmol)和 AcOK(312. 3mg，3. 18mmol)在 THF(2. ImL)中的混合物在 氮气下加热至回流过夜。然后用DCM稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩 得到粗制78( 1.06mmOl，100%产率)，其没有进一步纯化就用于下一步骤。MS(m/z) 396. 2 (M+H)。步骤5 :2_(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_1Η_吡 唑-1-基)乙基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(79)在氮气下，78(369. 3mg, 0. 93mmol)，7_(2_ 氟 _4_ 硝基苯氧基)-2-碘噻吩并[3， 2-b]吡啶(24) [US 2006/0287343 Al] (466. 6mg, 1. 12mmol)，Pd (PPh3) 4 (54mg，0. 05mmol)和 Na2CO3(305mg, 2. 8mmol)在DME(1. 9mL)中的混合物加热至回流过夜。然后用DCM稀释，用水 洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，洗脱液EOAc/Hex 1 l，Et0Ac，5%Me0H/DCM，得到标题化合物 79(203mg，39%)，为褐色透明浆液。MS(m/z) 558. 2(100% ) (M+H)。步骤6. 2-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_1Η_吡 唑-1-基)乙基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(80)从硝基化合物79起始，根据合成化合物126下所述的方法(反应方程式6，步骤 4，实施例 49)，得到标题化合物 80，100%产率。MS (m/z) 528. 3(100% ) (M+H)。实施例24N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)-IH-吡唑_4_基)噻吩并[3， 2-b]吡啶-7-基氧基)苯基硫代氨基甲酰基)-2_苯基乙酰胺(81)标题化合物81类似于化合物48 (实施例12)获得，但从胺80 (反应方程式3)起 始。81的表征列于表2中。实施例25N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)-IH-吡唑_4_基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(82)标题化合物82类似于化合物51 (实施例15)获得，但从胺80 (反应方程式3)起 始，且使用1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷-羧酸代替1_(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧 酸。82的表征列于表2中实施例26N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)-IH-吡唑_4_基)噻吩并[3， 2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1- 二甲酰胺(83)标题化合物83类似于化合物51 (实施例15)获得，但从胺80 (反应方程式3)起 始，且使用1_(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸。83的表征列于表2中。实施例27N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)-IH-吡唑_4_基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(84)标题化合物84类似于化合物50 (实施例14)获得，但从胺80 (反应方程式3)起 始，并使用3-(甲基(苯基)氨基)-3-氧代丙酸。84的表征列于表2中。表2 反应方程式4 实施例33N1-G-氟-4-(2-(l-(3-(2-甲氧基乙基氨基)丙酰基)_1，2，3，6_四氢吡 啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(102)步骤1. 1-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_5，6_ 二 氢吡啶-1 (2H)-基)丙-2-烯-1-酮(98)将丙烯酰氯(131.3mL,1.62mmol)加入到7_ (2_ 氟 _4_ 硝基苯氧基)_2_ (1，2，3， 6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶(85) [US 2007/0004675 Al] (150mg，0. 40mmol)和 K2CO3 (223. 4 1. 62mmol)的悬浮液中，并将混合物于室温搅拌过夜。然后过滤并在减压下浓 缩，得到标题化合物98(172mg，100%产率)，其没有进一步纯化就用于下一步骤中。MS (m/ ζ) 426. 1(M+1)。步骤2. 1-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_5，6_ 二 氢吡啶-1(2H)_基)-3-(2_甲氧基乙基氨基)丙烷-1-酮(99)将化合物98(171. Omg, 0. 4mmol)和 2-甲氧基乙胺(0. 14mL, 1. 62mmol)在 THF(98. ImL)中的溶液于室温搅拌过夜。然后用DCM稀释，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有 机相用IN HCl萃取，酸性水相通过加入IN NaOH碱化(pH 11)，并用DCM萃取。DCM萃取 液用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物99(89. 0mg，45%产率)，为膏状泡 沫。MS(m/z) :501·2(Μ+1)。步骤3 3-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_5，6_ 二 氢吡啶-1(2H)_基)-3_氧代丙基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(100)向化合物99(89mg，0. 178mmol)在THF (1. 778mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯 (46. 6mg, 0. 213mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，倒入硅胶柱上，并用5% MeOH/CH2Cl2洗 脱，得到标题化合物100(106mg，99%产率)，为红色透明浆液。MS (m/z) :601·3(Μ+1)。步骤4 3-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_5，6_ 二 氢吡啶-1(2H)_基)-3_氧代丙基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(101)从硝基化合物100起始，标题化合物101通过与对于下述合成化合物126 (反应方 程式6，步骤4)所述相同的方法获得。MS(m/z) :571.3(M+1)。步骤5和6. N1- (3-氟_4_ (2_ (1_ (3_ (2_甲氧基乙基氨基)丙酰基)_1，2，3，6_四氢 吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(102)标题化合物102类似于化合物84 (实施例27，表2)获得。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm) 8. 72 (dd, J = 6. 6, 1. 6Hz, , 1Η) ,7. 87 (dd, J = 12. 5，1. 6Hz，1H)，7· 68(s，1H)，7· 52-7. 36(m，7H)，7· 12(dd，J = 6. 8，1. 6Hz，1Η)， 6. 77-6. 73 (m, 1Η)，4. 95-4. 34 (m, 2H), 3. 91 (t, J = 5. 7Hz，0. 9H)，3. 82 (t，J = 5. 7Hz, 1. 1H)， 3. 69-3. 66 (m, 2H)，3. 43 (s,3H)，3. 38-3. 35 (m, 2H)，3. 34 (s, 2H)，3. 33 (s,3H)，3. 28 (m, 2H)， 2. 98 (t, J = 6. 0Hz, 1. 1H), 2. 91 (t, J = 6. OHz, 0. 9H)，2. 84 (m, 1. 1H)，2. 74(m，0. 9H)(推断 为二盐酸盐)。MS (m/z) :646·3(Μ+1)。反应方程式5 实施例36N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)呋喃_2_基)噻吩并[3，2_b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-2_氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺(110)步骤1. 5-(7-(2-氟_4_硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)呋喃_2_甲 醛(107)将7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2_碘噻吩并[3，2_b]卩比啶(24) [US 2006/0287343A1] (5. OOg, 12. Olmmol,反应方程式 4)]，5_ 甲酰基 _2_ 呋喃硼酸(2. 19g， 15. 19mmol)，Pd (PPh3) 2C12 (422mg, 0. 6mmol)，Na2CO3 (8. 53g，80. 50mmol)在 DME/ 乙醇 / 水 (60mL/40mL/40mL)混合物中的搅拌的悬浮液用氮气脱气15分钟，并于65°C氮气下加热5 小时小时。反应混合物冷却至室温，并过滤。滤饼连续用水和AcOEt洗涤。合并滤液和洗 涤液，用AcOEt萃取。萃取液连续用水，饱和氯化铵溶液，水和盐水洗涤，并浓缩。残余物 与滤饼合并，吸收到硅胶上，并进行快速硅胶柱层析(洗脱液AcOEt/DCM 10/90至20/90， 然后MeOH/DCM 5/95)，然后用AcOEt研磨，得到醛107 (3. 886g，84%产率)，为淡土色固体。 MS (m/z) :385. 0(Μ+Η)。步骤2. N- ((5- (7- (2-氟_4_硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)呋 喃-2-基)甲基)-2-甲氧基乙胺(108)将107(2. 00g，5. 20mmol)，2_ 甲氧基乙基胺(1. 954g，26. 02mmol)， NaBH(OAc) 3(5. 52g，26. 02mmol)和乙酸(1. 49ml, 26. 02mmol)在无水二氯甲烷中的悬浮液于 室温氮气下搅拌5天。然后反应混合物小心用饱和NaHCO3溶液(pH 8-9)终止，并用DCM萃 取。萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩得到标题化合物108，为橙黄色粘稠油状物。该 物质没有进一步纯化就用于下一步骤。MS (m/z) :444.2(M+H)。 步骤3和4· (5- (7- (4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)呋 喃-2-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(109)标题化合物109以2步从108根据与化合物45 (反应方程式1)和化合物126 (反 应方程式6)相似的方法得到，为黄色粘稠泡沫。MS (m/z) :514.3(M+H)。步骤5和6. N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)呋喃_2_基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺(110)标题化合物110以2步根据与合成化合物52 (实施例16，表1)所用相似的方法 得到，为灰白色固体。1H NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) :10. 59 (s，1H)，8. 50 (d，J = 5. 5Hz，
1211H)，7. 86 (dd, J = 12. 9，2. 3Hz, 1H)，7. 77 (s, 1H)，7. 67-7. 61 (m, 2H)，7. 50 (t, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 48-7. 40(m，3H)，7. 18 (tt, J = 7. 4，1. IHz, 1H)，7. 09 (d, J = 3. IHz, 1Η)，6. 64 (dd, J = 5. 5,1. OHz, 1Η)，6. 47 (d, J = 3. 5Hz, 1Η)，4. 02-3. 91(m，4H)，3. 78(s，2H)，3. 40 (t, J = 5· 7Ηζ，2Η)，3· 24 (s，3Η)，2· 71 (t，J = 5· 7Ηζ，2Η)，2· 26-2. 06 (m，1Η)。MS (m/z) 602. 3 (Μ+Η)。化合物111-113 (实施例37-39)以2步从胺109以与化合物48 (反应方程式2，实 施例12，)个51 (表2)相似的方法制备。化合物111-113 (实施例37-39)的表征列于表3中。 表3
化合物114-115 (实施例 40-41)从 5_ 溴甲基吡啶醛(Wang X.，Rabbat P. , 0'Shea P.，Tillyer R.，Grabovski E. J. J.，Reider P. S.，Tetrahedron Lett. 2000，41，4335)和 7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-碘噻吩并[3,2-b]吡啶(24) [US 2006/0287343A1]起始，根 据与反应方程式5中所示相似的方法制备。化合物114-115 (实施例40-41)的表征列于表 4中。 表 4 反应方程式6
, 实施例49N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并[3，2_b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺(128)步骤1.6-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_甲 酸(nicotinaldehyde)(123)
向7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2_碘噻吩并[3，2_b]吡啶(24) [US 2006/0287343A1] (6g，14. 42mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液中加入6-溴吡啶_3_甲醛 (3. 22g, 17. 30mmol)，四(三苯基膦)合钯(0. 500g，0. 433mmol)和六甲基二锡烷(3. 29mL, 15. 86mmol)。混合物于100°C加热20小时。然后浓缩，并在硅胶上吸附，转移到硅胶柱上， 并用 DCM/MeOH(100/0，99/1，98/2，97/3)洗脱，得到标题化合物 123 (2. 864g，50 % 产率)。 MS(m/z) 396. 1(M+H)。 步骤2 :N- ((6- (7- (2-氟_4_硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡 啶-3-基)甲基)-2_甲氧基乙胺(124)将123(700mg，1. 77mmol)和 2-甲氧基乙胺(185 μ L，160mg，2. 12mmol)在 DCM(7mL)中的混合物于室温搅拌10分钟。然后用NaBH(OAc) 3 (526mg，2. 48mmol)处理，并 在室温搅拌过夜。反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤。合 并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，使用4-8% MeOH/ DCM 的梯度，得到 124(675mg，65%产率)。MS (m/z) 455. 2 (M+H) 步骤3 (6-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基) 甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(125)将124 (470mg, 1. 03mmol)和 Boc 酸酐(338mg, 1. 55mmol)在 THF(IOmL)中的溶液 在室温搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，且残余物通过快速色谱法纯化，使用EtOAc作为洗 脱液，得到 125(443mg，77%产率。MS(m/z) :555. 2(M+H)。步骤4 (6-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基) 甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(126)将125(443mg,0. 80mmol)和 NH4Cl (37mg, 0. 68mmol)在 2 IEtOH/ 水混合物 (10. 5mL)中的溶液用铁粉(380mg，6. 79mmol)处理，并在回流搅拌1小时。然后反应混合物 经硅藻土垫过滤并浓缩，得到标题化合物126，其没有进一步纯化就使用(440mg，100%产 率)。MS (m/z) 525. 2 (M+H)。步骤5. (6-(7-(2-氟_4_(2_氧代_3_苯基咪唑烷-1-羧酰胺基)苯氧基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(127)将126(100mg，0. 19mmol)和异-Pr2NEt (133 μ L，99mg，0. 76mmol)在 DCM (2mL)中 的溶液于0°c用3-氧代-3-苯基咪唑啉-1-甲酰氯(51mg，0. 23mmol)处理，并在室温搅拌 2小时。然后浓缩反应混合物，并分配于EtOAc (5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)之间。合并 有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，使用0-5% MeOH/ EtOAc 梯度作为洗脱液，得到 127(61mg,44% )。MS (m/z) 713. 3 (M+H)。步骤6. N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺(128)将HCl气体鼓入127(61mg，0. 08mmol)在DCM中的溶液中。盖上烧瓶，并将混合 物于室温搅拌30分钟。通过过滤收集形成的沉淀，并用DCM洗涤，得到128(52mg，84%产 率)，推测为三盐酸盐。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 10. 59 (s，1H)，9. 34 (br. s，2H)， 8. 75 (s，1H)，8· 62 (d, J = 5. 7Hz, 1H)，8· 43 (s, 1H)，8· 38 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，8· 15 (dd, J = 8. 2,2. IHz, 1Η)，7· 86 (dd, J = 12. 9,2. 4Hz, 1Η)，7· 62 (d, J = 7. 6Ηζ，2Η)，7· 4_7· 6(m，4H)， 7. 17 (t，J = 7. 3Ηζ，1Η)，6. 81(d，J = 5. 5Hz，1Η)，4. 25 (m，2Η)，3. 95 (m，4Η)，3. 62 (m，2Η)，
1253. 29 (s，3H)，3. 13 (br. s，2H)。MS (m/z) :613· 3 (Μ+Η) 4-(2-(5-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶_2_基)噻吩并[3，2_b]吡啶_7_基 氧基)-3-氟苯胺(139)步骤1. 6-(7-氯噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_甲醛(136)将7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(1) (4. 02g，23. 70mmol)在 THF(150mL) [Klemm,L. H.； Louris, J. N. ；Boisvert, W. ；Higgins,C. ；Muchiri,D. R. ； J. HeterocyclicChem. ,22,1985, 1249-1252]中的溶液在乙腈/干冰浴中冷却至-40°C。通过注射器滴加n_BuLi (9. 95mL, 24.88讓01，2.511的己烷溶液)。将暗色混合物搅拌15分钟。通过注射器加入氯化锌 (24. 88mL, 24. 88mmol, IM的乙醚溶液)。将混合物温热至0°C，然后加入四(三苯基膦)合 钯(1. 095g, 0. 948mmol)。将该暗色混合物搅拌10分钟，并加入6-溴吡啶-3-甲醛(4. 41g， 23. 70mmol)。混合物加热至回流，并迅速形成沉淀。3小时后，反应混合物冷却至室温，用 2mLNH4Cl停止，并放置过夜。固体通过抽滤分离，用少量THF洗涤，并悬浮在水(200mL)和 EtOAc(IOOmL)的混合物中，通过抽滤分离，且最后用乙酸(IOOmL)研磨，并在真空中干燥， 得到标题化合物 136(4. 95g，76%产率)。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) 10. 13 (s，1H)， 9. 14 (d, J=L 4Hz, 1H)，8· 70 (d, J = 5. IHz, 1Η)，8· 65 (s, 1Η)，8· 53 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)， 8. 39 (dd, J = 8. 4,2. 1Hz，1Η)，7· 65 (d，J = 4·9Ηζ，1Η)。MS (m/z) :275· 1 (Μ+Η)。步骤2.2-(5-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶_2_基)_7_氯噻吩并[3，2_b]吡 啶(137)将136 (2. 69g, 9. 79mmol)，乙二醇(2. 184mL, 39. 2mmol)，和(IR) - (-)-10-樟脑磺 酸(0. 227g,0. 979mmol)在甲苯(150mL)中的悬浮液用Dean-Stark分水器加热至回流。3 小时后，混合物冷却，并通过硅藻土过滤(通式仍保持温的)。滤液用水，NaHCO3(饱和水溶 液)，NaOH(aq)和盐水洗涤。然后溶液通过MgSO4干燥，并浓缩，得到化合物137 (2. 77g,89% 产率)，为灰白色固体。MS (m/z) :319. 1(M+H)。步骤3 :2-(5-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶_2_基)_7_ (2_氟_4_硝基苯氧 基)噻吩并[3，2-b]吡啶(138)根据上述合成化合物41 (反应方程式1)所述的方法，但是化合物40替换为化合 物 137，得到标题化合物 138，72%产率。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :8· 68 (d，J = 步骤4 :4-(2-(5-(l，3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶_2_基)噻吩并[3，2_b]吡 啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(139)根据上述合成化合物126 (反应方程式6)的方法，但是化合物125替换为化合 物 138，得到标题化合物 139，95%产率。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :8· 68 (d，J =
1.8Hz, 1Η)，8. 50 (d, J = 5. 5Hz, 1Η)，8. 36 (s, 1Η)，8. 29 (d, J = 8. 2Hz, 1Η)，7. 96 (dd, J = 8. 2，2.0Hz，1Η)，7. 11 (t，J = 9. OHz, 1Η) ,6. 60 (d, J = 5. 3Hz，1Η)，6. 53 (dd，J = 13.1，
2.5Hz, 1Η)，6· 44 (dd, J = 8· 7，1. 9Hz, 1Η)，5· 87 (s, 1Η)，5· 55(s，2H)，4· 11-4. 07(m，2H)， 4. 00-3. 97 (m, 2Η)。MS (m/z) :410· 2 (M+H)。方应方程式8
HATU ； Dl PEA; DMF;室温
139
140
TFA;
丙酮/H2O; Δ
OHC
MeO ΝΗ2
NaBH(OAc)3 AcOH/THF; 2天
MeO
142:实施例51实施例51N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并[3，2_b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(142)步骤1.N-(4-(2-(5-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶_2_基)噻吩并[3，2_b] 吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-苯基环丙烷-1，1- 二甲酰胺(140)
127
向苯胺139 (反应方程式7) (0. 46g, 1. Immo 1)在无水DMF(20mL)中的混合物中 加入酸1_(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(0. 46g，2. 2mmol), DIPEA(0. 98mL，5. 6mmol)和 HATU(1. 07g，2. 81mmol)，并将混合物于室温搅拌18小时。然后分配在乙酸乙酯和水之间； 合并有机相，用水，IM NaOH，饱和NH4Cl,和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物进行 硅胶色谱法(洗脱液2%甲醇/乙酸乙酯)，得到140(0. 23g，34%产率)。1H NMR(400MHz， DMS0-d6) δ (ppm) 10. 37 (s，1H)，9· 98 (s，1H)，8· 68 (s，1H)，8· 53 (d，J = 5. 3Hz，1H)，8· 40 (s， 1H),8. 31 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 97 (dd, J = 8. 2，2. 0Hz，1H)，7. 90 (dd，J = 13. 1，2.0Hz， 1H)，7. 62 (d, J = 7. 6，2H)，7. 53-7. 46 (m, 2H)，7. 30 (t, J = 7. 4Hz,2H)，7. 06 (t, J = 7. 4Hz, 1H) ,6. 66 (d, J = 5. 3Hz，1H)，5· 88(s，1H)，4· 11-3. 97(m，4H)，1. 47(brs，4H)。MS(m/z) 597. 2 (M+H)。步骤2. N-(3-氟-4-(2-(5-甲酰基吡啶_2_基)噻吩并[3，2_b]吡啶_7_基氧 基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(141)将化合物140(0. 22g，0. 37mmol)溶解于丙酮(50mL)中得到无色溶液。反应混合 物用水(20mL)和TFA(2mL)稀释，并加热至回流，保持2小时。然后冷却并浓缩。沉淀的产 物通过抽滤分离。将少量甲苯(5mL)加入到湿固体中，且混合物浓缩以共沸移除水。残余 物在真空中干燥，得到醛141(0. 21g，103%产率)。MS (m/z) :553.2_)。 步骤3 :N-(3-氟-4-(2-(5_((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(142)将酸141(0. 20g，0. 362mmol)和 2-甲氧基乙基胺(0. 158mL，1. 810mmol)溶解于 THF(50mL)中得到无色溶液。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0. 384g，1. 810mmol)，并将混合物 于室温搅拌20小时。加入额外的2-甲氧基乙基胺(0. 158mL, 1. SlOmmol)和三乙酰氧基硼 氢化钠(0. 384g，1. SlOmmol)，且混合物再搅拌20小时。然后浓缩，分配在水和二氯甲烷之 间。合并有机相，用H2O, IM NaOH和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物通过Gi Ison 反相HPLC纯化(Aquasil C18，40-90% MeOH/水，30分钟，洗脱 20分钟)，并冻干，得到标 题化合物142。也分离起始物质(50mg)。回收的起始物质再次进行反应条件，但是在乙酸(5mL)中，使用ImL甲氧基乙基 胺和0.030g三乙酰氧基硼氢化钠。搅拌5分钟后，浓缩混合物。残余物如上所述通过 Gilson反相HPLC纯化。分离的产物-标题化合物142与上述的合并(0. 13g，59%产率)， 为无色固体。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) 10. 38 (s，1H)，9· 99 (s，1H)，8· 55 (s，1H)， 8. 51 (d, J = 5. 5Hz，lH)，8. 31(s，lH)，8. 22 (d, J = 9. 4Hz，lH)，7. 92-7. 87 (m，2H)，7. 62 (d, J = 7. 5Hz,2H)，7. 52-7. 43 (m, 2H)，7. 34-7. 27 (m, 2H)，7. 08-7. 04 (m, 1H)，6. 64 (d, J = 5. 5, 2H)，3. 77(s，2H)，3. 40 (t, J = 5. 7Hz，2H)，3. 23(s，3H)，2. 64 (t, J = 5. 7Hz，2H)，1. 47 (s, 4H)。MS (m/z) :612.3(M+H)。反应方程式9 步骤1. N-((6-溴吡啶-3-基)甲基)_2_甲氧基乙胺(143)向6-溴吡啶-3-甲醛(5g，26. 9謹ol)在DCM(40mL)中的溶液中加入2_甲氧基乙 基胺(2. 80mL，32. 3mmol)。10分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(7. 98g，37. 6mmol)加入到混 合物中，并于室温搅拌17小时。将DCM(100mL水(50mL和NH4Cl (50mL)加入到反应混合物 中。合并有机相，且水层用DCM(3xl00mL)萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤，并在减压下浓 缩。残余物通过快速柱层析纯化，洗脱液98/2至95/5DCM/MeOH，得到标题143 (2. 958g，45 % 产率)，为褐色油状物。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :8· 31 (dd, J = 2. 6,0. 6Hz, 1Η)， 7. 70 (dd, J = 8· 2，2. 6Hz, 1Η)，7. 58 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，3. 69 (s, 2Η)，3. 37 (t, J = 5. 8Hz, 2Η)，3· 22 (s，3Η)，2· 60 (t，J = 5· 8Ηζ，2Η)。MS (m/z) : 245. 1 (Μ+Η)。步骤2. (6-溴吡啶-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(144)向143 (13. 072g, 53. 3mmol)在THF (40mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯 (14.86mL，64.0mmOl)。将混合物于室温搅拌16小时，并在减压下浓缩。残余物通过快 速柱层析纯化，洗脱液己烷/EtOAc :7/3，6/4，5/5，得到标题化合物144(16. 196g，88%产 率)，为黄色油状物。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 8. 26 (dd, J = 2. 4，0. 8Hz，1H)， 7. 64-7. 58(m，2H)，4· 39(s，2H)，3· 40-3. 33(m，4H)，3· 20(s，3H)，1. 41-1. 31 (m，9H)。MS (m/ ζ) 345. 2 (Μ+Η)。步骤3. (6-(7-氯噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)甲基(2-甲氧基乙 基)氨基甲酸叔丁基酯(145)于-780C,向7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(1) (8. 84g，52. Immo 1)在 THF(IOOmL)中 的溶液中加入正-丁基锂(20. 86mL, 52. Immo 1)。30分钟后，于_78°C加入氯化锌(52. ImL, 52. lmmol) (1M的乙醚溶液)，且反应混合物温热至室温。1小时后，加入四(三苯基膦)合 钯(1. 004g,0. 869mmol)和 144(6g, 17. 38mmol)在 THF(25mL)中的混合物，且将混合物加 热至回流，保持1小时。然后分配在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间。收集有机层，且水 层用EtOAc萃取(3xl00mL)。合并的有机层用盐水洗涤，并在减压下蒸发。残余物通过快速柱层析纯化，洗脱液己烷/EtOAc :5/5，3/7，0/10，得到化合物145 (5. 41g，72%产率)。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :8· 65 (d, J = 5. IHz, 1Η)，8· 52 (d, J=L 6Hz, 1Η)，8· 39 (s, 1Η)，8· 27 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7· 80 (dd, J = 8. 1,2. IHz, 1Η)，7· 58 (d, J = 5. IHz, 1Η)， 4. 48 (s，2Η)，3. 43-3. 35 (m, 4Η)，3. 22 (s, 3Η)，1. 43-1. 33 (m, 9H)。MS (m/z) :434· 2 (M+H)。步骤4. (6-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基) 甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(126)向4-氨基-2-氟苯酚(1. 933g，15. 21mmol)在DMSO (30mL)中的溶液中加入叔丁 醇钾(2. 017g, 17. 97mmol)。30分钟后，加入氯化物145 (6g，13. 83mmol)，且反应混合物于 100°C加热45分钟。混合物冷却，然后倒入40-45°C的水(250mL)中，并搅拌30分钟。通过 过滤收集沉淀，用水(2x30mL)洗涤，并干燥过夜。粗制固体用Et2O研磨(50mL)l小时，得 到标题化合物126(4. 18g，58%产率)，为褐色固体。MS (m/z) 525. 2 (M+H) 步骤5. (6-(7-(4-氨基-3-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基) 甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(126a)向4-氨基-3-氟苯酚在DMSO (12mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(0. 824g， 7. 34mmol)。30分钟后，加入中间体145(2. 451g，5. 65mmol)，且反应混合物于100°C加热 1.5小时。然后冷却，倒入40-45°C的水(50mL)中，并搅拌30分钟。加入EtOAc (40mL)， DCM(40mL)和水(40ml)，并通过加入HCl调节pH至7。通过纸过滤器过滤移除固体，且分离 2相。收集有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化，洗脱液 DCM/MeOH :99/1，98/2，95/5，得到中间体 126a (0. 952g，32%产率)。MS (m/z) :525· 2 (M+H)。反应方程式10 实施例52N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并[3，2_b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺步骤1 (6-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨基甲酰基)_环丙烷羧酰胺基)苯氧基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(146)向苯胺 126(0. 58g，1. Immol)和 DIPEA(0. 58mL，0. 43g，3. 3mmol)在无水 DMF(20mL)中的混合物中加入1_(4_氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(0. 35g，1. 5mmol)和HATU(0. 72g，1. 9mmol)，并将混合物于室温搅拌18小时。然后分配于乙酸乙酯和水之间， 有机相用水，IM NaOH，盐水洗涤，干燥(MgSO4),过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙 酯)，得到标题化合物 146(0. 60g，74%产率)。1H NMR(400MHz,DMS0-d6) δ (ppm) 10. 40(s, 1H)，10. 01 (s，1H)，8. 52-8. 49 (m, 2H)，8. 33 (s, 1H)，8. 27-8. 24 (m, 1H)，7. 92-7. 88 (m, 1H)， 7. 78(dd, J = 8. 2,2. IHz, 1H) 7. 65-7. 60 (m，2H)，7. 52-7. 42 (m，2H)，7. 14(t, J = 8. 8Hz，2H)， 6. 65 (d, J = 5. IHz 1H)，4. 47 (s, 2H)，3. 42-3. 30 (m, 4H)，3. 22 (s, 3H)，1. 46-1. 30 (m, 13H)。 MS(m/z) 730. 1 (M+H)。步骤2. N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(147)向在二氯甲烷(50mL)中的化合物146(0. 59g，0. 81mmol)中加入TFA(3mL)。搅拌溶 液18小时，然后浓缩。将残余物分配于二氯甲烷和IM NaOH之间，然后过滤移除不溶物。合 并有机相，用IM NaOH,盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到标题化合物147 (0. 35g， 69%产率)。IH WR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :10· 40 (s，1H)，10. 01 (s，1H)，8· 55 (d，J = 1.6Ηζ，1Η)，8. 51(d，J = 5. 3Hz，1Η)，8. 31 (s，1Η)，8. 22 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7. 92-7. 87 (m， 2H)，7. 65-7. 61 (m, 2H)，7. 52-7. 43 (m, 2H)，7. 17-7. 12 (m, 2H)，6. 64 (d, J = 5. 5Hz, 1H)， 3. 77(s，2H)，3. 40 (t, J = 5. 7Hz，2H)，3. 23(s，3H)，2. 64 (t, J = 5. 7Hz，2H)，1. 46 (brs,4H)。 MS(m/z) :630. 1(M+H)。反应方程式11 实施例531-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并[3,2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(5_甲基异噁唑-3-基)脲步骤1. (6-(7-(2-氟-4-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-噻吩并[3， 2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(148)于0°C，向三光气(1.00g，3. 4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入3_甲基-5-氨基异噁唑(1.0g，10.2mmOl)。将混合物温热至室温，并搅拌1小时。加入 DIPEA(3. 6mL，20. 4mmol)，得到氨基甲酰氯(carbamyl chloride)悬浮液。将一半该悬浮液 分小份加入到苯胺126(0. 26g，0. 50mmol)溶液中。将混合物加热至回流2小时，然后冷却。 然后用，IM NaOH，和盐水洗涤，干燥(MgSO4),过滤并浓缩。残余物进行硅胶色谱法(5%甲 醇 / 乙酸乙酯)，得到 148(0. 28g，87%产率)。MS (m/z) :649. 2(M+H)。步骤2 :l-(3-氟-4-(2-(5_((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(5_甲基异噁唑-3-基)脲(149)向在二氯甲烷(75mL)中的化合物148 (0. 27g，0. 42mmol)中加入TFA(3mL)。搅 拌溶液18小时，然后浓缩。将残余物分配于二氯甲烷和IM NaOH之间，并过滤移除不溶 物。合并有机相，用IM NaOH,盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，并浓缩。残余物用乙醚 研磨，得到标题化合物 149(0. 10g，45%产率)。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 9. 67 (s, 1H)，9· 23 (s，1Η)，8· 56 (d, J=L 4Hz, 1Η)，8· 51 (d, J = 5. 3Hz, 1Η)，8· 31 (s, 1Η)，8· 22 (d, J =8. OHz, 1Η)，7. 88 (dd, J = 8. 0，2. OHz, 1Η)，7. 73 (dd, J = 12. 9，2. 3Hz, 1Η)，7. 46 (t, J = 9. OHz, 1Η)，7. 29-7. 26 (m, 1Η)，6. 65 (d, J = 5. 5Hz, 1Η)，6. 55 (s, 1Η)，3. 77(s，2H)，3. 40 (t, J =5· 7Ηζ，2Η)，3· 23 (s，3Η)，2· 64 (t，J = 5· 7Ηζ，2Η)，2· 36 (s，3Η)。MS (m/z) : 549. 1 (Μ+Η)。反应方程式12 3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)苯乙基(2-甲氧基乙 基)氨基甲酸叔丁基酯(156)步骤1 2-(3-碘苯基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(151)向3-碘苯基乙酸(1. 12g,4. 3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入草酰氯 (0. 75mL，8. 6mmol)和DMF(0. 05mL)。将混合物于室温搅拌1小时并浓缩。残余物溶解于 无水THF(40mL)中，并加入2-甲氧基乙基胺(2. OmL, 23mmol)。将混合物搅拌2小时，并浓 缩。残余物分配于水和乙酸乙酯之间，合并有机相，用IM HCl，水，饱和NaHCO3，盐水洗涤， 干燥(MgSO4),过滤并浓缩，得到纯的 151(1. 23g,89% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 64-7. 61 (m, 2H)，7. 26-7. 24 (m, 1H)，7. 10-7. 06 (m, 1H) ,5. 81 (br s, 1H)，3. 49 (s,2H)， 3. 44-3. 40 (m, 4H)，3. 32 (s, 1H)。MS (m/ζ) 320. 1 (M+H)。步骤2和3. 3-碘苯乙基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(153)在室温，向TiCl4(lM的二氯甲烷溶液，7. 5mL，7. 5謹ol)加入硼氢化钠(0. 60g， 15mmol)，得到深蓝色溶液。将其加入到酰胺151 (1. 22g，3. 8mmol)在DME (70mL)中的溶液 中，且将所得深色混合物搅拌20小时。浓缩混合物，将残余物分配于二氯甲烷和NH4OH(aq) 之间，并过滤。分离滤液，有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4),过滤并浓缩得到粗制胺152。将该物质溶解于二氯甲烷(IOOmL)中，并加入Boc2O (1. 06g, 4. 8mmol)，DMAP (0. 055g, 0. 63mmol)和三乙胺(0. 80mL, 5. 6mmol)，并将混合物于室温搅拌3小时。然后用水，饱和 NaHCO3，盐水洗涤，干燥(MgSO4),过滤并浓缩。硅胶色谱法(15%乙酸乙酯/己烷)，得到标 题化合物 153(0. 95g，79%产率)。MS (m/z) :305· 9 (M-Boc+H)。步骤4. 2-甲氧基乙基(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(154)将化合物153 (0. 95g，2. 3mmol)，联硼酸频那醇酯(0. 65g，2. 6mmol)，乙酸钾 (0. 80g,8. 2mmol)和四(三苯基膦)合钯(0. 20g,0. 17mmol)悬浮于甲苯(75mL)中。混合 物用N2流脱气，并在回流下加热3小时。然后将混合物冷却，并在减压下移除甲苯。残余 物分配于水和乙酸乙酯之间，合并有机相，用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩得到 标题化合物154，其没有进一步纯化就用于下一步骤。步骤5. 3-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)苯乙基(2-甲 氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(155)将碘噻吩并吡啶24 (反应方程式4) (0. 89g，2. Immo 1)和硼酸酯154(2. 3mmol)溶 于无水DME (IOOmL)中。将氟化铯(0. 96g,6. 3mmol)和碳酸氢钠(0. 60g,7. Immo 1)溶于水 (每个5ml)中，并加入到反应混合物中。加入四(三苯基膦)合钯(0. 10g，0.086mmol)，然 后将混合物加热至回流，保持18小时，并冷却。将混合物分配于乙酸乙酯和水之间，用盐 水洗涤，干燥(MgSO4),过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(25-75%乙酸乙酯/己烷)，得到标 题化合物 155(0. 44g，37%产率)。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :8· 60 (d, J = 5. 3Hz, 1Η)，8. 47 (dd, J = 10. 6,2. 7Hz, 1Η)，8. 22-8. 18 (m, 1Η)，8. 10-8. 06 (m, 1Η)，7. 75-7. 67 (m, 3Η)，7. 43 (t，J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 29-7. 25 (m, 1Η)，6. 94 (d, J = 5. 3Hz, 1Η)，3. 45-3. 25 (m, 6Η)， 3. 23(s，3H)，2· 83 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，1. 35-1. 25(m，9H)。MS (m/z) 568. 3(M+H)。步骤6. 3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)苯乙基(2-甲 氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(156)向硝基化合物 155(0. 44g，0. 78mmol)和锌粉(0. 65g, IOmmol)在甲醇(50mL)中的 混合物中加入氯化铵(0.075g，1.4mmOl)/水(6mL)。所得混合物加热至回流，保持2小时， 然后冷却，通过硅藻土过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(70%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化 合物 156(0. 36g，88%产率)。MS (m/z) :538. 3(M+H)。反应方程式13 实施例55N-(3-氟-4-(2-(3-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)苯基)噻吩并[3，2_b]吡 啶-7-基氧基)苯基硫代氨基甲酰基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(157)步骤1和2. N-(3-氟_4_(2_(3_(2_(2-甲氧基乙基氨基)乙基)苯基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基硫代氨基甲酰基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(157)向156(0. 17g，0. 32mmol)在1 1无水乙醇/甲苯(20mL)中的溶液中加入对氟 苯基乙酰基异硫氰酸酯(p-fluorophenylacetyl isothiocyanate) (0. llg，0. 56mmol)在 1 1无水乙醇/甲苯(5mL)中的混合物，且反应于室温搅拌2小时。减压下移除溶剂，且残 余物通过硅胶色谱法纯化(75%Et0Ac/己烷)，得到中间体Boc-保护的产物[反应方程式 中未示出]，为白色固体。将该物质溶解于二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(3mL)中，并于室温 搅拌6小时。然后浓缩混合物，且残余物通过Gilson反相HPLC纯化(Aquasil C-18column, 35-85% Me0H/H20+HC02H, 30分钟，线性梯度洗脱)并冻干，得到标题化合物157(0. IOOg, 50 % 产率)。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 8. 55 (d, J = 5. 3Hz，1H)，8. 24 (s，1H)， 8. 06 (s, 1H), 8. 03-8. 00 (m, 1H), 7. 76 (s, 1Η), 7. 73 (d, J = 7. 8Hz，1Η)，7. 57-7. 53 (m，2Η)， 7. 43 (t, J = 7. 6Hz，1Η)，7. 40-7. 35(m，2H)，7. 32(d，J = 7. 6Hz，1Η)，7. 21-7. 16 (m，2Η)， 6. 67 (d, J = 5. 5Hz, 1Η)，3· 84(s，2H)，3· 43 (t, J = 5. 5Ηζ，2Η)，3· 24(s，3H)，2· 92-2. 82 (m, 4H)，2.79(t，J = 5·5Ηζ，2Η)(推测为甲酸盐)。MS (m/z) :633.2_)。实施例56N-(3-氟-4-(2-(3-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)苯基)噻吩并[3，2_b]吡 啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(159)步骤1.3-(7-(2-氟-4-(1_(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酰胺基)苯氧基)-噻吩 并[3，2-b]吡啶-2-基)苯乙基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(158)向在无水DMF(6mL)中的苯胺156(0. 17g,0. 32mmol)中加入1_ (苯基氨基甲酰基) 环丙烷羧酸(0. 22g, 1. Immo 1)，DIPEA (0. 3mL, 0. 2g, 1. 5mmol)，和 HATU (0. 50g, 1. 3mmol)，并 将混合物于室温搅拌18小时。然后分配于乙酸乙酯和水之间，合并有机相，用水，NaHCO3iatl), 盐水洗涤，干燥(MgSO4),过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(75%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物 158(0. 148，62%产率)。MS(m/z) :725·3(Μ+Η)。步骤2. N-(3-氟-4-(2-(3-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)苯基)噻吩并[3，2_b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(159)将化合物158(0. 14g，0. 20mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(2mL)中， 并于室温搅拌6小时。浓缩混合物，通过反相HPLC(Aquasil C_18柱，35_85 % MeOH/ H20+HC02H，30分钟，线性梯度洗脱)纯化，并冻干，得到标题化合物159(0. 080g，65%产 率)。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 10. 37 (s, IH), 9. 98 (s, IH), 8. 50 (d, J = 5. 3Hz, 1Η)，8. 26 (s，1Η)，8. 04 (s, 1Η)，7. 90 (d, J = 12. 9Hz, 1H)，7. 76-7. 74 (m, 1H)，7. 72-7. 68 (m, 1H)，7. 63-7. 60 (m, 2H)，7. 53-7. 39 (m, 3H)，7. 32-7. 27 (m, 3H)，7. 08-7. 03 (m, 1H)，6. 59 (d, J =5. 5Hz, 1H)，3· 38(t, J = 5. 7Ηζ，2Η)，3· 22(s，3H) ；2. 84-2. 78 (m, 4H) ；2. 72(t, J = 5. 7Hz, 2H) ;1.48-1.46(111，4!1)(推测为甲酸盐)。MS (m/z) :625.3_)。
反应方程式14 实施例1791-环丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪 唑-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(287)向286(150mg，0. 233mmol，以与化合物47或47a，反应方程式2相似的方法得 到)在 DCM(Iml)中的溶液中加入三乙基硅烷(37.9mg，0.326mmol，1.4eq·)，TEA(3. 3mg, 0. 0033mmol,0. 14eq,)和 Pd(OAc) 2 (2. 089mg，0. 04eq，9. 31 μ Μ)，并将反应混合物加热至回 流，保持3天。3天后(未完全)停止反应，且反应混合物用EtOAc和水萃取。合并有机相，用 Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(30% MeOH/EtOAc)，得到标题化合物287 (21mg, 18%产率)，为黄色固体。化合物287的表征列于表6。反应方程式15 实施例1801-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并[3,2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)脲(289)步骤1 (6-(7-(2-氟-4-脲基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基) 甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(288)^O0C,向化合物126(3. Og, 5. 72mmol)在AcOH(13. 6mL)中的溶液中加入氰酸钠 (sodium cyanate) (0. 743g，11.44mmol，2eq.)在水(5. 2mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌20小时。加入水(IOOmL)，且反应混合物变为悬浮液。30分钟后，通过过滤收集固体，且 产物滤饼用水(2x20mL)洗涤，真空中干燥并通过Biotage SPl快速纯化体系纯化(洗脱液， EA/MeOH, 100/0 至 90/10 梯度)，得到 288，为白色固体(2. Og, 3. 52mmol，62%产率)。MS (m/ ζ) 568. 4(M+H)。步骤2 :l-(3-氟-4-(2-(5_((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(289)向化合物 288(0. 33g，0. 581mmol)于 DCM(11. 6mL)中的溶液中加入 TFA(0. 53mL, 6. 98mmol, 12eq.)。反应混合物于室温搅拌24小时，浓缩，且残余物通过Biotage SPl快速 纯化体系纯化(洗脱液，梯度DCM/Me0H/NH40H, 95/5/0. 1至9/1/0. 2)，得到289，为白色固 体(0. 256g，0. 548mmol，94%产率)。化合物289的表征列于表6。反应方程式16
303:实施例191实施例191N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并[3, 2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-3-苯基-2-硫代咪唑烷-1-甲酰胺(303)步骤1. 1-苯基咪唑烷-2-硫酮(301)将1，1'-硫代羰基二咪唑(4. 51g，25. 3mmol)加入到N-苯基乙二胺(3mL， 23. 02mmol)在THF (230mL)中的溶液中，并将混合物于室温搅拌2小时。加入DCM，且溶液用 IN HCl洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到标题化合物301(1. 45g，8. 13mmol, 35. 3%产率)。m/z :179. 1(M+H)+。
步骤2. (6-(7-(2-氟_4_(3_苯基_2_硫代咪唑烷羧酰胺基)苯氧基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(302)将双光气(0. 023ml, 0. 191mmol) 一次性加入到126 (反应方程式6或9) (0. 200g,
0.381mmol)在THF (3. 81ml)中的溶液中，并剧烈搅拌反应混合物2小时。依次加入1_苯 基咪唑烷-2-硫酮(301,0. 102g,0. 572mmol)和氢化钠(60 %在矿物油中)(0. 046g,
1.143mmol)，且混合物再于室温搅拌1小时。然后粗制混合物悬浮于EtOAc中，用水洗涤， 用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(柱=Luna C18 (2)，5. Ocm ID ；梯度80% MeOH 至 95% MeOH/ 水，60 分钟)，得到标题化合物 302(0. 068g,0. 093mmol, 24. 5%产率)，为奶油色固体。m/z :(Μ+1)+729. 4(100% )。步骤2. N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-苯基-2-硫代咪唑烷-1-甲酰胺(303)将TFA(lml，12. 98mmol)加入到 302 (0. 093g，0. 128mmol)在 DCM(1. 000ml)中的 悬浮液中，并将混合物于室温搅拌2小时。然后反应混合物在减压下浓缩，残余物溶解于 DCM,用IN NaOH溶液，水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物303 (0. 0714g, 0. 109mmol，85%产率)，为白色固体。表 6 本发明其它化合物示于表7。表 7
3-(3-氟-4-(2-(5-((2-曱氧基乙基氛基)曱基)吡啶 -2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氡基)笨基)双縮 脲(biuret)
"1H~NMR~(400~MHz5 DMSO-Ci6) δ (ppm): IH: 8.58-8.56 (m, 2H); 8.36 (s, IH); 8.25 (d, J=8.0, IH); 7.90 (dd, J=8.2，1.8); 7.68 (q， J=4.5, 2H); 7.59-7.50 (m, 2H); 7.22-7.18 (m, IH); 6.84 (d, J=5.3, IH); 3.78 (s, 2H); 3.41 (t, J=5.7, 2H); 3.24 (s， 3H); 2.67 (d，J=4.5, 6H); 2.65 (t, J=5.7, 2H)。MS:(计算) 539.3 (实测)539.3 (ΜΗ)+本发明其它化合物示于表8中。表 8 本发明其它化合物示于表9中。表9 本发明其它化合物示于表10中。表 10 本发明其它化合物示于表11中表 11
0986]
(2-(7-(4-(3-环丙基脈基)-2-氟笨氧基)塞纷并[3,2-b]吡啶-2-基)-l-曱基 -1H-咪唑-5-基)曱基(2-曱氧基乙基)數基曱酸苄基酯本发明其它化合物示于表13中表 13 药物组合物在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和可药用 载体、赋形剂或稀释剂。本发明的组合物可通过本领域已知的方法配制，且可以制备用于通 过任何途径给药，包括，但不限于，胃肠外、口服、舌下、经皮、局部、鼻内、气管内或直肠内。 在一些实施方案中，本发明的组合物在医院环境中静脉给药。在一些其它实施方案中，可通 过例如，口服途径给药。载体的特征将根据给药的途径。本文所用的术语"可药用"是指无毒材料，其与 生物体系(如细胞、细胞培养、组织或生物体)相容，且不干扰活性成分的生物活性的有效 性。因此，本发明的组合物除抑制剂外可包含稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、助溶剂和 其它本领域已知的材料。可药用制剂的制备描述于，例如，Remington' s Pharmaceutical Sciences,第 18 版，A. Gennaro, Mack Publishing Co. , Easton, Pa. ,1990。本文所用的术语“可药用盐”是指保持上述确证的化合物的所需生物活性的盐，且 表现出最小或没有不希望的毒性作用。这些盐的实施例包括，但不限于，与无机酸(例如， 盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的盐，和与有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、 苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、多谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸、对 甲苯磺酸和多半乳糖醛酸)形成的盐。化合物可作为本领域技术人员已知的可药用季铵盐 给药，其具体包括式--NR+Z-的季铵盐，其中R为氢、烷基或苄基，且Z为抗衡离子，包括氯 离子、溴离子、碘离子、-0-烷基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(如苯甲 酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、 苯甲酸根、桂皮酸根、扁桃酸根、苄甲酸根和二苯基乙酸根)。活性化合物包括在可药用载体或稀释剂中，其含量足以向患者递送治疗有效量而 不引起所治疗的患者中的严重毒性作用。可药用衍生物的有效剂量范围可根据待递送的母 体化合物的重量计算。如果衍生物本身表现出活性，有效剂量可以使用衍生物的肿瘤如上 估算，或通过本领域技术人员已知的方法估算。[1004]VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导的抑制在本发明的另一个实施方案中提供了一种抑制细胞中VEGF受体信号传导和HGF 受体信号传导的方法，包括使需要抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导的细胞与本 发明的VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导抑制剂接触。由于本发明化合物抑制VEGF 受体信号传导和HGF受体信号传导，因此他们用于研究VEGF受体信号传导和HGF受体信号 传导在生物学过程中的研究工具。在该实施方案的一个实施例中，该方法抑制所接触的细 胞的细胞增殖。分析实施例c-met和VEGF活性的抑制下述方法用于分析本发明的化合物。分析实施例1体外受体酪氨酸激酶分析(c-Met/HGF受体和VEGF受体KDR)这些测试测量了化合物抑制重组人c-Met/HGF受体和VEGF受体酶活性的能力。将对应于c-Met 或 c-Met IC (Genbank 登记号 NP000236-1 氨基酸 1078-1337)的胞 内区域的 1.3-kb cDNA克隆到 pBlueBacHis2A载体(Invitrogen)的BamHI/XhoI 位点，用于 制备该酶的组氨酸-标记的模型。按照制造商的说明书(Invitrogen)，使用Bac-N-Blue 体系，将这种结构用于产生重组杆状病毒。通过用重组杆状病毒结构感染，将c-Met IC蛋白在Hi-5细胞(TrichoplusiaNi)中表达。简言之，在72小时期间并在27°C下，在120rpm的旋转振荡器的振荡 下，将Hi-5细胞用以上所述病毒、以0.2的感染多重性(M0I)进行感染，其中该Hi-5细胞 以大约2X106细胞/ml的细胞密度生长在悬浮液中，并保持在无血清培养基(Sf900 II，补 充有庆大霉素)中。通过在398g下离心15分钟来采集已感染的细胞。细胞颗粒在-80°C 冷冻直到进行纯化。在细胞提取和纯化中所述的所有步骤在4°C进行。将冷冻的用C-Met IC重组杆 状病毒感染的Hi-5细胞颗粒解冻，并平缓地再悬于缓冲液A(20mMTris pH 8.0，10%甘油， 1 U g/ml 胃酶抑素，2 u g/ml 抑肽酶和亮肽素，50 u g/mlPMSF, 50 u g/ml TLCK 和 10 u M E64， 0. 5mM DTT和ImM左旋咪唑)中，每克细胞使用3ml缓冲液。将悬浮液进行Dounce勻化，之 后于4°C将其以22500g离心30分钟。上清液(细胞提取液)用作c_Met IC纯化的起始原 料。将上清液置于Qs印haroseFF柱(Amersham Biosciences)上，该柱用补充有0. 05M NaCl的缓冲液B(20mM Tris pH 8. 0，10%甘油)平衡。用平衡缓冲液洗涤10柱体积(CV) 后，将结合的蛋白质用5CV盐/缓冲液B洗脱，线性梯度为0.05至1M NaCl。通常，所选择 级分的电导率为6. 5至37mS/cm。该Qs印harose洗脱液具有0. 33M的估算NaCl浓度，且补 充有5M NaCl溶液以使NaCl浓度增加至0. 5M，还补充有5M咪唑(pH 8. 0)溶液使得最终咪 唑浓度为15mM。将该物质置于HisTrap亲和柱(GE Healthcare)上，该柱用补充有15mM咪 唑的缓冲液C(50mM NaP04 pH 8. 0,0. 5M NaCl，10%甘油)平衡。用平衡缓冲液10CV洗涤 并用缓冲液C+40mM咪唑8CV洗涤后，使用8CV线性梯度(15_500mM)的咪唑/缓冲液C洗脱 结合的蛋白质。根据SDS-PAGE分析，收集来自该色谱步骤的富含C-Met IC的级分。将该 集中的酶使用PD-10柱(GE Healthcare)进行缓冲液更换为缓冲液D (25mM HEPES pH 7.5，醇)。最终的C-Met IC蛋白制剂浓度为约0. 5mg/ml， 纯度为约80%。在酶测试使用前，将纯化的c-Met IC蛋白储备液以lmg/ml补充BSA，等分 并于-80°C冷冻。在VEGF受体KDR的情况下，将对应于VEGFR2或KDR(Genbank登记号AF035121 氨基酸 806-1356)的催化区域的 1. 6-kb cDNA 克隆到 pDEST20Gateway 载体(Invitrogen) 的Pst I位点，用于制备GST-标记的酶。按照制造商的说明书(Invitrogen)，使用 Bac-to-Bac 体系，将这种结构用于产生重组杆状病毒。通过用重组杆状病毒结构感染，将GST-VEGFR2806-1356蛋白表达在Sf9细胞 (Spodoptera frugiperda)中。简言之，在72小时期间并在27°C下，在120rpm在旋转振荡 器的振荡下，将Sf9细胞用以上所述病毒、以0. 1的感染多重性(M0I)进行感染，该Sf9细 胞以约2X106细胞/ml的细胞密度生长在悬浮液中，并保持在无血清培养基(Sf900II，补充 有庆大霉素)中。通过在398g下离心离心15分钟来采集感染的细胞。细胞颗粒在-80°C 冷冻直到进行纯化。在细胞提取和纯化中所述的所有步骤在4 °C进行。将冷冻的用 GST-VEGFR2806-1356重组杆状病毒感染的Sf9细胞颗粒解冻，并平缓地再悬于缓冲液 A(PBS pH 7. 3，补充有 lii g/ml 胃酶抑素，2ii g/ml 抑肽酶和亮肽素，50ii g/ml PMSF, 50 u g/ ml TLCK和10 ii M E64和0. 5mM DTT)中，每克细胞使用3ml缓冲液。将悬浮液进行Dounce 勻化，并向勻浆液中加入Triton X-100，之后于4°C以22500g离心30分钟。上清液(细 胞提取液)用作纯化GST-VEGFR2806-1356的起始原料。将上清液置于GST-琼脂糖柱(Sigma)上，该柱用PBS pH 7. 3平衡。用PBSpH 7. 3+1% Triton X-100 洗涤 4 柱体积(CV)，并用缓冲液 B (50mM Tris pH 8.0，20% 甘油和 100mM NaCl)洗涤4CV后，用5CV的缓冲液B (补充有5mM DTT和15mM谷胱甘肽)洗脱结合 的蛋白质。根据U.V.示踪，收集来自该色谱步骤的富含GST-VEGFR2806-1356的级分，即高 0. D. 280的级分。最终GST-VEGFR2806-1356蛋白制剂浓度为约0. 7mg/ml，纯度为约70%。 在酶测试使用前，将纯化的GST-VEGFR2806-1356蛋白储备液等分，并于_80°C冷冻。在DELFIA 分析(Perkin Elmer)中测定 c-Met/HGF 受体和 VEGFR/KDR 的抑制。将 基质聚(Glu4，Tyr)固定到黑色高度结合的聚苯乙烯96-孔板中。洗涤该涂覆的板并储存 在4°C。在测试中，将酶用抑制剂和Mg-ATP在冰上、在聚丙烯96-孔板中预培养4分钟，然 后转移到涂覆的板中。随后在30°C进行10-30分钟激酶反应。测试中ATP浓度对于C-Met 为 10uM (5X Km)，且对于 VEGFR/KDR 为 0. 6uM (2X Km)。酶浓度为 25nM (C-Met)或 5nM (VEGFR/ KDR)。培养后，激酶反应用EDTA终止，并洗涤板。磷酸化的产物通过用铕-标记的抗-磷酸 酪氨酸MoAb培养检测。洗涤板后，在GeminiSpectraMax读数器(Molecular Devices)上， 利用时间分辨荧光中检测结合的MoAb。在一定浓度范围内评价化合物，并测定IC50’s (产 生50%抑制酶活性的化合物的浓度)。结果示于表2，B栏和C栏中。分析实施例2MKN45细胞中c_Met磷酸化的抑制下述分析用于测定c-Met磷酸化的抑制。c-Met受体在来自上皮源的肿瘤的许多癌性细胞系中表达。在MKN45胃癌细胞中， 放大c-Met基因，得到7倍过表达的受体及其组成活化(constitutiveactivation)。由于
189该原因，在这些细胞中也检测到了高组成水平的ERK1/2，与所加入的HGF刺激无关(Smolen GA, Sordella R, Muir B, Mohapatra G, Barmettler A, Archibald H,等人 Amplification of MET may identify a subset ofcancers with extreme sensitivity to the selective tyrosine kinase inhibitorPHA-665752. Proc Natl Acad Sci USA 2006)。我们已经开发 了灵敏地在这些细胞中示踪c-Met磷酸化的方法。在使用早期c-Met抑制剂的先前研究 中，我们建立了使用新ELISA方法和标准蛋白质印迹方法鉴定抑制c-Met磷酸化的IC5Q，在 这些方法中抗体直接抵抗活化c-MET的自催化酪氨酸残基(TyrY1230-34-35)。细胞处理将MKN45细胞接种于96-孔板的孔中，密度为3xl04细胞/孔，细胞处于 补充有10% FBS的RPMI培养基中。表达HA-TPR-R0N的293T (克隆18)细胞接种在96-孔 板的孔中，密度为3xl04细胞/孔，细胞处于补充有10 % FBS的DMEM培养基中。细胞生长 48小时，然后用感兴趣的化合物处理。将抑制剂以所示剂量加入到培养基中，一式三份。处 理3小时后，抽吸培养基，且细胞通过一个冷冻-解冻循环在50 u L/孔低渗溶解缓冲液中 溶解，所述缓冲液为25mM HEPES pH 7. 5,10mM NaCl，含ImM 4_(2_氨基乙基)苯磺酰氟盐 酸盐，200 u M原钒酸钠，ImM氟化钠，10 u g/mL亮肽素，10 u g/mL抑肽酶/mL, 1 u g/mL胃酶 抑素和50 u g/mL Na-对甲苯磺酰基_L_赖氨酸氯甲基酮盐酸盐。通过直接ELISA检测磷酸化的c-Met 将来自处理的板的孔中的溶胞产物样品 (5u L)转移到80 ii L结合缓冲液(25mM HEPES pH 7. 5,200mM NaCl)中，其处于高度结合 的白色聚苯乙烯96-孔板(Corning)的孔中。结合的蛋白质于4°C培养过夜后，抽吸溶胞 产物，并将板在补充有5% BSA的TBST中于37°C封闭1小时。板用一抗抗-磷酸-酪氨酸 (Millipore，4G10)(在补充有5% BSA的TBST中稀释1/15000)在室温培养1小时。板在 板洗涤器(SkanWasher，Molecular Devises)上洗涤3次，并用报道抗体抗-兔-辣根过 氧化物酶(Sigma)(在补充有5% BSA的TBST中稀释1/15000)在室温培养1小时。板用 TBST在板洗涤器上洗涤3次，随后用化学发光底物溶液(ECL，Roche)培养。在PolarStar Optima设备(BMG LabTech)上捕捉发光信号。使用4-参数拟合模型，一式三份的样品的平均值用于制作IC5(I曲线。使用例如， GraFit 5.0软件计算这些曲线。为了分析标准化的目的，在每个实验检测板中加入内标对 照。结果示于表2，F栏中。分析实施例3c-MET依赖型活动力的抑制c-Met受体通过其配体HGF的活化诱导细胞迁移调节中涉及的信号传导途 径。前列腺癌细胞DU145已经表现出表达高水平的c-Met受体，且在基于通过细胞分 散(cell scattering)的细胞中对 HGF 有应答(Miura H, Nishimura K, Tsujimura A, Matsumiya K,Matsumoto K, Nakamura T,等人 Effects ofhepatocyte growth factor on E-cadherin-mediated cell-cell adhesion in DU145prostate cancer cells. Urology 2001 ；58 (6) :1064-9)。A549细胞是肺癌细胞，其也已经表现出表达高水平的c_Met，且 在基于创伤愈合细胞的分析中在被HGF刺激后表现出活动力(Nakamura T, Matsumoto K, Kiritoshi A, Tano Y, Nakamura T. Induction of hepatocyte growth factor in firoblasts bytumor-derived factors affects invasive growth of tumor cells :in vitro analysis oftumor-stromal interactions. Cancer Res 1997 ；57 (15) :3305_13)。
190[1032]在DU145中的分散分析(Scatter assays)。对于具有所示变体的DU145前列 腺癌细胞，分散分析如以前所述进行(Miura H，Nishimura K，Tsujimura A, Matsumiya K, Matsumoto K, Nakamura T, 等人.Effects of hepatocyte growthfactor on E-cadherin-mediated cell-cell adhesion in DU145 prostate cancer cells. Urology 2001 ；58 (6) : 1064-9)。简言之，将DU145细胞(ATCC)接种于24-孔板中，密度为7xl03细 胞/孔，在补充有10% FBS的MEM培养基中，并培养48小时，形成小部分紧缩的细胞群落。 然后以剂量范围(0. 00032-10uM)加入抑制剂，保持3小时。然后通过加入HGF (来自过表 达人HGF基因的293T细胞的调节的培养基形式)刺激细胞迁移，并继续培养24小时。IC5(I 值定义为对分散产生抑制作用的最后剂量。为了标准化的目的，对DU145分散分析的每个 检测板采用对照。结果示于表2，E栏中。A549细胞中的创伤愈合分析。将A549细胞(ATCC)接种于补充有10% FBS的DMEM 低葡萄糖培养基中，置于24-孔板中，密度为7. 5xl04细胞/孔，并生长至融合(48小时)。 向培养基中加入剂量范围(0. 00032-10uM)的抑制剂，保持3小时，此时用P1000吸管尖划 细胞产生划痕。然后通过加入HGF (来自过表达人HGF基因的293T细胞的调节的培养基形 式)刺激细胞迁移，并继续培养24小时。IC5(I值定义为抑制划痕闭合多于25%的最后剂 量。为了标准化的目的，对于每个分析板使用对照。结果示于表2，D栏中。生物学分析结果一些本发明化合物通过上述分析检测的活性示于表2中。在表中，“a"表示在小 于250纳摩尔浓度具有抑制活性；“b"表示在> 250但< 500纳摩尔浓度的浓度具有抑 制活性；〃 c"表示在彡500但< 1000纳摩尔浓度具有抑制活性；且〃 d"表示在彡1000
纳摩尔浓度具有抑制活性。
O=W=O 分析实施例4体内实体瘤疾病模型
206
Cfl

CY
/O Z
VZ
J>
XZ
H[1053]该测试测定了化合物抑制实体瘤生长的能力。肿瘤异种移植物建立在雌性无胸腺⑶1小鼠(Charles River Inc.)的腹侧，其通 过皮下注射IXlO6 U87，A431或SKLMS细胞/小鼠建立。一旦建立后，肿瘤在裸小鼠宿主中 连续传代。来自这些宿主动物的肿瘤碎片用于随后的化合物评价实验中。对于化合物评价 实验，通过外科植入用 30mg来自供体肿瘤的肿瘤碎片皮下移植到称重约20g的雌性裸小 鼠。当肿瘤大约为IOOmm3大小时(移植后的 7-10天)，将动物随机分到治疗和对照组中。 每组含6-8个有肿瘤的小鼠，每个是耳朵标记的，随后独立地完成整个实验。称重小鼠，从第1天开始，每周三次通过卡钳检测肿瘤。按照已知的方程(L+W/4)3 4/3 π，将这些肿瘤测量数据转化为肿瘤体积。当对照肿瘤的大小达到1500mm3时，终止实 验。在该模型中，从100中减去治疗组化合物平均肿瘤体积的改变/对照组平均肿瘤体积 的改变(未治疗的或溶媒治疗)xlOO ( △ T/ △ C)，得到每个检测化合物的百分肿瘤生长抑制 (%TGI)。除肿瘤体积外，每周监测动物体重，持续3周。结果示于表3中。在表中，“A”表 示小于25%的肿瘤生长抑制；“B”表示彡25%但< 50%的肿瘤生长抑制；“C”表示彡50% 但< 75%的肿瘤生长抑制；且“D”表示彡75%的肿瘤生长抑制。表3.每天口服给药所选化合物的体内效力，使用PEG 400/0. IN HCl/盐水 (40/60)作为溶媒。
分析实施例5体内胶体新生血管形成(colloidalneovascularization，CNV)模型该测试测定了化合物抑制CNV进程的能力。CNV为患有与年龄相关的黄斑变性 (AMD)的患者中严重视觉损失的主要因素。雄性 Brown-Norway 大鼠(Japan Clea Co.，Ltd.)用于这些研究中。大鼠通过腹膜内注射戊巴比妥麻醉，且右侧瞳孔用0. 5%托吡卡胺和0. 5%盐酸 去氧肾上腺素扩瞳。在视网膜脉管之间使用Green laserPhotocoagulator (Nidex Inc., Japan)的裂隙灯递送体系，使右眼接受6个激光烧伤，且使用具有HealOnTM(AM0 Inc)的载 玻片玻璃(microscope slide glass)作为接触透镜(contact lens)。0. 1秒的激光能量 为100或200mW，且点直径为100 μ m。激光烧伤时，观察到产生水泡(bubble)，这是对于CNV 产生非常重要的Bruch’ s膜破裂的指征。[1068]激光照射(第0天)后，根据大鼠的体重使用SAS软件(SAS institute Japan, R8. 1)将大鼠分到各组中。动物被麻醉，且右侧瞳孔扩瞳(如上所述)后，动物的右眼通过 玻璃体内注射(5或10 μ L/眼)接受化合物或溶媒，剂量为30和/或IOOnmol/眼，在第1 天和/或第3天和/或第7天进行。注射前，将化合物溶解或悬浮在CBS、PBS或其它适当 的溶媒中。在第10天，动物用乙醚麻醉，且通过尾静脉注射高分子量的荧光素异硫氰酸酯 (FITC)-葡聚糖(SIGMA, 2 X IO6MW) (20mg/大鼠)。FITC-葡聚糖注射后约30分钟，动物用 乙醚或二氧化碳处死，并移出眼睛，且用10%福尔马林中性缓冲溶液固定。固定1小时后， 通过从眼球中移出角膜、晶状体和视网膜，得到RPE-脉络膜-巩膜平顶(flat mounts)。将 该平顶置于50%甘油中，放到载玻片上，且使用荧光显微镜(Nikon Corporation，激发滤光 片465-495nm，吸收滤光片515-555nm)成像激光烧伤的部分。通过检测使用Scion成像 的照片上观察到的高_荧光区域，得到CNV面积。6个烧伤的平均CNV面积用作CNV面积的个体值，且将化合物治疗组的平均CNV面 积与溶媒治疗组的相比。一些本发明化合物的结果示于表4中，且以CNV进程的％抑制表 示(“A”表示大于或等于30%抑制，且“B”表示彡10%至< 30%抑制)。表权利要求
式(I)化合物，及其N 氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，及其消旋和非消旋混合物、非对映异构体和对映异构体其中D选自芳香、杂芳香、环烷基或杂环体系，每个任选被1 5个独立选择的R38取代；M为任选取代的稠合杂环基团；Z选自共价键、 O 、 O CH2 、 CH2 O 、 S(O)0 2 、 CH2 、 N(R5) 、 N(R5) CH2 和 CH2 N(R5) ；Ar为5 7元环烷基、芳香、杂环或杂芳香环体系，每个任选被0 4个R2基团取代；且G为基团B L T，其中B选自不存在、 N(R13) 、 N(SO2R13) 、 O 、 S(O)0 2和 C(＝O) ；L选自不存在、 C(＝S)N(R13) 、 C(＝NR14)N(R13) 、 SO2N(R13) 、 SO2 、 C(＝O)N(R13) 、 N(R13) 、 C(＝O)C1 2烷基 N(R13) 、 N(R13)C1 2烷基 C(＝O) 、 C(＝O)C0 1烷基 C(＝O)N(R13) 、 C0 4亚烷基、 C(＝O)C0 1烷基 C(＝O)OR3 、 C(＝NR14) C0 1烷基 C(＝O) 、 C(＝O) 、 C(＝O)C0 1烷基 C(＝O) 和任选取代的含1 3个包括至少一个氮的环杂原子的4 6元杂环基，其中上述L基团的烷基任选被取代；且T选自 H、 R13、 C0 5烷基、 C0 5烷基 Q、 O C0 5烷基 Q、 C0 5烷基 O Q、 N(R13) C0 5烷基 Q、 C0 5烷基 SO2 C0 5烷基 Q、 C(＝O) C0 5烷基 Q、 C(＝S) C0 5 烷基 Q、 C(＝NR14) C0 5 烷基 Q、 C0 5烷基 N(R13) Q、 C(＝O) N(R13) C0 5烷基 Q、 C(＝S) N(R13) C0 5烷基 Q、 C(＝NR14) N(R13) C0 5烷基 Q、 (C0 5烷基 C(O))0 1 C0 5烷基 Q，其中每个C0 5烷基任选被取代；或G为基团或G选自其中每个R38独立地选自卤素、任选取代的C1 C6烷基、 C(O)NR36R39、 C(O)O (CH2)nNR36R39、 (CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1 C6烷基)、 (CH2)jNR39(CH2)nR36、 C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36、 (CH2)nP(＝O)(C1 C6烷基)2、 (CH2)jNR39CH2(CH2)nP(＝O)(C1 C6烷基)2、 NR13C(X1)NR13 芳基P(＝O)(C1 C6烷基)2和 NR13C(X1)NR13 杂芳基P(＝O)(C1 C6烷基)2、 (CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99、 (CH2)jNR39(CH2)iSO(0 2)(CH2)i[O(CH2)i]j(CH2)jR99、 (CH2)jNR39(CH2)jR100，其中每个j为独立地选自0 4的整数，n为0 6的整数，x为1 6的整数，每个i为独立地选自1 3的整数，且上述R38基团的 (CH2)i 和 (CH2)n 基团任选被取代，且任选地包括碳 碳双键或叁键，其中n为2 6的整数；R36选自H、 OH、C1 C6烷基、C3 C10环烷基、 (CH2)n(C6 C10芳基)、 (CH2)n(5 10元杂环基)和 (CH2)nA4R37，其中每个n为独立地选自0 6的整数，A4选自O、S、SO、SO2，且上述R36基团的烷基、环烷基、芳基和杂环基基团任选被取代，条件是当R36和R39均连接于相同的氮时，则R36和R39不都是直接通过氧与氮相连；每个R37和R41独立地选自H、 O C1 C6烷基、 O C3 C10环烷基、 O (CH2)n(C6 C10芳基)、 O (CH2)n(5 10元杂环基)、任选取代的C1 C6烷基、任选取代的C2 C6烯基、任选取代的C2 C6炔基、任选取代的C3 C10环烷基、任选取代的 O (CH2)nA4 C1 C6烷基、任选取代的 O (CH2)nA4 C2 C6烯基、任选取代的 O (CH2)nA4 C2 C6炔基和任选取代的 O (CH2)nA4 C3 C10环烷基；R39选自H、 OH、C1 C6烷基、 C(O) C1 C6烷基、 SO2 C1 C6烷基、 C(O) O C1 C6烷基 芳基和用于保护仲氨基团的保护基，条件是当R36和R39均连接于相同的氮时，则R36和R39不都是直接通过氧与氮相连；每个R40独立地选自H、C1 C10烷基、 (CH2)n(C6 C10芳基)、C3 C10环烷基和 (CH2)n(5 10元杂环基)，其中n为0 6的整数；R99在每种情况下独立地选自 H、卤素、三卤代甲基、 CN、 NO2、 NH2、 OR3、 NR3R4、 S(O)0 2R3、 S(O)2NR3R3、 C(O)OR3、 C(O)NR3R3、 N(R3)SO2R3、 N(R3)C(O)R3、 N(R3)CO2R3、P(＝O)(OH)2、 P(＝O)(C1 C6烷基)2、 SO3H C(O)R3、C1 C4烷氧基、C1 C4烷硫基、 O(CH2)0 6芳基、 O(CH2)0 6杂芳基、 (CH2)0 5(芳基)、 (CH2)0 5(杂芳基)、C1 C6烷基、C2 C6烯基、C2 C6炔基、 CH2(CH2)0 4 T2，其中所述芳基、杂芳基、C1 C6烷基、C2 C6烯基和C2 C6炔基任选被取代；R100为12 24元任选取代的含4 8个氧原子的杂脂肪环大环；R5选自H、任选取代的(C1 C5)酰基和C1 C6烷基 O C(O)，其中C1 C6烷基任选被取代；R2在每种情况下独立地选自 H、卤素、三卤代甲基、 CN、 NO2、 NH2、 OR3、 NR3R4、 S(O)0 2R3、 S(O)2NR3R3、 C(O)OR3、 C(O)NR3R3、 N(R3)SO2R3、 N(R3)C(O)R3、 N(R3)CO2R3、 C(O)R3、C1 C4烷氧基、C1 C4烷硫基、 O(CH2)0 6芳基、 O(CH2)0 6杂芳基、 (CH2)0 5(芳基)、 (CH2)0 5(杂芳基)、C1 C6烷基、C2 C6烯基、C2 C6炔基、 CH2(CH2)0 4 T2，其中所述芳基、杂芳基、C1 C6烷基、C2 C6烯基和C2 C6炔基任选被取代；T2选自 OH、 OMe、 OEt、 NH2、 NHMe、 NMe2、 NHEt和 NEt2；每个R3独立地选自 H和R4；R4选自(C1 C6)烷基、芳基、低级芳基烷基、杂环基和低级杂环基烷基，每个任选被取代，或R3和R4与和它们相连的共同的氮一起形成任选取代的5 7元杂环基，所述任选取代的5 7元杂环基任选包含至少一个选自N、O、S和P的其它环杂原子；每个R13独立地选自 H、卤素、三卤代甲基、 CN、 NO2、 NH2、 OR3、 NR3R4、 S(O)0 2R3、 S(O)2NR3R3、 C(O)OR3、 C(O)NR3R3、 N(R3)SO2R3、 N(R3)C(O)R3、 N(R3)CO2R3、 C(O)R3、 C(O)SR3、C1 C4烷氧基、C1 C4烷硫基、 O(CH2)0 6芳基、 O(CH2)0 6杂芳基、 (CH2)0 5(芳基)、 (CH2)0 5(杂芳基)、 (CH2)0 5(环烷基)、C1 C6烷基、C2 C6烯基、C2 C6炔基、 CH2(CH2)0 4 T2、任选取代的C1 4烷基羰基，和饱和或不饱和的3 7元碳环或杂环基团，其中所述芳基、杂芳基、C1 C6烷基、C2 C6烯基和C2 C6炔基任选被取代；2个R13与和它们相连的一个或多个原子一起可组合形成任选被1 4个R60取代的杂脂肪环，其中所述杂脂肪环可具有最多4个环杂原子，且所述杂脂肪环可具有与其稠合的芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被额外的1 4个R60取代；R14选自基团 H、 NO2、 NH2、 N(R3)R4、 CN、 OR3、任选取代的(C1 C6)烷基、任选取代的杂脂肪环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂脂肪环，R60选自 H、卤素、三卤代甲基、 CN、 NO2、 NH2、 OR3、 NR3R4、 S(O)0 2R3、 SO2NR3R3、 CO2R3、 C(O)NR3R3、 N(R3)SO2R3、 N(R3)C(O)R3、 N(R3)CO2R3、 C(O)R3、任选取代的(C1 C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的芳基烷基；或2个R60，当与非芳香碳相连时，可以为氧代基团；Q为C1 C6烷基或3 10元环体系，任选被0 4个R20取代；每个R20独立地选自 H、卤素、三卤代甲基、 O 三卤代甲基、氧代基团、 CN、 NO2、 NH2、 OR3、 OCF3、 NR3R4、 S(O)0 2R3、 S(O)2NR3R3、 C(O)OR3、 C(O)NR3R3、 N(R3)SO2R3、 N(R3)C(O)R3、 N(R3)C(O)OR3、 C(O)R3、 C(O)SR3、C1 C4烷氧基、C1 C4烷硫基、 O(CH2)0 6芳基、 O(CH2)0 6杂芳基、 (CH2)0 5(芳基)、 (CH2)0 5(杂芳基)、C1 C6烷基、C2 C6烯基、C2 C6炔基、 CH2(CH2)0 4 T2、任选取代的C1 4烷基羰基、C1 4烷氧基、任选被C1 4烷基取代的氨基，其中该C1 4烷基任选被C1 4烷氧基取代，和饱和或不饱和的3 7元碳环或杂环基团，且其中所述芳基、杂芳基、C1 C6烷基、C2 C6烯基和C2 C6炔基任选被取代；L1选自O、S和N(R14)；L2选自 C(O) 、 C(S) 、 C(NH) 、＞C＝N(C1 C6烷基)和 CH2 ；L3选自 CH 、 C(C1 C6烷基) 和N；L4选自 CH 和N；n1为0 5的整数；每个X独立地选自O、S、NH、N 烷基、N OH、N O 烷基和NCN；R11和R12独立地选自H、C1 C6烷基、卤素、氰基和硝基，其中所述烷基任选被取代；或R11和R12与和它们相连的原子一起形成C3 C7环烷基；E选自O、S、 CH2 、 CH(C1 C6烷基)、 N(H) 、 N(C1 C6烷基) 、 CH2N(H) 和 N(H)CH2 ；R11a和R12a独立地选自H、卤素、 OH、未取代的 O (C1 C6烷基)、取代的 O (C1 C6烷基)、未取代的 O (环烷基)、取代的 O (环烷基)、未取代的 NH(C1 C6烷基)、取代的 NH(C1 C6烷基)、 NH2、 SH、未取代的 S (C1 C6烷基)、取代的 S (C1 C6烷基)、未取代的C1 C6烷基和取代的C1 C6烷基；或R11a和R12a与和它们相连的原子一起形成C3 C7环体系，其中所述环体系任选被取代；每个R13a独立地选自H、C1 C6烷基、取代的C1 C6烷基、环烷基、取代的环烷基、OH、未取代的 O (C1 C6烷基)、取代的 O (C1 C6烷基)；或R12a和R13a与和它们相连的原子一起任选形成4 8元环烷基或杂环体系，该环体系任选被取代；R14a、R15a、R16a和R17a独立地选自 H、卤素、三卤代甲基、 O 三卤代甲基、 CN、 NO2、 NH2、 OR3、 OCF3、 NR3R4、 S(O)0 2R3、 S(O)2NR3R3、 C(O)OR3、 C(O)NR3R3、 N(R3)SO2R3、 N(R3)C(O)R3、 N(R3)C(O)OR3、 C(O)R3、 C(O)SR3、C1 C4烷氧基、C1 C4烷硫基、 O(CH2)n芳基、 O(CH2)n杂芳基、 (CH2)0 5(芳基)、 (CH2)0 5(杂芳基)、C1 C6烷基、C2 C6烯基、C2 C6炔基、 CH2(CH2)0 4 T2、任选取代的C1 4烷基羰基、C1 4烷氧基、任选被C1 4烷基取代的氨基，其中该C1 4烷基任选被C1 4烷氧基取代，和饱和或不饱和的3 7元碳环或杂环基团，其中n为0 6的整数，且所述芳基、杂芳基、C1 C6烷基、C2 C6烯基和C2 C6炔基任选被取代；或R13a和R14a与和它们相连的原子一起任选形成4 8元环烷基或杂环体系，该环体系任选被取代；R18a和R19a独立地选自H、OH、卤素、NO2、未取代的 O (C1 C6烷基)、取代的 O (C1 C6烷基)、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1 C6烷基、取代的C1 C6烷基、部分氟化的C1 C6烷基、全氟化的C1 C6烷基、杂烷基、取代的杂烷基和 SO2(C1 C6烷基)；或R18a和R19a与和它们相连的原子一起形成3 6元环烷基或杂环基，每个任选被1 4个卤素取代；W选自H、烷基、烯基、炔基、 (CH2)0 5(5 10元环烷基)、 (CH2)0 5(芳基)、 (CH2)0 5(杂环)和 (CH2)0 5(杂芳基)，每个任选被取代；且为单键或双键；当为双键时，X1选自O、S、CH2、N CN、N O 烷基、NH和N(C1 C6烷基)，或当为单键时，X1选自H、卤素、三卤代烷基、烷基、烯基、炔基、CN、烷氧基、NH(烷基)和烷基 硫基；La和L1a独立地选自 CH 、N、 C(卤素) 和 C(C1 C6烷基) ；L2a和L3a独立地选自CH、CH2、N、O和S；L4a选自不存在、CH、CH2、N、O和S；且基团为芳香或非 芳香的，条件是2个O不彼此相邻；K和K1独立地选自 C(O) 、 C(S) 、 C(NH) 、 C(NCN) 和 C(R18aR19a) ；U选自O、S、SO2、NH和N(C1 C6烷基)，其中所述C1 C6烷基任选被选自下述的取代基取代 OH、 烷氧基、氨基、NH(C1 C6烷基)、N(C1 C6烷基)2、U1为选自下列的环体系环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；E1选自 N(H) 、 N(C1 C6烷基) 、 CH2N(H) 和 N(H)CH2 ；E2选自 N(H) 、 N(C1 C6烷基) 、 CH2N(H) 和 N(H)CH2 ；X2选自O、S、NH、NOH、NOMe、NOEt和NCN；且n2为0、1、2、3或4。FPA00001122836700011.tif,FPA00001122836700021.tif,FPA00001122836700071.tif,FPA00001122836700072.tif,FPA00001122836700073.tif,FPA00001122836700074.tif,FPA00001122836700081.tif
1.式(I)化合物，及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，及其消 旋和非消旋混合物、非对映异构体和对映异构体 其中D选自芳香、杂芳香、环烷基或杂环体系，每个任选被1-5个独立选择的R38取代；M为任选取代的稠合杂环基团；Z 选自共价键、-0-、-0-CH2-、-CH2-0-、-s (0) o_2-、-CH2-、-N (R5) -、_N (R5) -CH2-和 _CH2_N (RAr为5-7元环烷基、芳香、杂环或杂芳香环体系，每个任选被0-4个R2基团取代；且G为基团B-L-T，其中8选自不存在、州(1 13)-、-则5021 13)-、-0-、-5(0)。_2 和-C( = 0)-；L 选自不存在、_C( = S)N(R13)-、-C( = NR14)N(R13)-、-S02N(R13)-、_S02_、_C( = 0) N (R13) -、-N (R13) _、-C ( = 0) (V2 烷基-N (R13) -、_N (R13) Ch 烷基 _C ( = 0) -、_C ( = 0) 烧基-C( = 0)N(R13)-、-CQ_4 亚烷基、-C( = 0) 烷基-C( = 0) OR3-, -C( = NR14) 烧 基-C( = 0)-、-C( = 0)-、-C( = 0)^烷基_C( = 0)-和任选取代的含1-3个包括至少一 个氮的环杂原子的4-6元杂环基，其中上述L基团的烷基任选被取代；且T 选自-H、-R13、-CQ_5 烷基、-CQ_5 烷基-Q、-0-C0_5 烷基-Q、-CQ_5 烷基-0-Q、_N(R13) -C。_5 烧基-Q、_C。_5 烷基-S02-C。_5 烷基-Q、-C ( = 0) -C。_5 烷基-Q、-C ( = S) -C。_5-烷基 _Q、_C (= NR14)-cq_5-烷基-Q、-Cq_5 烷基-N(R13)-Q、-C( = O)-N(R13)-C0_5 烷基-Q、-C( = S)-N(R13)-C。_5 烧基-Q、-C ( = NR14) -N (R13) -CQ_5 烷基-Q、- (CQ_5 烷基 _C (0)) 烷基 _Q，其中每个 CQ_5 烧基任选被取代； 其中每个R38独立地选自卤素、任选取代的(；-(；烷基、-C (0) NR36R39、-C (0) 0- (CH2) nNR36R39、- (CH2) jNR39 (CH2)々(0) j (C「C6 烷基)、_ (CH2) jNR39 (CH2) nR36、_C (0) (CH2) jNR39 (CH2) nR36、-(CH2)nP( = 0) (C「C6 烷基)2、-(CH2)jNR39CH2(CH2)nP( = 0) (C「C6 烷基)2、-NRtft1) NR13-芳基 P ( = 0) (CrC6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-杂芳基 P ( = 0) (CrC6 烷基)2、- (CH2) jNR39 (CH2) i
吡啶基且基团D为环或环体系，且基团Z、Ar和G如本文定义。本发明尤其涉及下述化合物，其抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性，从而抑制受体信号传导，例如抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导。本发明还提供了组合物和治疗细胞增殖性疾病和病症如癌症的方法，和治疗眼病的方法，包括与年龄相关的黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病(DR)。
文档编号A61P9/00GK101932586SQ200880113940
公开日2010年12月29日 申请日期2008年8月28日 优先权日2007年8月29日
发明者南希·Z·周, 奥斯卡·M·萨维德拉, 宇野哲之, 弗兰克·雷佩尔, 弗雷德里克·高德特, 战莉洁, 斯蒂芬·W·克拉里奇, 斯蒂芬·雷佩尔, 朱波米尔·伊萨科维克, 罗伯特·德齐尔, 迈克尔·曼尼恩, 阿卡迪·瓦斯伯格 申请人:梅赛尔基因股份有限公司