用于治疗性应用的c-19甾族化合物的制作方法

专利名称：用于治疗性应用的c-19甾族化合物的制作方法
用于治疗性应用的C-19留族化合物本发明涉及c-19甾族化合物、特别是具有雄甾烯-17-(0R4)-3-酮结构的C-19甾 族化合物在特别是治疗应用中的新应用，其中R4是氢或未取代或取代的烷基、芳基、酰基， 或任何在生物代谢或化学去保护后产生羟基的基团。具体来说，本发明涉及选择表现出对 某些治疗性应用有用的特殊性质的C-19留族化合物。本发明的治疗性应用具体来说包括 基于影响或控制胶原蛋白的概念和相关的治疗性方面，以及利用提到的C-19留族化合物 的某些公开的效应的概念，这些效应是基于阻断雄激素受体(AR)对天然雄激素二氢睾酮 (DHT)的结合，同时主要是避开了直接的芳香化酶抑制效应，正如将在下面进一步描述的。现有的为控制或影响含有胶原蛋白的组织以便减轻各种不同身体病症而进行的 尝试，包括对酶芳香化酶和5 a _还原酶施加直接的抑制。5 a _还原酶的药物抑制是用于治 疗或预防良性前列腺肥大(BPH)的常用手段，并可用于预防前列腺癌。对5 a -还原酶及其在体内DHT产生的环境下的组织特异性表达本性进行的研究， 已经开发出影响睾酮和二氢睾酮水平的抗雄激素药物和非留族选择性雄激素受体调节剂 (SARMs)。只有表达该酶的细胞可以为自身提供足够量的DHT。例如，物质例如甾族的非那 司提或非留族的比卡鲁胺或氟他胺，已被广泛使用。比卡鲁胺可以抑制用于前列腺癌的雄 激素剥夺疗法的骨质疏松副作用，但是没有固有的合成代谢效应。到目前为止，没有物质已 知能够尽可能大或甚至完全消除DHT的雄激素效应，并在同时具有合成代谢效应。最接近 于该目标的近似情况包括能够在阉割大鼠中增加肛提肌重量并仅仅略微增加萎缩的前列 腺重量的物质。合成代谢留类雄激素的使用是困难的，因为它伴随有肝脏毒性，潜在的前列腺刺 激，获得男性第二性征的作用，以及由它们与相关留体受体的交叉反应性引起的其他副作 用。如果用于治疗虚弱或骨质疏松症的合成代谢SARM是甾体性质的，它将既不能被芳香 化，也不能在甾醇骨架的C5位上被还原。到目前为止，还没有开发出能够阻断由DHT引起 的雄激素效应(毛发生长或丧失，皮脂产生增加，前列腺生长，癌细胞生长)并同时执行类 似睾酮的合成代谢效应的SAMR。因此，本发明的目标是向有价值的应用领域提供改进的可能性，以便更好地控制 和影响含有胶原蛋白的身体区域的胶原蛋白状态情况，以及与受损的激素平衡或激素功能 相关的其他病理或疾病状态。为了解决该目标，本发明提供了在权利要求书中提出的用于特定应用的C-19甾 族化合物。在这些应用的框架中，利用了已被发现与特异选择的C-19留族化合物相关的特 定性质。不受某些理论的限制，本发明的概念是基于下述考虑。为雄激素受体编码的基因位于x染色体上。因为男性只具有1条x染色体，因此该 染色体的缺陷具有严重后果。受影响的XY-胎儿在表型上发育成女孩而不是原本的男孩。哺乳动物的主要雄激素是睾酮及其更强力的代谢物二氢睾酮(DHT)。相关的雄激 素受体(AR)是至少910个氨基酸的大蛋白。每个分子由与雄激素结合的部分，与核染色质 甾体敏感性区域以及控制转录的区域中的DNA结合的锌指部分。
睾酮从血液循环扩散到任何细胞的细胞质中。依赖于细胞质中存在的酶以及它们 的活性，一些睾酮被芳香化酶代谢成雌二醇，一些还原成DHT (5 a -还原酶)，还有一些仍然 作为睾酮(T)被保留。T和DHT 二者都可以结合并活化雄激素受体，尽管DHT的作用更强、 更长效。当DHT(或T)结合到受体上时，一部分蛋白被切掉。AR-DHT的组合通过与第二个 AR-DHT合并成为二聚体，二者都被磷酸化，整个复合物移动到细胞核中，与雄激素敏感性靶 基因的启动子区域上的雄激素响应元件结合。转录效应通过辅激活物或辅阻遏物放大或抑 制。雄激素通过与高度特异性雄激素受体(AR)结合发挥其效应。受体蛋白具有定义 明确的结构域组织，结合有不同激动剂和拮抗剂配体的C-末端配体结合结构域(LBD)以及 锌指DNA结合结构域(DBD)的高分辨率结构是可用的。几种甾族受体的配体结合结构域的结构研究，显示出C-末端螺旋12(H12)的动态 性质是这些受体活化状态的主要决定因素。H12在不存在配体的情况下显示出高度移动性 和不同的构象。在结合配体后，H12被稳定在准确的位置上，密封了配体结合口袋，并终结 了活化功能结构域(AF-2)的组装。抗雄激素药物可以通过妨碍可移动的羧基末端螺旋12 在配体结合口袋上的重新定位而起作用，这阻断了位于AR配体结合结构域中的配体依赖 性反式激活功能(AF-2)。已经显示，雄激素受体包含两种反式激活功能一种由LBD表面上由来自螺旋3、 4、5和12的残基形成的结构确定的疏水沟代表(AF-2)，另一种作图于结构柔性的N-末端 结构域(NTD)上，被称为AF1。反式激活的主要决定子作图于NTD上。NTD可能参与了多种 蛋白-蛋白相互作用，对于核受体超家族的不同成员来说，该结构域的长度与AF1的活性正 相关。真核转录调控子的所有核受体超家族成员，都在结合激素的羧基末端结构域中包 含高度保守的活化功能2 (AF2)，对于某些来说，还包含不保守的在NH(2)末端区域中的附 加的活化功能1。AF-2的分子基础是激素依赖性地召集含有LXXLL基序的辅激活物到配体 结合结构域中的疏水裂缝上。雄激素受体(AR)中的AF2只与含有LXXLL基序的辅激活物 微弱结合，但是介导其生理功能所需的与AR NH(2)末端结构域的雄激素依赖性相互作用。 两个螺旋区介导雄激素依赖性的NH(2)_和羧基末端相互作用。AR NH(2)末端结构域 中的FXXLF介导与AF2的相互作用，是主要的雄激素依赖性相互作用位点。该FXXLF序列 和第二个NH(2)末端WXXLF序列与配体结合结构域的不同区域相互作用，稳定了激素受体 复合物，可以与AF2竞争对含有LXXLL基序的辅激活物的召集。因为在AF2处不太有利的 T依赖性AR FXXLF与辅激活物LXXLL基序的相互作用，睾酮与DHT相比是较弱的雄激素。AR的配体结合结构表现出一定程度的柔性，几个残基埋藏在可以容纳各种配体结 构的配体结合口袋中。配体结构本身(尺寸，存在，影响留体核的几何形状的不饱和键的位 置或邻近原子的电子性质等)决定了它可以与结合结构域发生的相互作用的数量。在甾体 核两端形成静电相互作用的原子的几何形状，似乎主要地造成了在实验中测量到的DHT超 过睾酮的较高的亲和性。相反，在运动兴奋剂中使用的雄激素类留体，具有最高亲和性的四 氢孕三烯酮(THG)，与其他甾族化合物相比建立了更多的与受体的范德华接触。DHT与睾酮相比具有更扁平的结构，因此较好地契合到配体结合口袋中。将睾酮代谢成二氢睾酮的酶系统5 a -还原酶，存在两种同工型。1型同工酶含有259个氨基酸，具有6-9的最适pH，代表了 “皮肤类型”；它主要位于皮脂细胞中，但是也位 于表皮和毛囊角质细胞、真皮乳头细胞和汗腺，以及来自生殖器和非生殖器皮肤的成纤维 细胞中。2型同工酶含有254个氨基酸，具有大约5. 5的最适pH，主要位于附睾、精囊、前列 腺和胎儿生殖器皮肤以及毛囊的内部根鞘和来自正常成人生殖器皮肤的成纤维细胞中。编 码1型和2型同工酶的基因分别发现在染色体5p和2p上，每个包含5个外显子和4个内 含子。1型同工酶不能在胎儿中检测到，在新生儿皮肤和头皮中瞬时表达，从青春期开始 在皮肤中永久表达。2型同工酶在新生儿皮肤和头皮中瞬时表达，2型同工酶是在胎儿生殖 器皮肤、男性副性腺和前列腺，包括良性前列腺肥大和前列腺腺癌组织中可以检测到的主 要的同工酶。两种同工酶都在肝脏中表达，但是只在出生之后。2型同工酶突变引起男性假 两性畸形，已经报道了来自各种不同种族的许多突变。受影响的46XY个体具有高的正常到 升高的血浆睾酮水平和降低的DHT水平，以及升高的睾酮/DHT比率。他们在出生时具有不 明确的外生殖器，以至于他们被认为是女孩并通常被当作女孩抚养。但是，午菲氏分化正常 发生，他们具有附睾、输精管和精囊。在青春期发生女性男性化，通常可能伴有性别角色的 改变。在成年期，前列腺小并且不发育，面部和身体毛发缺少或减少。秃顶未见报道。如果 睾丸下降，精子生成正常。5 a-还原酶2缺陷的临床、生物化学和分子遗传学分析，强调了 DHT在男性性别分化和男性病理生理中的重要性。1型同工酶可能在正常获得第二性征的 男性的雄激素生理中发挥重要作用，并可能有助于2型缺陷的男性在青春期时的男性化。骨细胞也含有1型同工酶。两种同工酶的体内抑制可以导致阳萎、性欲降低、射精 障碍和男性乳房发育的增加的发病率。骨骼保持不受影响。AR广泛分布于生殖和非生殖组织中，包括前列腺和精囊、男性和女性外生殖器、皮 肤、睾丸、卵巢、软骨、皮脂腺、毛囊、汗腺、心肌、骨骼肌和平滑肌、胃肠囊状细胞、甲状腺滤 泡细胞、肾上腺皮质、肝脏、松果体和大量脑皮层和皮层下区域，包括脊柱运动神经元。受体 的这种广泛的分布需要使用在每种组织和细胞类型中存在的特定类型和浓度的辅因子进 行作图。这将提供每种情况下配体活化后可以组装的潜在的核受体复合物的更精确的图 片。在本发明中，令人吃惊地发现，某些C-19甾族化合物显示出明显的阳性效应，可 用于将在下面更详细描述的特定治疗性应用中，特别是与胶原蛋白稳定化、增加和强化有 关的应用，以及基于阻断雄激素受体(AR)与天然的雄激素二氢睾酮(DHT)的结合，并在同 时主要是避开了直接的芳香化酶抑制效应的应用，正如将在下面进一步描述的。根据本发 明，用于这些有益用途的C-19留族化合物的选择，是基于对雄激素受体(AR)的高的结合亲 和性，并典型地通过阻断自然(身体)产生的雄激素例如睾酮和特别是二氢睾酮(DHT)与 AR结合的效应降低雄激素性活性，同时在靶组织和器官以及它们的环境条件上执行合成代 谢活性。根据本发明，应用可以相应地通过选择既对DHT与AR的结合具有阻断效应(可以 通过针对作为参比化合物的DHT的结合研究来测量)，又具有合成代谢效应(可以通过例如 测定对胶原蛋白生产的增加敏感的参比细胞，例如成纤维细胞的胶原蛋白的增加来测量) 的C-19留族化合物来确定。应用还可以进一步通过适合于影响AR结合和合成代谢效应的 施加量，以及通过适合的施加条件，例如患者的类型，或患者中AR阳性(即具有可测量到的雄激素受体)或能够在体内将上述活性运送到指定的最终靶位点或器官的靶位点或器官 的类型，来确定。令人吃惊地发现，在降低或完全消除雄激素对生物途径的效应，同时在与治疗性 应用特别相关的靶位点、组织和器官，例如脂肪细胞、成纤维细胞、上皮细胞、基底细胞、骨 细胞、前列腺的腺体细胞和其他细胞、乳腺的腺体细胞和其他细胞，和其他细胞，以及这些 细胞周围的器官和身体部分上增加合成代谢活性这两方面具有高度潜力的化合物，与不包 含睾酮和二氢睾酮的雄留烯-17-醇-3-酮结构相关，其中对于产生本发明所需效应来说更 强力的化合物被进一步定义为在通常的C-19留族化合物结构中带有1-烯双键和/或4-烯 双键，和/或连接到17-醇(羟基)基团上的取代基。在涉及从上面定义的对于实施本发明更强有力的化合物组中选择C-19留族化合 物的更优选实施方案中，C-19留族化合物除了(i)对AR的阻断效应，以及(ii)增加合成代谢活性之外，还单独或组合地具有下列效应或性质(iii)化合物不被芳香化酶芳香化；(iv)化合物不被5 a -还原酶还原；(v)化合物抑制5 a -还原酶；(vi)在其C-17氧化型的代谢物形式中，化合物显示出增强的芳香化酶抑制。当与AR阻断和合成代谢增强的主要活性组合时，每种上面提到的性质(iii)到 (vi)，单独或组合地导致了激素或激素类代谢物的进一步补充或阻断，否则将导致抵消本 发明的所需效应。例如，当选择的化合物不被芳香化酶或5 a -还原酶或二者代谢时，雌激 素或雌激素类代谢物和雄激素活性代谢物都不在靶位点，特别是上面提到的细胞、组织和 腺体以及相关器官处产生，从而进一步降低了雄激素效应，同时增强了合成代谢效应。加剧 的女性男性化可以被有效地减少。附加地抑制5a_还原酶进一步降低了雄激素活性。此 外，当本发明的化合物在施加到体内后被17 0-羟基留醇脱氢酶氧化时，它们可以被转化 成更强有力的芳香化酶抑制剂，从而在靶位点处进一步调节活性，这对于某些应用来说是 有价值的。根据本发明，应用可以相应地通过选择具有单独或组合的上面提到的效应或性质 (iii)到(vi)的C-19甾族化合物来确定。这些效应或性质(iii)到(vi)可以通过相应的 已知方法来测量。应用还可以进一步通过化合物的适合的施加量，以及通过适合的施加条 件，例如患者的类型，或能够发生单独或组合的上面提到的效应或性质(iii)到(vi)的靶 位点或器官的类型，来确定。本发明的化合物的甾体本性蕴含了某些附加的优点。例如在细胞内被17 0-羟基 甾醇脱氢酶2型转化成更强的留族芳香化酶抑制剂的性质。此外，存在对促性腺激素从垂 体腺的释放执行负反馈的潜在能力，特别是在4-羟基睾酮或其盐或酯的情况下。因此，性 激素的产生被进一步全身性减慢。因为化合物本身可以显示出合成代谢效应，它可以补偿 睾酮的丧失，并帮助阻断DHT，这在BPH和潜力腺癌中是特别有价值的。此外，如果在用于前 列腺癌常规治疗的雄激素受体阻断疗法过程中使用，通过本发明的应用获得的反馈性质将 多少缓解发生男性乳房发育的趋势。
此外，受益于留族类型的结构，本发明的化合物表现出疏水性质，可以极大地帮助 局部给药。在本发明的具体实施方案中，化合物选自具有下式的化合物及其盐 其中a、b和c分别彼此独立地表示单键或双键，前提是a、b和c中的至少一个代表双 键，并且前提是如果a是单键且b是双键，那么R2不是H ；是氢或Q到C6烷基；R2是氢或0R5，其中R5是氢或Q到C6直链或支链烷基；R3在c是单键的情况下是氢或Q到C6烷基，或在c是双键的情况下是CHR5，其中 &与上述定义相同；R4是氢，Q到C6烷基，未取代或被Q到C6烷基取代的苯基，C0R6酰基(R6是氢
到c6直链或支链烷基；分别未取代或被Ci到c6烷基取代的苯基或苯甲酰基)，或任何在生 物学代谢或化学去保护后产生羟基的基团。根据确保不被芳香化，并且确保与AR的强亲和性，同时有能力满足上面提到的条 件(iv)到(vi)的优选一致性，优选的化合物中b是双键，R2是羟基和/或R3是亚甲基，R4 是氢、CfQ烷基或CfQ酰基。特别优选的是4，17 0 - 二羟基雄留-4-烯-3-酮(4-羟基 睾酮；40HT)(其中a是单键，b是双键和c是单键，R2是0H，R4是氢)及其相应的酯(例如 R4表示所定义的C0R6酰基)和盐。在本发明的特别优选的化合物40HT及其盐和酯的情况下，如果需要，可以从导致 对促性腺激素分泌的负反馈的效应作出进一步的应用。本发明的化合物还包括代谢成上面定义的化合物的化合物。此外，优选情况下，使用主要对靶细胞具有合成代谢活性，而不仅仅是雄激素效应 的化合物。此外，还表现出对靶细胞的凋亡效应的化合物也是优选的。所有这些效应已被 发现与4-羟基睾酮(40HT)相关，并同样地也相应地适用于上面提到的酯和盐。本发明的化合物，特别是4-0HT及其相关类似化合物，不仅在理论上，而且在实践 中是理想的合成代谢底物。它保持原样，躲过了芳香化或5 a还原。通过与DHT相比以更高 的亲和性结合AR，同时基本上不执行或甚至通过禁止最少量的雄激素效应，它阻止了 DHT 与该受体的结合，并且它与雄激素受体的结合主要或甚至专门地导致了合成代谢效应。这 可以从向皮肤的局部给药推衍出来。在臀部上方的皮肤区域中，它促进合成地增加了胶原蛋白纤维的浓度。尽管EP0307135A可能部分公开了某些属于上面提到的式的范围内的化合物，但 其治疗性概念仅讨论了单独的芳香化酶抑制，或者如果涉及可能的雄激素活性的话，仅讨 论了通过减少促性腺激素分泌对雌激素生物合成的抑制性效应(即全身性效应，必需通过 生殖腺、卵巢、LH相关的效应等起作用)。然而，本发明的概念是不同的，因此通过明显不同 的选择标准，根据在目标位点处直接执行的效应来选择化合物，其中考虑涉及单独或组合 的下列方面靶细胞或组织的受体状态，给药方式，被治疗的人群，以及某些指明的应用。例 如，为了利用本发明，如果观察到病症例如AR阳性的靶细胞或组织，通过优选局部给药于 皮肤或粘膜上获得了改进的效应，并治疗和/或预防性地作用以对抗良性前列腺增生，前 列腺腺癌(可能还需要常规疗法)，胶原蛋白相关的病症，骨质疏松症，经历激素替换疗法 和乳腺痛的女性。US 2，762，818A的公开内容在医学方面没有超出使用4_羟基睾酮及其酯治疗 雄激素缺陷状态本身。没有提到在C-4处的取代阻止了被芳香化成雌激素，或干扰了由 5 a-还原成DHT所带来的该物质的获得男性第二性征的效应这个事实。这些睾酮内在的代 谢可能性在当时(1956年)是未知的。既没有企图也没有发现能够表明可以从中推导出本 发明的应用的雄激素阻断活性。此外，US2003/0229063A致力于男性中低的雄激素与雌激 素比率(导致内分泌紊乱)，仅仅为此目的，为了降低雌激素水平，基于推断的单独的直接 芳香化酶抑制效应，才尝试了利用4-羟基睾酮。在W0 2005/062760中，该专利在此以其全文引为参考，讨论了雄激素受体(AR)在 前列腺癌症发生和乳腺癌中的作用，并提出了通过测定AR的存在进行乳腺癌诊断的方法。 但是，在治疗性概念方面，W0 2005/062760仅限于在乳腺发育的情况下通过抑制AR活性来 控制AR本身，而不是雄激素介导的活性。此外，US 2003/0199487A1试图通过4-羟基雄甾 烯二酮代谢物和4-雄留烯二酮前体激素，逐渐增加雄激素水平，以促进无脂肪的质量和运 动成绩，而没有与DHT相关的副作用。本发明使用的化合物优选对雄激素受体(AR)具有比DHT更高的结合亲和性； 更优选情况下，高的结合亲和性表现为特异性针对AR的亲和性在IC5Q彡500nM,优选 IC50彡100nM,更优选IC5Q彡50nM的范围内，其中IC5(1被定义为将参比化合物5 a - 二氢 睾酮(DHT)的特异性结合减少50%所需的化合物浓度。IC5Q值可以通过已知方法使用放 射活性标记的DHT作为参比化合物来测定，例如通过Raynaud等，J. Steroid Biochem. 6， 615-622(1975)描述的标准的葡聚糖包被的炭吸附方法，使用InM放射性标记的[3H]_DHT 的参比浓度，或通过在文献中描述的类似IC5(I测定方法。因为靶细胞中AR的浓度非常低， 典型地在大约纳摩尔范围内，因此在本发明中考虑的量级中结合常数的差异是显著的。如果没有从其他信息或数据了解到，靶细胞或靶组织的AR和可能的其他受体的 受体状态，可以通过本技术领域的专业人员已知的标准方法确定，以及如果需要的话定量， 这包括包含AR特异性或其他受体特异性抗体的免疫分析方法，包含AR特异性或其他受体 特异性核酸探针的DNA和/或RNA杂交分析或PCR扩增测试。本发明的化合物应该以有效对抗指定病症的量使用。本发明的“应用，，可以包括 使用特定化合物、或含有其作为活性主要成分以及适合用于所描述的应用的载体和/或稀 释剂的组合物的治疗或预防方法，它包括了在所述组合物的制备中的应用。
在使用本发明的化合物进行的实验中，可以显示出，它们具有出色的皮肤透过能 力，以便可以通过将例如含有有效量的本发明化合物的软膏、洗剂或霜剂等，简单地局部给 药于患者需要治疗的区域，来获得所需的效应。在局部给药后，化合物透过皮肤，在脂肪组 织中集中。在优选实施方案中，本发明的化合物与皮肤穿透增强剂组合。本发明的特别优选的化合物4-羟基睾酮，公开在例如US 2，762，818A中，是可商 购的(例如从 Bulk Nutrition, Graham, NC, USA，进一步的信息参见 bulknutrition. com ； WINKOS GmbH D_79189Bad Krozingen，DE)。其衍生物，特别是优选的 4，17 3 - 二羟基雄 甾-4-烯-3-酮的盐和酯，包含了适合的酯基团，例如直链、支链或环状或芳香族酰基，例如 甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基和苯甲酰基，但不限于此。酯可以 与4和/或17位羟基形成，优选与17位羟基形成。其盐和酯也可以通过已知方法制备(参 见例如 US 2，762，818A)。本发明的化合物和制备物或组合物可以以各种不同形式给药，例如局部给药，以 软膏、霜剂、洗剂、凝胶剂、喷剂、粉末剂、油脂或透皮膏药的形式，也包括储库使用形式(包 括丸粒)；口服，以片剂、胶囊、糖衣片或薄膜包衣片，液体溶液或混悬液的形式；直肠给药， 以栓剂的形式；肠胃外给药，例如肌肉内，或通过静脉内注射或输注。根据优选实施方案，本 发明的化合物被设计用于局部给药。施加量取决于使用者的年龄、体重、状况和给药形式；例如，成年人口服给药的适 用剂量可以在每次使用大约10到大约150-1000mg，每天1到5次的范围内。本发明包括含有本发明的化合物以及载体或稀释剂的制备物或组合物。对于局部应用来说，组合物可以配制成包含例如植物油和脂肪，例如杏仁油、 花生油、橄榄油、桃仁油、蓖麻油；植物提取物；香精油；其他植物性蜡以及合成油和动物 油；脂肪和蜡，例如硬脂酸和硬脂酸酯，月桂酸和月桂酸酯，失水山梨糖醇酯，鲸蜡硬脂 醇；卵磷脂，羊毛脂醇，胡萝卜素，香料，一元或多元醇，尿素，表面活性剂例如泊洛沙姆 (Proloxamers)、土温(Tweens)等；防腐剂和着色剂等。作为水包油或油包水乳液的剂型是 优选的。固体口服形式，与活性化合物一起，可以包含例如稀释剂，例如乳糖，葡萄糖，蔗 糖，纤维素，玉米淀粉或土豆淀粉；润滑剂，例如二氧化硅，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸镁或钙， 和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉，阿拉伯树胶，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素或聚乙 烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸，藻酸盐或淀粉羟基乙酸钠；泡腾混合物；着色剂，甜 味剂；润湿剂，例如卵磷脂，聚山梨酸酯，月桂基硫酸盐；以及总的来说在药物剂型中使用 的无毒无药效活性的物质。这些制备物可以通过已知的方式制造，例如通过混合、造粒、制 片、糖包衣或薄膜包衣工艺。用于口服使用的液体分散体可以是例如糖浆剂、乳液和混悬 液。作为载体，糖浆剂可以包含例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖混悬液和乳液作为载体可以包含例如天然树胶，琼脂，藻酸钠，果胶，甲基纤维素， 羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌肉内注射的混悬液或溶液，与活性化合物一起可以包含可药用载体，例如 无菌水，橄榄油，油酸乙酯，二醇例如丙二醇，以及如果需要的话，适量的盐酸利多卡因。
用于静脉内注射或输注的溶液作为载体可以包含例如无菌水，或优选它们可以采 取无菌、水性、等渗的盐水溶液的形式。栓剂可以包含与活性化合物在一起的可药用载体，例如可可脂，聚乙二醇，聚氧乙 烯失水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。适合的组合物的活性化合物含量，可以在本发明的化合物的0. 0001到20%重量 之间，优选为0. 6%到10%重量，更优选为1到5%重量。常规的范围是0. 6到5%重量。如果混合有促进皮肤穿透的物质，它们的含量当使用透明质酸酶时，可以是例如 0. 01到重量之间，优选为0. 05到0. 2%重量，当使用二甲基异山梨醇或DMS0时可以是 1到25%重量之间，优选为5到10%重量。在本发明的具体实施方案中，上面描述的化合物与适合的溶剂一起配制成适合的 局部给药形式。作为对于本发明的化合物类型具有出色溶解性并同时有效帮助其上皮穿 透的特别有效的溶剂，已发现是二甲基异山梨醇(也被称为Arlasolve DMI ；可以从ICI获 得)，单独地或与其他载体或溶剂组合，例如醇或多元醇例如乙醇、聚乙二醇、丙二醇及其混 合物，以及可能还有上面描述的其他成分。如果需要，上面描述的效应可以通过附加地使用足以抑制5 a -还原酶的有效量 的5 a -还原酶抑制剂，和/或有效阻断AR的量的抗雄激素药物或SARM，来补充。就此而 言，5 a-还原酶抑制剂例如非那司提、6-氮杂甾醇和其他已知抑制1型或2型5 a-还原酶、 或对1型和2型双重抑制的化合物，可以与上面描述的化合物组合使用。此外，已知的抗雄 激素药物或SARM本身可以组合使用，例如比卡鲁胺或氟他胺。根据本发明，SARM被理解为 包含在已知的抗雄激素药物的术语内。下面，提出了优选但非限制性的实施方案，其中本发明的化合物可以在特别有效 的应用领域中显示出它们的效应。良性前列腺肥大(BPH)良性前列腺肥大(BPH)是前列腺腺体的非癌性增大，可能限制尿液从膀胱流出。 细胞积累和腺体增大可能是由于上皮和基质增殖，受损的前程序化细胞死亡(凋亡)，或二 者。细胞变化，包括上皮和基质的增殖、分化、凋亡和衰老的变化，与BPH病理发生有关。分 子分析获得了大量在疾病发展中重要的候选基因。BPH组织中细胞因子和生长因子的差异 表达，表明了炎症和缺氧的作用。更近些时候，随着前列腺腺体增大和膀胱出口阻塞(B00) 而继发的排泄功能障碍，被命名为下尿道综合症(LUTS)。这些要素是交叠的；不是所有患 有BPH的男性都具有LUTS，同样，不是所有具有LUTS的男性都患有BPH。对于B00来说也 是这样。BPH涉及在前列腺的尿道周围和过渡区域中产生的前列腺基质和上皮元件；病症 被认为是男性衰老过程的正常部分。前列腺是胡桃大小的腺体，构成了男性生殖系统的一部分。腺体由几个区域或叶 构成，被外层组织(囊)包围。不同的区域是外周、中央、前部纤维肌性基质和过渡区。尿 道周围的过渡区，随着衰老以激素依赖性方式增大。阉割的男性不发生BPH。过去，慢性晚 期B00通常引起肾衰和尿毒症。尽管这种并发症现在不太常见，但BPH后继发慢性B00可能 导致尿潴留，肾机能不全，复发性尿道感染，严重血尿症和膀胱结石。BPH是影响大约75% 的50岁以上男性的生活质量(Q0L)的常见问题，90%的男性在他们七十多和八十多岁时已 具有BPH的某些症状。BPH的组织学证据在高达90%的男性中在80岁以前就已出现。在世界范围内，大约三千万男性具有与这种良性增大相关的症状。BPH是进行性疾病。疾病的进展可以通过几种方式证明LUTS的恶化，尿液流速降 低，前列腺的持续生长，急性尿潴留，需要手术，膀胱并发症，血尿症和复发性尿道感染。这 些事件一般引起患者生活质量的恶化。由于几种原因，该疾病可以被阻止。首先，在大多数 男性中，BPH是进行性疾病；如果不管的话，随着时间前列腺生长得越来越大，尿液流动变 得阻碍，排泄症状增加。其次，PBH的发展可以在某些有风险男性中导致BPH疾病。第三，有风险的男性可以通过升高的血清PSA水平鉴定，一般为1.5ng/ml或以上， 反映出前列腺体积为30-40CC或以上。第四，5 a-还原酶抑制性药物可以降低前列腺内 DHT，即BPH的主要原因，从而在有风险男性中阻止BPH疾病。效能不显示出于症状相关，只 与前列腺体积相关，正如由血清PSA水平> 1. 5ng/ml所反映的。据估计，循环系统中的睾酮(T)从19岁开始以每年的平均速度纵向下降。血 清T的游离或可透析级份，以及可生物利用的(游离级份和松散结合于白蛋白的级份的总 和)T，随着衰老降低得更快。血浆中睾酮的降低的值和对促性腺激素的不良响应，证明了在 老年男性中睾丸的降低的合成能力。降低的睾酮血浆值后跟随着LH的增加。老年男性中 垂体前叶对LH-RH刺激的响应是正常的。在基本条件下，因为从雄激素的增加的转化，雌甾 酮和雌二醇的血浆浓度随着年龄显著增加。与雌激素血浆水平相平行，发现了性激素结合 球蛋白(SBHG)浓度的增加，导致了游离(=活性)睾酮级份的急速降低。与SHBG结合更 强的睾酮的降低和雌留酮和雌二醇血浆值的增加，在老年男性中导致了性激素/雌激素的 不平衡。BPH基质与上皮相比显示出2-3倍高的5 a -还原酶活性。在BPH中，前列腺与正 常前列腺相比含有两倍高的DHT。它大部分被发现在核级份中，因此BPH基质的核DHT含量 明显高于BPH上皮的核DHT含量。此外，BPH基质的核与上皮的核相比含有明显更多的雌 二醇。雄激素受体在BPH上皮和基质之间均衡分布，而雌激素受体优选在BPH基质中测定 到。前列腺内雌激素及其受体在基质中升高和浓缩。BPH基质显然不仅是5 a-还原酶活性 和DHT富集的优选组织，也是核雌二醇积累的优先组织。雄激素以及雌激素前体源自于肾上腺皮质。主要产物是DHEA(不再有任何侧链)。 DHEA以对于哺乳动物来说异常高的浓度存在。它可以透过所有细胞的膜。依赖于细胞中存 在的不同的酶，它最终变成睾酮或雌二醇。关键的前体是雄留烯二酮，它在细胞内从DHEA 通过单一步骤形成。该步骤以及随后的步骤由LH加速。LH的受体存在于正常前列腺和增 生的前列腺中。增加的LH(在衰老男性中)可以造成前列腺中DHT浓度的增加。DHT和雌 二醇的局部产生对于BPH来说是至关重要的。在人类BPH中，没有明显的证据表明雌激素 对bFGF、KGF和TGF0的调节效应。其特征为消费高脂肪的西方饮食，使男性易患BPH，而 富含类黄酮和包含植物雌激素的木酚素的饮食，降低了这种风险。这些数据表明，在BPH的 药物治疗中，可以使用抗雌激素抗体或芳香化酶抑制剂但是，到目前为止，该疗法的临床 结果没有带来希望，阻塞性症状的改善没有超过使用安慰剂的。这种不令人满意的结果的 可能的解释，可能是使用芳香化酶抑制剂后雌激素的减少被雄激素前体的升高所平衡。根据本发明选择的化合物对于预防BPH来说是理想的，因为它们具有下列共同性 质抑制5- a -还原酶；针对DHT阻断雄激素受体；能够执行对促性腺激素分泌的负反馈； 以及抑制芳香化酶，特别是当它在体内在C-17位上被氧化后。所有这些特征在4-羟基睾酮羟基中最有效地发现，相应地，对于其盐和酯来说也是这样。具体来说，芳香化酶的失活 可以通过17-0-羟基留醇脱氢酶2型的细胞内氧化来进行，该酶存在于前列腺上皮中。这 是芳香化酶抑制剂将作用的方式，因为C-19留族化合物以较少的程度产生，仅仅缓慢还原 成DHT，而DHT不能与雄激素受体结合。本发明公开的这种使用无害药物的初步预防可用于 任何老年男性。本发明使用的化合物也可以通过栓剂局部给药于前列腺。这种局部给药可以产生 高的前列腺内药物水平，以及有用的全身药物水平。氟他胺与男性乳腺癌关联性的证据来自于大约3047名男性的前列腺综合症药物 疗法(Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS))研究。发生了 4 起乳腺癌，其中 3起在单独接受氟他胺的组中。本发明的化合物，特别是4-羟基睾酮及其盐和酯，倾向于防 止乳腺癌而不是诱发它。因此，本发明的化合物可以单独或与常规的5 a-还原酶抑制剂或 抗雌激素抗体例如非那司提组合使用，以便预防或治疗BPH。前列腺癌的预防和/或治疗在正常男性或具有前列腺癌增加的风险的男性中补充睾酮的临床试验中，癌症发 生率没有明显增加，在多项纵向研究中没有发现前列腺癌风险与血清睾酮水平的关联，也 没发现在具有低睾酮的男性中前列腺癌的风险降低。低的血清睾酮和较年轻的年龄在转移 性前列腺癌中预测结果不佳。常规的防止前列腺癌的策略包括饮食脂肪的减少和补充维生素D和E以及硒。药 物干预到目前为止包括环加氧酶抑制剂、抗雌激素抗体以及特别是5-a还原酶抑制剂。在 前列腺癌预防临床试验(ProstateCancer Prevention Trial)中，使18，882名年龄在55 岁以上，血清PSA水平低于3. 0ng/ml的男性，随机接受5mg/天的非那司提或安慰剂，历时 7年。尽管在治疗组中前列腺癌减少了 25%，但结果的讨论是有争议的。批评主要是由于 在非那司提组中观察到了明显更多的高阶段癌症。前列腺癌的抗激素疗法包括单独的或与GnRH类似物组合的雄激素受体阻断物 质。这些小肽扰乱垂体腺分泌促性腺激素。因此睾丸不能产生睾酮。DHEA转变成睾酮在理 论上维持。事实上，前列腺内的睾酮仅仅降低了大约75%，DHT降低了大约90%。现有的使用雄激素受体阻断物质的尝试对于骨骼无害，但是在40%的患者中引起 男性乳房发育症。GnRH类似物导致骨质疏松。随后腺癌能够独立于雄激素生长。如果腺癌 是局部的，“观察等待”是治疗选择。只有对于年龄在70岁及以上具有低风险肿瘤，或年龄 在80岁及以上具有中度风险肿瘤的患者来说，它才是合理的。在观察等待期间，医生主动 地和仔细地监测患者的癌症恶化的征兆，当它们出现时治疗疾病的症状。在这种阶段中，必 需监测PSA、腺体的尺寸和组织学。在本发明的概念中，这种观察等待可以通过给药本发明的化合物得到有价值的补 充。该化合物以及特别是4-羟基睾酮可以阻断雄激素受体，抑制5 a -还原酶并降低促性 腺激素水平。通过这种方式，可以附加地缓解男性乳房发育现象。因为事实上不存在不想要的效应，因此本发明的化合物可以在前列腺癌疾病任何 阶段伴随任何其他疗法。在观察等待的情况下，它最适合用作局部剂型，分别用于受疾病影 响的皮肤或粘膜上。它也最适合配制成栓剂。另一个有希望的概念是基于DHT和本发明的化合物的比较性评估。DHT能够废止培养物中某些乳腺癌细胞的生长，而4-羟基睾酮已被显示甚至更有效。可以相信，4-羟基 睾酮及其类似化合物能够延迟前列腺癌细胞的生长，因为DHT抑制了人类前列腺癌细胞株 变体LNCaP的增殖。对于激素不依赖性癌症来说，这种效应同样也可以容易地保持。与前列腺癌相关的男件乳房发育症矛盾的是，消费显著量的合成代谢留族化合物的男性(例如健美爱好者和全面健 身倡导者)，经常生长出类似女性的乳房，尽管他们的体脂降低到大约8-10% (正常人为 15%)。只有产生雌二醇或雌留酮的留族化合物可以产生这种“男性乳房发育”。男性乳房 发育是常见的情况，具有乳腺组织中性激素的不平衡引起的男性乳房的腺体成分的增殖。 长期使用合成代谢留族化合物，可能通过睾酮转化成雌激素而引起血液循环中雌激素的过 量。雌激素对乳房的显著效应可以导致乳房增大，因为在男性乳房发育组织中同时存在着 雌激素和雄激素受体。乳房组织的倾向性表明男性中芳香化酶倾向于在乳腺组织中表达。 常规情况下，局部制剂中的DHT被用于控制男性乳房发育。显然，雄激素受体传达了防止体 脂的局部积累。在前列腺腺癌疗法中常用的雄激素阻断剂也引起男性乳房发育(在单一治疗中 它们在大约49%的患者中引起男性乳房发育，而与GnRH激动剂组合时这降低到20% )。 GnRH拮抗剂本身可以在9%的患者中引起男性乳房发育。这表明正如在健美爱好者中增加 的睾酮水平与增加的LH—起引起了男性乳房发育，因为LH刺激雌激素的局部产生。显然， GnRH激动剂通过自身引起男性乳房发育，因为睾酮和LH都没有增加。这种局部睾酮生成的 底物最可能是DHEA。LH受体存在于许多组织中，例如皮肤和乳房。GnRH受体也存在于乳房 中(Harrison 等，Endocr Relat Cancer. 11(4) :725_748 (2004))。一般来说，男性乳房发育 也用非留族芳香化酶抑制剂来曲唑或选择性雌激素受体调节剂三苯氧胺治疗。只有通过雌 激素受体调节/阻断的疗法显示出一些成功。这表明，对于例如4-羟基睾酮来说固有的芳 香化酶失活潜力，对于经历前列腺癌治疗的患者的男性乳房发育的治疗，将不是特别重要 的。因为本发明使用的化合物显示出合成代谢活性而本身不是雄激素性的，因此通过 对垂体腺的促性腺激素分泌的负反馈控制，从而最终降低全身性LH和局部的雌激素水平， 在经历使用AR阻断药物的前列腺癌治疗的患者中减轻男性乳房发育效应，是合理的。这特 别适合于4-羟基睾酮及其盐和酯。胶原蛋白的控制皮下脂肪丰富是由不稳定的皮下结构引起的问题，特别是在位于脂肪组织和皮肤 组织处或它们之间的区域。为了稳定这些结构，结构蛋白和弹性纤维是相关的因子，通常， 成纤维细胞参与了这样的结构蛋白和纤维的产生。已经发现，由于在参与皮下脂肪丰富和其他受影响的皮下组织的形成的相关靶细 胞中至少部分存在雄激素受体，因此人们可以有效地利用与本发明的化合物相关的双重活 性，即结合AR但不具有显著雄激素效应，同时在另一方面在相关靶细胞例如成纤维细胞上 表现出合成代谢活性。因此，本发明的优选留族化合物阻断AR以对抗天然来源的雄激素 例如DHT的效应，同时优选情况下通过它们的合成代谢效应刺激结构蛋白和弹性纤维的产 生，特别是胶原蛋白合成。已发现雄激素受体存在于人类皮肤中(参见例如Liang等，J. Invest.Dermatol. 1993，100 (5)，第663-666页(1993))。此外，雄激素效应阻断得越好，合成代 谢效应特别是胶原蛋白形成的刺激越显著(基于由Meier等在J.Clin. Endocrinol. Metab. 89 (6)，第 2033-241 页(2004)中做出的观察)。在偏于皮下脂肪丰富区域的皮肤上使用含有4-0HT的制备物进行局部处理，在4 周内导致了皮肤的相当大的固化，这一观察证实了该制备物具有合成代谢效应。这种皮肤 强化背后的机制，显然是皮肤中胶原蛋白纤维的急剧增加，并伴随有捕获在胶原蛋白纤维 网中的脂肪细胞的减少和萎缩。皮下脂肪丰富显示出将基础脂肪组织挤压到真皮中的扩散 样式。两个层之间的边界由胶原蛋白纤维构成。通过刺激成纤维细胞产生更多的胶原蛋白 以增加该边界的胶原蛋白含量，从而强化该边界，导致了皮下脂肪丰富外观的显著改善。含有本发明的化合物例如4-0HT或类似化合物的局部制剂，可以通过刺激成纤维 细胞增加皮肤的胶原蛋白含量。含有4-0HT的局部制剂已被证明优于4-0HA。可以合理地 推测4-0HT只具有合成代谢效应。在施加到皮肤后，在该雄激素高度敏感的器官中不能观 察到任何雄激素效应。显然，4-0HT不能执行任何雄激素效应，例如毛发生长或粉刺。同样地，对于其中关键问题是强化、稳定化和/或增加胶原蛋白的应用情况来说 也可以表现出有益效应，即也为除了皮下脂肪丰富之外的其他目的应用于皮肤。因此，根据 本发明，可以设想其中胶原蛋白和其他支持性蛋白可能发挥重要作用的预防性应用和/或 治疗，例如用于韧带、筋膜、腱、软骨、骨骼、牙本质以及动脉、静脉和尿路的管壁。同样地， 本发明的化合物对于心肌梗塞和脑梗塞，骨质疏松，动脉粥样硬化，尿失禁的预防和/或治 疗，对于缓解皮肤暴露于阳光下，都是有价值的；但不限于此。骨质疏I松女+牛中6切敷素替代疗法(HRT)最近，用于绝经后女性的激素替代疗法受到质疑，因为它涉嫌促进乳腺癌的发生。 尽管本发明公开的化合物，特别是4-羟基睾酮，经它们的细胞内转化，通过在C-17上的氧 化变成增强的芳香化酶抑制剂而更具抗雌激素性，但它们对肌肉和骨骼的合成代谢效应可 以有益地缓解骨质疏松。此外，在乳腺中被细胞内转化成C-17氧化形式后高度强有力的芳香化酶抑制特 点，及其减小雌激素受体阳性和大部分雌激素受体阴性乳腺癌的尺寸的能力，使得本发明 的化合物非常适合于防止绝经后骨质疏松。绝经后状态的标志是促性腺激素的恒定升高。 因为许多组织和器官具有LH受体，因此如果不用本发明公开的化合物预防和/或治疗， DHEA依赖于主要酶活性向雌激素或雄激素的局部转变将极大增加。可以设想，某些伴随着 绝经而发生的其他抱怨是由于这个事实。骨质疏松的诊断标志是在X-射线下骨骼密度的降低。到目前为止，治疗聚焦于重 新矿化作用。但是，如果没有胶原蛋白，就没有东西可以重新矿化。因此，应该尝试的不是 减慢骨骼的分解，而是积极地支持骨骼中胶原蛋白的产生。骨质疏松很少是由于雄激素受 体传送纯的雄激素效应的功能受到阻断。XY女性(CAIS)没有骨骼问题。比卡鲁胺作为到 目前为止使用得最多的治疗性阻断雄激素受体的物质，对骨骼仅有轻微的负面效应。甾类 芳香化酶失活剂与非留类芳香化酶抑制剂相比，对骨骼具有较少的直接影响，因为二者都 可以产生合成代谢化合物。就此而言，本发明公开的化合物、特别是4-羟基睾酮及其类似化合物使理想的， 因为它们显示出合成代谢效应，并且没有真正的雄激素效应，后者正是害怕作为合成代谢疗法的结果而产生的副作用。此外，它阻断了与身体来源的DHT有关的雄激素效应。这使 得它成为不依赖于HRT的用于任何性别的老年人的理想的合成代谢疗法。根据本发明的基本原理，公开的化合物例如4-羟基睾酮在绝经后女性中还具有 附加的有益效应，这是由于它们对垂体腺分泌促性腺激素执行负反馈的能力。可选地，从乳 腺癌预防和执行合成代谢效应的观点来看，它可能能够补充常规的HRT。通过这种对HRT的 补充，可以更安全地预防乳腺癌。乳腺痛在多达三分之二的女性中，在她们生殖年龄期间的某段时间受到乳腺痛的影响。 它通常是良性的，但对隐藏在其下的乳腺癌的恐惧，是许多女性要求进行评估的原因。乳腺 痛可能与经前综合症、纤维囊性乳腺疾病、心理失调，以及很少情况下与乳腺癌相关。大约 有15%需要缓解疼痛的治疗。非周期性乳腺痛对全身性治疗反应不佳，但在高达50%的病 例中自发消除。达那唑(Danazol)是唯一的FDA批准的激素疗法，已经以周期形式使用以限制副 作用。尽管与三苯氧胺相比不太有效，但达那唑具有各种不同的效应。它阻止了促黄体生 成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的周期中波动，但在生殖腺完整的人中不显著抑制基础LH 或FSH。在阉割动物中，它可以阻止LH和FSH的代偿性增加。达那唑与雄激素、孕酮和糖皮 质激素受体结合，但是不与雌激素受体结合。它与性激素结合球蛋白和皮质类固醇结合球 蛋白结合，抑制留体生成中的多种酶，并增加孕酮的代谢清除率。已知达那唑的代谢物具有 激素活性。除了它抑制促性腺效应的主要性质之外，达那唑的其他生物学性质与其促雄性 性状的作用有关。此外，本发明的4-羟基睾酮和类似化合物肯定不是通过雄激素效应实现脂肪组 织的缩小。因为它们具有显著的合成代谢效应，因此可能这些效应造成了脂肪组织的减少， 这可以进一步有助于减小对乳腺组织的内部压力，从而缓解疼痛。基于对本发明的化合物、特别是4-羟基睾酮及其类似化合物所阐述的广泛效应， 乳腺痛非常有希望并适合作为这样的靶疾病。特别是由于在乳腺细胞中被氧化成更强的芳 香化酶抑制剂，并结合对垂体腺中促性腺激素分泌的高度的潜在的负反馈控制以及随后降 低全身LH水平并最终降低局部雌激素水平，将为乳腺痛提供特别有效的缓解活性。所有这 些活性有助于受影响的女性乳房中低的局部雌激素水平。本发明通过下面实施例的描述进行了进一步说明，但是，这些实施例仅仅是出于 说明的目的，不应该以任何限制性的方式被理解。实施例1本发明的化合物可以如下合成。在第一步中，将2. 5g睾酮溶解在100ml冷MeOH中。在加入9mlNa0H(2% )和17ml H202 (30%)后，将混合物在4°C搅拌24小时。将获得的环氧化物用冰水沉淀。在第二步中， 将2g干燥的环氧化物溶解在200ml含有2% H2S04的乙酸中。将溶液在室温搅拌4小时。将 反应产物用冰水沉淀。然后，将反应产物用l%NaOH溶液洗涤，以水解乙酸酯。纯的4-羟 基睾酮的总产率在40-50%的范围内。实施例2本发明的用于局部给药的霜剂，可以以常规方式使用下述量的成分配制。给出了每100g霜剂中的量4-羟基-17 3 -乙酰基-雄甾-4-烯-3-酮4. 5g鲸蜡硬脂醇7.5g石蜡3. 0g卡波姆钠2. 5g肉豆蔻酸异丙基酯6.0g单硬脂酸失水山梨糖醇酯l.Og聚山梨酸酯203. 0g硬脂醇2.0gDMS05. 0g加入纯水至100. 0g获得的霜剂可被局部给药于患有待治疗疾病、例如BPH或前列腺癌的人类身体 区域上方的皮肤或粘膜上。它可以以这种方式每天给药三次。局部给药可以与使用其他 5 a-还原酶抑制剂或抗雄激素药物的常规疗法组合。实施例3可以以常规方式使用下述量的成分配制凝胶剂。给出了每100g凝胶剂中的量
0132]4-羟基睾酮2.5g
0133]乙醇的95%水溶液70. 0g
0134]卡波 980(carbopol 980)0. 5g
0135]肉豆蔻酸异丙基酯2.5g
0136]三乙醇胺0.5g
0137]加入纯水至100. 0g获得的凝胶剂可被局部给药于受到骨质疏松影响(即用于治疗性治疗)，或怀疑 受到骨质疏松影响(即用于预防性治疗)的身体区域上。实施例4组合物通过在每100g总重量中混合下述成分而制备
0141]4-羟基睾酮7.5g
0142]二甲基异山梨醇(Arlasolve DMI)15. 0g
0143]乙醇的95%水溶液15. 0g
0144]加入纯水至100. 0g该组合物可用于局部施加到受到乳腺痛影响的女性的乳房上。可以以所指示的量使用4-羟基-17 0 -乙酰氧基-雄留-4-烯-3-酮(4-羟基睾 酮的17-乙酰基酯)代替4-羟基睾酮。实施例5 每片重量0. 150g并含有25mg活性物质的片剂，可以如下制造(用于10000片的
成分)4，17 0-二羟基雄甾-4-烯-3-酮250g乳糖800g玉米淀粉415g
滑石粉30g硬脂酸镁5g将4，17 0 - 二羟基雄留-4-烯-3-酮、乳糖和一半的玉米淀粉混合；然后使混合 物通过0.5mm筛目的筛。将玉米淀粉(10g)悬浮在温水(90ml)中，获得的糊剂用于粉末 的造粒。将颗粒干燥，在1.4mm筛目的筛上粉碎，然后加入剩余量的淀粉、滑石粉和硬脂酸 镁，小心混合并加工成片剂。片剂可以口服使用，用于预防性或治疗性治疗经历通过常规的 5 a -还原酶或抗雄激素药物例如非那司提进行前列腺癌疗法的男性，从而缓解或减少男性 乳房发育症的风险。实施例6可以制备每颗0. 200g并包含20mg活性物质的胶囊(用于500颗胶囊的成分)4，17 0-二羟基雄甾-4-烯-3-酮10g乳糖80g玉米淀粉5g硬脂酸镁5g该剂型被囊封在两片式硬明胶胶囊中，每颗胶囊的剂量为0. 200g。该片剂可以口 服使用，用于强化含有胶原蛋白的组织，例如血管壁，从而减少心肌梗塞、脑梗塞和动脉粥 样硬化的风险。实施例7本发明的用于局部给药的软膏，可以以常规方式使用下述量的成分配制。给出了
每100g软膏中的量17 羟基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯2. 5g丙二醇25. 0g肉豆蔻酸异丙基酯6.0g单硬脂酸失水山梨糖醇酯l.Og聚山梨酸酯802. 0g硬脂醇2.0g透明质酸0. lg加入纯水至100. 0g获得的软膏可被局部给药于受到缺乏胶原蛋白，例如虚弱或韧带、筋膜、腱、软骨 的其他疾病影响的组织区域，或动脉粥样硬化位点上方的皮肤上。实施例8本发明的用于局部给药的软膏，可以以常规方式使用下述量的成分配制。给出了
每100g软膏中的量4-羟基-17 0-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-3-酮2. 5g丙二醇20. 0g肉豆蔻酸异丙基酯7.5g二甲基异山梨醇(Arlasolve DMI)10g硬脂醇5.0g加入纯水至100. 0g
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该软膏可被局部给药于受到乳腺痛现象影响的组织区域上方的皮肤上。女性的乳 房脂肪组织的减小可能有助于缓解乳腺痛。
0182]实施例9
0183]本发明的用于注射的组合物可以使用下述量的成分配制
0184] 4，17 0-二羟基雄甾-4-烯-3-酮
10. Omg
0185]
0186]
0187]
0188]
0189]
0190]
0191]配制。
0192]
0193]
0194]
0195]
0196]
0197]
苯甲醇5. Omg
聚山梨酸酯25. Omg
氯化钠10. Omg
加入纯净无菌水至1ml
这样制备的组合物每周一次被注射到骨质疏松的骨骼附近。 实施例10
用于同时局部药物组合的组合物的栓剂制剂，可以以常规方式使用下述量的成分 给出了每50g凝胶剂中的量
4_羟基睾酮 非那司提 甘油明胶 PEG 400 可可脂
2. 75g
1.25g 20g llg 15g
该栓剂可经直肠被局部施加到受到前列腺癌影响的位点,
20
权利要求
选自下式的化合物及其盐的化合物；其中a、b和c分别彼此独立地表示单键或双键，前提是a、b和c中的至少一个代表双键，并且前提是如果a是单键且b是双键，那么R2不是H；R1是氢或C1到C6烷基；R2是氢或OR5，其中R5是氢或C1到C6直链或支链烷基；R3在c是单键的情况下是氢或C1到C6烷基，或在c是双键的情况下是CHR5，其中R5与上述定义相同；R4是氢，C1到C6烷基，未取代或被C1到C6烷基取代的苯基，COR6酰基(R6是氢；C1到C6直链或支链烷基；分别未取代或被C1到C6烷基取代的苯基或苯甲酰基)，或任何在生物学代谢或化学去保护后产生羟基的基团；用于预防和/或治疗良性前列腺增生或前列腺腺癌。FPA00001137433500011.tif
2.选自下式的化合物及其盐的化合物 其中a、b和c分别彼此独立地表示单键或双键，前提是a、b和c中的至少一个代表双键，并 且前提是如果a是单键且b是双键，那么R2不是H ； 礼是氢或Q到C6烷基；R2是氢或0R5，其中R5是氢或Q到C6直链或支链烷基；R3在c是单键的情况下是氢或q到C6烷基，或在c是双键的情况下是CHR5，其中R5与 上述定义相同；R4是氢，Ci到C6烷基，未取代或被Ci到c6烷基取代的苯基，COR6酰基(R6是氢；Ci到c6直链或支链烷基；分别未取代或被q到C6烷基取代的苯基或苯甲酰基)，或任何在生物学 代谢或化学去保护后产生羟基的基团；用于预防和/或治疗选自下列的疾病或病症胶原蛋白相关的病症，韧带、筋膜、腱、软 骨、骨骼、牙本质以及动脉、静脉和尿路的管壁的病症；心肌梗塞和脑梗塞；动脉粥样硬化； 尿失禁；以及由于皮肤暴露于阳光下导致的病症；骨质疏松；经历常规激素替代疗法的女 性；以及乳腺痛。
3.权利要求1或2的化合物，其中化合物被定义为a和c是单键，b是双键，且R2是 or5，OR5如权利要求1中定义。
4.前述权利要求任何一项的化合物，其中化合物局部应用。
5.前述权利要求任何一项的化合物，其中预防性和/或治疗性应用在导致获得下列效 应的条件下准备(i)对AR的阻断效应，以及(ii)增加的合成代谢活性。
6.前述权利要求任何一项的化合物，其中预防性和/或治疗性应用在导致获得单独的 或组合的下列效应或性质的条件下准备(iii)化合物不被芳香化酶芳香化；(iv)化合物不被5a -还原酶还原；(v)化合物抑制5a -还原酶；(vi)在其C-17氧化型代谢物的形式下，化合物表现出增加的芳香化酶抑制。
7.前述权利要求任何一项的化合物，其中化合物是4-羟基睾酮或其盐或酯。
8.权利要求7的化合物，其中4-羟基睾酮或其盐或酯准备用于导致对促性腺激素分泌 的负反馈的应用。
9.前述权利要求任何一项的化合物，其中在用药物治疗前列腺癌之前、同时或之后使 用了所述化合物，所述药物选自由上式所定义的化合物之外的5 a -还原酶抑制剂和抗雄 激素药物，用于控制与这些前列腺癌治疗相关的男性乳房发育症。
10.前述权利要求任何一项的化合物，与选自由上式所定义的化合物之外的5a -还原 酶抑制剂和抗雄激素药物的化合物组合。
11.包含二甲基异山梨醇和选自下式的化合物及其盐的化合物的组合的药物组合物 其中a、b和c分别彼此独立地表示单键或双键，前提是a、b和c中的至少一个代表双键，并 且前提是如果a是单键且b是双键，那么R2不是H ；礼是氢或Q到C6烷基；R2是氢或0R5，其中R5是氢或Q到C6直链或支链烷基；R3在C是单键的情况下是氢或Ci到c6烷基，或在c是双键的情况下是CHR5，其中R5与 上述定义相同；R4是氢，Ci到C6烷基，未取代或被Ci到c6烷基取代的苯基，cor6酰基(R6是氢；Ci到c6 直链或支链烷基；分别未取代或被Ci到c6烷基取代的苯基或苯甲酰基)，或任何在生物学 代谢或化学去保护后产生羟基的基团。
12.权利要求11的药物组合物，其中化合物是4-羟基睾酮或其盐或酯。
13.权利要求11或12的药物组合物，为局部制剂的形式。
14.权利要求11到13任何一项的药物组合物，还包含化合物，该化合物选自由上式所 定义的化合物之外的5 a -还原酶抑制剂，以及抗雄激素药物。
全文摘要
本发明涉及C-19甾族化合物、特别是具有雄甾烯-17-(OR4)-3-酮结构的C-19甾族化合物在预防和/或治疗应用中的新应用，其中R4是氢或未取代或取代的烷基、芳基、酰基，或任何在生物代谢或化学去保护后产生羟基的基团。具体来说，本发明涉及选择表现出对雄激素受体的高的结合亲和性以阻断二氢睾酮结合，并在同时提供合成代谢效应的性质的C-19甾族化合物，它们可用于某些应用。治疗性应用具体来说包括基于影响或控制胶原蛋白的概念和相关的治疗性方面，以及利用提到的C-19甾族化合物的某些公开的效应的概念，这些效应是基于阻断雄激素受体(AR)对天然雄激素二氢睾酮(DHT)的结合，同时主要是避开了直接的芳香化酶抑制效应。本发明还描述了含有这种化合物与二甲基异山梨醇的组合的组合物。
文档编号A61P19/10GK101854979SQ200880115837
公开日2010年10月6日 申请日期2008年11月12日 优先权日2007年11月13日
发明者马丁·温迪施 申请人:普罗西玛有限责任公司