专利名称：磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物与化疗剂的联合以及使用方法
技术领域：
本发明一般涉及具有抗高增殖性病症如癌症的活性的化合物的药物联合，所述药 物联合包含抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及所述化合物用于体外、原位和体内 诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理病况的方法。
背景技术：
磷脂酰肌醇是在细胞膜中发现的大量磷脂之一，并且它参与了胞内信号转导。经 由3’ -磷酸化的磷酸肌醇的细胞信号传导参与了大量细胞过程，例如恶性转化、生长因子 信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999) J. Biol Chem. 274 =8347-8350)。负责产生这些磷 酸化信号传导产物的酶是磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI 3-激酶或PI3K)，它最初被鉴定 为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，生长因子酪氨酸激酶在肌醇 环的3，-羟基处磷酸化磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物(Panayotou等人(1992)Trends Cell Biol2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3-羟基残基处将脂质磷酸 化的脂激酶(Whitman等人(1988) Nature，332 :664)。PI3-激酶产生的3-磷酸磷脂(PIP3) 作为第二信使募集具有脂结合结构域(包括plekstrin同源(PH)区)的激酶，例如Akt和 PDKl、磷酸肌醇依赖性激酶-1 (Vivanco 等人(2002)NatureRev. Cancer 2 489 ；Phillips 等人(1998) Cancer 83 41)。PI3激酶家族包含至少15种通过结构同源性再分类的不同酶，并且它们根据序列 同源性和酶分析所形成的产物被分为3类。I类PI3激酶由2个亚基组成110kd催化亚基 和85kd调节亚基。所述调节亚基含有SH2结构域并且与被具有酪氨酸激酶活性的生长因 子受体磷酸化的酪氨酸残基或癌基因产物结合，从而诱导PllO的催化亚基的PI3K活性，使 其脂底物磷酸化。I类PI3激酶参与了细胞因子、整联蛋白、生长因子和免疫受体下游的重 要信号转导事件，这表明这个通路的控制可能产生重要的治疗效果，如调控细胞增殖和致 癌作用。I类PI3K可以使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸、和磷脂酰肌醇-4，5-二 磷酸(PIP2)磷酸化，从而分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸、 和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸。II类PI3K使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸磷酸化。III类 PI3K仅可以使PI磷酸化。癌症中的主要？13-激酶同种型是1类？13-激酶？11(^。(US 5824492 ；US 5846824 ；US 6274327)。其他同种型参与了心血管和免疫炎性疾病(Workman P (2004)Biochem Soc Trans 32 393-396 ；Patel φ A (2004)Proc. Am. Assoc. of Cancer Res.(摘要 LB-247)第 95 届，3 月 27-31，Orlando, Florida, USA ；Ahmadi K 和 Waterfield MD(2004) "Phosphoinositide 3-Kinase :Function and Mechanisms，，Encyclopedia ofBiological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D 编辑)Elsevier/Academic Press)；以
15及PI3激酶中的癌基因突变(Samuels等人(2004) Science 304:554)。业已发现在结肠、 乳腺、脑、肝、卵巢、胃、肺、和头颈实体瘤中极常发现ρΙΙΟα的癌基因突变。在恶性胶质瘤、 黑素瘤、前列腺、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、肝细胞癌、和甲状腺癌中发现 有PTEN异常。ΡΙ3激酶的最初纯化和分子克隆表明它是由ρ85和pllO亚基构成的异源二聚体 (Otsu 等人(1991)Cell 65 :91_104 ;Hiles 等人(1992)Cell 70:419-29)。此后，鉴定了四 种不同的I类PI3K，称为PI3K α、β、δ和γ，它们各自由独特的IlOkDa催化亚基和调节 亚基组成。更具体地，三种催化亚基，即PllO α、ρ110 β、和pllO δ各自与相同的调节亚基 Ρ85相互作用；而pllO γ则与不同的调节亚基PlOl相互作用。这些ΡΙ3Κ在人细胞和组织 中的表述模式也各自不同。在ΡΙ3Κ α、β、和δ亚型的每一种中，ρ85亚基通过其SH2结构 域与靶蛋白中磷酸化酪氨酸残基(在适当的序列背景中存在)的相互作用将ΡΙ3激酶定位 在质膜上(Rameh 等人(1995) Cell, 83 :821_30 ；Volinia等人(1992) Oncogene, 7 :789_93)。PI3激酶/Akt/PTEN通路是具有吸引力的癌症药物开发靶标，这是因为将预计 这类药剂能够在癌细胞中抑制增殖、逆转凋亡抑制并且克服对细胞毒性剂的抗性。已经 报道了 PI3 激酶抑制剂(Yaguchi 等人(2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98 (8) 545-556 ；US 7173029 ；US 7037915 ；US 6608056 ；US 6608053 ；US 6838457 ；US 6770641 ； US 6653320 ；US 6403588 ；WO 2006/046031 ；W02006/046035 ；WO 2006/046040 ；WO 2007/042806 ；WO 2007/042810 ；W02004/017950 ；US 2004/092561 ；WO 2004/007491 ； WO 2004/006916 ；W02003/037886 ；US 2003/149074 ；WO 2003/035618 ；WO 2003/034997 ； US2003/158212 ；EP 1417976 ；US 2004/053946 ；JP 2001247477 ；JP 08175990 ； JP 08176070)。渥曼青霉素类似物在哺乳动物中具有P13激酶活性(US6703414;W0 97/15658)。式I和II的噻吩并嘧啶化合物具有pllO α结合活性、PI3激酶抑制活性并且抑制 癌细胞的生长(W0 2006/046031 ；US 2008/0039459 ；US 2008/0076768 ；US 2008/0076758 ； WO 2008/070740 ；WO 2008/073785。 式I化合物⑶C-0941 (Genentech Inc.)为选择性、经过口服而生物获得的PI3K 抑制剂，它具有期望的药代动力学和药学性质(Belvin等人，AmericanAssociation for Cancer Research Annual Meeting(美国癌症研究学会年会)2008，第99界4月15日，摘 要 4004 ;Folkes 等人，American Associationfor Cancer Research Annual Meeting (美 国癌症研究学会年会)2008，第99界4月14日，摘要LB-146 ；Friedman等人，American
权利要求
一种用于治疗高增殖性病症的方法，所述方法包括将治疗剂联合以联合制剂给予或交替给予哺乳动物，其中所述治疗剂联合包含治疗有效量的具有式I或II的化合物；和治疗有效量的选自下列的化疗剂厄洛替尼、多西他赛、5 FU、吉西他滨、PD 0325901、顺铂、卡铂、紫杉醇、贝伐单抗、曲妥珠单抗、培妥珠单抗、替莫唑胺、他莫昔芬、多柔比星、Akti 1/2、HPPD、雷怕霉素和拉帕替尼，其中，式I和II具有下列结构或它们的立体异构体、几何异构体、互变异构体或药物上可接受的盐，其中R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、 (CR14R15)mNR10R11、 C(R14R15)nNR12C(＝Y)R10、 (CR14R15)nNR12S(O)2R10、 (CR14R15)mOR10、 (CR14R15)nS(O)2R10、 (CR14R15)nS(O)2NR10R11、 C(OR10)R11R14、 C(＝Y)R10、 C(＝Y)OR10、 C(＝Y)NR10R11、 C(＝Y)NR12OR10、 C(＝O)NR12S(O)2R10、 C(＝O)NR12(CR14R15)mNR10R11、 NO2、 NR12C(＝Y)R11、 NR12C(＝Y)OR11、 NR12C(＝Y)NR10R11、 NR12S(O)2R10、 NR12SO2NR10R11、 SR10、 S(O)2R10、 S(O)2NR10R11、 SC(＝Y)R10、 SC(＝Y)OR10、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基和C1 C20杂芳基；R2选自H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、 NO2、 C(＝Y)R10、 C(＝Y)OR10、 C(＝Y)NR10R11、 (CR14R15)mNR10R11、 (CR14R15)nOR10、 (CR14R15)t NR12C(＝O)(CR14R15)NR10R11、 NR12C(＝Y)R10、 NR12C(＝Y)OR10、 NR12C(＝Y)NR10R11、 NR12SO2R10、OR10、 OC(＝Y)R10、 OC(＝Y)OR10、 OC(＝Y)NR10R11、 OS(O)2(OR10)、 OP(＝Y)(OR10)(OR11)、 OP(OR10)(OR11)、SR10、 S(O)R10、 S(O)2R10、 S(O)2NR10R11、 S(O)(OR10)、 S(O)2(OR10)、 SC(＝Y)R10、 SC(＝Y)OR10、 SC(＝Y)NR10R11、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基和C1 C20杂芳基；R3为碳连接的单环杂芳基、碳连接的稠合二环C3 C20杂环基、或碳连接的稠合二环C1 C20杂芳基，其中所述单环杂芳基、稠合二环C3 C20杂环基和稠合二环C1 C20杂芳基可任选地被选自下列的一个或多个基团取代F、Cl、Br、I、 CN、 NR10R11、 OR10、 C(O)R10、 NR10C(O)R11、 N(C(O)R11)2、 NR10C(O)NR10R11、 NR12S(O)2R10、 C(＝O)OR10、 C(＝O)NR10R11、C1 C12烷基和(C1 C12烷基) OR10；R10、R11和R12独立地为H、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基或C1 C20杂芳基，或R10和R11与它们所连接的氮一起形成可任选地被独立选自下列的一个或多个基团取代的C2 C20杂环氧代、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(＝O)R12、NR12C(＝Y)R12、NR12S(O)2R12、C(＝Y)NR12R12、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基和C1 C20杂芳基；R14和R15独立地选自H、C1 C12烷基或 (CH2)n 芳基，或R14和R15与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3 C12碳环；其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基可任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、 NO2、氧代、R10、 C(＝Y)R10、 C(＝Y)OR10、 C(＝Y)NR10R11、 (CR14R15)nNR10R11、 (CR14R15)nOR10、 NR10R11、 NR12C(＝Y)R10、 NR12C(＝Y)OR11、 NR12C(＝Y)NR10R11、 (CR14R15)mNR12SO2R10、＝NR12、OR10、 OC(＝Y)R10、 OC(＝Y)OR10、 OC(＝Y)NR10R11、 OS(O)2(OR10)、 OP(＝Y)(OR10)(OR11)、 OP(OR10)(OR11)、 SR10、 S(O)R10、 S(O)2R10、 S(O)2NR10R11、 S(O)(OR10)、 S(O)2(OR10)、 SC(＝Y)R10、 SC(＝Y)OR10、 SC(＝Y)NR10R11、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基和C1 C20杂芳基；Y为O、S或NR12；m为0、1、2、3、4、5或6；以及n为1、2、3、4、5或6。FPA00001138587400011.tif
2.如权利要求1所述的方法，包括给予具有式I的化合物。
3.如权利要求1所述的方法，包括给予具有式II的化合物。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为厄洛替尼。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为多西他赛。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为5-FU。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为吉西他滨。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为PD-0325901。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为顺钼。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为卡钼。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为紫杉醇。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为贝伐单抗。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为曲妥珠单抗。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为培妥珠单抗。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为替莫唑胺。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为他莫昔芬。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为多柔比星。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为Akti-1/2。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为HPPD。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为雷怕霉素。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂为拉帕替尼。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中R1为-(CR14R15)DINRKIR11,其中m为1， 并且Rw和R11与它们所连接的氮一起形成可任选被取代的C3-C2tl杂环。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述C3-C2tl杂环为可任选地被选自下列的一个 或多个基团取代的哌嗪基=NRiqR11. CF3> F、Cl、Br、I、SO2R10, C( = 0)R1(I、NR12C( = Y)R"、NR12S (O)2Rn, C( = Y)NRiciR11 和 C1-C12 烷基。
24.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中R1不为H。
25.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中R2为H、CH3、C3-C12碳环基、C2_C2(1杂 环基、C6-C2tl芳基或C1-C2tl杂芳基。
26.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中R3为选自下列的单环杂芳基2_吡 啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-三唑基、1-三唑基、5-四唑基、 1-四唑基和2-四唑基。
27.如权利要求26所述的方法，其中R3为2-氨基嘧啶-5-基。
28.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中R3为选自下列的二环杂芳基IH-吲 唑、IH-吲哚、二氢吲哚-2-酮、1-( 二氢吲哚-1-基)乙酮、IH-苯并[d] [1,2,3]三唑、 IH-吡唑并[3，4-b]吡啶、IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶、IH-苯并[d]咪唑、IH-苯并[d]咪 唑-2 (3H)-酮、IH-吡唑并[3,4-c]吡啶、IH-吡咯并[2，3_c]吡啶、3H-咪唑并[4，5_c] 口比 啶、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、7H-嘌呤、IH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶、5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶、 2_氨基-IH-嘌呤-6 (9H)-酮、喹啉、喹唑啉、喹噁啉、异喹啉、异喹啉-1 (2!1)-酮、3，4- 二氢 异喹啉-1(2H)-酮、3，4_ 二氢喹啉-2(1H)-酮、喹唑啉_2(1Η)_酮、喹噁啉_2(1Η)_酮、1， 8_萘啶、吡啶并[3，4-d]嘧啶和吡啶并[3，2-b]吡嗪。
29.如权利要求28所述的方法，其中R3为IH-吲唑-4-基。
30.如权利要求4至21中任一项所述的方法，其中所述式I或II化合物为具有下式 Ia的4-(2-(1Η-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲基)噻吩并[3，2_d] 嘧啶-4-基)吗啉
31.如权利要求4-21中任一项所述的方法，其中所述式I或II化合物为具有下式Ib 的(S)-1-(4- ((2- (2-氨基嘧啶-5"基)-7"甲基-4"吗啉代噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基) 甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮
32.如权利要求4-21中任一项所述的方法，其中所述式I或II化合物为具有下式IIa 的4-(2-(1Η-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3_d]嘧 啶-4-基)吗啉
33.如权利要求4-21中任一项所述的方法，其中所述式I或II化合物的药学上可接 受的盐选自与下列形成的盐氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲 酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠 檬酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。
34.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的具有式I或II的化 合物和所述治疗有效量的化疗剂以联合制剂给予。
35.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的具有式I或II的化 合物和所述治疗有效量的化疗剂交替给予哺乳动物。
36.如权利要求35所述的方法，其中用所述化疗剂给予所述哺乳动物，随后给予所述 式I或II化合物。
37.如权利要求35所述的方法，其中所述治疗剂联合通过如下的给药方案给予，其中 以每天两次至每三周一次的范围给予具有式I或II的治疗有效量的化合物，并且以每天2 次至每3周一次的范围给予治疗有效量的化疗剂。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述给药方案重复一次或多次。
39.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述治疗剂联合的给药导致协同作用。
40.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述高增殖性病症为选自下列的癌 症乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、胶质瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺 癌。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述癌症表达K-ras突变体。
42.如权利要求35所述的方法，其中所述哺乳动物为乳腺癌患者，其中所述患者为HER2阴性、ER(雌激素受体)阴性和PR(孕酮受体)阴性。
43.如权利要求42所述的方法，其中给予所述患者式Ia和多西他赛。
44.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述式I或II化合物和所述化疗剂各 自以每单位剂型约Img至约IOOOmg的量给予。
45.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述式I或II化合物和所述化疗剂以 按重量计约1 50至约50 1的比例给予。
46.一种药物制剂，其包含式I或II的化合物；选自下列的化疗剂厄洛替尼、多西他 赛、5-FU、吉西他滨、PD-0325901、顺钼、卡钼、紫杉醇、贝伐单抗、曲妥珠单抗、培妥珠单抗、 替莫唑胺、他莫昔芬、多柔比星、Akti-1/2、HPPD、雷怕霉素和拉帕替尼；以及一种或多种药 学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。其中，式I和II化合物具有下列结构
47.如权利要求46的药物制剂，其中所述式I或II化合物的药学上可接受的盐选自与 下列形成的盐氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟 乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙磺酸、 天冬氨酸和谷氨酸。
48.如权利要求46所述的药物制剂，其中所述式I或II化合物为具有下式Ia的 4-(2-(1!1-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲基)噻吩并[3，·2_d]嘧 啶-4-基)吗啉
49.如权利要求46所述的药物制剂，其中所述式I或II化合物为具有下式Ib的 (S)-1-(4- ((2- (2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基)甲 基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮
50.如权利要求46所述的药物制剂，其中所述式I或II化合物为具有下式IIa的 4-(2-(1!1-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲基)噻吩并[2，3_d]嘧 啶-4-基)吗啉
51.如权利要求46-50中任一项所述的药物制剂，其包含选自下列的药学上可接受的 助流剂二氧化硅、粉末纤维素、微晶纤维素、金属硬脂酸盐、铝硅酸钠、苯甲酸钠、碳酸钙、 硅酸钙、玉米淀粉、碳酸镁、不合石棉的滑石粉、stearowet C、淀粉、淀粉1500、十二烷基硫 酸镁、氧化镁，以及它们的组合。
52.如权利要求46-50中任一项所述的药物制剂，其中所述式I或II化合物和所述化 疗剂各自包含每单位剂型约Img至约IOOOmg的量。
53.如权利要求46-52中任一项所述的药物制剂用于治疗癌症的方法。
54.如权利要求1-21中任一项所述的治疗剂联合用于制造治疗选自下列的癌症的药 物中的用途乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、胶质瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌 和前列腺癌。
55.一种用于治疗高增殖性病症的加工制品，其包含a)如权利要求1-21中任一项所述的治疗剂联合；和b)使用说明书。
56.一种产品，其包含作为联合制剂的具有式I或II的化合物和选自下列的化疗剂 厄洛替尼、多西他赛、5-FU、吉西他滨、PD-0325901、顺钼、卡钼、紫杉醇、贝伐单抗、曲妥珠单 抗、培妥珠单抗、替莫唑胺、他莫昔芬、多柔比星、Akti-1/2、HPPD、雷怕霉素和拉帕替尼，它 们单独、同时或相继使用以治疗高增殖性病症。其中，式I和II具有下列结构
57. 一种用于测定联合使用以治疗癌症的化合物的方法，其包括a)将具有式I或II的化合物和化疗剂的治疗剂联合给予HER2-扩增的乳腺癌细胞 中，该细胞处于富含层粘连蛋白的重组基膜培养基中，其中所述化疗剂靶向、结合至、或调 节HER2受体；以及b)测量细胞增殖抑制，其中非恶性和恶性哺乳动物细胞通过选自细胞存活率和腺泡形 态的一个或多个表型的不同来区分；式I和II化合物具有下列结构
58.如权利要求57所述的方法，其中所述化疗剂为抗HER2抗体。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述抗HER2抗体选自曲妥珠单抗和培妥珠单抗。
60.如权利要求57所述的方法，其中所述化疗剂选自厄洛替尼、多西他赛、5-FU、吉西 他滨、PD-0325901、顺钼、卡钼、紫杉醇、贝伐单抗、曲妥珠单抗、培妥珠单抗、替莫唑胺、他莫 昔芬、多柔比星、Akti-1/2、HPPD、雷怕霉素和拉帕替尼。
61.如权利要求57所述的方法，其中所述富含层粘连蛋白的重组基膜培养基为 Engelbreth-Holm-Swarm 胞外基质提取物。
62.一种用于测定联合使用以治疗癌症的化合物的方法，其包括a)用具有式I或II的化合物和化疗剂的治疗剂联合治疗具有K-ras突变的体外肿瘤 细胞系，和b)测量协同或非协同作用；从而确定治疗癌症的协同治疗剂联合； 式I和II化合物具有下列结构
63.如权利要求62所述的方法，其中所述化疗剂选自厄洛替尼、多西他赛、5-FU、吉西 他滨、PD-0325901、顺钼、卡钼、紫杉醇、贝伐单抗、曲妥珠单抗、培妥珠单抗、替莫唑胺、他莫 昔芬、多柔比星、Akti-1/2、HPPD、雷怕霉素和拉帕替尼；和
64.一种用于选择联合使用来治疗癌症的化合物的方法，其包括a)将选自下列式la、式Ib或式IIa的化合物的治疗剂和化疗剂的联合给予肿瘤细胞
全文摘要
具有式I和II的PI3K抑制剂化合物和化疗剂的联合，包括它们的立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物和药学上可接受的盐，用于治疗高增殖性病症，如癌症。公开了这些联合用于体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的这些病症，或与病理条件相关的病症的方法。
文档编号A61K31/505GK101939006SQ200880116412
公开日2011年1月5日 申请日期2008年9月10日 优先权日2007年9月12日
发明者乌尔卡·维嘉普卡尔, 克劳斯·霍弗里茨, 利萨·约翰逊, 杰弗里·沃林, 洛里·弗里德曼, 索纳尔·帕特尔, 迪帕克·桑帕思, 马利卡·辛格, 马西娅·贝尔文 申请人:吉宁特有限公司;霍夫曼-拉罗奇有限公司