用于治疗例如高血脂或动脉硬化疾病的作为cetp抑制剂的1，2-二取代的-4-苄基氨基-吡...的制作方法

专利名称：用于治疗例如高血脂或动脉硬化疾病的作为cetp抑制剂的1，2-二取代的-4-苄基氨基-吡 ...的制作方法
用于治疗例如高血脂或动脉硬化疾病的作为CETP抑制剂 的1，2- 二取代的-4-苄基氨基-吡咯烷衍生物本发明涉及新的式⑴化合物 R1为环烷基、杂环基、芳基、烷基-0-C(0)-、烷酰基或烷基，其中每一个环烷基、杂 环基或芳基任选被1-3个选自下列的取代基取代烧基、芳基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、 羧基、硫羟、氰基、hso3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-o-c(o)-、烷 酰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、 芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-so2-或杂环基，其中每一个烷酰基、烷基-o-c(o)-、烷 基、烷氧基或杂环基另外任选被1-3个选自下列的取代基取代羟基、烷基、卤素、硝基、羧 基、硫羟、氰基、hso3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-o-c(o)-、烷酰 基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、 芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2n-SO2-或杂环基；R2为氢、烷基、环烷基或环烷基_烷基-，其中每一个烷基、环烷基或烷氧基任选被 1-3个选自下列的取代基取代烷基、烷氧基或卤素；R3 为 R8-0-C(0)-、(R8) (R9) N-C (0)-、R8-C (0)-、芳基、杂环基或杂芳基，其中R8和R9独立为氢、烷基、-C (0) 0_烷基、烷基_0 (0) C_烷基_、氨基_ (0) C_烷 基_、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基_烷基_、杂芳基_烷基_、杂环基_烷基_、环烷 基-烷基-、烷基-o-c(o)-或羧基，其中每一个氨基、烷基、环烷基、芳基、芳基-烷基-、环 烷基-烷基-或杂芳基任选被1-3个选自下列的取代基取代烷基、羟基、卤素、硝基、羧 基、硫羟、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-商代烷基、烷 基-0-C(0)-、烷酰基、亚胺甲酰基(carbamimidoyl)、烷基-S-、烷基-S0-、烷基-S02-、氨基、 H2N-S02-、环烷基、杂环基烷基-0-C (0)-烷基-和H0-C (0)-烷基-，R8和R9可以一起结合形成5或6_元杂环基或杂芳基，它可以被选自下列的取 代基取代烷基、羟基、商素、硝基、羧基、硫羟、氰基、hso3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧 基、链烯基氧基、烷基-商代烷基、烷基-o-c(o)-、烷酰基、亚胺甲酰基、烷基-s-、烷基-so-、 烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、ho-c (o)-烷基-、乙酰基和杂环基；R4为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基_烷基_、环烷基-烷基-或杂 芳基_烷基_，其中每一个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基_烷基_、环烷基-烷基-或杂芳基_烷基-任选被1-3个选自下列的取代基取代烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、 羧基、硫羟、氰基、HS03_、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、商代烷氧基、链烯基氧基、烷 基-o-c(o)-、烷酰基、亚胺甲酰基、烷基-s-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、单-或二-取代 的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基_)氨基、H2n-so2-、杂环基；R6和R7独立为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、二烷基氨基或烷 氧基、商代烷氧基；或R6为芳基、杂芳基或烷基-S(0)2-，其中每一个芳基或杂芳基任选被1-3个选自 下列的取代基取代烧基、羟基、卤素、硝基、羧基、硫羟、氰基、hso3-、环烷基、链烯基、烷氧 基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-o-c(o)-、烷酰基、亚胺甲酰基、烷基-s-、烷基-so-、烷 基-so2-、氨基、h2n-so2-杂环基；或其可药用盐、光学异构体或光学异构体的混合物。本发明也涉及制备这些化合物的方法，涉及这些化合物的用途以及含有游离形式 或可药用盐形式的此类化合物I的药物制剂。深入的药理学研究已经显示，化合物I及其可药用盐例如在对CETP (胆固醇酯转 移蛋白)进行抑制时具有显著的选择性。CETP参与了生物体中所有的脂蛋白的代谢，在反 相胆固醇转移系统中具有重要作用。也就是说，CETP作为预防胆固醇在外围细胞中积聚和 预防动脉硬化的机制已经引起了人们的关注。事实上，考虑到HDL在反相胆固醇转移系统 中的重要作用，许多流行病研究者已经发现，血液中HDL的CE (胆固醇酯)降低是冠状动脉 疾病的风险因素之一。已经非常清楚的是，CETP活性根据动物的种类而改变，其中在活性 低的动物中很难诱导产生由于胆固醇负荷增加而导致的动脉硬化，相反，在活性较高的动 物中易于诱导产生该种动脉硬化，即高-HDL-血症和低_LDL(低密度脂蛋白)-血症是在 CETP缺乏的情况下诱导产生的，因此能够使得动脉硬化的进展困难，从而使得人们认识到 血液HDL的重要性，也认识到能够介导HDL中的CE转化为血液LDL的CETP的重要性。近 年来已经进行了大量的研究，希望开发出能够抑制CETP此类活性的药物，然而到目前为止 尚未研发出具有令人满意的活性的药物。

发明内容
为了对本说明书进行解释，可以采用下列定义，并且在任何情况下，单数形式的术 语也包括复数形式，反之亦然。本文中使用的术语“烷基”是指完全饱和的支链或非支链烃基。优选烷基含有1-20 个碳原子，更优选1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子。烷基的典 型实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁 基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2_ 二甲基戊基、2，3_ 二甲基戊基、 正_庚基、正-辛基、正-壬基、正_癸基等。当烷基包含一或多个不饱和键时，它可以是指 链烯基(双键)或炔基(三键)基团。如果烷基基团可以被取代，其优选被1、2或3个取 代基取代，所述取代基选自羟基、商素、硝基、羧基、硫羟、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧 基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、亚胺甲酰基、烷基-s-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、 H2N-S02-、烷酰基或杂环基，更优选选自羟基、卤素、硝基、羧基、硫羟、氰基、烷氧基或氨基。术语“芳基”是指在环部分含有6-20个碳原子的单环或双环芳族烃基团。优选芳基是(c6-c1(l)芳基。非限制示例包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，最优选苯基，其各自 可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如是烷基、商代烷基例如三氟甲基、环烷基、 卤素、羟基、烷氧基、烷基-c(o)-o-、芳基-0-、杂芳基-0-、氨基、酰基、硫羟、烷基-s-、芳 基-s-、硝基、氰基、羧基、烷基-o-c(o)-、氨基甲酰基、烷基-s(o)-、磺酰基、磺酰氨基、杂环 基、链烯基、商代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、 单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基或H2n-so2。此外，本文中使用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单个芳环，或稠合在一 起的、共价连接的或连接到共同基团(例如亚甲基或亚乙基)的多芳环。共同的连接基团 也可以是如在二苯甲酮中的羰基或二苯基醚中的氧或二苯基胺中的氮。本文中使用的术语“烷氧基”是指烷基-0-，其中烷基如上文中所定义。烷氧基的 代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己 氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。烷氧基优选含有约1-7个(更优选约1-4个)碳原 子。本文中使用的术语“酰基”指的是直链、支链或环状构型或其组合的1-10个碳原 子的R-C(O)-基团，其通过羰基官能团连接到母体结构上。此类基团可以是饱和或不饱和 的，可以是脂肪族或芳香族。优选酰基中的R是烷基或烷氧基或芳基或杂芳基。当R是烷 基时，则该基团称为烷酰基。酰基中的一个或多个碳还优选可以被氮、氧或硫替换，只要与 母体的连接点保持在羰基上即可。实例包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、 叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。低级酰基指的是包含1-4个碳的酰基。本文中使用的术语“酰基氨基”指的是酰基-NH-，其中“酰基”如文中所定义。本文中使用的术语“氨基甲酰基”指的是H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷 基)2NC(0)-、芳基-NHC(0)-、烷基(芳基)-NC(0)-、杂芳基-NHC(0)-、烷基(杂芳 基)-NC (0) _、芳基-烷基-NHC (0) _、烷基(芳基-烷基)-NC (0)-等。本文中使用的术语“磺酰基”指的是R-S02_，其中R是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳 基-烷基、杂芳基-烷基、芳基-0-、杂芳基-0-、烷氧基、芳基氧基、环烷基或杂环基。本文中使用的术语“磺酰氨基”指的是烷基-S (0) 2-NH_、芳基-S (0) 2-NH_、芳基-烷 基-s (o) 2-nh-、杂芳基-s (o) 2-nh-、杂芳基-烷基-s (o) 2-nh-、烷基-s (o) 2-n (烷基)-、芳 基-s(o)2-N(烷基)-、芳基-烷基-s(o)2-n(烷基)-、杂芳基-s(o)2-n(烷基)-、杂芳基-烷 基-s(o)2-N(烷基)-等。本文中使用的术语“烷氧基羰基”或“烷基-0-C (0) _”是指烷氧基-C (0) _，其中烷 氧基如本文所定义。本文中使用的术语“烷酰基”是指烷基-C (0) _，其中烷基如本文所定义。本文中使用的术语“链烯基”是指含有2-20个碳原子的直链或支链的并且包含至 少一个双键的烃基团。链烯基基团优选含有2-8个碳原子。本文中使用的术语“链烯基氧基”是指链烯基-0-，其中链烯基如本文所定义。本文中使用的术语“环烷氧基”是指环烷基-0-，其中环烷基如本文所定义。本文中使用的术语“杂环基”或“杂环”是指任选取代的、全饱和或不饱和的、芳族 或非芳族的环状基团，例如，它可以是4-7元单环、7-12元双环或10-15元三环体系，该体系 在至少包含一个碳原子的环中含有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环可以含有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选被氧 化。杂环基团可以连接在杂原子或碳原子上。典型的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑 基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑 基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪 基、2_氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂革基、氮杂革、哌嗪基、哌 啶基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代 吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3- 二氧戊环和四氢-1，1- 二氧代噻吩基、1，1,4-三氧代-1， 2，5-噻二唑烷-2-基等。典型的双环杂环基团包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁 唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四 氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆 素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、喷唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并 [2,3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]_吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1， 3- 二氧代-1，3- 二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(例如3，4- 二氢-4-氧代-喹唑啉基)、 2，3-二氮杂萘基等。典型的三环杂环基团包括咔唑基、二苯并氮杂革基、二噻吩并氮杂革基、苯并吲哚 基、邻二氮杂菲基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、占吨基、咔啉基等。当杂环基为芳族时，此基团称作“杂芳基”。本文中使用的术语“杂芳基”是指含有1-8个选自N、0或S的杂原子的5-14元 单环或双环或稠合的多环环系。优选杂芳基是5-10元环系。典型的杂芳基基团包括2-或
3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4_或5-咪唑基；3_、4_或5-吡唑基；2_、
4-或5-噻唑基；3-、4_或5-异噻唑基；2-、4_或5-噁唑基；3_、4_或5-异噁唑基；3-或
5-1，2，4-三唑基；4-或5-1，2，3-三唑基；四唑基；2_、3_或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；
3-、4_或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2-、4_或5-嘧啶基；它们中的每一个都可以任选被1_4个 取代基所取代，所述取代基例如烷基、卤代烷基例如三氟甲基、取代的或未取代的环烷基、 卤素、羟基、烷氧基、烷基-c(o)-o-、芳基-0-、杂芳基-0-、氨基、酰基、硫羟、烷基-S-、芳 基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-o-c(o)-、氨基甲酰基、烷基-S (0)-、磺酰基、磺酰氨基、取代 的或未取代的杂环基、链烯基、商代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-so-、 烷基-S02-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基或H2N-SO215术语“杂芳基”也是指其中杂芳环与一个或多个芳基、环脂族环或杂环基环稠合的 基团，其中连接的基团或位点是在杂芳环上。非限制示例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6_、 7-或 8-中氮茚基；1-、3-、4-、5-、6_ 或 7-异吲哚基；2-、3-、4-、5-、6_ 或 7-吲哚基；2_、3_、
4-、5-、6_或 7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7_ 或 8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8_ 或 9-喹嗪 基；2-、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-异喹啉基；1_、4-、5-、6_、
7-或8-(2，3_ 二氮杂萘基)；2-、3-、4-、5_ 或 6-(1，5-二氮杂萘基)；2-、3-、5-、6-、7_ 或
8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7_或 8-噌啉基；2-、4_、6_ 或 7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6_、 7-或 8-4aH 咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-咔唑基(carbzaolyl) ； 1-、3-、4-、5-、6_、 7-、8_ 或 9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9_ 或 10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7_、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8_ 或 9-萘嵌间二氮杂苯基；2-、3-、4-、5-、6-、8_、
9-或10-菲咯啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8_ 或 9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9_ 或
10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9_或 10-吩噁嗪基；2-、3-、4-、5-、6_ 或 1-、3_、4_、
5-、6-、7-、8-、9_或 10-苯并异喹啉基；2-、3-、4_ 或噻吩并[2，3_b]呋喃基；2-、3-、5-、6_、 7-、8-、9-、10_ 或 11-(7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基)；2-、3-、5-、6_ 或 7-(2H-呋喃并[3， 2_b]_吡喃基)；2-、3-、4-、5-、7_或8-(5H-吡啶并[2，3_d]-o-噁嗪基)；1_、3_或5-(lH_吡 唑并[4，3-d]_噁唑基)；2-、4_或5-(4H-咪唑并[4，5_d]噻唑基)；3_、5_或8-吡嗪并[2， 3-d]哒嗪基；2-、3-、5_或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8_或9-呋喃并[3，4_c] 噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10 或 11-(4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基)；2-、3_、6_ 或
7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6_或7-苯并噁唑基； 2-、4-、5-、6_ 或 7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6_ 或 7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7_、
8-或9-苯并氧杂革基(benzoxapinyl) ；2-、4-、5-、6-、7_ 或 8_ 苯并噁嗪基；1-、2-、3-、5_、
6-、7-、8-、9-、10-或11-(1H-吡咯并[l，2-b] [2]苯并氮杂革基(benzazapinyl))。典型的 稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7_或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7_或8-异 喹啉基；2-、3-、4-、5-、6_ 或 7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6_ 或 7-苯并[b]噻吩基；2-、4_、5_、 6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6_或7-苯并咪唑基；2-、4_、5-、6_或7-苯并噻唑基。杂芳基基团可以是单_、双_、三-或多环的，优选单_、双_或三环的，更优选是 单-或双环的。术语“杂环基”还是指被1、2或3个取代基取代的如本文所定义的杂环基团，所述 取代基选自下列基团烷基；卤代烷基；羟基(或保护的羟基)；卤素；氧代，即=0;氨基；单-或 二 _取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基，例如烷基氨基或二烷基氨基； 烷氧基；环烷基；链烯基；羧基；杂环氧基，其中杂环氧基是指通过氧桥键合的杂环基团； 烷基-o-c(o)-；巯基；hso3 ；硝基；氰基；氨磺酰基或磺酰氨基；芳基；烷基-c(o)-o-；芳 基-c(o)-o-；芳基-s-；环烷氧基；链烯基氧基；烷氧基羰基；芳基氧基；氨基甲酰基；烷 基-S-；烷基-so-；烷基-S02-；甲酰基，即HC(0)_ ；芳基-烷基-；酰基，例如烷酰基；杂环 基和芳基，它被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-c(0)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或 卤素取代。本文中使用的术语“环烷基”是指任选被取代的饱和或不饱和的单环、双环或三环 的3-12个碳原子的烃基团，其各自可以被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基、 卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟、烷 硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-o-c(o)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。典型的单 环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。典型的双 环烃基包括包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2. 1. 1]己基、双 环[2. 2. 1]庚基、双环[2. 2. 1]庚烯基、6，6_ 二甲基双环[3. 1. 1]庚基、2，6，6-三甲基双环 [3. 1. 1]庚基、双环[2. 2. 2]辛基等。典型的三环烃基包括金刚烷基等。本文中使用的术语“氨磺酰基”是指h2ns (0) 2_、烷基-nhs (0) 2_、(烷基)2ns (0) 2_、 芳基-NHS(o)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳基-烷 基-NHS (0) 2_、杂芳基-烷基-NHS (0) 2"等。
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本文中使用的术语“芳基氧基”是指-0-芳基和-0-杂芳基，其中芳基和杂芳基如 本文所定义。本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。本文中使用的术语“卤代烷基”是指如文中所定义的烷基，其被一个或多个如文中 所定义的卤素取代。优选卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤 代烷基。单卤代烷基在烷基基团上可以含有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基 基团在烷基上可以含有两个或多个相同的卤素原子或不同的卤素基团的组合。优选多卤代 烷基包含高达12、10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性示例包括氟 甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、 二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子被卤 素原子取代的烷基。本文中使用的术语“二烷基氨基”是指被烷基双取代的氨基基团，其中烷基可以相 同或不同，并如文中所定义。优选二烷基氨基可以具有相同的烷基取代基。二烷基氨基的 非限制性实例包括二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。本文中使用的术语“芳基烷基”可与“芳基_烷基_”互换，其中芳基和烷基如文中 所定义。本文中使用的术语“环烷基_烷基_”可与“环烷基烷基”互换，其中环烷基和烷基 如文中所定义。本文中使用的术语“异构体”是指具有相同分子式的不同化合物。同样，本文所用 术语“光学异构体”是指对于本发明特定化合物而言可以存在的各种立体异构构型的任何 一种，包括几何异构体。应当理解取代基可以连接在碳原子的手性中心处。因此，本发明包 括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是相互为不可叠加的镜 像的一对立体异构体。一对对映异构体的1 1混合物为“外消旋的”混合物。该术语在 适当时用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体， 但它们互相不是镜像。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-PrelogR-S系统确定的。当化合 物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以被指定为R或S。当绝对构型是未知的 时，经拆分的化合物可以根据在钠D线波长它们旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指 定为(+)或(_)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生根据绝 对立体化学而被定义为(R)_或(S)-的对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式。 本发明意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。 可以采用手性合成子或手性试剂或者采用常规技术拆分制备光学活性的(R)_和(S)-异构 体。如果化合物包含双键，取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，环 烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还预期包括所有的互变异构形式。本文中使用的术语“可药用盐”是指保留本发明化合物的生物学效应和性能的盐， 并且该盐在生物学上或其它方面不是不被期望的。所述盐的非限制性实例包括本发明化 合物的无毒的、无机和有机的碱或酸的加成盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与之 相似的基团的存在，本发明化合物能够形成酸盐和/或碱盐。可以用无机酸和有机酸形成 可药用的酸加成盐。可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸 等。可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺 酸、水杨酸等。可以用无机和有机碱形成可药用的碱加成盐。可以由其衍生得到盐的无机 碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可 以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代 的胺)、环状的胺、碱性离子交换树脂等，尤其是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙 胺和乙醇胺。通过常规化学方法，可以从母体化合物(碱性或酸性部分)合成本发明的可 药用盐。一般来讲，可以如下制备所述的盐使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的 适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或者使这些化合物 的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合 溶剂中进行。一般来讲，如果可行时，优选非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙 腈。其它合适的盐的列示可以见于Remington氏药物科学(Remington' s Pharmaceutical Sciences),% 20 片反，Mack 出片反公司(MackPublishing Company)，Easton, Pa.，(1985)。本文中使用的术语“可药用的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防 腐齐 、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料、类似的物 质和其组合，它们是本领域普通技术人员所公知的(参见，例如，Remington氏药物科学 (Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences)，第 18 片反，Mack 出片反公司(Mack Printing Company)，1990，1289-1329页)。除非是与活性成分不能共存的任何常规载体，均可以考虑 在治疗或药物组合物中使用它。术语本发明化合物的“治疗有效量”是指可以引起个体生物学或医学反应或改善 症状、减慢或延缓疾病恶化或预防疾病等的本发明化合物的量。在一优选实施方案中，“有 效量”指能够抑止或减少CETP表达或活性的量。本文所用的术语“个体”指动物。优选地，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类 (例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一优选实施方案中，个 体为人。本文所用的术语“病症”或“疾病”指任何功能紊乱或异常；病态的身体或精神 状况。参见 Dorland 氏图解医学字典(Dorland' s Illustrated MedicalDictionary) (W. B. Saunders Co.第 27 版，1988)。如本文所用的术语“抑制，，指特定的病患、症状或病症或疾病的减轻或抑制，或者 生物学活性或过程的基线活性的显著降低。优选病患或症状或病症或疾病是由CETP活性 介导的或对CETP的抑制有响应。如本文所用，在一实施方案中术语任何疾病或病症的“治疗”指改善疾病或病症 (即阻止或减缓疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指改 善至少一种身体参数，其可能不为患者所察觉。在另一个实施方案中，“治疗”指从身体上 (例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或 病症。在另一个实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发展或恶化。除非本文另外说明或明显地与上下文有抵触，本文所用的术语“一个”、“一种”、 “该”和本发明(尤其在权利要求书)中使用的类似术语应当理解为涵盖单数和复数。本文 列举的数值范围仅旨在作为单独地提及落在这个范围内的每个单独值的速记方法。除非本文另外地说明，将每个单独值引入说明书中，就好像在文中该值被单独地列举。除非本文另 外地说明或明显地与上下文抵触，可以以任何适当的顺序完成本文所述的所有方法。本文 提供的任何和所有实例或示例性的语言(如“例如”)的用途是仅旨在更好地解释本发明， 并不是对要求保护的发明的范围加以限制。在说明书中的文字都不应该解释为表示任何对 本发明的实施所必需的非要求保护的要素。式I中的基团和符号的下列优选实施方案可以相互独立地应用，以代替更加一般 的定义，因此可以定义特别优选的本发明的实施方案，而剩余的定义可以取在上下文中定 义的本发明的实施方案中所定义的宽限。 本发明的各种实施方案描述如下。可以理解，各个实施方案中所特定的特征可以 与其他特定特征结合以提供其他实施方案。在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Rl为杂环基、芳基、烷氧基羰基、烷酰基或烷基，其中每一个杂环基或芳基任选被 1-3个选自下列的取代基取代烷基、商代烷基、羟基、商素、硝基、羧基、硫羟、氰基、HSO3-, 环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷 基-so-、烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、烷酰基或杂环基；并且其中每一个烷酰基、烷氧基羰 基或烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代羟基、商素、硝基、羧基、硫羟、氰基、HSO3-, 环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷 基-so-、烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、烷酰基或杂环基；R2为烷基；R3 为 R8-0-C(0)-、(R8) (R9)N-C(0)-、R8-C(0)-、R8-S(0)2_、烷基、环烷基、杂芳基
或芳基-烷基R4为氢、芳基_烷基_、环烷基_烷基-或杂芳基_烷基_，其中每一个芳基、环烷 基或杂芳基任选被1-3个选自下列的取代基取代烷基、商代烷基、羟基、商素、硝基、羧基、 硫羟、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、商代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰 基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳 基-烷基_)氨基、H2N-SO2-或烷酰基；R6和R7独立为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、二烷基氨基或烷氧基； 或R6为芳基或杂芳基；R8为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基_烷基-或环烷基-烷基_ ；或其可药用盐、光学异构体或光学异构体的混合物。Rl的优选定义优选Rl为杂环基、芳基、烷氧基羰基、烷酰基或烷基，其中每一个杂环基或芳基任 选被1-3个选自下列的取代基取代烷基、商代烷基、羟基、商素、硝基、羧基、硫羟、氰基、 HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、 烷基-so-、烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、烷酰基或杂环基；并且其中每一个烷酰基、烷氧基羰 基或烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代轻基、卤素、硝基、羧基、硫羟、氰基、HS03-、 环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷 基-SO-、烷基-S02-、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基。更优选Rl为杂环基(例如杂芳基)、烷酰基或烷氧基羰基，其中每一个杂环基任选被1-3个选自下列的取代基取代烷基、羟 基、卤素、硝基、羧基、硫羟、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷 氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、烷酰基或杂环基， 更优选烷基、羟基、商素、羧基、烷氧基、氨基、烷酰基或杂环基。Rl的杂环基部分的杂环基取 代基的优选的实例为含有至少一个选自O、N或S (更优选N)的杂原子的5-或6-元环，最 优选它在环中含有1个以上的氮，例如吡唑和四唑。变量Rl的优选定义为杂芳基，优选如下式表示
为未取代的或者被C1-C4-烷基(特别是甲基)或卤素(特别是Br)所取代，或者为(；-(；-烷 氧基-羰基、C1-C4-烷基-羰基，或者为杂环基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基 (pyrazoyl)、甲基吡唑基或吗啉基，特别是甲基吡唑基。例如Rl可以是 R2的优选定义优选R2为直链或支链的如本文所定义的C1-C6烷基。实例包括甲基、乙基、异丙 基、正-丙基、异丁基、正_ 丁基或仲_ 丁基，更优选乙基或异丁基，最优选乙基。R3的优选定义优选R3为烷基-O-C (0)-、环烷基-O-C (0)-、芳基-烷基-0_C(0)-、(烷 基)2n-c(o)-、烷酰基、芳基-烷基-c(o)-、烷基-s(o)2-、芳基-s(o)2-、烷基、芳基-烷基-或 杂芳基。烷基-O-C(O)-的优选的实例包括其中烷基为选自本文所定义的直链或支链(优 选支链K1-C6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔-丁基，最优选异丙基)的基团。环烷基-O-C(O)-优选的实例包括其中环烷基为选自本文所定义的C3-C12环烷基 (例如环己基或金刚烷基)的基团。芳基-烷基-O-C(O)-优选的实例包括其中芳基为选自本文所定义的C6-C2tl芳基 (例如苯基或萘基，更优选苯基)的基团。芳基-烷基-的优选的实例包括苄基、苯乙基，更优选苄基。(烷基)2N-C(0)_优选的实例包括其中烷基为选自本文所定义的直链或支链(优 选直链)C1-C6烷基的基团，所述烷基例如甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔-丁基，最优选甲
基或乙基。烷酰基的优选的实例包括其中烷基为选自本文所定义的直链或支链(优选支链) C1-C6烷基的基团，所述烷基例如甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔-丁基，最优选叔-丁基。芳基-烷基-C(O)-的优选的实例包括其中芳基为选自本文所定义的C6-C2tl芳基 (例如苯基或萘基，更优选苯基)的基团。芳基-烷基-的优选的实例包括苄基、苯乙基，更 优选苄基。烷基-S(O)2-的优选的实例包括其中烷基为选自本文所定义的直链或支链(优选 支链)C1-C6烷基的基团，所述烷基例如甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔-丁基，最优选甲基。芳基-S(O)2-的优选的实例包括其中芳基为选自本文所定义的C6-C2tl芳基(例如 苯基或萘基，更优选苯基)的基团.烷基的优选的实例包括其中烷基为选自本文所定义的直链或支链(优选支链) C1-C6烷基的基团，所述烷基例如甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔-丁基。芳基-烷基-的优选的实例包括其中芳基为选自本文所定义的C6-C2tl芳基(例如 苯基或萘基，更优选苯基)的基团。芳基-烷基-优选的实例包括苄基、苯乙基，更优选苄基。杂芳基的优选的实例包括其中杂芳基为选自取代的或未取代的吡啶基或嘧啶基， 更优选取代的嘧啶基。最优选R3为如本文所定义的烷基-O-C (0)-。R4的优选的定义优选R4为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基_烷基_、环烷基_烷基-或杂芳 基-烷基_，更优选氢、芳基_烷基_、环烷基_烷基_或杂芳基_烷基_，其中每一个烷基 任选被1-3个选自下列的取代基取代羟基、卤素、硝基、羧基、硫羟、氰基、HS03-、环烷基、 链烯基、烷氧基、商代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S-、-烷基-so-、烷 基-S02-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基_)氨基、H2N-SO2-或 烷酰基，并且其中每一个芳基、环烷基或杂芳基任选被1-3个选自下列的取代基取代烷 基、卤代烷基、羟基、商素、硝基、羧基、硫羟、氰基、HSO3-环烷基、链烯基、烷氧基、商代烷氧 基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、单-或二-取 代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基_烷基_)氨基、H2N-SO2-或烷酰基。更优选R4为氢、 苄基或环烷基-CH2-,其中每一个苄基或环烷基任选被1-3个选 自下列的取代基取代烷基、商代烷基、羟基、商素、硝基、羧基、硫羟、氰基、HSO3-、烷氧基、 卤代烷氧基、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、 H2N-SO2-或烷酰基。最优选R4为氢或苄基。R6和R7的优选的定义优选R6和R7独立为氢、烷基、卤代烷基、卤素或烷氧基。更优选R6和R7独立为氢、烷基或卤代烷基，例如三氟甲基。
在一个实施方案中，R6和R7之一为氢，另一个为除氢之外的如本文所定义的基团。在另一个优选的实施方案中，R6和R7是相同的，均如本文所定义，最优选三氟甲基。苯环上的R6和R7的位置优选如下所示 在本发明化合物中的任何不对称碳原子可以以(R)_、(S)_或(R，S)_构型存在，优 选以(R)-或(S)-构型存在。不饱和键原子的取代基(如果可能的话)可以以顺-(Z)-或 反-(E)-形式存在。因此，本发明化合物可以以可能的异构体之一或其混合物的形式存在， 例如，作为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外 消旋物或其混合物存在。本发明化合物的优选异构体可以用下式表示 特别是 可以根据组分的物理化学差异将任何得到的异构体混合物分离成为纯的几何或 光学异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶法分离。
可以通过公知的方法将得到的终产物或中间体的任何外消旋物拆分成旋光对映 体例如通过分离其非对映异构体的盐(采用光学活性的酸或碱制得的)，并释放出光学 活性的酸性或碱性化合物。具体地讲，可以利用吡咯烷部分将本发明化合物拆分成为它 们的旋光对映体，例如通过将采用光学活性的酸形成的盐分步结晶，所述酸例如酒石酸、 二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-0，0'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟 脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法例如采用手性吸附剂的高效液相色谱法(HPLC)拆分 外消旋产物。最后，可以以 其游离形式、盐形式或前药衍生物形式得到本发明化合物。当碱性基团存在于本发明的化合物中时，可以将该化合物转化成为其酸加成盐， 特别是，与结构的吡唑基或吗啉基的酸加成盐，优选其可药用盐。所述盐是与无机酸或有机 酸形成的。适当的无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸或氢商酸。适当的有机酸包括但不 限于羧酸，例如(C1-C4)烷羧酸(例如该羧酸是未取代的或被卤素取代)，如乙酸；例如饱和 的或未饱和的二羧酸，如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸；例如羟基羧酸，如乙醇酸、乳酸、苹 果酸、酒石酸或柠檬酸；例如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸，有机磺酸，例如(C1-C4)烷基磺 酸(如甲磺酸)；或者芳基磺酸，其是未取代的或例如被卤素取代。优选的是与盐酸、甲磺 酸和马来酸形成的盐。当酸性基团存在于本发明的化合物中时，可以将该化合物用药学上可接受的碱转 化成为盐。此类盐包括碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；与有机碱形成 的铵盐，如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟甲基)甲胺盐、二环己胺盐和N-甲基-D-葡萄糖胺 盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可以采用常规方法形成盐，在醚或醇溶剂(例 如低级烷醇)存在下是有利的。从后者的溶液中，可以用醚(例如乙醚)将盐沉淀。通过 用酸处理，可以将得到的盐转化成游离化合物。还可以将上述盐或其它盐用于纯化得到的 化合物。当碱性基团和酸性基团都存在于同一个分子中时，本发明化合物还可以形成内
Τττ . ο本发明还提供了本发明化合物的前药，该前药可以在体内转化成本发明化合物。 前药是被化学修饰的活性或非活性的化合物，将其给药至个体后，经过体内的生理作用 (例如水解、新陈代谢等)转化为本发明化合物。与制造和使用前药有关的适宜性和技术 是本领域技术人员众所周知的。概念上可以将前药分成非专属的两类生物前体前药和载 体前药。参见药物化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry)，Ch. 31-32 (编者 Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif.，2001)。一般来讲，与相应的活性药物化合 物相比，生物前体前药是非活性的或具有低活性的化合物，其包含一个或多个保护基团并 经代谢或溶剂分解转化成活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物都应该具有可接 受的低毒性。通常来讲，活性药物化合物的形成涉及下述类型之一的代谢过程或反应1.氧化反应例如醇、羰基和酸官能团的氧化；脂族碳的羟基化；脂环族碳原子的 羟基化；芳香族碳原子的氧化；碳-碳双键的氧化；含氮官能团的氧化；硅、磷、砷和硫的氧 化；氧化性N-脱烷基化；氧化性0-和S-脱烷基化；氧化脱氨；以及其它的氧化反应。2.还原反应例如羰基的还原；醇基团和碳_碳双键的还原；含氮官能团的还原 和其它还原反应。
3.没有改变氧化状态的反应例如酯和醚的水解；碳“氮单键的水解裂解；非芳 香杂环的水解裂解；多重键的水合和脱水；由脱水反应产生的新原子键；水解脱卤化；卤化 氢分子的脱除；和其它此类反应。载体前药是包含例如能够改善吸收和/或局部递送至作用位点的转运部分的药 物化合物。对于此类载体前药而言期望的是，药物部分和转运部分的连接是共价键，与药物 化合物相比前药是无活性的或低活性的，并且任何释放的转运部分是可接受的无毒的。对 于其中转运部分旨在提高吸收的前药而言，转运部分的释放通常应该是快速的。在另一情 况中，期望采用能够提供缓释的部分，例如某些聚合物或者其它部分例如环糊精类。参见 Cheng等人，US20040077595,申请号10/656，838。此类载体前药通常对口服给药的药物是 有利的。可以例如利用载体前药来改善下述性质中的一种或多种提高亲脂性、提高药理学 作用持续时间、提高位点专一性、降低毒性和副反应和/或药物制剂的改善(例如稳定性、 水溶性、抑制不希望的感官性质或物化性质)。例如，通过用亲脂的羧酸酯化羟基或者用醇 (例如脂肪醇)酯化羧酸基团可以提高亲脂性。Wermuth，药物化学实践(ThePractice of Medicinal Chemistry), Ch. 31—32，编者 Werriuth，AcademicPress, San Diego, Calif.， 2001。典型的前药是例如游离羧酸的酯和硫醇类、醇类或酚类的S-酰基和0-酰基衍 生物，其中酰基具有本文所定义的含义。优选的是药学上可接受的酯衍生物，该酯衍生物 可以通过在生理条件下的溶剂分解可逆地转变成母体羧酸，例如低级烷基酯、环烷基酯、低 级链烯基酯、苄基酯、单_或二-取代的低级烷基酯，例如ω -(氨基、单-或二-低级烷 基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)_低级烷基酯、α -(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或 二-低级烷基氨基羰基)_低级烷基酯，如特戊酰氧基甲基酯等通常可在本领域使用的那 些。另外，胺可以被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，该衍生物可以通过体内酯酶 裂解释放出游离的药物和甲醛(Bundgaard，药物化学杂志(J. Med. Chem.)，2503，1989)。 而且，将含有酸性NH基团(例如咪唑、酰亚胺、吲哚等)的药物用N-酰基氧基甲基掩蔽 (Bundgaard，前药的设计(Design of Prodrugs)，Elsevier (1985))。将羟基基团掩蔽为酯 和醚。EP039, 051 (Sloan和Little)公开了 Marmich-碱异羟肟酸前药、它们的制备和用途。鉴于化合物与其盐和前药形式的化合物之间的密切关系，当适当和方便时，任何 对本发明化合物的提及应当理解为也指本发明化合物相应的前药。另外，本发明化合物(包括它们的盐)还可以以其水合物的形式得到或包含其它 用于其结晶的溶剂。本发明化合物具有有价值的药理学性质。本发明化合物可用作胆固醇酯转移 蛋白(CETP)抑制剂。CETP是74KD的糖肽，其由肝脏分泌并且是促进各种血浆脂蛋白 之间脂质 转运的关键参与者。CETP的主要功能是在脂蛋白之间重新分配胆固醇酯(CE) 和甘油三酯。参见Assmarm，G等人，“动脉粥样硬化中的HDL胆固醇和保护因子(“HDL cholesterol and protectivefactors in atherosclerosis”)，，,循环(Circulation), 109, 1118-1114(2004)。因为大多数血浆中的甘油三酯产生于VLDLs中，并且大多数CEs在卵磷 脂胆固醇酰基转移酶催化的反应中在HDL微粒中形成，CETP的活性导致净质量的甘油三 酯从VLDLs转移至LDLs和HDLs，净质量的CEs从HDLs转移至VLDLs和LDLs。因此，CETP 可能降低HDL-C水平，提高LDL-胆固醇基(LDL-C)水平并减小HDL和LDL微粒大小，CETP的抑制可能是一种提高HDL-胆固醇基(HDL-C)的治疗策略，对脂蛋白模式具有有益的影 响，并且能够降低心血管疾病风险。因此，作为CETP抑制剂的本发明化合物可用于治疗由 CETP介导的或对CETP抑制有响应的病症或疾病和/或延缓其恶化。用本发明化合物可以 治疗的病症、病患和疾病包括但不限于高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管疾病、 血脂异常、高脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性 高胆固醇血症、心血管病、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺 血、血栓症、心脏梗塞例如心肌梗塞、中风、外周血管疾病、再灌注损伤、血管成形术后再狭 窄、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖症、感染或 血吸虫卵胚月台(egg embryonation of schistosoma)或内毒素血症等。另外，本发明提供了 -用作药物的上文所述的本发明化合物；-上文所述的本发明化合物在制备用于治疗由CETP介导的或对CETP抑制有响应 的病症或疾病和/或延缓其恶化的药物组合物中的用途。-上文所述的本发明化合物在制备用于治疗下列病症或疾病和/或延缓其恶化的 药物组合物中的用途，所述病症或疾病选自高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管 病、血脂异常、高脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族 性高胆固醇血症、心血管病、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏 局部缺血、血栓形成、心脏梗塞例如心肌梗塞、中风、外周血管病、再灌注损伤、血管成形术 后再狭窄、高血压、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖或内毒 素血症等。可以通过以下部分所述的方法制备式(I)化合物。一般来讲，式(I)化合物可以根据下面通用方法和流程制备。在所有这些流程中， 除非另外说明，变量Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有文中所定义的含义。1.通用方法A 采用烷氧基吡咯烷A1 1. 1.路径AI，当R4为氢时 a-1 氢化试剂a-2 酯化；然后氢化物试剂a-3 酰氯/混合酸酐然后氢化物试剂其中R8如本文所定义，例如H、Me、甲氧基甲基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、四氢呋喃基、Bn、烯丙基。R9如本文所定义，例如Me、Et、i_Pr、t_Bu、Bn、2，2，2-三氯代乙基、烯丙
基、9-芴基甲基。在步骤a)中，采用还原羧酸的标准方法，例如采用氢化物试剂，例如BH3或其 复合物，例如甲基吡啶硼烷和硼烷_吡啶、LiAlH4、9-BBN、Alpine硼烷 、LiB(s_Bu)3H、 LiB (Sia)3H,或者通过将羧酸活化为酰氯、混合酸酐或酯，随后通过氢化物试剂例如NaBH4 还原。在步骤b)中，采用用于将醇转化为离去基团(LG ；例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基 或溴(bromide)))的标准方法。该方法包括采用MsCl/碱或TsCl/碱或SOCl2或NBS/PPh3 或CBiVPPh3或Tf2O,采用本领域众所周知的条件。在步骤c)中，在CuI (R5 =烷基)或氢化物试剂(R5 = H)存在下，采用用于亲核 取代的标准方法，例如R5Mx (Mx ；例如Li、MgCl、MgBr或MgI)。1.2.路径AII，当R4为氢时 a-1 氢化试剂a-2 酯化；然后氢化物试剂a-3 酰氯/混合酸酐然后氢化物试剂其中R8如本文所定义，例如H、Me、甲氧基甲基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、四氢呋 喃基、Bn、烯丙基。R9如本文所定义，例如Me、Et、i_Pr、t_Bu、Bn、2，2，2-三氯代乙基、烯丙 基、9-芴基甲基。RlO如本文所定义，例如H、Me、Et、t_Bu、i_Bu、Ph、甲氧基甲基、Bn、2，2， 2-三氯代乙基、烯丙基、三乙基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基。在步骤a)中，采用还原羧基的标准方法，例如采用氢化物试剂，例如BH3或其复合 物，例如甲基吡啶硼烷和硼烷_吡啶复合物、LiAlH4、9-BBN、Alpine硼烷 、LiB(s_Bu)3H、 LiB(Sia)3H,或者通过将羧酸活化为酰氯、混合酸酐或酯，随后通过氢化物试剂例如NaBH4 还原。在步骤b)中，采用氧化醇的标准方法，例如采用铬复合物(例如PDC、PCC或 Na2Cr207)、Pr4NRu04、Raney 镍、NCS/TEMP0、高价碘试剂(例如 Dess-Martin 氧化剂、 PhI (OAc) 2/TEMP0)、NCS/DMS/ 碱或 DMSO 试剂(例如 DMS0/DCC/H3P04、DMS0/ 草酰氯 / 碱或 DMS0/S03/ 吡啶)。或者，步骤a)和b)可以被向酰氯的转化所代替，随后通过例如采用LiAl (OtBu) 3 还原或者采用氢H2和Pd-BaS04氢解；通过向硫醇酯的转化代替，随后通过Et3SiH/ Pd-C还原；通过向酰胺的转化代替，随后采用氢化物试剂还原，例如LiAlH4、DIBAL、 LiAl (0-t-Bu) 3、二异戊基(disiamyl)硼烷或 Ph2SiH2_Ti (OiPr) 4，采用 Li 在 MeNH2 或 NH3 中处理羧酸，随后通过水解或者采用氢化物试剂(例如DIBAL或LiAlH4-Et2NH)进行羧酸 酯的还原。在步骤c)中，采用用于酸酐转化的标准方法，例如采用Tebbe试剂或Wittig试剂或Horner-Wadsworth-Emmons试剂，随后采用适当的还原剂(例如Pd/C、Pd(OH) 2、Pt02或 Raney镍，采用本领域共知的条件)氢化双键。1. 3.路径AIII，当R4为氢时 其中R8如本文所定义，例如H、Me、MOM、TBS、四氢呋喃基、Bn、烯丙基。R9如本文 所定义，例如]^』仏丨- 1~、丨-811、811、2，2，2-三氯代乙基、烯丙基。Y = O或S。在步骤a)中，采用N，O- 二甲基羟基胺和羧酸活化剂(例如DCC、亚硫酰氯或草酰 氯)制备N-甲氧基-N-甲基酰胺(称为Weinreb酰胺)。在步骤b)中，采用烷基化的标准方法，例如R5Mx(Mx ；例如Li、MgCl、MgBr、MgI)。在步骤c)中，采用酮去氧化(deoxygenaiton)的标准方法，例如i)采用Raney镍，随后制备硫羰基基团或硫缩醛ii)ffolff-Kish η er 反应条件iii) Clemmensen 还原条件1. 4.路径AIV，当R4为氢时 在步骤a)中，采用腈氧化物的1，3_偶极(dipolar)环加成反应的标准方法，例如 采用i)H0NH2[肟形成]，ii)通过采用氯胺Τ、α、β -不饱和酯(见上文)的腈形成同时处 理或者分步处理，其中RlO为例如Me、Et。在步骤b)中，采用适当的还原剂(例如Pd/C、Pd(0H)2、Pt02、Raney镍或Mg，采用 本领域共知的条件)进行异噁唑啉的氢化反应的标准方法，随后通过环化获得Y-内酰胺。在步骤c)中，采用还原酰胺基团的标准方法，获得相应的胺，例如采用氢化物试 齐U，例如BH3或其复合物，例如甲基吡啶硼烷和硼烷_吡啶复合物、LiAlH4、9-BBN、Alpine硼 烷 、LiB (s-Bu) 3H、LiB (Sia) 3H、NaBH(OAc) 3、NaBH3CN、NaBH4 或 LiBH4。在步骤d)中，采用引入权利要求中所定义的R3的标准方法，保护胺部分免于不需 要的反应。1.5.路径 AV: e-1) D1BAL ；H30+ ；然后乙烯基 Mxe-2)乙烯基Mx ；H30+ ；然后氢化物试剂其中1 8如本文所定义，例如11^6、1 )1^85、四氢呋喃基、811、烯丙基。R11如本文 所定义，例如H、M0M、Bn、TMS、TBS、烯丙基。Mx为例如MgBr、Mgl、MgCl、Li，也可以与Cu类
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？口口。通过本领域共知的或者本文中特别描述的标准官能团操作方法进行R3、R8和R11 的转化(不包括R3、R8或R11为H的情况)。在步骤b)中，采用将醇转化为离去基团(LG;例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或 溴)的标准方法。该方法包括采用MsCl/碱或TsCl/碱或S0C12或NBS/PPh3或CBr4/PPh3 或Tf20，采用本领域共知的条件。在步骤c)中，采用CN阴离子类(例如NaCN、KCN)的亲核取代反应。在步骤g)中，在Pd催化剂类、其它配体和碱存在下，进行采用R12X (R12为取代的 或未取代的芳基或取代的或未取代的烷基，X=卤素或0Ms、0Ts、0Tf)环化反应。该化学流 程的描述性实例列示于0rganicLetters，2007，第9卷，第457-460页。 其中R8如本文所定义例如，11^6、1 )1^85、四氢呋喃基、811、烯丙基。通过本领域共知的或者本文中特别描述的标准官能团操作方法进行R3和R8的转 化(不包括R4、R8为H的情况)。在步骤a)中，在强碱(例如NaH、KOtBu、LHMDS或LDA)存在下，采用羟醛反应的标 准方法。在步骤b)中，采用引入伯胺的标准方法，例如采用 NH3 等价物[例如 NH3/EtOH、NH4C1、NH40H]，氢化物试剂[例如 NaBH (OAc) 3、 NaBH3CN或Ti (0iPr)4与氢化物试剂(例如NaBH4)的组合物] i)通过采用BnNH2、氢化物试剂同时处理或先形成亚胺的分步处理(见上文)， ii)催化氢化 在催化氢化条件下，采用BnNH2处理
i)通过采用PMBNH2、氢化物试剂同时处理或者先形成亚胺的分步处理(见上 文)，ii) CAN或DDQ(氧化去苄基化)或TFA i)通过采用Ph2CHNH2 (二苯甲基胺)、氢化物试剂同时处理或者先形成亚胺的 分步处理(见上文)，ii)采用TFA/Et3SiH或催化氢化去保护 i)R0NH2 [肟形成]ii)Na或BH3或催化氢化(例如Ra-Ni、Pd-C、Pt_C)[月亏的还 原]，其中R为例如苄基、对_甲氧基苄基或烯丙基。
i)氢化物试剂[还原为醇]，ii)Mitsun0bu条件，采用PPh3、DEAD、N3阴离子，或 先采用MsCl和碱进行甲磺酰化，然后采用N3阴离子，或者采用条件(例如先采用NBS/PPh3、 PBr3/PPh3、CBr4/PPh3,然后N3阴离子，或先采用PBr3/PPh3然后采用N3阴离子)下的溴化， iii)PR3或催化氢化[叠氮化物的还原]，其中R为例如乙基或苯基，在步骤c)中，采用CN 阴离子类(例如NaCN、KCN)的亲核取代反应的标准方法。在步骤e)中，在Pd催化剂类、其它配体和碱的存在下，进行采用R12X (R12为取代 的或未取代的芳基或取代的或未取代的烷基，X=卤素或0Ms、0Ts、0Tf)的环化反应。该化 学流程的说明性实例列示于0rganiCLetterS，2007，第9卷，第457-460页。1.7.路径 AVII: 其中R8如本文所定义，例如H、Me、MOM、TBS、四氢呋喃基、Bn、烯丙基。Mx为例如 MgBr、Mgl、MgCl、Li，也可以与 ZnCl2 或 Cu 类组合。通过本领域共知的或者本文中特别描述的标准官能团操作方法进行R3和R8的转 化(不包括R3、R8为H的情况)。在步骤a)中，采用引入氨基醇的标准方法，例如采用 i)RNH2 [亚胺形成例如R = Boc、烷基亚磺酰基、烷氧基]，ii)烯丙基Mx (见 上文)，iii)酸水解(例如HC1 aq)，iv)采用R3源的保护，v)臭氧氧化，随后还原(例如 PPh3或DMS)，vi)乙烯基Mx (Mx为例如MgBr、Mgl、MgCl、Li，也可以与Zn或Cu类组合)。
i)RNH2 [亚胺形成例如R = Boc、烷基亚磺酰基、烷氧基]，ii)3_ 丁烯基Mx (见 上文)，iii)烯丙基氧化(例如Se02) 在步骤c)中，在Pd催化剂类、其它配体和碱的存在下，进行采用R12X (R12为取代 的或未取代的芳基或取代的或未取代的烷基，X=卤素或0Ms、0Ts、0Tf)的环化反应。该化 学流程的说明性实例列示于0rganiCLetterS，2007，第9卷，第457-460页。1. 8. AVIII 其中1 8如本文所定义，例如11、]^、]\ )1^85、四氢呋喃基、811、烯丙基。R13为吸电 子基团(例如 CHO、COOMe、COOEt、COOBn、CN)。通过本领域共知的或者本文中特别描述的标准官能团操作方法进行R3和R8的转化(不包括R3、R8为H的情况)。在步骤a)中，采用引入氨基醇的标准方法，例如采用i)RR，NH[亚胺形成例如R = H、Bn、BoC、烷基亚磺酰基、烷氧基、硅氧基；R，= H、 Bn、Boc、烷基亚磺酰基、烷氧基、硅氧基]，在Lewis酸存在下，ii)还原R13(不包括R13 = CHO的情况)，获得相应的醛，iii)乙烯基Mx (Mx为例如MgBr、MgI、MgCl、Li，也可以与Zn 或Cu类组合)。在步骤C)中，在Pd催化剂类、其它配体和碱的存在下，进行采用R12X (R12为取代 的或未取代的芳基或取代的或未取代的烷基，X=卤素或0MS、0TS、0Tf)的环化反应。该化 学流程的说明性实例列示于Organic Letters，2007，第9卷，第457-460页。1.9.路径 AIX: 其中1 8如本文所定义，例如!1^6、1 )1^85、四氢呋喃基、811、烯丙基。R14为吸电 子基团(例如 COOMe、COOEt、COOBn、CN)。通过本领域共知的或者本文中特别描述的标准官能团操作方法进行R3、R8的转 化(不包括R3、R8为H的情况)。在步骤a)中，采用氮杂-Michael反应的标准方法，例如采用· MacMiIlan(#JAL Journal of the American Chemical Society, 2006, 第 128 卷，第 29 期，第 9328-9329 页)，当 R14 为 CHO0· Badia 氏方法(参见The Journal of Organic Chemistry，2004，第 69 卷，第 7期，2588-2590，在此引入作为参考)，当R14为例如二烷基或二芳基酰胺或烷基酯时，随后 通过用于制备相应的醛的还原反应。在步骤c)中，采用乙烯基Mx(Mx为例如MgBr、Mgl、MgCl、Li， 也可以与Zn或Cu类 组合)加成反应的标准方法。在步骤d)中，在Pd催化剂类、其它配体和碱的存在下，进行采用R12X (R12为取代 的或未取代的芳基或取代的或未取代的烷基，X=卤素或0MS、0TS、0Tf)的环化反应。该化 学流程的说明性实例列示于0rganiCLetterS，2007，第9卷，第457-460页。1.10.路径 AX:式(Al)化合物可以根据W02006002004A1中所述直接或类似的合成路径制备。1.11.路径 AXI:式(Al)化合物可以根据Synlett，2001，第10期，1602-1604中所述直接或类似的 合成路径制备。1.12.路径 AXII 式(Al)化合物可以根据The Journal of Organic Chemistry，1194，Vol. 59，第 8期，1958-1960中所述直接或类似的合成路径制备。1.13 路径 AXIII:式(A1)化合物可以根据 Journal of Medicinal Chemistry，2006，第 49 卷，第 15期，第4745-4761页中所述直接或类似的合成路径制备。采用上述AI-AXIII中任一种路径，烷氧基吡咯烷A1可以采用路径AXIV、AXV或 AXVI之一转化为式(I)化合物。1.14 路径 AXIV: 在步骤a)中，R8的除去可以根据本领域共知的或本文特别描述的步骤官能团操 作方法进行。在步骤b)中，采用醇氧化的标准方法，例如采用铬复合物(例如PDC、PCC或 Na2Cr207)、Pr4NRu04、Raney 镍、NCS/TEMP0、高价碘试剂(例如 Dess-Martin 氧化剂、 Phi (OAc) 2/TEMP0)、NCS/DMS/ 碱或 DMSO 试剂(例如 DMS0/DCC/H3P04、DMS0/ 草酰氯 / 碱或 dmso/so3/ 吡啶)。 在步骤c)中，采用还原胺化的标准方法，例如ArCH2NH2、氢化物试剂[ex. NaBH(0Ac)3、NaBH3CN、NaBH3CN、NaBH4、LiBH4、BH3、甲基吡啶硼烷、硼烷-吡啶复合物]；或 Ti (0iPr)4 ；然后氢化物试剂，例如NaBH(0Ac)3、NaBH3CN、NaBH4、LiBH4、硼烷、甲基吡啶硼烷、 硼烷-吡啶复合物、LiAlH4、9-BBN、Alpine 硼烷 、LiB (s_Bu) 3H、LiB(Sia) 3H ；或通过酸催化 或未催化的亚胺形成，随后通过氢化物试剂还原(见上文)。在步骤d)中，通过胺中常规官能团操作方法引入基团R1，例如烷基化、氨基甲酸 酯形成、脲形成、SEN1取代、芳基胺化和还原胺化。根据本领域共知的或本文中所述的氮保护基团化学方法，基团R3可以在适当的 阶段进行修饰以具有权利要求中所列示的定义。1.15 路径 AXV: 在步骤a)中，R8的除去可以根据本领域共知的或本文特别描述的步骤官能团操 作方法进行。在步骤b)中，采用醇氧化的标准方法，例如采用铬复合物(例如PDC、PCC或 Na2Cr2O7)、Pr4NRuO4, Raney 镍、NCS/TEMP0、高价碘试剂(例如 Dess-Martin 氧化剂、 PhI (OAc) 2/TEMP0)、NCS/DMS/ 碱或 DMSO 试剂(例如 DMS0/DCC/H3P04、DMSO/ 草酰氯 / 碱或 dmso/so3/ 吡啶)。在步骤c)中，采用引入伯胺的标准方法，例如采用· NH3 等价物[例如 NH3/EtOH、NH4Cl、NH4OH]，氢化物试剂[例如 NaBH (OAc) 3、 NaBH3CN或Ti (OiPr)4与氢化物试剂例如NaBH4的组合]· i)通过采用BnNH2、氢化物试剂同时处理或者先形成亚胺的分步处理(见上 文)，ii)催化氢化 在催化氢化条件下，采用BnNH2处理· i)通过采用PMBNH2、氢化物试剂同时处理或者先形成亚胺的分步处理(见上 文)，ii) CAN或DDQ(氧化去苄基化)或TFA· i)通过采用Ph2CHNH2 (二苯甲基胺)、氢化物试剂同时处理或者先形成亚胺的 分步处理(见上文)，ii)采用TFA/Et3SiH去保护或催化氢化· i) RONH2 [月亏形成]，ii) Na 或 BH3 或催化氢化(例如 Ra-Ni、Pd_C、Pt-C)[肟的 还原]，其中R为例如苄基、对_甲氧基苄基或烯丙基。· i)氢化物试剂[还原为醇]，ii)Mitsunobu条件，采用PPh3、DEAD、N3阴离子，或 先采用MsCl和碱进行甲磺酰化，然后采用N3阴离子，或者采用条件(例如先采用NBS/PPh3、 PBr3/PPh3、CBr4/PPh3,然后N3阴离子，或先采用PBr3/PPh3然后采用N3阴离子)下的溴化， iii)PR3或催化氢化[叠氮化物的还原]，其中R为例如乙基或苯基。在步骤d)和e)中，通过胺中的常规官能团操作方法可以分别引入基团Rl或取代 的苄基环，例如用于步骤d)的烷基化、氨基甲酸酯形成、脲形成、SknI取代、芳基胺化和还原 胺化(优选烷基化)，用于步骤e)的还原胺化。根据本领域共知的或本文中所述的氮保护基团化学方法，基团R3可以在适当的 阶段进行修饰以具有权利要求中所列示的定义。1.16.路径 AXVI
在步骤a)中，R8的除去可以根据本领域共知的或本文特别描述的步骤官能团操 作方法进行。在步骤b)中，采用引入伯胺的标准方法，例如采用DMitsimobu条件，采用PPh3、 DEAD、N3阴离子，或先采用MsCl和碱进行甲磺酰化，然后采用N3阴离子，或者采用条件(例 如先采用NBS/PPh3、PBr3/PPh3、CBr4/PPh3，然后N3阴离子，或先采用PBr3/PPh3然后采用N3 阴离子)下的溴化，iii)PR3或催化氢化[叠氮化物的还原]。在步骤c)和d)中，通过胺中的常规官能团操作方法可以分别引入基团Rl或取代 的苄基环，例如用于步骤c)的烷基化、氨基甲酸酯形成、脲形成、SknI取代、芳基胺化和还原 胺化(优选烷基化)，用于步骤d)的还原胺化。2.通用方法B 采用硝基吡咯烷Bl 式(Bi)化合物可以根据Synlett，2007，第15期，第2355-2358页中所述直接或类 似的合成路径制备。采用上述路径，硝基吡咯烷Bl可以例如采用下面所示路径Bl转化为式(I)化合 物。2. 1 路径 BI 在步骤a)中，米用Nef反应的标准方法，例如米用氧化试剂(例如KMN04、0xOne) 和H20或碱，然后采用质子酸(例如HCl、H2S04、Ac0H)和H20。在步骤b)中，采用上面方法A中所述的引入伯胺的标准方法。在步骤c)中，采用硝基还原的标准方法，获得相应的伯胺，例如采用Zn/HCl、 Sml2、NiC12/NaBH4、Et3SiH/RhCl(PPh3)3 或 Pd/C。在步骤d)中，通过上面方法A中所述的烷基化方法和氮保护基团操作方法，该批 咯烷还可以进一步反应，形成式(I)化合物。3.通用方法C 采用炔酸酯(Ynoate)化学方法式(I)化合物可以根据下面文献中所述直接或类似合成途径制备Synlett， 2004，第 1 期，第 119-121 页，The Journal of Organic Chemistry，2005，第 70 卷，第 5 期， 第 1791-1795页或The Journal of OrganicChemistry，1992，第57卷，第5期，第 1323-1324页。4.通用方法D 采用N-酰基亚胺离子(acyliminium ion)化学方法式(I)化合物可以根据下面文献中所述直接或类似合成途径制备Chemistry Letters，1991，第 20 卷，第 1 期，第 81-84 页。5.通用方法E 自取代的吡咯制备式(I)化合物可以根据类似方法制备自取代的吡咯，根据例如上面的路径AXIV、 AXV、AXVI或BI中所述方法转化获得的吡咯烷。自吡咯制备取代的吡咯烷的说明性实例列 示于 Journal of Organic Chemistry，2002，第 67 卷，第 10 期，第 3479-3486。6.通用方法F 采用1，3-偶极环加成化学方法式(I)化合物可以根据类似方法制备自偶氮甲碱叶立德(azomethineylides) 和烯胺。该化学方法的说明性实例列示于Tetrahedron，1999，第55卷，第31期，第 9535-9558。7.通用方法G:采用□，二氨基酸化学方法式(I)化合物可以根据类似方法制备自硝基链烯烃和氨基酯(或口 _氨基酰 胺)，随后根据类似方法氢解，通过例如上面的路径如AXIV、AXV、AXVI或BI中所述方法转 化获得的吡咯烷。该化学方法的说明性实例列示于Chemical Communications，2001，第2 期，第207-208页。根据组分的物化差异用公知的方法可以将得到的外消旋物和非对映异构体的混 合物分离成为纯的异构体或外消旋物，例如通过分步结晶或通过手性色谱法或采用手性固 定相的HPLC分离。通过下列公知的方法还可以将得到的外消旋物拆分成为旋光对映体，所 述方法例如从光学活性的溶剂中重结晶；在手性吸附剂上的色谱法；在适当的微生物帮 助下；通过特异性固定化酶裂解；通过包含物的形成，例如采用手性冠醚，只有一个对映体被复合；或通过转化成非对映异构体的盐，例如使碱性终产物外消旋物与光学活性的酸如 羧酸(例如酒石酸或苹果酸)或磺酸(例如樟脑磺酸)反应，并且将用该种方式得到的非 对映异构体混合物分离(例如根据其不同的溶解性)为非对映异构体，在适当物质的作用 下可以从中释放出期望的对映体。有利地分离可以得到更有活性的对映体。本发明包括可药用的同位素标记的式(I)化合物，其中一或多个原子可以被具有 相同原子数但原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所 代替。适用于本发明化合物的同位素的实例包括氢同位素，例如2H和3H;碳同位素，例如"C、13C和14C;氯同位素，例如36Cl ；氟同位素，例如18F ；碘同位素，例如123I和125I ；氮同位素， 例如13N和15N ；氧同位素，例如150、170和18O ；磷同位素，例如32P ；硫同位素，例如35S。采用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以由于较大的代谢稳定性而获得某些治 疗优势，例如，体内半衰期增加或者需要的剂量减少，因此，在某些情况下可以优选此类同 位素。同位素标记的式(I)化合物通常可以根据本领域技术人员已知的常规技术制备， 或者根据实施例和制备方法部分中所述类似方法制备，采用适当的同位素标记的试剂代替 前面使用的未标记的试剂。在用本文所述的方式转化成本发明化合物的起始化合物和中间体中，任选采用在 制备有机化学中常见的常规保护基团保护存在的官能基团，例如氨基、硫羟、羧基和羟基基 团。保护的氨基、硫羟、羧基和羟基基团是可以在温和条件下、在不破坏分子骨架或没有其 它不期望的副反应发生的情况下转化成为游离的氨基、巯羟、羧基和羟基基团的那些基团。引入保护基的目的是保护官能基团，使其在用于进行期望的化学转化的条件下不 与反应组分发生不期望的反应。对具体反应而言，保护基的需要和选择是本领域技术人员 公知的，并取决于要保护的官能基团(羟基、氨基等)的性质、所述取代基为其部分的分子 的结构和稳定性以及反应条件。满足这些条件的众所周知的保护基及它们的引入和去除描述在例如McOmie的有 机化学中的保护基("Protective Groups in OrganicChemistry”)，Plenum Press, London, NY(1973)；及 Greene 和 Wuts 的有机合成中的保护基(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，John Wileyand Sons, Inc.，NY(1999)。上述反应根据标准的方法在下述条件下进行在稀释剂(优选例如对试剂惰性并 为其溶剂)、催化剂、缩合剂或所述其它试剂分别存在或不存在下，和/或在惰性环境下，于 低温、室温或升高的温度(优选在溶剂沸点或接近所用的溶剂沸点)，和在大气压或高于大 气压下。优选的溶剂、催化剂和反应条件描述在解释性实施例中。本发明还包括本方法的任何变通方法，其中将其任何阶段可得到的中间产物用作 起始原料并进行剩余的步骤，或者其中于反应条件下原位形成起始原料，或者其中反应组 分以其盐或光学纯的对映体的形式使用。根据其本身广泛公知的方法，本发明的化合物和中间体还可以互相转化。另一方面，本发明提供包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。可以将药 物组合物配制用于特定给药途径，例如口服给药、肠胃外给药和直肠给药等。另外，本发明 的药物组合物可以以固体形式(包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或以液体形式(包括溶液剂、混悬剂或乳剂)生产。可以将药物组合物进行常规的制药操作例如灭菌， 和/或可以包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润 湿剂、乳化剂和缓冲剂等。优选药物组合物是包含活性成分和下列成分的片剂和明胶胶囊剂a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸的镁盐或钙盐和/或聚乙二醇； 用于片剂成分还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和 /或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还可以包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾剂混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。 可以根据本领域公知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。用于口服给药的包含有效量的本发明化合物的适当的组合物可以为下列形式片 剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏 剂。可以根据任何本领域公知的用于制备药物组合物的方法制备旨在用于口服使用的组合 物，并且该组合物可以包含一种或多种选自的下列物质以便提供药学上的精致和适口的制 剂甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。片剂包含活性成分和适于生产片剂的无毒的药学上 可接受的赋形剂。这些赋形剂为例如惰性的稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷 酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑 剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或可以通过公知的技术包衣以便延 迟在胃肠道的崩解和吸收，从而提供一段较长时间的持续作用。例如，可以采用时间延迟物 质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为硬明胶胶囊提 供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者作为软明 胶胶囊剂提供，其中活性成分与水或油类介质(例如花生油、液体石蜡油或橄榄油)混合。可注射的组合物优选是含水的等渗溶液剂或混悬剂，栓剂可方便地从脂肪乳剂或 混悬剂制备。所述组合物可以是已灭菌的和/或包含辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂 或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以包含其它治 疗有用的物质。所述组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且组合物包 含大约0. 1-75% (优选约1-50% )的活性成分。用于透皮给药的适当的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。有益的载体 包括有助于透过主体的皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带 (bandage)形式，该绷带包含背衬膜、贮库(含有化合物和任选的载体)、任选的速率控制屏 障(以在一段持续很长的时间内以可控的和预定的速率将化合物传递至主体的皮肤)和将 装置固定到皮肤的工具。用于局部给药例如至皮肤和眼睛的适当的组合物包括含水溶液剂、混悬剂、软膏 剂、乳膏剂、凝胶剂或喷雾制剂(例如通过气雾剂等传递)。所述局部传递系统特别适合于 皮肤给药，例如用于治疗皮肤癌，例如以防晒霜、洗剂、喷雾剂等用于预防用途。因此它们特 别适合于局部使用，包括化妆品、本领域众所周知的制剂。所述组合物可以包含增溶剂、稳 定剂、张力提高剂、缓冲剂和防腐剂。
因为水可以促进某些化合物的降解，所以本发明还提供无水的药物组合物和 剂型，它包含作为活性成分的本发明化合物。例如在制药领域，为了测定随时间推移的 制剂性质(例如贮存期限或稳定性)，普遍接受加水(例如5%)作为模拟长期储存 的方法。参见例如Jens T. Carstensen，药物稳定性原理与实践(Drug Stability Principles&Practice)，第二版，MarcelDekker，NY，N. Y.，1995,379-80 页。事实上，水和热 能够加速某些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可能是非常显著的，因为在制剂生产、 操作、包装、贮存、装运和使用期间经常遇到潮湿和/或湿气。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水的或低含水的成分并在低湿气或 低湿度条件下制备。如果预期其在生产、包装和/或贮存期间与湿气和/或潮湿有实质性接 触，包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。无水药物组合物应当以维持其无水性质的方式制备和贮存。因此，无水组合物优 选使用公知的防水材料包装，从而使它们可以被保存在适当的规定的试剂盒(kit)中。适 宜的包装的示例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩和条状包 装。本发明还提供包含一种或多种能够降低作为活性成分的本发明化合物的分解速 率的成分的药物组合物和剂型。这类成分在文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂例 如抗坏血酸、PH缓冲剂或盐缓冲剂等。同样，本发明分别涉及式(I)、(IA)或(IB)化合物或其可药用盐与其它活性成分 的组合产品。所述组合产品例如可以与下列活性成分一起制备，所述成分选自(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，(ii)血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐，(iii)血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，(iv)钙通道阻断剂或其可药用盐，(v)醛固酮合成酶抑制剂或其可药用盐，(vi)醛固酮拮抗剂或其可药用盐，(vii)双向血管紧张素转换酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐，(viii)内皮素拮抗剂或其可药用盐，(ix)肾素抑制剂或其可药用盐，(x)利尿剂或其可药用盐，和(xi)ApoA-I 模拟物。血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐应理解为是结合至血管紧张素II受体 ATr受体亚型但不导致受体活化的活性成分。作为AI\受体抑制的结果，这些拮抗剂可以 例如用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。々!\受体拮抗剂的种类包括具有不同结构特征的化合物，非常优选的是非肽酮类。 例如可以提及的是下列化合物或每一情况下其可药用盐，所述化合物选自缬沙坦、氯沙坦、 坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、称为E-1477的下式化合
物 称为SC-52458的下式化合物 和称为ZD-8731的下式化合物 优选的AT1-受体拮抗剂是那些已上市的药物，最优选的是缬沙坦或其可药用盐。
HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称作β -羟基-β -甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶抑 制剂)应理解为是那些可以用于降低血液脂类包括胆固醇水平的活性成分。HMG-Co-A还原酶抑制剂的种类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提及 的是下列化合物或每一情况下其可药用盐，所述化合物选自阿伐他汀、西立伐他汀、康帕丁 (compactin)、达伐他汀、二氢康帕丁、f luindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐 他汀、普伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和韦洛他汀(velostatin)。优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是那些已上市的药物，最优选的是氟伐他汀和匹 伐他汀或者每一情况中其可药用盐。用所谓的ACE-抑制剂(也称为血管紧张素转化酶抑制剂)阻断血管紧张素I向 血管紧张素II的酶降解成是调节血压的成功的变通方法，并且因此还成为治疗充血性心 力衰竭的可用的治疗方法。
ACE抑制剂的种类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提及的是下列化合 物或每一情况下其药学上可接受的盐，所述化合物选自阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、 卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依拉普利拉(enaprilat)、福辛普利、 咪达普利、赖诺普利、莫维普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替
莫普利和群多普利。优选 的ACE抑制剂是那些已上市的药物，最优选的是贝那普利和依那普利。CCBs的种类主要包括二氢吡啶类(DHPs)和非DHPs，例如地尔硫革型和维拉帕米 类 CCBs。用于所述组合产品的CCB优选有代表性的DHP和有代表性的非DHP以及每一情况 下其可药用盐，所述DHP选自氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地 平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，所述非DHP 选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫萆、芬地林、戈洛帕米、咪拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉 帕米。所有这些CCBs在治疗上例如可以作为抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常的药物。优选的CCBs包括氨氯地平、地尔硫革、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、 尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者例如取决于具体的CCB，其可药用盐。尤其优选的DHP 是氨氯地平或其可药用盐，尤其是其苯磺酸盐。尤其优选的有代表性的非-DHPs是维拉帕 米或其可药用盐，特别是其盐酸盐。醛固酮合酶是能够将皮质酮转化成醛固酮的酶，其通过羟基化皮质酮形成 18-0H-皮质酮，并且使18-0H-皮质酮转化成醛固酮。已知醛固酮合酶抑制剂的种类可用于 治疗高血压和原发性醛固酮增多症，其包括留体类和非留体类醛固酮合酶抑制剂，后者是 最优选的。优选商业可购得的醛固酮合酶抑制剂或那些已被卫生机构批准的醛固酮合酶抑 制剂。醛固酮合酶抑制剂的种类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提及的是 下列化合物或每一情况下其可药用盐(当适用时)，所述化合物选自非留体类芳香酶抑制 剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)_对映体)，以及甾体类芳香酶抑制剂依西美坦。最优选的非留体类醛固酮合酶抑制剂是下式的法倔唑盐酸盐的(+)_对映体(美 国专利 4617307 和 4889861) 优选的留体类醛固酮合酶抑制剂是下式的依普利酮 或螺内酯。优选的血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂是例如奥帕拉特 (omapatrilate)(参见EP 629627)、法西多曲或法西多曲拉特(fasidotrilate)，或者当适 当时其可药用盐。优选的内皮素拮抗剂是例如波生坦(参见EP 526708A)，还包括替唑生坦(参见 W0 96/19459)，或者在每一情况下其可药用盐。肾素抑制剂是例如非肽类肾素抑制剂，如下式化合物 化学上称为2 (S)，4 (S)，5 (S)，7 (S) _N_ (3_ 氨基 _2，2_ 二甲基 _3_ 氧代丙基)_2， 7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛 酰胺。该代表物具体公开在EP 678503A中。尤其优选的是其半-延胡索酸盐。利尿剂是例如噻嗪衍生物，其选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪 (methylclothiazide)和氯噻酮。最优选的是氢氯噻嗪。ApoA-I 模拟物为例如 D4F 肽，特别是式 D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F0优选本发明组合产品的联合治疗有效量的活性成分可以同时给药或以任何顺序 依次给药、单独给药或以固定的组合产品给药。通过通用名或商品名确定的活性物质的结构可以获自标准目录“默克索引(The Merck Index) ” 的现行版或数据库，例如 IMS LifeCycle (例如 IMSWorld Publications)。 本领域任何技术人员完全能够鉴定活性成分，并根据这些参考文献，同样能够生产以及在 体外和体内的标准实验模型上测试药物的适应征和性质。此外，上述组合产品可以通过同时、单独或依次给药(使用)给予个体。同时给药 (使用)可以用含有两种或多种活性成分的一种固定组合产品的形式进行或者通过同时给予单独制成剂型的两种或多种化合物进行。依次给药(使用)优选指在一个时间点给予组 合产品的一种(或多种)化合物或活性成分，在不同的时间点给予其它化合物或活性成分， 也就是说，以长期时间交错的方式给药，优选，组合产品比单独给予单一的化合物显示更高 的功效(尤其表现出协同作用)。单独给药(使用)优选指在不同的时间点彼此独立地给 予组合产品的化合物或活性成分，优选指将两个化合物如此给药，以使两个化合物的可测 量的血液水平不以重叠方式(在同一时间)出现。两种或多种依次、单独和同时给药的组合也是可能的，组合化合物_药物优选显 示的联合治疗效果超过当组合化合物_药物以一定时间间隔独立使用时发现的效果，所述 时间间隔是很长的以致不能发现它们治疗效果的相互作用，尤其优选协同作用。另外，本发明提供了 -用作药物的本发明药物组合物或组合产品；-本发明药物组合物或组合产品在治疗由CETP介导的或对抑制CETP有响应的病 症或疾病和/或延缓其恶化中的用途。_本发明药物组合物或组合产品在治疗下列病症或疾病和/或延缓其恶化中的 用途，所述病症或疾病选自高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高
脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血 症、心血管病、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、血 栓形成、心脏梗塞例如心肌梗塞、中风、外周血管病、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高 血压、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖或内毒素血症等。对于大约50_70kg的个体而言，本发明药物组合物或组合产品可以为含有约 l-1000mg活性成分单位剂量，优选活性成分约5-500mg。化合物、其药物组合物或组合产品 的治疗有效剂量取决于个体的种类、体重、年龄和个体情况、欲治疗的病症或疾病或者其严 重程度。普通医师、临床医生或兽医能容易地确定预防、治疗病症或疾病或者抑制其恶化所 需要的每种活性成分的有效量。上述的剂量性能可以方便地使用哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴或其分离的器 官、组织和其制品)的体外和体内实验来证明。本发明化合物可以在体外以溶液(例如优 选水溶液)的形式应用，可在体内经肠道、肠胃外或有利地经静脉(例如作为混悬液或水溶 液)给药。体外的剂量范围可以是大约10_3至10_9摩尔浓度。体内的治疗有效量范围根据 给药的途径可以是约0. l_500mg/kg，优选约l-100mg/kg。通过使用本领域公知的实验模型或实验可以测定本发明化合物的CETP抑制作 用。例如EP1115695B1描述了体外和体内CETP活性实验，将其内容在此引入作为参考。具 体地讲，采用下面的实验。(1) CETP 体外实验CETP 活性试剂盒(#RB-RPAK)购自 Roar Biochemical, Inc. (New York, NY, USA)。 向96孔NBS半面积板(costar#3686)的每一孔中，将1. 2ng/孔供体溶液、1 U L受体溶液和 5u L稀释在100% DMS0中的化合物溶液加入到38 ii L含有10mM Tris、150mM NaCl和2mM EDTA且pH 7. 4的缓冲液中。然后用Themowell Sealers (costar#6524)将板密封，随后 用板振荡仪MICR0PLATE MIXER MPX-96 (IWAKI)在功率3、室温条件下混合10秒。在37°C 孵育 10 分钟后，加入 5 ii L rhCETP 溶液(CardiovascularTarget，New York, NY, USA)启动反应，在板振荡仪上混合10秒钟，然后用ARVO SX (Perkin Elmerr, USA)于激发波长465nm 和发射波长535nm处测定0分钟时的荧光强度。在37°C孵育120分钟后，再次测量荧光强 度。用下面的计算方法计算化合物对rhCETP活性的抑制作用。抑制{1-(F120-F0)/ (fl20-f0) IX100F 在有化合物情况下，在0或120分钟时测定的荧光强度。F 在无化合物 情况下，在0或120分钟时测定的荧光强度。用Origin软件从剂量效应曲线测定IC5tl值。测定本发明化合物或其可药用盐的 IC50值，特别是约0. InM至约50 μ M的。(2)对仓鼠的血浆HDL水平的作用采用进行了一些修改的以前报道的方法(欧洲药理学杂志(Eur. J. Phamacol.)， 466(2003) 147-154)，研究了化合物对仓鼠HDL-胆固醇水平的作用。简言之，将雄性叙利亚 仓鼠(10-11周龄，SLC，Shizuoka，日本)喂食高胆固醇饮食两星期。接着，将动物单次给予 混悬在羧甲基纤维素溶液中的化合物。用13%聚乙二醇6000沉降含有载脂蛋白B(apoB) 的脂蛋白后，通过购自商业的试剂盒(Wako Pure Chemical,日本)测量HDL-胆固醇水平。
(3)制备人原载脂蛋白AI (pro-apoAI)从人肝Quick-Clone cDNA (Clontech, CA)克隆人 pro-apoAI 的 cDNA(NCBI保藏 号NM_000039)，并将其插入到pET28a载体(Novagen，德国)用于细菌表达。表达的蛋白为 在 BL-21Gold (DE3) (Strategene，CA)的 N-末端带有 6xHis_tag 的融合蛋白，将其用 HiTrap Chelating(GEHealthcare, CT)纯化。(4)制备供体微乳根据以前的报道(生物学和化学杂志(J. Biol. Chem. )，280，14918-22)制备作为 供体微粒的含有Pro-apoAI的微乳。将甘油三油酸酯(62. 5ng，Sigma，M0)、3-sn-磷脂酰胆 碱(583ng，和光纯药工业株式会社(Wako PureChemical Industries),日本)和胆固醇基 BODIPY FL C12 (250ng，英杰(Invitrogen)，CA)溶解于ImL氯仿中。将溶液蒸发，接着 于1小时内在真空中除去残留溶剂。将干燥的脂质混合物溶解于500 μ L实验缓冲液(含 有 150mM NaCl 和 2mM EDTA 的 50mM Tris-HCl (ρΗ7· 4))中，并于 50°C用微探头(microtip) (MICR0S0N ULTRASONIC CELL DISRUPT0R, Misonix, Farmingdale, NY)在输出能量 006 超 声2min。超声后，将溶液冷却至40°C，加入到100 μ g人pro-apoAI中，并于40°C在输出能 量004超声5min。将溶液(作为供体分子的B0DIPY-CE微乳)通过0. 45 μ m PVDF滤膜过 滤后在4°C贮存。(5)体外人血浆中的CETP分析从新药开发研究中心(New Drug Development Research Center, Inc.)购买了 获自健康男性的EDTA血浆样品。用实验缓冲液稀释供体微乳制备供体溶液。将人血浆 (50 μ L)、实验缓冲液(35 μ L)和溶解于二甲基亚砜(1 μ L)中的受试化合物加入到96孔半 面积黑色的平底板的每个孔中。将供体溶液(14μ 加到每个孔中开始反应。用激发波长 485nm和发射波长535nm于37°C每30min测量荧光强度。将CETP活性(Fl/min)定义为从 30至90分钟的荧光强度的变化。使用Origin软件7. 5SR3版本，通过logistic方程(Y = 底+(顶-底)/(l+(x/IC5tl) a Hill斜率)得到IC5tl值。式I化合物具有IC50值大约为 0. 001-100 μ M(特别是0. 01-10 μ Μ)的抑制活性。本发明的化合物或其可药用盐在哺乳动物(例如人、猴、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等)中具有优良的CETP抑制活性，并可以用作CETP活性抑制剂。此外，利用本发明的 化合物或其可药用盐的优良的CETP抑制活性，本发明化合物可用作有效预防或治疗其中 显然与CETP有关的疾病或延迟其恶化的药物成分，所述疾病例如高脂血症、动脉硬化、动 脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、 高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、 心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、血栓形成、心脏梗塞例如心肌梗塞、中风、外周血管病、再 灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血 管并发症、肥胖或内毒素血症等，特别是可以用作高脂血症或动脉硬化疾病的预防性或治 疗性成分。表1 化合物的抑制活性 缩写Ac:乙酰基aq 含水的Ar 芳族BBN 硼杂二环[3. 3. 1]壬烷dba 二亚苄基丙酮Bn 苄基Boc 叔-丁氧基羰基Bu:正-丁基CAN 硝酸铈铵DDQ 2，3_ 二氯代 _5，6_ 二氰基-对苯醌DEAD 偶氮二甲酸二乙酯DIPEA :N，N-二异丙基乙胺DMAP :N，N- 二甲基氨基吡啶DME :1，2-二甲氧基乙烷DMF :N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜dppf 1，I- 二( 二苯基膦基)二茂铁EDTA 乙二胺四乙酸ESI:电喷雾离子化Et 乙基EtOAc:乙酸乙酯h 小时HCl 氯化氢HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC:高效液相色谱IPA:2-丙醇iPr 异丙基IR 红外KHMDS :六甲基二硅基氨化钾(potassium hexamethyldisilazanide)LC:液相色谱LDA 二异丙基氨化锂LHMDS 六甲基二硅基氨化锂Me:甲基min 分 中MS 质谱Ms:甲磺酰基NBS :N-溴代琥珀酰亚胺匪R 核磁共振Ph 苯基PMB:对甲氧基苄基RP 反相RT 室温s-Bu 仲-丁基Sia 二异戊基(siamyl)SFC 超临界流体色谱Tf:三氟甲磺酸盐/酯TFA:三氟乙酸THF:四氢呋喃TLC:薄层色谱Ts:甲苯磺酰基tBu:叔-丁基tol:甲苯基WS⑶水溶性碳二亚胺，1-乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺 实施例下面的实施例旨在阐明本发明，而不应当解释为限制本发明。温度以摄氏度给出。 如果没有另外说明，所有蒸发在减压下(优选约15mm Hg-100mm Hg( = 20-133mbar))进 行。通过标准分析方法确定终产物、中间体和起始原料的结构，所述方法例如微量分析和波 谱特征，如MS、IR、NMR。所用的缩写是本领域贯用的那些。发现下列实施例中的化合物对 CETP的IC50值的范围为约0. InM至约10，OOOnM。测定保留时间的条件如下所示条件A (HPLC)柱ACQUITYUPLCTM BEH C181. 7um，50X2. 1mm.
流速0.5ml/min流动相:A)TFA/ 水(0. 1/100，v/v)，B) TFA/ 乙腈(0. 1/100，v/v)梯度洗脱5%B，0. 5分钟；然后线性梯度自5% B至100% B，1.5分钟；然后100% B，1分钟检测于215nm 处 UV条件B (HPLC)柱ACQUITYUPLCTM BEH C181. 7um，50X2. 1mm.流速0. 5ml/min流动相:A)TFA/ 水(0. 1/100，v/v)，B) TFA/ 乙腈(0. 1/100，v/v)梯度洗脱5%B，0. 5分钟；然后线性梯度自5% B至100% B，5. 0分钟；然后100% B，1. 5分钟检测于215nm 处 UV条件C (HPLC)柱CombiScreen ODS-AM，50X4. 6mm.流速2.0ml/min流动相:A)TFA/ 水(0. 1/100，v/v)，B) TFA/ 乙腈(0. 1/100，v/v)梯度洗脱线性梯度自5% B至100% B，5分钟；然后100% B，2分钟检测于215nm 处 UV实施例1 (2S，3S，5R) _2_苄基_3_ [ (3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨 基]-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 于室温下向(2S，3S，5R)-2_苄基-3-(3，5_ 二-三氟甲基-苄基氨基)_5_乙 基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0. 0377mmol ；20mg)和碳酸铯(0. 113mmol ；36. 8mg)的乙 腈(0. 38mL)溶液中加入氯代甲酸甲酯(0. 0754mmol ；5. 9mg)。反应混合物温热至80°C并搅 拌3. 5小时。向混合物中加入另一份氯代甲酸甲酯(0. 0754mmol ；5. 9mg)，将混合物再搅拌 0. 5小时，然后冷却至室温。向混合物中加入盐水和EtOAc。分离有机层，硫酸钠干燥，过滤 并减压浓缩。残留物经制备性薄层硅胶色谱纯化(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到(2S， 3S，5R) -2-苄基-3-[ (3，5- 二-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基_氨基]_5_乙基-吡咯 烷-1-甲酸叔-丁基酯(11.5mg，52%) ；ESI-MS m/z :589[M+l]+，保留时间 2. 63 分钟(条 件A)。实施例2 (2S，3S，5R) _2_苄基_3_ [ (5_溴-嘧啶_2_基)-(3_氯代_5_三氟甲基-苄基)-氨基]-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯的合成 于室温下、氮气环境中，向(2S，3S，5R) _2_苄基_3_ (5-溴-嘧啶_2_基氨 基)-5_乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯(0.064mmol ；28. 6mg)和氢化钠(60%的矿物 油分散液，0. 19mmol ；7. 6mg)的DMF(0.6mL)悬浮液中加入3-氯代-5-三氟甲基苄基溴 (0. 13mmol ；35. 6mg)。3. 5小时后，向悬浮液中加入另一份氢化钠(60%的矿物油分散液， 0. 19mmol ；7. 6mg)。将反应混合物搅拌20分钟，用水和饱和的氯化铵水溶液淬灭。产物 用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经 柱硅胶色谱纯化(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到(25，35，5 -2-苄基-3-[(5-溴-嘧 啶-2-基)-(3-氯代-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯 (30. Omg, 73% ) ；ESI-MS m/z :639 [M+1]+，保留时间 2. 68 分钟(条件 A)。实施例3:(25，35，5幻-2-苄基-3-{(3-氯代-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -5-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯的合成 于室温下，将(25，35，5幻-2-苄基-3-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯代-5-三氟 甲基-苄基)-氨基]-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯(0.042mmol ；27mg)、四(三苯 膦)钯(0. 0042匪ol ；4. 9mg)、1_甲基吡唑_4_硼酸频哪醇酯(0. 063mmol ； 13mg)和碳酸钠 (0. 084讓ol ；8. 9mg)溶于1，2-二甲氧基乙烷(0. 8mL)和水(0. 08mL)。将混合物于90°C搅 拌17小时，，然后冷却至室温。向混合物中加入盐水，将溶液用EtOA萃取三次。合并的有机 层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液 正-己烷/EtOAc)，得到(2S，3S，5R) -2-苄基-3- {(3-氯代-5-三氟甲基-苄基)_ [5- (1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -5-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯(13. 6mg， 51% ) ； ESI-MS m/z :641 [M+1]+，保留时间 2. 62 分钟(条件 A)。下列化合物根据实施例3的方法制备。实施例3-1 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-IH-吡 实施例4 :(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基-环己基酯的合成
啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸反式-4-甲氧基羰基-1-环己基酯 (0. lOlmmol ；69mg)和氢氧化锂单水合物(0. 381mmol ； 16mg)溶于 THF(lmL)、水(0. 5mL)和 Me0H(0. lmL)中。将溶液于室温下搅拌3小时。反应混合物采用1M HC1水溶液(0. 95mL) 淬灭并搅拌15分钟。向混合物中加入二氯甲烷，分离有机层，然后减压浓缩。得到目标产物 (2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨 基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基-环己基酯，收率90% (60mg) ； ESI-MS m/z 669[M+1]+，保留时间2. 13分钟(条件A)。下列化合物根据实施例4的方法制备。实施例4-1 (2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基-环己基酯实施例4-2 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2-羧基-2-甲基-丙基酯实施例4-3 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-3-甲基-丁基酯
实施例4-4 :(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲基 _1Η_ 吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-环丁基酯实施例4-5 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-IH- 口比 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基-环己基甲酯实施例4-6 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-IH- 口比 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-环丁基酯实施例4-7 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1-羧基-环戊基甲酯实施例4-8 :4-{[((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基_1Η_吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-羰基)_乙基-氨基]_甲基}_环 己烷甲酸实施例4-9 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-IH- 口比唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基甲基-环己基甲酯实施例4-10 :(S)-l-((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲 基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-羰基)_吡咯烷-2-甲 酸实施例4-11 :(S)-l-((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲 基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-2-甲酸实施例4-12 :4-[((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基_1Η_吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)_氨基]-环己烷甲酸实施例4-13 :4-[((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基_1Η_吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-羰基)_甲基-氨基]-环己烷甲酸。
实施例5:((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-氧代-乙酸乙基酯的合成 向(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-啼 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0. 117mmol ；70mg)的二氯甲烷 (1. 2mL)溶液中加入三氟乙酸(0. 4mL)。将混合物搅拌1小时，然后减压浓缩。向获得的残 留物和N，N-二异丙基乙基胺(0. 468mmol ；60. 5mg)的二氯甲烷(0. 4mL)溶液中加入氯代乙 醛酸乙酯(0. 234mmol ；31. 9mg)。将混合物于室温搅拌1小时，然后用水和二氯甲烷稀释。分 离有机层并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正_己烷/EtOAc)，得到 ((2札45)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨 基}-2_乙基-吡咯烷-1-基)-氧代-乙酸乙基酯(51mg,73% ) ； ESI-MS m/z :599 [M+l]+， 保留时间2. 15分钟(条件A)。下列化合物根据实施例5的方法采用相应的酰氯制备。
实施例5-1:1-((2R，4S)_-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)_[5_-(1-甲基-1H-吡p坐-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}_-2-乙基-吡咯烷-1-基)_乙酮
实施例5-2:1-((2R，4S)_-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)_[5_-(1-甲基-1H-吡p坐-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}_-2-乙基-吡咯烷-1-基 )_3_ 甲基-丁-1-酮
实施例5-3:((2R，4S) -4--{(3，5-二:-三氟甲基-苄基)_[5_(1-甲基-1H-吡p坐-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}_-2-乙基-吡咯烷-1-基)_环己基-甲酮
实施例6:(2札45)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_甲基-1H-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯的合成 向(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-啼 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0. 200mmol ;120mg)的二氯甲 烷(2. OmL)溶液中加入三氟乙酸(0. 7mL)。将混合物搅拌1小时，然后减压浓缩。向获得 的残留物和N，N-二异丙基乙基胺(l.emmol ；207mg)的混合物中加入氯代甲酸异丙基酯 (0. 4mmol ；49mg) 0将混合物于室温下搅拌1小时，然后用水和二氯甲烷稀释。分离有机 层并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正_己烷/EtOAc)，得到(2R， 4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)_[5_ (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶_2_基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯(51mg,73% ) ； ESI-MS m/z :599 [M+1]+，保留时间 2. 15分钟(条件A)。IH NMR(400MHz,氯仿 _d) δ ppm 0. 82 (t, J = 7. 30Hz，3H)，1. 23 (d, J = 5. 54Hz, 6H)，1. 47-1. 58 (m, 1H)，1. 66-1. 74 (m, 1H)，1. 97 (br. s.，1H)，2. 26-2. 33 (m, 1H)，3. 13 (t，J = 10. 58Hz, 1H)，3. 78-3. 85 (m, 1H)，3. 89-4. 00 (m, 4H)，4. 87-4. 98 (m, 3H)，5. 17-5. 26 (m, 1H)， 7. 54 (s，1H)，7. 66 (s, 3H)，7. 76 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)下列化合物根据实施例6的方法采用相应的氯代甲酸酯制备。实施例6-1 :(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲基 _1Η_ 吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丁基酯实施例6-2 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2，2- 二甲基-丙基酯 实施例6_1IH NMR(400MHz，氯仿-d) δ ppm 0. 83 (t, J = 7. 56Hz,3H) ,0. 92 (d, J = 6. 52Hz, 6H)，1. 48-1. 60 (m, 1H)，1. 68-1. 76 (m, 1H)，1. 88-2. 10 (m, 2H)，2. 28-2. 34 (m, 1H)，3. 15 (t, J = 10. 58Hz, 1H)，3. 82-3. 86 (m, 7H)，4. 89-4. 98 (m, 2H)，5. 17-5. 26 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)， 7. 67 (br. s.，3H)，7. 76 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)实施例6_2IH NMR(400MHz,氯仿 _d) δ ppm 0. 84 (t, J = 7. 55Hz,3H) ,0. 93 (br. s. ,9H), 1. 47-1. 60 (m, 1Η)，1. 68-1. 84 (m, 2Η)，1. 91-2. 10 (m, 1H)，2. 27-2. 39 (m, 1H)，3. 16 (t，J = 10. 58Hz, 1H)，3. 71-3. 89(m，3H)，3. 95(s，3H)，4. 94(s，2H)，5. 15-5. 28 (m, 1H)，7. 54 (s，1H)， 7. 67 (s，3H)，7. 76 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)实施例7 :(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸顺式-4-甲氧基羰基环己基
酯的合成
N 吡啶，三]t气.DCM; 然后水处理
DIPEA向(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-啼 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0. 117mmol ；70mg)的二氯甲烷 (1. 2mL)溶液中加入三氟乙酸(0. 4mL)。将混合物搅拌1小时，然后减压浓缩获得粗品三氟 乙酸铵；ESI-MS m/z :499[M-CF3C00+1]+，保留时间 1. 82 分钟(条件 A)。于0°C，向顺式-4-羟基环己烷甲酸甲酯(4. 05mmol ；640mg)和三光气(2. 70mmol ； 801mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢加入吡啶(4. 25mmol ；336mg)的二氯甲烷(20mL)溶 液。将反应混合物于室温下搅拌4小时，然后采用饱和的氯化铵水溶液淬灭，用二氯甲烷萃 取二次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩获得粗品产物(848mg)。然后，将52mg获得的残留物和全体积的粗品三氟乙酸铵和N，N- 二异丙基乙基胺 (0. 936mmol ； 121mg)于室温下搅拌2小时。将混合物采用二氯甲烷和水稀释，干燥后分离有 机层，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正_己烷/EtOAc)，得到(2R， 4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶_2_基]-氨 基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸顺式-4-甲氧基羰基环己基酯(76mg,95% ) ； ESI-MS m/z 683[M+1]+，保留时间2. 26分钟(条件A)。下列化合物根据实施例7的方法采用相应的醇类制备。实施例7-1 (2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙
基酯实施例 7-2 (2R，4S) ~4~ {(3,5-
氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡
p坐-4- 其而匕基)_嘧啶-2-基]-氨基}_-2-乙基--吡咯烷--1-甲酸1-乙氧基羰基_-1-甲基-乙垂目日
实施例7-3:(2R，4S) -4--{(3,5- 二二 -三氟甲基-苄基)-[5-(1_ E！3 基-1H-吡p坐-4- 其而匕基)_嘧啶-2-基]-氨基}_-2-乙基--吡咯烷--1-甲酸3-乙氧基羰基--3-甲基-丁垂目日
实施例7-4:(2R，4S) -4--{(3,5- 二二 -三氟甲基-苄基)-[5-(1_ E！3 基-1H-吡p坐-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲1酸四氢-吡喃-4-基酯
实施例7-5:(2R，4S) -4--{(3,5- 二二 -三氟甲基-苄基)-[5-(1_ E！3 基-1H-吡p坐-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲丨酸3-甲氧基羰基-苯基酯
实施例7-6:(2R，4S) -4--{(3,5- 二二 -三氟甲基-苄基)-[5-(1_ E！3 基-1H-吡p坐-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲1酸四氢-吡喃-4-基甲酯
实施例7-7:(2R，4S) -4--{(3,5- 二二 -三氟甲基-苄基)-[5-(1_ E！3 基-1H-吡p坐-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲丨酸3-甲氧基羰基-环丁基酉匕 日
实施例7-8:(2R，4S) -4--{(3,5- 二二 -三氟甲基-苄基)-[5-(1_ E！3 基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲氧基羰基-环丁基酯实施例7-9 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-甲氧基羰基-环己基甲酯实施例7-10 (2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸环己基甲酯实施例7-11 :(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1-甲氧基羰基-环戊基甲酯实施例7-12 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-乙氧基羰基甲基-环己基
甲酯
实施例7-41H NMR(400MHz,氯仿 _d) 8 ppm 0. 84 (t, J = 7. 30Hz，3H)，1. 51-1. 77 (m，4H)， 1. 92-2. 12 (m, 3H)，2. 29-2. 31 (m, 1H)，3. 16 (t，J = 10. 58Hz, 1H)，3. 53-3. 58 (m, 2H)， 3. 80-4. 00 (m, 7H)，4. 88-4. 99 (m, 3H)，5. 17-5. 26 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 67 (s, 3H)，7. 77 (s, 1H) ,8. 45(s，2H)实施例7-61H NMR(400MHz,氯仿 _d) 8 ppm 0. 83 (t, J = 7. 56Hz，3H)，1. 32-1. 43 (m，2H)， 1. 47-1. 63 (m, 3H)，1. 69-1. 77 (m, 1H)，1. 82-2. 12 (m, 2H)，2. 27-2. 34 (m, 1H)，3. 15 (t，J = 10. 32Hz, 1H)，3. 36-3. 41 (m, 2H)，3. 81-4. 00 (m, 9H)，4. 85-5. 06 (m, 2H)，5. 16-5. 25 (m, 1H)， 7. 54 (s, 1H)，7. 66 (s, 3H)，7. 77 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)实施例8:(2札45)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_甲基_1H_吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-苯基酯的合成
6M HCIaq 1,4-二氧六环将(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基_1H_吡唑_4_基)-嘧 唳-2-基]-氨基}_2_乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲氧基羰基苯基酯(0.037mmol ；25mg)、 6M HC1水溶液(0. 5mL)和1，4-二氧六环(0. lmL)的混合物于100°C搅拌19小时。将混合 物冷却至室温，然后采用水和Et20稀释。残余物采用Et20萃取三次。合并的有机层用盐水 洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液二氯甲烷/ 甲醇)，得到(2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑_4_基)-啼 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-苯基酯(8. 0mg,33% ) ；ESI-MS m/ z :663[M+1]+，保留时间2. 14分钟(条件A)。实施例9:(2札45)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_甲基-1H-批 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基 甲酯的合成 向 3-甲基 _3_ 氧杂环丁 烷甲醇(oxetanemetahnol) (0. 202mmol,20. 6mg)和 氧化钠(60 %的矿物油分散液，0. 202mmol ；8. lmg)的THF (0. 5mL)混合物中加入(2R， 4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨 基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸4-硝基-苯基酯(0. lOlmmol ；67mg)的THF(0. 5mL)溶液。 将反应混合物于室温下搅拌1小时，然后采用饱和的氯化铵水溶液淬灭。产物用EtOAc萃 取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱 色谱纯化(洗脱液正_己烷/EtOAc)，随后再用硅胶柱色谱纯化(洗脱液二氯甲烷/甲 醇)，得到(2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑_4_基)-啼 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯(40. 7mg, 64% ) ；ESI-MS m/z :626 [M+l]+，保留时间 2. 19 分钟(条件 A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d) 8 ppm 0. 84 (t, J = 7. 30Hz,3H) 1. 32 (br s，3H)， 1. 50-1. 60 (m, 1H)，1. 71-1. 79 (m, 1H) 1. 84-2. 15 (m, 1H) 2. 31 (br s, 1H) 3. 16-3. 21 (m, 1H) 3. 81-3. 95 (m, 5H)，4. 15 (br s,2H) 4. 36-4. 39 (m, 2H) 4. 51-4. 54 (m, 2H) 4. 89-4. 99 (m, 2H) 5. 17-5. 26 (m, 1H) 7. 54 (s, 1H) 7. 66 (s, 3H) 7. 77 (s, 1H) 8. 44 (s, 2H)
下列化合物根据实施例9的方法采用相应的醇类制备。实施例9-1 :(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_甲基 _1Η_ 吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1-乙基-丙基酯实施例 9-2 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2，2，2-三氟-乙基酯实施例9-3 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸环戊基酯实施例9-4:(2札45)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_甲基_1Η_吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸(R)-仲-丁基酯实施例9-5 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸(S)-仲-丁基酯实施例9-6 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-IH- 口比 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-乙基-氧杂环丁烷-3-基
甲酯 于60°C进行反应(上表中的编号1、4和5)。实施例9-11H NMR(400MHz，氯仿-d) S ppm 0. 83 (t, J = 7. 56Hz,3H) ,0. 89 (t, J = 7. 56Hz, 6H)，1. 56-1. 61 (m, 5H)，1. 70-1. 74 (m, 1H)，1. 96 (br s，1H)，2. 27-2. 34 (m, 1H)，3. 15 (t，J =10. 58Hz, 1H), 3. 79-3. 98 (m, 5H), 4. 65 (br s, 1H), 4. 89-4. 98 (m，2H)，5. 17-5. 26 (m, 1H)， 7. 54 (s, 1H)，7. 66 (s, 3H)，7. 76 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)实施例9-21H NMR(400MHz，氯仿 _d) :23°C 2 种旋转异构体 6 ppm 0. 84 (t, J = 7. 56Hz，3H)， 1. 56 (br s，1H)，1. 74-1. 82 (m, 1H)，1. 88 和 2. 04 (m, 1H,旋转异构体)，2. 31 (br s, 1H)， 3. 21-3. 24 (m, 1H)，3. 86-4. 00 (m, 5H), 4. 44 和 4. 58 (m, 2H,旋转异构体)4. 86-5. 02 (m, 2H)， 5. 20 (br s，1H)，7. 55 (s, 1H)，7. 67 (s, 3H)，7. 77 (s, 1H)，8. 45 (s, 2H)
实施例9-31H NMR(400MHz,氯仿 _d) 8 ppm 0. 82 (t, J = 7. 54Hz，3H)，1. 48-1. 74 (m，8H)， 1. 80-1. 85 (m, 3H)，2. 25-2. 32 (m, 1H)，3. 12 (t，J = 10. 32Hz, 1H)，3. 78-4. 00 (m, 5H)， 4. 87-4. 97 (m, 2H) 5. 11 (br. s.，1H) 5. 16-5. 25 (m, 1H) 7. 54 (s，1H) 7. 66 (s，3H) 7. 76 (s， 1H)8. 44(s，2H)实施例9-41H NMR(400MHz,氯仿 _d) 8 ppm 0. 82 (t, J = 7. 54Hz，3H)，0. 88-0. 91 (m，3H)，
1.21 (d, J = 6. 56Hz,3H)，1. 50-1. 61 (m, 3H)，1. 67-1. 75 (m, 1H)，1. 83-2. 12 (m, 1H)，
2.27-2. 33 (m, 1H)，3. 14 (t，J = 10. 32Hz, 1H)，3. 78-4. 00 (m, 5H)，4. 72-4. 77 (m, 1H)， 4. 88-4. 98 (m, 2H)，5. 18-5. 27 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 66 (s, 3H)，7. 76 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)实施例9-51H NMR(400MHz，氯仿-d) S ppm 0. 83 (t, J = 7. 30Hz,3H) ,0. 90 (t, J = 7. 54Hz, 3H)，1.21(d，J = 6. 56Hz，3H)，1. 48-1. 64(m，3H)，1. 67-1. 75(m，1H)，1. 83-2. 10 (m，1H)， 2. 27-2. 33 (m, 1H)，3. 14 (t，J = 10. 56Hz, 1H)，3. 78-4. 00 (m, 5H)，4. 72-4. 80 (m, 1H)， 4. 88-4. 98 (m, 2H)，5. 17-5. 26 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 66 (s, 3H)，7. 76 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)实施例9-61H NMR(400MHz，氯仿-d) S ppm 0. 84 (t, J = 7. 30Hz, 3H), 0. 91 (t, J = 7. 56Hz, 3H)，1. 51-1. 58 (m, 1H)，1. 70-1. 79 (m, 3H)，1. 84-2. 16 (m, 1H) ,2. 31 (br s, 1H)，3. 18 (t，J =10. 32Hz, 1H)，3. 81-4. 00 (m, 5H), 4. 20 (br s，2H)，4. 34-4. 39(m，2H)，4. 47-4. 49 (m, 2H)， 4. 89-4. 99 (m, 2H)，5. 17-5. 26 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 67 (s, 3H)，7. 77 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)实施例10 非对映体(diastreomers) (5R) _3_ {(3，5- 二-三氟甲基-苄 基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-5_乙基-2-氧代-吡咯烷-1-甲 酸叔_ 丁基酯的合成
于0°C，向氧化钌(IV)水合物(10mg)和高碘酸钠(3. Ommol ；642mg)的水(12mL) 悬浮液中加入(2R，4S) -4- [ (3，5- 二-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶_2_基)-氨基]-2-乙 基_吡咯烷-1-甲酸叔_ 丁基酯(0. 5mmol ；300mg)的Et0Ac(12mL)溶液。于0°C搅拌2 小时后，然后于室温下搅拌1. 5小时，再向混合物中加入高碘酸钠(3. Ommol ；642mg)。于 室温下再搅拌16. 5小时，反应混合物用EtOAc和水稀释。产物用EtOAc萃取三次。合 并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化 (洗脱液二氯甲烷/甲醇)，得到(3S，5R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5_溴-嘧 啶-2-基)_氨基]-2-乙基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(28mg，9% ) ；ESI-MS m/ z :511[M-tBu0C0+2]+，保留时间 2. 43 分钟(条件 A)。
于室温下，将(35，5幻-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨 基]-2-乙基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0.043mmol ；26mg)、四(三苯膦)钯 (0. 0043mmol ；5. Omg) U-甲基吡唑_4_硼酸频哪醇酯(0. 060mmol ；12. 5mg)和2M碳酸钠水 溶液(0. 043mL)溶于1，2- 二甲氧基乙烷(0. 2mL)。将混合物于90°C搅拌7小时，然后冷却 至室温。向混合物中加入盐水，将溶液采用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过 滤并减压浓缩。获得的残留物经柱硅胶色谱纯化(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到频哪醇 和非对映异构体(5R) -3- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-IH-吡唑_4_基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -5-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的混合物。向粗品和硅胶(0. 81 g)的EtOAc (3. 9mL)混合物中加入0. 65M高碘酸钠水溶液 (0. 78mL)。搅拌17小时后，加入另一份硅胶(4. 05g)和EtOAc (5. 6mL)。搅拌10分钟后， 将混合物经短柱硅胶色谱纯化，获得纯的(5R)-3-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲 基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -5-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基 酉旨(16mg，61% )，为非对映异构体混合物(dr = 62 38) ；ESI-MS m/z :613[M+1]+，保留时 间4. 59分钟(条件B)。实施例11 :(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-((S)_3-羟基-吡咯
烷-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯的合成 于0°C，向(S)-(-)-l-苄基-3-吡咯烷(2. 84mmol ；0. 50g)的二氯甲烷(5mL)禾口 吡啶(5.68mmol ；449mg)的混合物中加入苯甲酰氯(3. 4Immol ；479mg)，将混合物搅拌1小 时并同时保持室温。加入饱和的NaHCO3水溶液后，产物用EtOAc萃取。硫酸镁干燥后将合 并的有机层减压浓缩。获得的苯甲酸(S)-I-苄基-吡咯烷-3-基酯无需进一步纯化可直 接用于下一步骤。于室温下，向粗品产物(0. 45mmol ； 127mg)的1，2_ 二氯乙烷(1. 5mL)溶液中加入 α -氯代乙基氯代甲酸酯(0. 59mmol ；84mg)，将混合物于90°C加热搅拌3小时。加入另一 份α-氯代乙基氯代甲酸酯(1. ISmmol ； 168mg)后，将混合物于此温度下再搅拌8小时。冷 却至室温后，浓缩反应混合物，然后将获得的混合物采用MeOH(ImL)稀释。将反应混合物回 流1小时。冷却至室温后，浓缩溶剂。获得的苯甲酸(S)-吡咯烷-3-基酯盐酸盐无需进一 步浓缩可直接用于下一步骤。将获得的苯甲酸(S)-吡咯烷-3-基酯盐酸盐(0. 45mmol)、(2R，4S) _4_[ (3，5_ 二-三氟甲基-苄基)_ (5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基 酯(0. 196mmol ；114mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0. 0098mmol ；9. Omg)、2_ ( 二-叔-丁 基膦基)联苯(0. 0196mmol ；5. 8mg)和叔丁醇钠(0. 784mmol ；75. 3mg)溶于甲苯(lmL)。将 混合物于100°C搅拌2. 5小时。于室温下向混合物中加入1M NaOH(5mL)水溶液、MeOH(lOmL) 和THF(3mL)。搅拌5小时后，反应混合物采用饱和的氯化铵水溶液淬灭。产物用EtOAc 萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。获得的残留物经硅 胶柱色谱纯化(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到(2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄 基)_ [5-(⑶-3-羟基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸 异丙基酯(82mg,71% ) ；ESI-MS m/z :590 [M+l]+，保留时间 2. 15 分钟(条件 A)。1H NMR(400MHz,氯仿 _d) 8 ppm 0. 81 (t, J = 7. 56Hz,3H), 1. 23 (d, J = 6. 04Hz，6H)，1. 45-1. 56 (m, 1H)，1. 61-1. 69 (m, 1H)，1. 87-2. 08(m,3H) ,2. 14-2. 22 (m, 1H)，2. 23-2. 30 (m, 1H)，3. 08 (t，J = 10. 6Hz, 1H)，3. 20-3. 28 (m, 2H)，3. 41-3. 49 (m, 2H)， 3. 76-3. 82 (m, 1H)，3. 89 (br s，1H)，4. 58-4. 65 (m, 1H)，4. 78-4. 93 (m, 3H)，5. 07-5. 16 (m, 1H)，7. 66 (s, 2H)，7. 73 (s, 1H)，7. 85 (s, 2H)实施例12:(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉_4_基-嘧 啶-2-基)_氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 将(2R，4S) _4_ [ (3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-(5_溴-嘧啶_2_基)-氨基]_2_乙 基_吡咯烷-1-甲酸叔_ 丁基酯(0. 50mmol ；299mg)、吗啉(1. Ommol ；87mg)、三(二亚苄基 丙酮)二钯(0) (0. 025mmol ；22. 9mg)、2_ ( 二-叔-丁基膦基)联苯(0. 05mmol ；14. 9mg)和 叔丁醇钠(1. Ommol ；96mg)溶于甲苯(2. 5mL)。将混合物于100°C搅拌3小时，然后冷却至室 温。反应混合物采用饱和的氯化铵水溶液淬灭。产物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐 水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正-已烷 /EtOAc)，得到(2R，4S) -4- [ (3，5- 二-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶_2_基)-氨 基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(247mg,82% ) ； ESI-MS m/z :604[M+1]+，保留时 间4. 91分钟(条件C)。实施例13:(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2-氨基甲酰基-2-甲基-丙 基酯的合成
唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}_2_乙基-吡咯烷-1-甲酸2-羧基-2-甲基丙基 酯(0. 016mmol ； 10mg)、氯化铵(0. 032mmol ；1. 7mg)、WSCD 盐酸盐(0. 032mmol ；7. 3mg)、 HOAt (0. 032mmol ；4. 4mg)的 DMF(0. 4mL)溶液中加入三乙胺(0. 080mol ；8. lmg)。将反应混 合物于此温度下搅拌18. 5小时，然后用水淬灭。产物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用 盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。获得的残留物经制备性薄层硅胶色谱纯化(洗脱 液二氯甲烷/MeOH)，得到(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸2-氨基甲酰基-2-甲基-丙 基酯(4. lmg, 40% ) ； ESI-MS m/z :642 [M+l]+，保留时间 2. 04 分钟(条件 A)。下列化合物根据实施例13的方法采用相应的胺制备。实施例13-1 :(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸2-甲基-2-甲基氨基甲酰 基_丙基酯实施例13-2:(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸1-二甲基氨基甲酰基-1-甲 基_乙基酯 实施例14:(2札4幻-4-{(3，5-二.-三氟甲基-苄基)-[5-(111-吡唑-4-基)-啼
啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯的合成 将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2_ 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-lH_吡唑(5mmol ； 970mg)、3，4-二氢-2H-吡喃(lOmmol ；841mg)和对甲苯磺酸单水合物(0. 5mmol ；95mg)的 1，2_ 二氯乙烷(25mL)溶液于40°C搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后采用饱和 的NaHC03水溶液淬灭。产物采用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减 压浓缩。获得的产物无需进一步纯化可直接用于下一步骤。于室温下，将获得的1-(四氢-吡喃-2-基)-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)-lH-吡唑(约 0. 269mmol ； 112mg)、(2R，4S) _4_[ (3，5-二-三氟甲 基-苄基)_(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯(0. 192mmol ； 112mg)、四(三苯膦)钯(0. 019mmol ；21. 9mg)和2M碳酸钠水溶液(0. 2mL)溶于1，2-二甲 氧基乙烷(lmL)。将混合物于90°C搅拌13小时，然后冷却至室温。向混合物中加入盐水，将 溶液用EtOA萃取三次。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。获得的残留物 经柱硅胶色谱纯化(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到(2R，4S) -4- ((3，5- 二-三氟甲基-苄 基)_ {5-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-氨基)-2-乙基-吡 咯烷-1-甲酸异丙基酯的非对映异构体混合物(99mg)。将获得的产物和1M HC1 (2mL)的乙醇溶液搅拌4小时。将另一份1MHC1 (2mL)的乙 醇溶液加入混合物中，再搅拌40分钟。将溶液减压浓缩，向残留物中加入Et20。过滤分离 固体，采用Et20洗涤，真空干燥，获得(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(lH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯，为HC1盐(80mg， 69% ) ；ESI-MS m/z :571 [M+l]+，保留时间 2. 28 分钟(条件 A)。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) :HC1 盐 S ppm 0. 75 (t, J = 7. 55Hz,3H), 1. 16 (d, J =6. 04Hz,6H)，1. 49 (br s, 1H)，1. 68-2. 00 (m, 2H)，2. 14-2. 25 (m, 1H)，3. 03-3. 19 (m, 1H)， 3. 62-4. 80(m，5H)，4. 96-5. 19(m，3H)，7. 88(s，2H)，7. 98 (s, 1H) ,8. 04-8. 12(m，2H)，8. 71 (s, 2H)实施例15 :2-((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5_(l-甲基-1H_ 吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-噁唑-4-甲酸乙基酯的合成 将[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-(5-乙基-吡咯烷-3-基)-[5-(1-甲基_1Η_吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(0. 025mmol, 12. 5mg)、2_氯代-噁唑-5-甲酸乙基酯 (0. 03mmol,5mg)和 N，N-二异丙基乙基胺(0. 03mmol，5uL)的 DMF(0. ImL)溶液温热至 120°C并搅拌3小时。将混合物冷却至室温，然后加入水。将混合物采用二氯甲烷萃取。合 并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液 正-己烷 /EtOAc)，得到 2- ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-噁唑-4-甲酸乙基酯(7. 4mg, 46% ) ；ESI-MSm/z :638 [M+1]+，保留时间 2. 20 分钟(条件 A)。实施例16 :((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲基 _1Η_ 吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-1-基-甲酮的合成 将[3，5-二 (三氟甲基)苄基]_((3S，5R)-5-乙基-吡咯烷_3_基)_[5_(1_甲 基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(84mg，0. 17mmol)和三光气(71mg，0. 24mmol)溶 于CH2Cl2 (2mL)。加入吡啶(15mg，0. 19mmol)后，反应混合物于室温下搅拌1小时，加入饱和 的NH4Cl水溶液和EtOAc，然后采用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，然后减压浓 缩。获得的残留物溶于CH2Cl2 (1.5mL)，然后加入吡咯烷(60mg，0. 85mmol)。反应混合物于 室温下搅拌12小时。加入饱和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2，然后采用CH2Cl2萃取。合并的有 机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正-己烷/ EtOAc)，得到((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1!1-吡唑-4-基)-啼 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-基)_吡咯烷-1-基-甲酮(45mg,36% ) ；ESI-MS m/z :596[M+1]+，保留时间4. 52分钟(条件B)。IH NMR(400MHz,氯仿 _d) δρρ0. 82 (t, J = 7. 55Hz，3H) 1· 31—1. 44 (m， 1H) 1. 61-1. 68 (m, 1H) 1. 69-1. 78 (m, 2H) 1. 80-1. 93 (m, 2H) 2. 13-2. 22 (m, 1H) 3. 16-3. 26 (m, 3H) 3. 31-3. 39 (m, 2H) 3. 49 (d, J = 4. 03Hz, 1H) 3. 58-3. 63 (m, 1H) 3. 95 (s,3H) 4. 00-4. 09 (m,1H) 4. 84-5. 06 (m, 2H) 5. 17-5. 28 (m, 1H) 7. 54 (s, 1H) 7. 66 (s, 1H) 7. 69 (s, 2H) 7. 77 (s, 1H)8. 44(s，2H)下列化合物根据实施例16的方法采用相应的胺制备。实施例16-1 4-{[( (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-羰基)_乙基-氨基]_甲基}_环 己烷甲酸甲酯实施例16-2 ((2R，4S)-4_{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基-甲酮实施例16-3 :(S)-l-((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲 基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-3-甲酸
乙基酯实施例16-4 :(S)-l-((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲 基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-2-甲酸 甲酯实施例16-5((2R，4S)-4_{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-基)_环己基-甲酮实施例16-6 :l-[4-((2R，4S)-4-((3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲 基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-乙 酮实施例16-7 ((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-卩比咯烷-1-基)-(2-环己基-卩比咯烷-1-基)-甲 酮实施例16-8 :4-((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-2-酮 实施例16-2IH NMR(400MHz,氯仿 _d) δ ppm 0. 82 (t, J = 7. 45Hz，3H) 1· 35-1. 53 (m， 7H) 1. 62-1. 72 (m, 1H) 1. 74-1. 81 (m, 1H) 2. 13-2. 22 (m, 1H) 3. 14-3. 19 (m, 4H) 3. 20-3. 26 (m, 1H) 3. 95 (s，3H) 4. 05-4. 15 (m, 1H) 4. 87-5. 04 (m, 2H) 5. 16-5. 26 (m, 1H) 7. 54 (s, 1H) 7. 66 (s, 1H) 7. 68 (s，2H) 7. 77 (s, 1H) 8. 44 (s, 2H)实施例17 :((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(l-甲基 _1Η_ 吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-吗啉-4-基-甲酮的合成
将(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-IH-吡唑_4_基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-硝基-苯基酯(0. Immol ；66mg)和吗啉 (1. 15mmol ；1. OOg)的混合物于80°C搅拌20小时。反应混合物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液 正-己烷/EtOAc)，得到((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-IH-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-基)_吗啉-4-基-甲酮(45mg ； 73% ) % ) ； ESI-MS m/z :612 [M+1]+，保留时间 2. 07 分钟(条件 A)。IH NMR(400MHz,氯仿 _d) δ ppm 0. 83 (t, J = 7. 56Hz，3H)，1. 35-1. 46 (m，1H)， 1. 67-1. 75 (m, 1H)，1. 76-1. 85 (m, 1H)，2. 15-2. 21 (m, 1H)，3. 15-3. 34 (m, 5H)，3. 57-3. 70 (m, 5H)，3. 95 (s，3H)，4. 08-4. 15 (m, 1H)，4. 88-5. 04 (m, 2H)，5. 13-5. 22 (m, 1H)，7. 55 (s, 1H)， 7. 67-7. 68 (m, 3H)，7. 78 (s, 1H)，8. 45 (s, 2H)实施例18:(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲基 _1Η_ 吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸二甲基酰胺的合成 向(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1!1-吡唑-4-基)-啼 啶-2_基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-硝基-苯基酯(0.03mmol，20mg)的 ImLDMF溶液中加入反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐(0. 04mmol,8mg)和三乙 胺(0.07mmOl，0.01mL)。将混合物在微波照射下搅拌(150°C，5bar)，然后将其冷却至室 温。将混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中，采用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水和盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥并蒸发。获得的残留物经柱硅胶色谱纯化(洗脱液正-己烷-乙酸 乙酯)，获得 12. 3mg (59 % ) (2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-IH-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸二甲基酰胺，为无色油状物。 ESI-MSm/z :570[M+1]+，保留时间 4. 05 分钟(条件 B)。实施例19 :(S)-3-{(3-氯代_5_三氟甲基-苄基)-[5_(1_甲基-IH-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}_吡咯烷-1-甲酸异丙基酯的合成
于0°C，向(S)_吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁基酯(5.37mmol,lg)的CH2Cl2(5mL) 和NaHC03水溶液(5mL)的混合物中加入氯代甲酸异丙基酯(6. 44mmol，0. 74mL)，将混合 物于室温下搅拌1小时。分离有机相，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得浅黄色油状物 (1.6g)。于0°C，向获得的油状物的1，4-二氧六环(15mL)溶液中加入4M HC1的1，4_ 二氧 六环溶液(15mL)，于室温下将混合物搅拌17小时。将混合物减压浓缩，然后采用1M NaOH 水溶液碱化。将混合物采用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩， 获得浅棕色油状物(1.05g)。将获得的油状物、5-溴-2-氯代-嘧啶和N，N-二异丙基乙基 胺(6. 44mmol, 1. lmL)的DMF(16mL)混合物温热至120°C，搅拌3小时。将混合物冷却至室 温，然后加入水。将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液己烷/EtOAc)，得到(S)-3-(5-溴-嘧啶-2-基 氨基)_吡咯烷-1-甲酸异丙基酯(1.41g,80% ) ；ESI-MS m/z 329 [M+l]+，保留时间1. 82 分钟(条件A)。于0°C，向(S)-3_(5-溴-嘧啶-2-基氨基)_吡咯烷-1-甲酸异丙基酯(4. 3mmol， 1.41g)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(60%油性悬浮液，8. 6mmol，344mg)，于室温下搅拌 30分钟。于0°C，向混合物中加入1-溴甲基-3，5-二-(三氟甲基)苯(6. 45mmol,0. 87mL)， 于室温下搅拌2小时。向混合物中加入水，采用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干 燥，过滤并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正_己烷/EtOAc)，得到 (S) -3- {(5-溴-嘧啶-2-基)-[3-氯代-5-(三氟甲基)苄基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸 异丙基酯(1.9g,85% ) ；ESI-MS !11/2:521[1+1]+，保留时间2.43分钟(条件 A)。将(S)-3-{(5-溴-嘧啶-2-基)-[3-氯代-5-(三氟甲基)苄基]-氨基}_吡咯 烷-1-甲酸异丙基酯(0. 19mmol，100mg)、l-甲基吡唑-3-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，21 二氧杂绷杂环戊烷(0. 23mmol，48mg)、四(三苯膦)钯(0) (0. 02mmol,22mg)和2M碳酸氢钠 水溶液(0. 19mL)的1，2_ 二甲氧基-乙烷(0. 6mL)混合物温热至95°C并搅拌3小时。将 混合物冷却至室温，然后加入水。将混合物采用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干 燥，过滤并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2/EtOAc)。向获得的 CH2Cl2(lmL)混合物中加入饱和的碳酸钠水溶液(0. 04mL)和NaI04(82mg)。将混合物于室温 下搅拌3小时。将混合物减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正-己烷 /EtOAc)，得到(S) -3- {(3-氯代-5-三氟甲基-苄基)_ [5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}_吡咯烷-1-甲酸异丙基酯(67mg，67%) ；ESI-MS m/z :523 [M+l]+，保留 时间2. 16分钟(条件A)。实施例20 :2-{2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-[(31 ，510-5-乙基-1-(2-甲氧 基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基} -5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 将[3，5-二 (三氟甲基)苄基]_((3S，5R)-5-乙基-吡咯烷_3_基)_[5_(1_甲 基-1H-吡唑-4-基)_嘧啶-2-基]-胺(75mg，0. 15mmol)、2_氟-5-三氟甲基-苯甲酸 (44mg，0. 23mmol)和 K2C03(42mg，0. 30mmol)的 DMF(1. 5mL)混合物于 130°C 加热并搅拌 2 小时。将混合物冷却至室温，加入H20和EtOAc，然后采用EtOAc萃取。合并的有机层经硫 酸镁干燥，然后减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正_己烷/EtOAc)， 得到2-((2R，4S)-4-{[3，5_:(三氟甲基)苄基]_[5-(1_甲基-1H-吡唑_4_基)-啼 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯甲醛，为无色油状物(77mg， 74% )。ESI-MS m/z :670fM+l]+，保留时间 2. 75 分钟(条件 A)。向2-((2R，4S)-4_{[3，5- 二(三氟甲基)苄基]-[5_(1_ 甲基-1H- 口比 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯甲醛(75mg， 0. llmmol)的Me0H(2.0mL)混合物中加入硼氢化钠(6mg，0. 17mmol)。将反应混合物于室温 下搅拌15分钟。加入饱和的碳酸氢钠水溶液后，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层经 硫酸镁干燥，然后减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正-己烷/EtOAc)， 得到[2-((2R，4S)-4-{[3，5_:(三氟甲基)苄基]_[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-啼 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-甲醇，为无色油状物 (72mg,96% )。ESI-MS m/z :672 [M+l]+，保留时间 2. 36 分钟(条件 A)。于室温下，向[2-((2R，4S)-4-{[3，5_:(三氟甲基)苄基]-[5_(1_甲基 _1H_ 口比 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-甲醇 (67mg，0. lOmmol)的 DMS0(1.5mL)溶液中加入 NaH(60%的油溶液，6mg，0. 15mmol)。反应混 合物于室温下搅拌5分钟。加入甲基碘(9.6uL 0. 15mmol)后，将混合物搅拌30分钟。加入 H20和EtOAc，然后采用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。获得的残 留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到2-{2-(3，5- 二-三氟甲基-苯 基)-1-[ (3R，5R) -5-乙基-1- (2-甲氧基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷_3_基]-乙 基}-5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶，为无色油状物(52mg,75% )0 ESI-MSm/z :686[M+1]+，保留时间 2. 72 分钟(条件 A)。实施例21 :(2札45)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨
基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯的合成 向(2札45)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙 基-吡咯烷-1-甲酸叔一丁基酯(0. 20mmol ;120mg)的二氯甲烷(2. OmL)溶液中加入 TFA(0.7mL)。将反应混合物搅拌30分钟，减压浓缩。将残留物溶于10ml 二氯甲烷中，采用 2ml饱和的NaHC03水溶液中和。搅拌15分钟后，产物采用二氯甲烷萃取。干燥后，分离有 机层并减压浓缩。将获得的残留物、N, N- 二异丙基乙基胺(1. 6mmol ；207mg)和氯代甲酸异丙基酯 (0. 4mmol ；49. Omg)的混合物于室温下搅拌11. 5小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，然后采 用饱和的氯化铵溶液淬灭。产物采用二氯甲烷萃取。干燥后分离有机层，减压浓缩。获得 的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟 甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯(112mg， 96% )。下列化合物根据实施例21的方法制备。实施例21-1 :(2R，4S)-4_[(3，5-二-三氟甲基-苄基)_(5_吗啉-4-基-嘧 啶-2-基)_氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯 实施例22 (3，5- 二-三氟甲基-苄基)_ [ (3S，5R) _5_乙基(5_三氟甲基-吡 啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-[5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的合成 将[3，5-二 (三氟甲基)苄基]_((3S，5R)-5-乙基-吡咯烷_3_基)_[5_(1_甲 基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(45mg, 0. 09mmol)、2-氯代-5-三氟甲基-吡啶 (50mg，0. 27mmol)和 iPr2EtN(45uL 0. 27mmol)的 THF(1. 5mL)混合物在微波照射下于 120°C 搅拌。将混合物减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液己烷/EtOAc)，得 到(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[(3S，5R) -5-乙基-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基)-吡咯 烷-3-基]-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺，为无色油状物(38mg, 66% )0 ESI-MS m/z :643[M+1]+，保留时间 2. 45 分钟(条件 A)。下列化合物根据实施例22的方法采用相应的氯代甲酸酯制备。实施例22-1 :(3，5_ 二 -三氟甲基-苄基)-[(3S，5R)-l_(6-氯代-嘧 啶-4-基)-5-乙基-吡咯烷-3-基]-[5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺 实施例23 :1-[2-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-{(35，51 )-1-[5-氯代-2-(4-羟 基_哌啶-1-基)_嘧啶-4-基]-5-乙基-吡咯烷-3-基}-氨基)-嘧啶-5-基]-3-甲 基-咪唑烷-2-酮的合成 向 1-(2-{(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[(3S，5R)-l_(2，5- 二氯代-嘧 啶-4-基)-5-乙基-吡咯烷-3-基]-氨基}-嘧啶-5-基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮(30mg，0.05mmol)的i-PrOH(lmL)混合物中加入哌啶_4_醇(23mg，0. 23mmol)。将反应混合物于 80°C搅拌12小时。除去溶剂后，将混合物用盐水洗涤，采用EtOAc萃取。合并的有机层经 硫酸镁干燥，然后减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(洗脱液EtOAc MeOH = 20 1)后，获得 1- [2- ((3，5- 二-三氟甲基-苄基)-{(3S，5R)-1-[5-氯代-2- (4-羟基-哌啶基)-嘧 啶-4-基]-5-乙基-吡咯烷-3-基}-氨基)-嘧啶-5-基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(26mg， 79% )。NMR (400MHz,氯仿-d) 8 ppm 0. 84 (t, J = 7. 5Hz，3H)，1. 4-1. 8 (m，6H)，
1.85-2. 01 (m, 4H) ,2. 28 (dt, J = 5. 8,11. 6Hz, 1H)，2. 89 (s, 3H)，3. 14-3. 23 (m, 2H)，3. 5 (dt, J = 2. 3,7. 3Hz，2H)，3. 50(t, J = 10. 5Hz, 1H)，3. 74(dt, J = 2. 3,7. 3Hz，2H)，3. 85-3. 90 (m, 1H) ,3. 95 (dd, J = 7. 6，10. 5Hz，lH)，4. 20-4. 40 (m，3H)，4. 90 (d，J = 17. 0Hz，1H)，5. 01 (d， J = 17. 0Hz, 1H) ,5. 15-5. 30 (m, 1H), 7. 70(s,2H) ,7. 76 (s, 1H), 7. 86 (s, 1H) ,8. 54(s,2H)； ESI-MS m/z :728[M]+，保留时间 3. 62 分钟(条件 A)。下列化合物根据实施例23的方法采用相应的胺制备。
实施例24 :1-[4-((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(3-甲基_2_氧 代-咪唑烷-1-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-基)-5_氯代-嘧 啶-2-基]-哌啶-4-甲酸的合成 向1-[4-((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(3-甲基_2_氧代-咪唑 烷-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌 啶-4-甲酸乙基酯(70mg，0. 09mmol)的 EtOH(ImL)混合物中加入 IN NaOH(0. 45mL,
0.45mmol)。反应混合物于室温下搅拌1小时。采用IN HCl (0. 45mL，0. 45mmol)淬灭后， 将混合物用盐水洗涤，采用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩获得 1-[4-((2札45)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲酸(66mg， 97% )。1H NMR(400MHz,氟仿 _d) δ ppm 0. 84 (t, J = 7. 3Hz，3H)，1. 40-1. 46 (m，2H)，
1.61-1. 80(m，4H)，1. 85-1. 95(m，4H)，2. 28 (dt, J = 5. 8，11. 6Hz, 1H)，2. 58(ddt, J = 4. 3， 7. 1，10. 5Hz, 1H), 2. 89(s，3H)，2. 95-3. 03 (m，2H)，3. 50 (dt, J = 2. 8,7. 6Hz，2H)，3. 60 (t, J =10. 5Hz, 1H)，3. 73(dt, J = 2. 8,7. 3Hz，2H)，3. 95(dd, J = 2. 8,7. 6Hz, 1H)，4. 32-4. 40 (m, 1H)，4. 44-4. 51 (m，2H)，4.90 (d，J = 17. 2Hz，1H)，5. 02 (d，J = 17. 2Hz，lH)，5. 16-5. 27 (m,1H)，7· 69(s，2H)，7· 76 (s, 1Η)，7· 87 (s, 1Η)，8· 54(s，2H) ；ESI-MS m/z :717[M]+，保留时间 3. 20分钟(条件A)。下列化合物根据实施例24的方法制备。 实施例25 :l-[4-((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5_(1Η_ 吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌 啶-4-醇的合成 在氮气环境中，向25ml圆底烧瓶中加入1_(四氢-吡喃_2_基)_4_ (4，4，5， 5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡唑(56mg，0. 2mmol)、1-(4-{(2R， 4S)-4-[(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-(5_溴-嘧啶-2-基)_氨基]-2_乙基-吡 咯烷-I-基} -5-氯代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-醇(llOmg，0. 15_ol)。立即加入 Pd (PPh3) 4 (34mg, 0. 03mmol)，再向烧瓶中充入 N2。加入 DME (0. 5mL)，Na2CO3 (IM 的 H2O 溶 液，0. 3mL，0. 3mmol)。然后将混合物加热至95°C 2小时。冷却至室温后，将NaIO4(103mg， 0. 48mmol)加至反应混合物中。继续搅拌1小时，获得白色悬浮液。加入H2O和二氯甲烷， 然后采用相分离器收集有机层。除去溶剂获得1- {4- [ (2R，4S) -4- ((3，5- 二-三氟甲基-苄 基)_ {5-[1-(四氢-吡喃-2-基)-IH-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-氨基)-2-乙基-吡 咯烷-1-基]-5-氯代-嘧啶-2-基}-哌啶-4-醇，它无需进一步纯化可以直接使用。向25ml圆底烧瓶中加入1_ {4_[ (2R，4S) _4_ ((3，5- 二-三氟甲基-苄 基)_{5-[1-(四氢-吡喃-2-基)-IH-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-氨基)-2-乙基-吡咯烷-1-基]-5-氯代-嘧啶-2-基}-哌啶-4-醇(0. 15_ol)、IN HCl (0. 8mL, 0. 8mmol) 和MeOH(2mL)。然后将混合物加热至60°C 30分钟。冷却至室温后，加入sat. NaHCO3和 二氯甲烷，然后收集有机层。除去溶剂并经反相柱色谱纯化，获得l-[4-((2R，4S)-4-{(3， 5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯 烷-1-基)-5_ 氯代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-醇(11. 3mg，0. 015mmol，2 步收率 10% ) IH NMR(400MHz,氯仿-d) δ ppm 0. 84 (t, J = 8Hz，3H)，1· 43-1. 54 (m，2H)， 1. 62-1. 67 (m, 1H)，1. 79 (q, J = 12Hz, 2H)，1. 92-1. 97 (m, 2H)，2. 26-2. 33 (m, 1H)， 3. 44-3. 50 (m, 1H)，3. 55-3. 66 (m, 2H)，3. 71-3. 84 (m, 2H)，3. 91-4. 04 (m, 2H)，4. 37-4. 41 (m, 1H) ,4. 92-5. 09 (m，2H)，5· 24-5. 30 (m, 1H) ,7. 71(s，2H)，7. 77(s，3H)，7· 86 (s，1H)，8· 48 (s, 2H)。ESI-MS m/z :696 [M+l]+，保留时间 1. 89 分钟(条件 A)。实施例26 :l-[4-((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5_(1Η_ 批 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌 啶-4-甲酸的合成 在氮气环境中，向25ml圆底烧瓶中加入1_(四氢-吡喃_2_基)_4_ (4，4，5， 5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡唑(83mg，0. 3mmol)、1-(4-{(2R， 4S) -4- [ (3，5- 二-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-吡咯 烷-1-基}-5_氯代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-甲酸乙基酯(178mg，0. 23_ol。立即加入 Pd (PPh3) 4 (57mg，0. 05mmol)，再向烧瓶中充入 N20 然后加入 DME (ImL)、Na2CO3 (1M 的 H2O 溶 液，0. 45mL，0. 45mmol)。然后将混合物加热至95°C 2hrs。冷却至室温后，将NaIO4(140mg， 0. 72mmol)加至反应混合物中。继续搅拌Ih获得白色悬浮液。加入H2O和二氯甲烷，然后 收集有机层。除去溶剂后获得1- {4- [ (2R，4S) -4- ((3，5- 二-三氟甲基-苄基)-{5- [1-(四 氢_吡喃-2-基)-IH-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-氨基)-2-乙基-吡咯烷-1-基]-5-氯 代_嘧啶-2-基}_哌啶-4-甲酸乙基酯，它无需进一步纯化可以直接使用。向25ml圆底烧瓶中加入1_ {4_[ (2R，4S) _4_ ((3，5- 二-三氟甲基-苄 基)_ {5- [1-(四氢-吡喃-2-基)-IH-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-氨基)-2-乙基-吡咯 烷-1-基]-5-氯代-嘧啶-2-基}-哌啶-4-甲酸乙基酯(70mg，0. 084mmmol)、INHCl (0. 8mL, 0. 8mmol)和Me0H(2mL)。然后将混合物加热至60°C 30分钟。冷却至室温后，加入饱和的 NaHCO3和二氯甲烷，然后收集有机层。除去溶剂获得1- [4- ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲 基-苄基)_ [5- (1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代_嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲酸乙基酯，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。向15ml圆底烧瓶中加入1_[4_ ((2R，4S) _4_ {(3，5- 二-三氟甲基-苄 基)-[5- (1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧 啶-2-基]-哌啶-4-甲酸乙基酯、2N Li0H(0. 4mL，0. 8mmol)、THF(0. 5mL)禾口 MeOH(lmL)。然 后将混合物于室温下搅拌1小时。采用IN HC1将pH调节至6，获得的溶液用EtOAc萃取。 有机层经硫酸钠干燥并除去溶剂，经反相柱纯化获得1- [4- ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲 基-苄基)_ [5- (1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯 代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲酸(13mg，0. 017mmol，3步收率20% ) 1H NMR(400MHz,氯仿-d) 8 ppm 0. 84 (t, J = 8Hz，3H)，1. 41-1. 46 (m，1H)， 1. 67-1. 82 (m, 3H)，1. 95-1. 97 (m, 3H)，2. 28-2. 31 (m, 1H)，2. 57-2. 63 (m, 1H)，2. 97-3. 04 (m, 3H)，3. 63(t，J = 8Hz, 1H), 3. 97 (dd, J = 8Hz，8Hz，1H)，4. 37-4. 40 (m，1H)，4. 50 (d，J = 12Hz，2H)，4. 91-5. 09 (m，2H)，5. 25-5. 31 (m, 1H)，7. 71 (s，2H)，7. 77(s，3H)，7. 88 (s, 1H)， 8. 47(s，2H)。ESI-MS m/z :724 [M+l]+，保留时间 1. 87 分钟(条件 A)。实施例27 1-(4- {(2R，4S) ~4~ [ (3，5— 二-三氟甲基-苄基)_ (5_ 咪唑 基-嘧 啶-2-基)_氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-基} -5-氯代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-醇的合成 向15ml圆底试管中加入1_ (4_ {(2R，4S) _4_[ (3，5- 二-三氟甲基-苄 基)_ (5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-基} -5-氯代-嘧啶-2-基)-哌 啶-4-醇(32mg，0. 044mmol)、咪唑(6mg，0. 088mmol)、Cul (9mg，0. 044mmol)、K2C03(12mg, 0. 088mmol)、N, N_ 二甲基甘氨酸(5mg，0. 044mmol)和 DMS0(0. 5mL)。然后将试管密封，加 热至110°C 18小时。冷却至室温后，加入饱和的NH3/H20、EtOAc，然后通过硅藻土垫过滤。 溶液用EtOAc萃取，有机层经硫酸镁干燥。除去溶剂并经反相柱纯化，获得1-(4_{(2R， 4S) -4- [ (3，5- 二-三氟甲基-苄基)-(5-咪唑-1-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-吡 咯烷-1-基}-5-氯代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-醇(6. 5mg,0. 009mmol,20% )。1H NMR(400MHz,氯仿 _d) S ppm 0. 86 (dt, J = 4Hz，8Hz，3H)，1. 43-1. 54 (m， 2H)，1. 81 (q，J = 12Hz,3H)，1. 90-1. 98 (m, 3H)，2. 29-2. 35 (m, 1H)，3. 44-3. 50 (m, 1H)， 3. 56-3. 60 (m, 1H)，3. 63-3. 69 (td, 1H)，3. 79-3. 82 (m, 2H)，3. 83-4. 10 (m, 2H)，4. 39-4. 43 (m, 1H)，4. 94-5. 10 (m, 2H)，5. 23-5. 29 (m, 1H)，7. 14 (s, 1H)，7. 24 (s, 1H)，7. 70 (s, 3H)，7. 80 (s, 1H)，7. 87(s，1H)，8. 40(s，2H)。ESI-MS m/z :696 [M+l]+，保留时间 1. 73 分钟(条件 A)。实施例28 1- [4- ((2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (4_ 羟基-哌 啶-1-基)_嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲酸的合成
向5ml用于微波反应器的试管中加入哌啶4-甲酸乙酯(104ul，0. 68mmol)、苯甲 酸 1- (2- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[(3S，5R)-1-(2，5- 二氯代-嘧啶-4-基)_5_ 乙 基-吡咯烷-3-基]-氨基}_嘧啶-5-基)-哌啶-4-基酯(110mg，0. 17mmol)和二氧六环 (1. 5mL)。然后将试管置于140°C微波反应器中2小时。冷却至室温后，将反应混合物转移至 25ml圆底烧瓶中，蒸发除去溶剂。然后向烧瓶中加入2N Li0H(0. 8mL，1.6mmol)、THF(2mL) 和MeOH(4mL)。将混合物加热至50°C lh。采用IN HC1将pH调节至6_7，获得的溶液用EtOAc 萃取。有机层经硫酸镁干燥，除去溶剂，采用反相柱纯化，获得l-[4-((2R，4S)-4-{(3， 5_ 二-三氟甲基-苄基)_ [5- (4-羟基-哌啶-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡 咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲酸(36. 6mg，0. 048mmol，2步收率30% )。1H NMR(400MHz,氯仿-d) 8 ppm 0. 91 (t, J = 8Hz，3H)，1. 62-1. 72 (m，2H)， 1. 75-1. 81 (m，3H)，1. 91-1. 96 (m, 1H) ,2. 03-2. 11 (m，5H)，2. 38 (br, 1H)，2. 68-2. 72 (m, 1H)， 3. 06-3. 19 (m, 2H)，3. 31-3. 36 (m, 3H)，3. 43-3. 46 (m, 1H)，3. 53-3. 56 (m, 1H)，3. 87 (br, 1H)，3. 99-4. 02 (m, 1H)，4. 19-4. 21 (br, 1H)，4. 35 (br, 1H)，5. 13-5. 19 (m, 3H)，7. 86 (s, 3H)， 7.91(s，lH)，8.48-8.49(m，2H)。2H)。ESI-MS m/z :757[M+l]+，保留时间 1. 84 分钟(条件 A)。下列化合物根据实施例28的方法采用相应的胺制备。 实施例29. (3，5-二-三氟甲基-苄基)-[(35，51 )-5-乙基-1-(2-乙基-4-三氟 甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的合成 向2-((2R，4S)-4-{(3，5— 二 -三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯甲醛(120mg， 0. 17mmol)的 THF (3mL)混合物中加入 MeMgBr (0. 24mL，0. 23mmol)的 THF 溶液(0. 97M)。反 应混合物于室温下搅拌0.5小时。加入饱和的NH4Cl aq.后，将混合物用EtOAc萃取。合并 的有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到1-[2- ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄 基)-[5- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-三 氟甲基-苯基]-乙醇，为无色油状物(122mg，quant. )。ESI-MS m/z ;687 [M+l]+，保留时间 2. 05分钟(条件A)。向l-[2-((2R，4S)-4_{(3，5- 二 -三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙醇 (29mg,0. 04mmol)的TFA(ImL)和DCE(ImL)混合物中加入三乙基硅烷(lmL，6. 3mmol)，将反 应混合物于80°C搅拌4小时。除去溶剂和三乙基硅烷后，将混合物用盐水洗涤，采用EtOAc 萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正_己烷/EtOAc)后，得到(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[(35，51 )-5-乙基_1-(2_乙基-4-三氟甲 基-苯基)-吡咯烷-3-基]-[5- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺，为无色油 状物(2mg,7% .)；IH NMR (400MHz,氯仿 _d) δ ppm 0. 81 (t，3H)，1. 13 (t，3H)，1. 24-1. 27 (m，1H)， 1. 60-1. 71 (m, 2H)，2. 41-2. 50 (m, 2H)，2. 61-2. 67 (m, 1H)，3. 12 (t, 1H)，3. 39 (dd, 1H)， 3. 60-3. 63 (m, 1H)，3. 94 (s,3H)，5. 05 (d, 1H)，5. 08 (d, 1H)，5. 49-5. 52 (m, 1H)，7. 04 (d, 1H)， 7. 38 (d, 1H)，7. 52 (s, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 71 (s，2H)，7. 77 (s, 1H)，8. 42 (s, 1H)。ESI-MS m/z 672[M+1]+，保留时间2. 38分钟(条件A)。实施例30:(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[(35，51 )-1-(2-溴-4-三氟甲基-苯 基)-5-乙基-吡咯烷-3-基]-[5- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的合成 于室温下，向(21 ，45)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基_1Η_吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1.40g，6mmOl)的 二氯甲烷(28mL)混合物中加入TFA(9mL)。将混合物搅拌0. 5小时，采用二氯甲烷稀释。加入 饱和的NaHCO3aq.后，分层，水层采用二氯甲烷萃取。将合并的有机层(硫酸镁干燥)浓缩。 获得的粗品(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-((3S，5R) -5-乙基-吡咯烷-3-基)-[5- (1-甲 基-IH-吡唑-4-基)_嘧啶-2-基]-胺无需纯化可以直接用于下一步骤。将[3，5_ 二 (三氟甲基)苄基]_((3S，5R)-5-乙基-吡咯烷_3_基)_[5_(1_甲 基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(45mg, 0. 27mmol)、2-氯代-5-三氟甲基-吡啶 (196mg,0. 81mmol)和 K2C03(lllmg，0. 81mmol)的 THF(2.0mL)混合物在密封的试管中于 120°C搅拌2小时。将混合物减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液己烷/ EtOAc)，得到(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[(3S，5R)-1-(2-溴-4-三氟甲基-苯基)_5_乙 基_吡咯烷-3-基]-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)_嘧啶-2-基]-胺，为无色油状物 (36mg, 18% )。IH NMR (400MHz,氯仿 _d). δ ppm 0. 81 (t，3H)，1. 31-1. 35 (m，1H)，1. 63-1. 69 (m， 1H)，1. 74 (q, 1H)，2. 40-2. 43 (m, 1H)，3. 20 (dd, 1H)，3. 76-3. 83 (m, 1H)，3. 88 (dd, 1H)， 3. 95 (s，3H)，5. 02 (d, 1H)，5. 16 (d, 2H)，5. 45-5. 50 (m, 1H)，6. 98 (d, 1H)，7. 46 (dd, 1H)， 7. 52 (s，1H), 7. 66 (s，1H)，7. 72(s，2H)，7. 75(d，2H)，8. 42(s，2H)。ESI-MS m/z :722[M+1]+， 保留时间2. 48分钟(条件A)。实施例31 :(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[(3S，5R)_5-乙基-1_(5_甲氧基甲 基-2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-[5- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的合成
向4-((2R，4S)-4_{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-2-哌啶-1-基-嘧啶-5-甲 酸甲酯(250mg，0. 33mmol)的 1. 5mL THF 溶液中加入 LAH(24mg，0. 66mmol)。于室温下搅 拌3. 5小时后，反应物采用Glauber盐淬灭。将混合物在硅藻土上过滤，浓缩滤液。获得 的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液己烷/EtOAc)，得到[4-((2R，4S)-4-{(3，5-二-三 氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯 烷-1-基)-2_哌啶-1-基-嘧啶-5-基]-甲醇(40mg，收率20%) ；ESI-MS m/z :690[M+1]+， 保留时间5. 79min (条件B)。向[4-((2R，4S)-4_{(3，5-二 -三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-2-哌啶-1-基-嘧啶-5-基]-甲 醇(40mg，0. 06mmol)和甲基碘(0. 004mL，0. 7mmol)的 lmL DMF 溶液中加入氢化钠(2. 8mg， 0. 07mmol)，于室温下搅拌1天。于室温下加入饱和的NH4C1水溶液，然后采用50mL EtOAc 萃取二次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱(洗脱液己烷/EtOAc) 纯化，获得(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[(3S，5R)-5-乙基-l-(5-甲氧基甲基-2-哌 啶-1-基_嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-[5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺 (15mg，收率37% )，为白色固体。1H NMR (400MHz, CDC13 ) 6 ppm 0. 84(s，3H)，1. 45-1. 70 (m, 5H)，1. 93-2. 05 (m, 2H)，1. 93-2. 05 (s,2H)，2. 28-2. 35 (m, 2H)，3. 10 (s,3H)，3. 45-3. 55 (m, 1H)，3. 65-3. 75 (m, 4H) , 3. 95(s，3H) ,4. 09(s，2H) ,4. 13-4. 23 (s, 1H) ,4. 33-4. 45 (s, 1H) ,4. 99(d，2H)， 5. 15-5. 25 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 66 (s, 1H)，7. 70 (s, 1H)，7. 77 (s, 1H)，7. 82 (s, 1H)， 8. 43(s，2H)。ESI-MS m/z :704[M+l]+，保留时间 4. 17 分钟(条件 B)。实施例32 :1-[5-氯代-4-((21 ，45)-4-{[3，5-二(三氟甲基)_ 苄基]-[5_(1_ 甲 基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-哌 啶-4-甲酸的合成 将3，5_ 二(三氟甲基)苄基-[(3S，5R)-1_(2，5-二氯代-嘧啶-4-基)-5_乙 基_吡咯烷-3-基]-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50. 6mg, 0. 0784mmol)、4_哌啶甲酸乙酯(ethyl isonipecoate) (31 u L，0. 196mmol)和二异丙基-乙 胺(21 u L，0. 118mmol)的仲-丁醇(2mL)混合物于120°C搅拌10小时。加入4-哌啶甲酸 乙酯(12iiL，0. 0784mmol)和二异丙基-乙胺(27yL，0. 157mmol)，将混合物再搅拌8小时。 将混合物采用二氯甲烷稀释，采用水、IN HCI aq和盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。获 得的残留物经硅胶柱色谱纯化(正-己烧AcOEt = 1 2至5% MeOH的AcOEt溶液)， 得到(1-[5_ 氯代-4-((2R，4S)-4-{[3，5-二(三氟甲基)_ 苄基]_[5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲 酸乙基酯，34. 7mg)。将获得固体溶于 MeOH(2. 5mL)、IN NaOH aq(225u L,0. 225mmol)和 水(0. 3mL)中，将获得的混合物于室温下搅拌18小时。向混合物中加入1NHC1 (225 u L， 0.225mmol)，然后加入MeOH，蒸发除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷，然后过滤。滤液蒸 发，获得1"[5-氯代-4- ((2R，4S) -4- {[3，5- 二(三氟甲基)-苄基]-[5- (1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲 酸(29. 2mg,51% )。1H NMR (400MHz,氯仿-d) S ppm :0. 84 (t，3H)，1. 38-1. 50 (m，1H)，1. 61-1. 80 (m， 4H) , 1. 90-2. 01 (m, 3H)，2. 24-2. 34 (m, 1H)，2. 55-2. 65 (m, 1H)，2. 94-3. 06 (m, 2H)，
3.57-3. 67 (m, 1H)，3. 93-4. 01 (m, 1H)，3. 95 (s, 3H)，4. 2-4. 43 (m, 1H)，4. 44-4. 53 (m, 2H)，
4.94 (d，1H)，5. 06 (d, 1H)，5. 22-5. 33 (m, 1H)，7. 53 (s，1H)，7. 66 (s，1H)，7. 71 (s，2H)， 7. 78(s，1H)，7. 88(s，1H)，8. 44(s，2H)。ESI-MS m/z :738 [M+l]+，保留时间 1. 96 分钟(条件 A)。实施例33 :1-[4-((25，4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)_5_氯代-嘧 啶-2-基]-哌啶-4-甲酸的合成 向用于微波反应器的5ml试管中加入哌啶4_甲酸乙酯(202mg，1. 28mmol)、(3， 5_ 二-三氟甲基-苄基)_ [ (3S，5S)-1-(2，5- 二氯代-嘧啶-4-基)-5-甲氧基甲基-吡咯 烷-3-基]-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(170mg，0. 26mmol)和异丙 醇(1.5mL)。然后，将试管置于95°C的微波反应器中2小时。冷却至室温后，将反应混合物 转移至25ml圆底烧瓶中，减压除去溶剂。然后向烧瓶中加入IN NaOH(l. 28mL, 1. 28mmol)。 将混合物搅拌1小时，采用1. 5N HCl将pH调节至6-7。获得的溶液用EtOAc萃取，有机层 经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，获得的残留物经反相柱纯化，获得l-[4-((2S，4S)-4-{(3， 5_ 二-三氟甲基_苄基)-[5- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-甲氧 基甲基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲酸(78mg，0. 74mmol, 2步收 率 58% )。IH NMR (400MHz,氯仿 _d) · δ ppm 1. 73—1. 79 (m，2H)，1. 96—2. 06 (m，2H)，
2.13-2. 21 (m, 1H)，2. 25-2. 31 (m, 1H)，2. 61-2. 66 (m, 1H)，3. 14-3. 19 (m, 2H)，3. 31 (s, 3H)，
3.53-3. 62 (m, 3H)，3. 95 (s,3H)，4. 20-4. 25 (m, 1H)，4. 43-4. 49 (m, 2H)，4. 70 (bs, 1H)，
4.95 (d, 1H)，5. 09 (d, 1H)，5. 34-5. 38 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 66 (s, 1H)，7. 70 (s,2H)， 7. 77 (s，1H), 7. 90 (s，1H) ,8. 44(s，2H)。ESI-MS m/z :755 [M+l]+，保留时间 1. 90 分钟(条件 A)。下列化合物根据实施例33的方法采用相应的胺制备。 实施例34 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ (2_甲氧基羰基-乙
基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 将(2R，4S)-4_{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-((Ε)_2-甲氧基羰基-乙烯 基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(200mg，0. 33mmol)溶于 Et0H(5mL)，采用10% Pd/C进行氢化反应。残留物经柱硅胶色谱纯化(洗脱液正-己烷 /EtOAc)，得到(2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (2-甲氧基羰基-乙基)_嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(198mg, 99% )0IH NMR (400MHz,氯仿 _d). δ ppm 0. 80 (t，3Η)，1. 44-1. 49 (m，1Η)，1. 60-1. 68 (m， 1H)，1. 90 (bs, 1H)，2. 25-2. 28 (m, 1H)，2. 58 (t,2H)，2. 79 (t,2H)，3. 05 (t, 1H)，3. 67 (s,3H)，3. 72-3. 90 (m, 2H)，4. 88 (s,2H)，5. 17-5. 21 (IH)，7. 63 (s, 2H)，7. 74 (s, 1H)，8. 20 (s,2H)。 ESI-MS m/z :605[M+1]+，保留时间 2. 47 分钟(条件 A)。实施例35 :(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(3_羟基-丙基)_嘧
啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 于0°C，将 1.0M LAH(1. 7mL，l. 7讓ol)的乙醚溶液加入(2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三 氟甲基-苄基)-[5- (2-甲氧基羰基-乙基)_嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲 酸叔-丁基酯(350mg，0. 58mmol)的乙醚(8mL)溶液中。将混合物于此温度下搅拌0. 5小 时。反应混合物采用饱和的氯化铵溶液淬灭。产物用EtOAc萃取三次。合并的有机层采用 IN HCUsat NaHC03aq.和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯 化(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到(2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (3-羟 基-丙基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0. 25g，74% )。IH NMR (400MHz,氯仿-d) δ ppm 0. 81 (t，3H)，1. 30 (t，1H)，1. 44-1. 49 (m，1H)， 1. 60-1. 66 (m, 1H)，1. 79-1. 86 (m, 2H)，2. 24-2. 29 (m, 1H)，2. 57 (t, 2H)，3. 06 (t, 1H)， 3. 66-3. 71 (m, 2H)，3. 74-3. 85 (m, 2H)，4. 88 (s, 2H)，5. 15-5. 23 (m, 1H)，7. 64 (s, 2H)，7. 74 (s, lH)，8.20(s，2H)。ESI-MS m/z :577 [M+1]+，保留时间 2. 33 分钟(条件 A)。 实施例36 :(2R，4S)-4_[(3，5- 二-三氟甲基-苄基)_(2_ 甲基 _2H_ 四 唑-5-基)_氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 向(2R，4S)-4_氨基-2-乙基-吡咯烷甲酸叔_ 丁基酯(150mg，0. 7mmol)的 甲醇(2mL)溶液中加入3，5-二-三氟甲基-苯甲醛(340mg，1.4mmOl)，将反应混合物于室 温下搅拌。搅拌过夜后，加入硼氢化钠(53mg，1. 4mmol)。再搅拌1小时后，产物用EtOAc萃 取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品(2R，4S)-4-(3，5_ 二-三氟甲基_苄基基)-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(250mg)。将粗品产物(82mg0. 18mmol)、溴腈(60mg，0. 56mmol)和碳酸钠(59mg，0. 56mmol) 的甲醇(2mL)溶液于室温下搅拌1小时。反应混合物采用饱和的氯化铵溶液淬灭。产物用 EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。获得的残留物 通过硅胶垫(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到粗品(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄 基)_氰基-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(52mg)。将粗品(2R，4S)-4_[(3，5-二-三氟甲基-苄基)_氰基-氨基]-2-乙基-吡 咯烷-1-甲酸叔 _ 丁基酯(52mg，0. llmmol)、叠氮化钠(72mg，1. llmmol)、氯化铵(60mg, 1. llmmol)的DMF(2mL)溶液于90°C搅拌12小时。反应混合物用水稀释，将其冷却至室 温。产物采用EtOAc萃取二次。合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓 缩。获得的残留物通过硅胶垫处理(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到粗品(2R，4S)-4-[(3， 5_ 二-三氟甲基-苄基)_(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基 酯(52mg)。将粗品(2札45)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(211-四唑-5-基)-氨基]-2-乙 基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(52mg，0. lOmmol)、甲基碘(90mg,0. 51mmol)和碳酸钾 (28mg,0. 20mmol)的DMF(1.3mL)溶液于50°C搅拌2小时。反应混合物采用饱和的氯化铵 溶液淬灭。产物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓 缩。残留物经柱硅胶色谱纯化(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到(2R，4S)-4-[(3，5-二-三 氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基 酯(45mg，4步总收率44% )。1H NMR (400MHz,氯仿-d) S ppm 0. 83 (t，3H)，1. 44 (s，9H)，1. 47-1. 53 (m，1H)， 1. 75-1. 83 (m, 1H)，1. 95(bs, 1H) ,2. 27-2. 34 (m, 1H) ,3. 19(t, 1H)，3. 73-3. 75 (m, 1H)， 3. 89 (bs, 1H)，4. 16 (s,3H)，4. 48-4. 53 (m, 1H)，4. 74 (t,2H)，7. 70 (s,2H)，7. 78 (s, 1H)。 ESI-MS m/z :523[M+1]+，保留时间 2. 26 分钟(条件 A)。实施例37 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-[5_ ((E) _2_甲氧基羰基_乙 烯基)_嘧啶—2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 将(2R，4S) _4_ [ (3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-(5_溴-嘧啶_2_基)-氨基]_2_乙 基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(300mg，0. 5mmol)、乙酸钯(II) (15mg，0. 05mmol)、三(o_ 甲 苯基)膦(36mg，0. lmmol)、三乙胺(0. 2mL, 1. 5mmol)和丙烯酸甲酯(0. 15mL, 1. 5mmol)溶于 DMF(5mL)，在微波中于150°C加热30分钟。反应混合物通过Celite过滤，采用EtOAc洗涤并减压浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到(2R，4S)-4-{(3， 5_ 二-三氟甲基-苄基)_ [5- ((E) -2-甲氧基羰基-乙烯基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙 基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(225mg，75% ) 1H NMR (400MHz,氯仿 _d). 8 ppm 0. 81 (t，3H)，1. 44-1. 51 (m，1H)，1. 64-1. 67 (m， 1H)，1. 94 (bs, 1H), 2. 26-2. 32 (m, 1H)，3. 10 (t，1H) ,3. 73-3. 86 (m，2H)，3. 84(s，3H)，4. 94 (t, 2H)，5. 20-5. 26 (m, 1H)，6. 34 (d, 1H)，7. 52 (d, 1H)，7. 62 (s,2H)，7. 77 (s, 1H)，8. 50 (s,2H)。 ESI-MS m/z :603[M+1]+，保留时间 2. 51 分钟(条件 A)。原料可以如下制备。实施例38 (2S，3S，5R) _2_苄基_3_ (3，5_ 二-三氟甲基-苄基氨基)_5_乙基-吡
咯烷-1-甲酸叔_ 丁基酯的合成 向(2S，5R)-2-苄基-5-乙基-3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0. 038mmol ； 25. lmg)和 3，5-二 (三氟甲基)苄基胺(0. 166mmol ；40. 4mg)的 Me0H(0. 4mL)溶液中加入 异丙醇钛(IV) (0. lmmol ；28. 4mg)。搅拌 6 小时后，于 0°C将 NaBH4 (0. 125mmol ；4. 8mg)加至 反应混合物中。于室温下搅拌1. 5小时后，于此温度下再将NaBH4(0. 041mmol ；1. 6mg)加至 混合物中。再搅拌45分钟后，将H20加至混合物中。将混合物过滤，减压浓缩。向残留物 中加入水和二氯甲烷。干燥后分离有机层，减压浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化(洗脱液 正-己烷/EtOAc)，得到(25，35，5幻-2-苄基-3-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-5-乙 基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(25. 8mg,59% ) ； ESI-MS m/z :531 [M+l]+，保留时间 4. 55 分钟(条件B)。实施例39 (2S，3S，5R)-2_苄基_3-(5_溴-嘧啶_2_基氨基)_5_乙基-吡咯
烷-1-甲酸异丙基酯的合成 于室温下、氮气环境中，向非对映异构体混合物(2S)-2-苄基-5-乙基-3-氧 代-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯(o. 29mmol ；84mg)和苄基胺(0. 58mmol ；62. lmg)的 Me0H(l. 5mL)溶液中加入异丙醇钛(IV) (0. 58mmol ； 165mg)。搅拌5小时后，于0°C向混合物 中加入NaBH4(0. 58mmol ；22mg)。将混合物于室温下搅拌2小时，然后采用水和0. 1M NaOH
90水溶液稀释。过滤溶液并减压浓缩。向残留物中加入水和二氯甲烷。产物采用二氯甲烷萃 取二次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯 化(正-己烷/EtOAc)，得到(2S，3S，5R) -2-苄基-3-苄基氨基_5_乙基-吡咯烷-1-甲酸 异丙基酯(61mg,55% ) ； ESI-MS m/z :381 [M++1]，保留时间 1. 77 分钟(条件 A)。于0°C、大气压下，将(2S，3S，5R)-2_苄基-3-苄基氨基-5-乙基-吡咯烷-1-甲 酸异丙基酯(0. 16mmol ；61mg)的乙醇(5mL)溶液在10%披钯炭(6mg)上氢化。9. 5小时 后，将悬浮液冷却至室温，充入氮。过滤反应混合物并减压浓缩。将获得的产物(46mg)、 5_ 溴-2-氯代嘧啶(0. 18mmol ；34. 8mg)和 DIPEA (0. 32mmol ；41. 4mg)的 DMF(0. 8mL)混合物 于100°C搅拌4小时，然后于120°C搅拌8. 5小时，将其冷却至室温。溶液采用盐水和EtOAc 稀释。产物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 残留物经柱硅胶色谱纯化(正-己烷/EtOAc)，得到(25，35，5 -2-苄基-3-(5-溴-嘧 啶-2-基氨基)-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯(28. 6mg,40% in2steps) ； ESI-MS m/ ζ 447 [Μ++1]，保留时间2. 36分钟(条件Α)。实施例40 (2S，5R) _2_苄基_5_乙基_3_氧代-吡咯烷甲酸叔-丁基酯的合 成 于-78°C、氮气环境中，向((R) -2-氰基-1-乙基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯 (IOmmol ；1. 98g)的 Et2O(50mL)溶液中缓慢加入 0. 97M DIBAL 的正-己烷溶液(40mmol ； 41mL)。将反应混合物温热至-40°C并再搅拌3. 5小时。于此温度下向悬浮液中加入另一 份1. OOM DIBAL的正-己烷溶液(30mmol ；30mL)。再搅拌1. 5小时后，向溶液中小心地加入 Iml MeOH，然后立即倒入25ml饱和氯化铵水溶液(分液漏斗中)中淬灭。震摇混合物并放 置直到其达到室温。加入IM HCl水溶液直到pH 3-4。将溶液用EtOA萃取三次，合并的有 机层采用IM HCl/盐水(1 1)溶液洗涤，采用饱和的NaHCO3水溶液/盐水(1 1)溶液 洗涤二次，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，经柱硅胶色谱纯化(洗脱液正-己烷/EtOAc)， 得到((R)-I-乙基-3-氧代-丙基)_氨基甲酸叔-丁基酯(590mg,29% ) ；ESI-MS m/z 146 [M.-tBu+2]，保留时间2. 17分钟(条件A)。于_78°C、氮气环境中，向((R)-I-乙基-3-氧代-丙基)氨基甲酸叔-丁基酯 (2. 9mmol ；584mg)的THF(20mL)溶液中加入1. 44M乙烯基氯化镁的THF溶液(11. 6mmol ； 8. ImL)。搅拌30分钟后，将反应混合物温热至室温并再搅拌1.5小时。于室温下向反应混 合物中加入另一份1. 44M乙烯基氯化镁的THF溶液(2. 9mmol ；2mL)。再搅拌15分钟后，溶液采用饱和的氯化铵水溶液淬灭，用EtOA萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干 燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化(洗脱液；正-己烷/EtOAc)，得到((1R， 3S)-1-乙基-3-羟基-戊-4-烯基)-氨基甲酸叔-丁基酯(130mg，20%) ；ESI-MS m/z 174[M+-tBu+2]，保留时间4. 13分钟(条件B)。 于室温下、氮气环境中，向((1R，3S)-1-乙基-3-羟基-戊-4-烯基)_氨基甲酸 叔 _ 丁基酯(0. 541mmol ； 124mg)和咪唑(2. 164mmol ； 147mg)的 DMF(1. 8mL)溶液中加入 叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(1.623mmol ；245mg)。12小时后，反应混合物用水淬灭，用EtOA 萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯 化(洗脱液；正-己烷/EtOAc)，得到[(1R，3S) -3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-乙 基-戊-4-烯基]-氨基甲酸叔-丁基酯(160mg,86% ) ； ESI-MS m/z :288 [M+_tBu+2]，保留 时间5. 77分钟(条件B)。 于室温下将[(1R，3S) -3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-乙基-戊-4-烯 基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0. 38mmol ；138mg)、乙酸钯(II) (0. 038mmol ；8. 5mg)、(氧化 (0xidi)-2，1-亚苯基)二(二苯基膦)(0. 076mmol ；41mg)、溴代苯(0. 57mmol ；89mg)和 Cs2C03(l. 14mmol ；371mg)溶于1，4-二氧六环(1. 9mL)。将混合物于100°C搅拌15小时，冷却 至室温。向混合物中加入饱和的氯化铵水溶液淬灭，将溶液用EtOA萃取三次。合并的有机 层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化，获得(2S， 3S，5R) -2-苄基-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁 基酯(102mg,64% ) ；ESI-MS m/z 364[M+-tBu+2]保留时间 6. 22 分钟(条件 B)。于室温下、氮气环境中，向(25，35，5幻-2-苄基-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧 基)-5_乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0. 243mmol ； 102mg)的THF溶液中加入1. 0M四 正丁基氟化铵的THF溶液(0. 36mL)。3小时后，反应混合物采用饱和的氯化铵水溶液淬灭， 用EtOA萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱硅 胶色谱纯化(洗脱液；正-己烷/EtOAc)，得到(2S，3S，5R) -2-苄基-5-乙基-3-羟基-吡 咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(74. 4mg,99% ) ； ESI-MS m/z :250 [M+_tBu+2]，保留时间 2. 34 分 钟(条件A)。于0°C，向(2S，3S，5R)-2_苄基-5-乙基-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基 酯(0. 138mmol ；42mg)的二氯甲烷(1. 4mL)溶液中加入 Dess-Martin 氧化剂(0. 166mmol ； 70.4mg)。将混合物于此温度下搅拌1.5小时。向混合物中加入盐水和EtOAc。分离有机 层，采用饱和的Na2S203水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯 化(洗脱液；正-己烷/EtOAc)，得到(2S，5R) -2-苄基-5-乙基-3-氧代-吡咯烷甲酸 叔-丁基酯(29. 8mg，71% ) ；ESI-MS m/z 248 [M+_tBu+2]，保留时间 2. 49 分钟(条件 A)。实施例41 非对映异构体(2S)-2_苄基-5-乙基_3_氧代-吡咯烷甲酸异丙 基酯的合成 于0 °C，向(R)-2-氰基-1-乙基乙基铵甲磺酸盐(50mmol ；9. 72g)和 DIPEA(105mmol ； 13. 6g)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入氯代甲酸异丙基酯(52. 5mmol ； 6.43g)。将溶液温热至室温并搅拌4小时。反应混合物采用盐水淬灭，用二氯甲烷萃取。 有机层采用0. 1M HC1水溶液、饱和的NaHC03水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过 滤并减压浓缩，获得((R)-2_氰基-1-乙基-乙基)_氨基甲酸异丙基酯(8.75g，95%)； ESI-MS m/z :185[M++1]，保留时间 1. 60 分钟(条件 A)。于0°C，向((R)-2_氰基-1-乙基-乙基)_氨基甲酸异丙基酯(20mmol ;3.68g) 和氢化钠(60%的矿物油分散液，40mmol ； 1.60g)的THF(80mL)悬浮液中加入氯代甲基甲 醚。反应混合物于室温下搅拌15小时。反应混合物采用盐水和饱和的氯化铵水溶液淬灭， 采用Et20萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。于_78°C、氮 气环境中，10分钟内向获得的残留物(5. 75g)的Et20(200mL)溶液中滴加1. 0M DIBAL的 正_己烷溶液(25mmol ；25mL)。将溶液于此温度下搅拌1小时，然后温热至_60°C搅拌3小 时。18. 5小时后，再加入15mL DIBAL (1. 0M的正-己烷溶液)。再搅拌2小时后，向反应混 合物小心地加入2ml MeOH，然后立即倒入饱和的氯化铵水溶液(在分液漏斗中)淬灭。震 摇混合物并放置直到其达到室温。加入1M HC1水溶液直到pH为2。溶液采用Et20萃取 三次，合并的有机层采用1M HC1水溶液/盐水(1 1)溶液和饱和的NaHC03水溶液/盐 水(1 1)溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。于_78°C、氮气环境中，向获得的残留 物(4. 27g)的THF(87mL)溶液中加入1. 44M乙烯基氯化镁的THF溶液(19mmol ；13. 2mL)。 搅拌1. 5小时后，1. 5小时内于此温度下向反应混合物中再加入1. 44M乙烯基氯化镁的THF 溶液(38mmol ；26. 4mL)。再搅拌1小时后，于室温下向反应混合物中再加入1. 44M乙烯基 氯化镁的THF溶液(19mmol ；13. 2mL)。溶液用水、饱和的氯化铵水溶液、0. 1M HC1水溶液 和1M HC1溶液淬灭，采用EtOAc萃取二次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并 减压浓缩。于室温下、氮气环境中，向获得的残留物(4.44g)和咪唑(42. 5mmol ；2. 89g)的 DMF(50mL)溶液中加入氯代叔-丁基二苯基氯代硅烷(34mmol ；9. 35g)。于60°C搅拌2小 时，将反应物冷却至室温，然后采用饱和的氯化铵水溶液淬灭，用EtOAc萃取二次。合并的 有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将获得的残留物(13. 4g)、乙酸(100mL) 和水(20mL)的混合物于60°C搅拌3小时。将混合物减压浓缩，然后采用Et20和氢氧化钠 水溶液稀释。产物采用Et20萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减 压浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化(正-己烷/EtOAc)，得到[(lR)-3-(叔-丁基-二苯 基_硅烷基氧基)-1-乙基-戊-4-烯基]-氨基甲酸异丙基酯(3. 43g，5步收率42 % )，为 非对映异构体混合物；ESI-MS m/z :454[M++1]，保留时间5. 51分钟(条件C)。
于室温下将非对映异构体混合物[(lR)-3_(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧 基)-1_乙基-戊-4-烯基]-氨基甲酸异丙基酯(1.54mm0l ； 840mg)、乙酸钯(II) (0. 154mmol ；34. 5mg)、l，4_二(二苯基膦基)丁烷(0. 308mmol ； 131mg)、溴代苯(2. 31mmol ； 363mg)、Cs2C03(4. 62mmol ；1. 51g)溶于 1,4- 二氧六环(7. 7mL)。将混合物于 100°C搅拌 28 小时，冷却至室温。向混合物中加入水，产物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗 涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(正-己烷/EtOAc)， 得到目标产物。在氮气环境中，向获得的产物的THF(15mL)溶液中加入1. 0M四丁基氟化铵 的THF溶液(1. 5mL)。将混合物于室温下搅拌13小时，采用饱和的氯化铵水溶液淬灭。产 物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。于0°C， 向残留物的二氯甲烷(15mL)溶液中加入Dess-Martin氧化剂(1. 54mmol ；653mg)。于此 温度下搅拌1小时后，反应混合物于室温下搅拌1小时。2小时内向混合物中加入另一份 Dess-Martin氧化剂(3. 08mmol ；1. 31g)。将混合物再搅拌2小时，然后采用盐水淬灭。产 物采用EtOAc萃取二次。合并的有机层采用饱和的Na2S203水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(正-己烷/EtOAc)。收集产物组分，采 用饱和的Na2S203水溶液、饱和的NaHC03水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩， 获得(2S) -2-苄基-5-乙基-3-氧代-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯(84mg, 3步收率19%), 为非对映异构体化合物(顺/反=71 29) ；ESI-MS m/z :290 [M++1]，保留时间2. 12分钟 (条件A)。实施例42:下列化合物根据实施例7的方法制备。 实施例43下列化合物根据实施例16的方法采用相应的胺制备。
烷-3- 于室温下向(2R，4S)-4_{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-口比 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1.2g，2mmol)的 CH2Cl2(20mL)溶液中加入三氟乙酸(7mL)。将反应混合物于室温下搅拌1. 5小时。将混合 物采用饱和的NaHC03水溶液淬灭，采用CH2C12萃取。合并的有机层采用饱和的NaHC03 7jC 溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，减压浓缩获得(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-((3S，5R) -5-乙 基-吡咯烷-3-基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺，为黄色油状物 (1. Olg, quant.)。ESI-MSm/z :499 [M+l]+，保留时间 1. 84 分钟(条件 A)。实施例45 (2R，4S) -4- [ (3，5- 二-三氟甲基-苄基)-(5_溴-嘧啶_2_基)-氨
基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 于0°C、氮气环境中，向(2S，4R)-4_苄基氧基-吡咯烷-1，2_ 二甲酸1-叔-丁 基酯(77. 8mmol ；25. 0g)的THF(135mL)溶液中加入0. 93M硼烷THF复合物的THF溶液 (116. 7mmol ； 125mL)。将溶液于室温下搅拌1. 5小时，通过滴加40ml MeOH淬灭。浓缩后，混 合物采用400ml 二氯甲烷和250ml饱和的氯化铵水溶液淬灭。产物采用100ml 二氯甲烷萃 取二次。合并的有机层采用250ml盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩获得粗品产物(24. 3g)。
于0 °C、氮气环境中，向粗品产物(24. 3g)和三乙胺(97. 3mmol ；9. 85g)的 Et20(260mL)溶液中加入MsCI (85. 6mmol ；9. 81g)。将反应混合物搅拌13小时并过滤。滤 饼采用另一份Et20(250mL)洗涤。滤液采用200ml饱和的氯化铵水溶液和100ml盐水洗涤， 硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩获得粗品产物(29. 8g)。于0°C、氮气环境中，向Cu(163mmol ；31. 0g)的Et20(100mL)悬浮液中缓慢加入 1. 09M MeLi的Et20溶液(300mL)，获得澄清的溶液。搅拌30分钟后，于0°C向该澄清的溶 液中缓慢加入粗品产物(29. 8g)的Et20(100mL)溶液。将反应混合物于此温度下搅拌3小 时，采用800ml饱和的氯化铵溶液淬灭。产物采用500ml Et20萃取二次。合并的有机层采 用400ml盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱 液正-己烷/EtOAc)，得到(2R，4R)-4-苄基氧基-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯 (8. 91g，3 步收率 37% )。在充满氨气的烧瓶中，于_78°C采用氨浓缩器收集约150ml液体氨。于此温度下， 向液体氨中分次加入锂金属(116mmol ；805mg)。向该深蓝色溶液中加入(2R，4R)_4_苄基 氧基-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(29. lmmol ；8. 90g)和叔-丁醇(58. 2mmol ； 4. 31g)的THF(30mL)溶液。搅拌2小时后，反应混合物采用MeOH淬灭，然后温热至室温。 混合物用水稀释，然后加入1M HC1水溶液使得pH达到8-9。产物用EtOAc萃取三次。合 并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩获得(2R，4R) -4-羟基-2-乙基-吡口各 烧-1-甲酸叔 _ 丁基酯(6. 25g，99.8% )。于室温下向(2R，4R)-4_羟基_2_乙基-吡咯烷甲酸叔-丁基酯(21. 5mmol ； 4. 63g)和 Et3N(32. 3mmol ；3. 27g)的二氯甲烷(86mL)溶液中加入 MsCI (30. lmmol ；3. 45g)。 反应混合物搅拌4小时，然后采用饱和的NaHC03水溶液淬灭。产物采用二氯甲烷萃取三次。 合并的有机层采用饱和的氯化铵水溶液洗涤，然后盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩获得粗品产物。于室温下、氮气环境中，向粗品产物的DMF(86mL)溶液中加入叠氮化钠 (30. lmmol ；1. 96g)。于90°C搅拌6小时后，反应混合物冷却至室温，然后采用饱和的氯化 铵溶液淬灭。产物采用EtOAc萃取二次。合并的有机层采用0. 1M HC1水溶液洗涤，然后用 盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩获得粗品产物。将粗品产物和镁金属(107. 5mmol ；2. 61g)的Me0H(43mL)悬浮液搅拌7小时。将 悬浮液过滤并浓缩。向残留物中加入EtOAc和盐水。产物采用EtOAc萃取二次。合并的有 机层用盐水洗涤，碳酸钾干燥，过滤，减压浓缩获得粗品产物。将粗品产物、5-溴-2-氯代嘧啶(25.8mmol ；4. 99g)和N，N_ 二异丙基乙基胺 (43. Ommol ；5. 56g)的DMF(72mL)溶液于120°C搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，然后 采用饱和的氯化铵溶液淬灭。产物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠 干燥，过滤，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到 (2R，4S)-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)_2_乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5. 56g，4步 收率70% )0于室温下、氮气环境中，将(2札4幻-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2-乙基-吡咯 烷-1-甲酸叔-丁基酯(13. Ommol ；4. 84g)、3，5_ 二 (三氟甲基)苄基溴(26. Ommol ；7. 98g) 和氢化钠(60%的矿物油分散液，39. Ommol ； 1. 56g)的DMF (52mL)混合物搅拌1. 5小时。反 应混合物先用水再用饱和的氯化铵溶液淬灭。产物采用EtOAc萃取二次。合并的有机层用 盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正-己 烷/EtOAc)，得到(2R，4S) -4- [ (3，5- 二-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶_2_基)-氨 基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5. 57g，12%).实施例46 下列化合物根据实施例6的方法采用相应的氯代甲酸酯制备。 实施例47胺类(实施例16和43)和醇类(实施例7和9)的制备 实施例47-1 :4_羟基_2，2-二甲基丁酸乙基酯 将二氢_3，3-二甲基-2 (3H)-呋喃酮(lOmmol ；1. 14g)、lM K0H 水溶液(lOmmol) 和一滴酚酞指示剂(0. 5% w/v的EtOH/水溶液(1 1))于105°C搅拌3. 5小时。将混合 物冷却至室温并减压浓缩。向残留物中加入10ml EtOH。向溶液中加入50ml Et20，过滤分 离固体，在1001^￡11~下、于501干燥，获得4-羟基-2，2-二甲基丁酸钾(1.21g，71% )。NMR(400MHz, d6DMS0) 8 ppm 0. 96 (s，6H)，1. 47 (t，J = 5. 54Hz，2H)，3. 43 (t，J = 5. 54Hz，2H)向4-羟基_2，2- 二甲基丁酸钾(1. 92mmol ；327mg)的DMF(6mL)溶液中加入乙基 碘(2. 30mmol ；359mg)。反应混合物搅拌2小时，采用饱和的氯化铵溶液淬灭。产物用EtOAc 萃取三次。合并的有机层采用0. 1M HC1水溶液洗涤，再用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减 压浓缩，获得含有DMF的4-羟基-2，2- 二甲基丁酸乙基酯(520mg)。1H NMR (400MHz,氯仿-d) 8 ppm 1. 22 (s, 6H) 1. 26 (t, J = 7.06Hz， 3H) 1. 82-1. 85(m，2H) 1. 91(brs, 1H) 3. 69 (t, J = 6. 55Hz，2H)4. 13 (q, J = 7. 06Hz，2H)实施例47-2 反式-3-羟基-环丁烷甲酸甲酯 于0°C，向3-羟基-环丁烷甲酸甲酯(1. 30g，lOmmol)的顺-反式混合物的DMF 13mL溶液中加入NaH(50%的油溶液，720mg，15mmol)。于0°C搅拌15分钟后，于0°C加入 苄基溴(1. 43mL, 12mmoD。将混合物于室温搅拌2小时，用H20淬灭。溶液用EtOAc萃取。 有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液；己烷 /EtOAc)，得到反式-3-苄基氧基-环丁烷甲酸甲酯(340mg，15.4%)。薄层色谱(己烷/ EtOAc, 5 l)Rf 0. 40。1H NMR (400MHz,氯仿 _d) 8 ppm 2. 26—2. 34 (m，2H)，2. 48—2. 52 (m，2H)， 3. 02-3. 06 (m, 1H)，3. 69 (s, 3H)，4. 26-4. 33 (m, 1H)，4. 42 (s, 2H)，7. 27-7. 35 (m, 5H)。将反式-3-苄基氧基-环丁烷甲酸甲酯(680mg，3. 09mmol)的0. 05MMe0H溶液泵过 H-Cube 流动氢化器，它配备lOmol % Pd/C催化剂柱并于lObar加热至40°C。流速设定为 lml/min。减压除去溶剂获得反式_3_羟基-环丁烷甲酸甲酯(380mg，94. 5% ) ；TLC(己烷 /EtOAc, 1 l)Rf 0.38。111匪1 (4001泡，氯仿-(1)^)卩1112.18-2.25(111，211)，2.55-2.61(111， 2H)，3. 01-3. 08 (m, 1H)，3. 70 (s, 3H)，4. 53-4. 61 (m, 1H)。实施例47-3 反式-3-羟基-环丁烷甲酸甲酯 于0°C，向3-羟基-环丁烷甲酸甲酯(1.30g，10mmOl)的顺-反式混合物的 DMF(13mL)溶液中加入50% NaH(720mg，15mmol)。于0°C搅拌15分钟，于0°C加入苄基溴(1. 43mL，12mmol)。将混合物于室温搅拌2小时，用水淬灭。溶液用EtOAc萃取。有机层 用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化，获得反式-3-苄基氧 基-环丁烷甲酸甲酯(750mg，34. ) ;TLC(己烷/Et0Ac，5 l)Rf0.35。1H NMR (400MHz,氯仿 _d) S ppm 2. 22-2. 30 (m, 2H) , 2. 45-2. 52 (m, 2H), 2. 58-2. 67 (m, 1H)，3. 68 (s, 3H)，3. 92-3. 99 (m, 1H)，4. 43 (s, 2H)，7. 26-7. 36 (m, 5H)。将反式-3-苄基氧基-环丁烷甲酸甲酯(730mg，3. 32mmol)的0. 05M的MeOH溶液 泵过H-Cube 流动氢化器，它配备lOmol % Pd/C催化剂柱并于lObar加热至40°C。流速设 定为lml/min。减压除去溶剂获得反式3-羟基-环丁烷甲酸甲酯(400mg，92. 7% ) ；TLC(己 烧/Ac0Et，l l)Rf 0. 38. 1HNMR (400MHz，氯仿-d) 8 ppm 2. 14-2. 22 (m，2H)，2. 56-2. 64 (m， 3H)，3. 69 (s, 3H)，4. 16-4. 23 (m, 1H)。实施例47-4 :4-羟基甲基-环己烷甲酸甲酯 于0°C向NaH(440mg，llmmol)的THF(22mL)浆状物中加入反式_1，4_环己烷二甲 醇(1. 44g，lOmmol)，将混合物搅拌lh，同时温热至室温。滴加苄基溴(1. 2mL, lOmmoD,随后 加入四丁基碘化铵(185mg，0. 5mmol)。将反应物加热至60°C 15小时。冷却至室温后，加入 H20，水层用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层(硫酸镁干燥)。采用硅胶柱色谱纯化(洗脱 液EtOAc/己烷)后，获得目标产物(4-苄基氧基甲基-环己基)-甲醇(1.40g，60%)。于0°C向(4-苄基氧基甲基-环己基)_甲醇(1.40g，6mmOl)的二氯甲烷(28mL) 混合物中加入Dess-Marin试剂(2. 53g，6mmol)，将混合物搅拌0. 5小时，同时温热至室温。 加入饱和的NaHCOyK溶液，水层用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层(硫酸镁干燥)。采用 硅胶柱色谱纯化后(洗脱液Et0Ac/己烷)，获得目标产物4-苄基氧基甲基-环己烷甲醛 (1. 07g,79% )。将4-苄基氧基甲基-环己烷甲醛(1.70g，2.0mmOl)溶于乙酸(0. 24mL)和2ml MeOH。将反应混合物冷却至0-5°C并搅拌，同时在20分钟内滴加10% NaOCl溶液(2. 5mL, 4mmol)。移除冷却浴，将混合物温热至室温。加入饱和的NaHC03水溶液后，水层用EtOAc萃 取。浓缩合并的有机层(硫酸镁干燥)。采用硅胶柱色谱纯化(洗脱液Et0Ac/己烷)后， 获得目标产物4-苄基氧基甲基-环己烷甲酸甲酯(343mg，65% )0将4-苄基氧基甲基-环己烷甲酸甲酯(340mg，1. 30mmol)溶于Me0H(15mL)。在催 化量的10% Pd/C存在下，将反应混合物于H2 (lobar)下搅拌3小时。除去10% Pd/C后，蒸 发溶剂。采用硅胶柱色谱纯化后(洗脱液EtOAc/己烷)，获得目标产物4-羟基甲基-环己烧甲酸甲酯(160mg,72% ) 'H-NMR (400MHz, CDC13) 8 (ppm) :0. 99 (m，2H)，1. 47 (m，3H)，1. 88 (m，2H)，2. 02 (m， 2H)，2. 23 (m, 1H)，3. 46 (d, 2H)，3. 66 (s, 3H)。实施例47-5 羟基甲基-环戊烷甲酸甲酯 于室温下，向丙二酸二甲酯(5. 28g,40mmol)的DMF(lOOmL)溶液中加入1，4_ 二 溴-丁烷(5. 26mL,44mmol)、K2C03(13. 8g，lOOmmol)、1_ 丁基-3-甲基咪唑鐺四氟硼酸盐 (0. 904g, 4. Ommol)。将混合物于室温搅拌15小时。向混合物中加入水，溶液用EtOAc萃取。 有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化，获得环戊烷-1， 1-二甲酸二甲酯(6. 13g，82% ) ;TLC(己烷/Ac0Et，5 l)Rf 0.48。1H NMR (400MHz,氯仿-d) S ppm 1. 67-1. 71 (m，4H)，2. 17-2. 21 (m，4H)，3. 72 (s， 6H)。向环戊烷-1，1_ 二甲酸二甲酯(4. 0g,21.5mmol)的Me0H(25mL)溶液中加入氢氧 化钾(1. 32g，23. 7mmol)。将混合物于室温下搅拌15小时，减压浓缩。向获得的残留物溶液 中加入1M HC1 (50mL)，溶液用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩获得环 戊烷-1,1-二甲酸甲酯(3. 72g，quant.) ;TLC (二氯甲烷/Me0H，10 l)Rf 0.25。1H NMR (400MHz,氯仿-d) S ppm 1. 67-1. 74 (m，4H)，2. 17-2. 25 (m，4H)，3. 75 (s， 3H)。于0°C，向环戊烷-1，1_ 二甲酸甲酯(1.00g，5. 81mmol)和三乙胺(808uL， 5. 81mmol)的THF(15mL)溶液中加入氯代甲酸异丁基酯(750uL，5. 81mmol)。将混合物于0°C 搅拌20分钟。将混合物过滤，于0°C将滤液加至NaBH4(242mg)的THF(15mL)悬浮液中。将 混合物于0°C搅拌3小时，于室温下搅拌12小时。向混合物中加入H20，将混合物用EtOAc 萃取。有机层经硫酸镁干燥，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化，获得1-羟基甲 基-环戊烷甲酸甲酯(433mg,47% ) ；TLC(己烷/EtOAc，1 l)Rf 0.43。1H NMR (400MHz,氯仿-d) S ppm 1. 61-1. 77 (m，6H)，1. 93-2. 00 (m，2H)，2. 53 (m， 1H), 3. 57(d，2H)，3. 72(s，3H)。实施例47-6 反式-4_(氨基甲基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐 于0°C，向反式-4-氨基甲基-1-环己烷甲酸(10mmOl，1.57g)的甲醇(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(12mmol，0.88mL)。将混合物于室温搅拌24小时，然后减压浓缩。残留物 采用己烷洗涤，获得1.9g(92% )反式_4-(氨基甲基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐，为白色固 体。ESI-MS m/z :172[M+1]+，保留时间 2. 12 分钟(条件 B)。实施例47-7 ⑶-哌啶-2-甲酸甲酯 于室温下向(S)_哌啶-2-甲酸(lOmmol，1. 29g)的Me0H(20mL)混合物中滴加亚硫 酰氯(30mmol，2. 17mL)。将混合物搅拌2小时，然后减压浓缩。向残留物中加入水(5mL)， 采用碳酸钾碱化。混合物采用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓 缩，获得(S)-哌啶-2-甲酸甲酯，为浅棕色油状物(800mg，56% )。1H NMR (400MHz，氯仿-d) 8 ppm 1. 40-1. 61 (m，4H) 1. 74-1. 85 (m，1H) 1. 92-2. 01 (m， 1H)2. 62-2. 71(m，lH)3. 05-3. ll(m，lH)3. 37 (dd, J = 9. 73，3. 16Hz, 1H) 3. 64 (s, 1H) 3. 72 (s, 3H)。实施例47-8 反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐于0°C，向反式-4-氨基环己烷甲酸(20mmol，2. 86g)的甲醇(20mL)溶液中加入亚 硫酰氯(24mm0l，1.76mL)。将混合物于室温搅拌12小时，然后减压浓缩。残留物采用己烷 洗涤，获得3. 5g(90% )反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐，为白色固体。ESI-MS m/z 157[M+1]+，保留时间0. 77分钟(条件B)。实施例47-9 反式_4-(甲基氨基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐 于室温下向反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(10mmOl，1.94g)的THF(30mL) 溶液中加入三乙胺(22mmol，3. lmL)和二碳酸二-叔-丁基酯(llmmol，2. 4g)。将混合物 于室温搅拌5小时，倒入饱和的氯化铵水溶液中，然后采用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用 水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，获得2. 6g (定量)反式-4-(叔-丁氧基羰基氨 基)环己烷甲酸甲酯，为白色固体。ESI-MS m/z :258[M+1]+，保留时间3. 16分钟(条件B)。将反式_4-(叔-丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(5mm0l，1.3g)的二甲基甲酰
胺(15mL)溶液中冷却至0°C，采用氢化钠(60%的油溶液，6mmol，240mg)处理30分钟。将 混合物于室温搅拌1小时，然后冷却至0°C，采用碘甲烷(6mmol，0. 38mL)处理。于室温下 搅拌过夜，将混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中，采用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。获得的残留物经柱硅胶色谱纯化(洗脱液正-己 烷-乙酸乙酯10 1)，获得1.3g(96% )反式-4-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]环 己烷甲酸甲酯，为无色油状物。ESI-MS m/z :272[M+1]+，保留时间3. 57分钟(条件B)。将反式_4-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯(3. 69mmol, 1. 0g) 溶于Et0Ac(5mL)，将其冷却至0°C，采用4M HC1的乙酸乙酯(5mL)溶液处理。将混合物于 室温下搅拌5小时。将混合物减压浓缩后，加入100ml乙醚。过滤固体沉淀物，采用乙醚洗 涤，减压干燥，获得700mg(91% )反式-4-(甲基氨基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐，为白色固 体。ESI-MS m/z :171[M+1]+，保留时间 1. 00 分钟(条件 B)。实施例47-10 反式_4-(乙基氨基)-1_环己烷甲酸甲酯于室温下向反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐(1.5mmOl，310mg)的吡 啶(2mL)溶液中加入乙酸酐(1. 8mmol,0. 31mL)。将混合物于室温搅拌4小时，倒入1M HC1 和冰水中，然后采用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并减压 浓缩，获得反式_4-(乙酰氨基甲基)-1_环己烷甲酸甲酯(330mg)，为无色油状物。ESI-MS m/z :214[M+1]+，保留时间1. 97分钟(条件B)。于室温下向反式_4-(乙酰氨基甲基)-1_环己烷甲酸甲酯(1.5mmOl，330mg)和乙 酸(17. 5mmol, lmL)的THF(lOmL)溶液中加入硼氢化钠(7. 5mmol,284mg)。将混合物于75°C 搅拌4小时，倒入冰水中，采用乙酸乙酯萃取。合并的有机相采用1M NaOH水溶液、水和盐 水洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩，获得200mg (67 % )反式-4-(乙基氨基)环己烷甲 酸甲酯，为无色油状物。ESI-MS m/z :200[M+I]+，保留时间1. 57分钟(条件B)。实施例47-11 反式_(4_羟基甲基环己基)_乙酸乙基酯 将反式/顺式4-乙氧基羰基甲基-环己烷甲酸的混合物(112g)过滤收集固体。 采用正己烷洗涤后，将固体(27. 2g)的正-己烷(500mL)悬浮液于90°C加热至均勻的溶液。 将溶液搅拌30分钟，将其冷却至_25°C并搅拌1. 5小时。过滤分离固体，采用100ml正-己 烷洗涤二次，减压干燥，获得反式-4-乙氧基羰基甲基-环己烷甲酸(19. 4g，顺/反=2 > 98，通过NMR测定)。1H NMR(400MHz,氯仿 _d) 8 ppm 0. 98-1. 08 (m，2H)，1. 26 (t，J = 7. 05Hz,3H),
i>结晶
2)硼烷thf复合物1.42-1. 53 (m, 2H)，1. 74-1. 87 (m, 3H)，2. 00-2. 05 (m, 2H)，2. 20 (d, J = 6. 56Hz, 2H)，
2.26 (tt, J = 3. 52，12. 1Hz, 1H)，1. 91 (brs, 1H)3. 69 (t，J = 6. 55Hz，2H)4. 13 (q, J = 7. 05Hz，2H)。于0°C、氮气环境中，向反式-4-乙氧基羰基甲基-环己烷甲酸(lmmol ；214mg)的 THF(3mL)溶液中加入1. 0M硼烷THF复合物的THF溶液(2mmol ；2mL)。将溶液于室温下搅 拌1. 5小时，通过滴加1ml MeOH淬灭。浓缩后，混合物采用二氯甲烷和饱和的氯化铵水溶液 稀释。产物采用100ml 二氯甲烷萃取。干燥后分离有机层，减压浓缩。残留物经柱硅胶色 谱纯化(正-己烷/EtOAc)，得到反式-(4-羟基甲基环己基)-乙酸乙基酯(166mg，83%)； ESI-MS m/z :201[M++1]，保留时间 1. 67 分钟(条件 A)。实施例48:(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(3-甲基_2_氧代-咪 唑烷-1-基)_嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯 向2ml玻璃微波反应容器中加入(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄 基)_(5_溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-卩比咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(200mg，0. 32mmol)、 1-甲基-咪唑烧-2-酮(35mg，0. 35mmol)、Cul (123. 4mg,0. 35mmol)、反式-1，2-环己烧 (0. 005mL,0. 35mmoD、K2C03(88mg，0. 64mmol)的无水二氧六环(2mL)溶液。密封反应容器，在 微波照射下于180°C加热20分钟。反应完成后，溶剂采用EtOAc稀释，采用sat. NH3(aq.)、 水洗涤，干燥(Na2S04)并减压浓缩。残留物经硅胶快速色谱纯化，获得(2R，4S)-4-{(3， 5_ 二-三氟甲基_苄基)-[5-(3_甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)_嘧啶-2-基]-氨 基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(120mg,61% )。NMR (400MHz,氯仿-d) S ppm 0. 81 (t，3H)，1. 44 (s，9H)，1. 43-1. 73 (m，3H)， 2. 20-2. 34 (m, 1H)，2. 89 (s,3H)，3. 07 (brt,2H)，3. 51 (dd, 2H)，3. 74 (dd, 2H)，3. 80-3. 90 (m, 1H)。4. 88 (brs, 2H) ,5. 10-5. 23 (m, 1H)，7，64 (brs，2H)，7. 74 (brs, 1H) ,8. 55(s，2H) ； ESI-MS m/z :617[M+1]+，保留时间4. 82分钟(条件A)。向(2R，4S)-4_{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5_(3_甲基_2_氧代-咪唑 烷-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(150mg，0. 24mmol) 的EtOAc (lmL)混合物中加入4N HCl/EtOAc (2. 4mL, 2. 44mmol)。除去溶剂后，混合物无需进 一步纯化可以直接使用。于室温下，将(2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (3-甲 基-2-氧代-咪唑烷-1-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷采用2，4，5-三氯 代-嘧啶(67. lmg，0. 37mmol)和 Et3N(0. 07mL，0. 49mmol)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 12 小时。 加入饱和NaHC03水溶液后，混合物采用二氯甲烷萃取，采用盐水洗涤，干燥(MgS04)。真空 浓缩，经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正-己烷EtOAc = 1 1)，获得1-[2-((3，5_ 二-三氟甲基-苄基)-{(3S，5R) -1- [5-氯代-2- (4-羟基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]_5_乙 基-吡咯烷-3-基}_氨基)-嘧啶-5-基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(110mg,68% )0NMR (400MHz,氯仿 _d) S ppm 0. 85 (t，3H)，1. 79-1. 97 (m，1H)，2. 27 (dt，1H)， 2. 89 (s,3H)，3. 51 (dd, 2H)，3. 67 (t,3H)，3. 75 (dd, 2H)，4. 05-4. 15 (m, 2H)，4. 40-4. 48 (m, 1H) ,4. 88 (d, 1H), 5. 05 (d, 1H) ,7. 69 (brs, 2H), 7. 78(brs, 1H)，8. 04(brs, 1H) ,8. 56(s，2H)； ESI-MS m/z :663[M]+，保留时间 4. 90 分钟(条件 A)。下列化合物根据实施例48的方法采用相应的胺制备。 实施例49 下列化合物根据实施例23的方法相应的胺制备。
实施例 50 (3，5- 二-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-[(3S，5R)-1-(2， 5- 二氯代_嘧啶-4-基)_5_乙基-吡咯烷-3-基]-胺的合成
在氮气环境中，向50ml圆底烧瓶中加入(2R，4S)-4_[(3，5-二-三氟甲基-苄 基)_(5_溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1.8g，3mmol) 和搅拌棒。搅拌下加入HCl/EtOAc (4N, 7. 5mL)。薄层色谱监测显示反应在30分钟后完成。 加入Sat. Na2C03，采用二氯甲烷萃取。通过相分离器过滤，除去溶剂获得BoC脱保护的吡咯 烷，它无需进一步纯化可以直接使用。在氮气环境中，向100ml圆底烧瓶中加入该吡咯烷(3mmol)、三氯代嘧啶(753ul， 6mmol)、三乙胺(831ul，6mmol)和搅拌棒。搅拌下加入1，4-二氧六环(20mL)。然后将 获得的浅黄色溶液加热至60°C 2小时。蒸发除去溶剂，加入H20和二氯甲烷，通过相分离 器过滤收集有机相。除去溶剂，随后采用Hex/EtOAc在柱上纯化，获得(3，5_ 二-三氟甲 基-苄基)_ (5-溴-嘧啶-2-基)-[(3S，5R)-1-(2，5- 二氯代-嘧啶-4-基)-5-乙基-吡 咯烷-3-基]-胺(1.63g，2步收率90% )。ESI-MS m/z :645 [M]+，保留时间2. 65分钟(条 件A)。下列化合物根据实施例50的方法采用相应的嘧啶制备。
实施例51:下列化合物根据实施例11的方法采用相应的胺制备。 实施例52 下列化合物根据实施例12的方法采用相应的胺制备。 实施例53 苯甲酸哌啶-4-基酯的合成 向 25ml 圆底烧瓶中加入 4-0H 哌啶(303mg, 3mmol)、TEA(500ul,3. 6mmol 和 CH2C12 (6mL)，然后用冰冷却。缓慢加入BoC酐(786mg，3. 6mmol)，移除冰浴后，将混合物于 室温下搅拌1小时。加入H20和CH2C12，采用相分离器收集有机层。减压除去溶剂，获得无 色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。向50ml圆底烧瓶中加入粗品N-Boc-4_0H-哌啶(3mmol)、苯甲酰氯(495ul， 3. 9mmol)、TEA(540ul，3. 9mmol)、DMAP (96mg，0. 78mmol)、CH2C12 (9mL)，然后用冰冷却。移除 冰浴后，将混合物于室温下搅拌4小时。加入H20和CH2C12，采用相分离器收集有机层。减压 除去溶剂，获得无色油状物，将其采用硅胶柱纯化，获得4-0-苯甲酰基N-BoC哌啶(700mg， 0. 23mmol)。ESI-MS m/z :306 [M]+，保留时间 2. 12 分钟(条件 A)。在氮气环境中，向25ml圆底烧瓶中加入4_0_苯甲酰基N_BoC (700mg，0. 23mmol)。 加入HCl/Et0Ac(4N，0. 6mL)，搅拌30分钟。加入饱和的Na2C03，采用二氯甲烷萃取。通过相 分离器过滤，减压除去溶剂，获得4-0-苯甲酰基哌啶，它无需进一步纯化可以直接使用。实施例54:(2R，4S)-4_[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5-咪唑基-嘧
啶-2-基)_氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 向25ml圆底试管中加入(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)_氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(480mg，0. 8mmol)、咪唑(82mg， 1.2mmol)、Cul(152mg，0.8mmol)、K2C03 (221mg，1. 3mmol)、N，N_ 二甲基甘氨酸(82mg， 0. 8mmol)和DMS0(4mL)。然后将试管密封，加热至110°C 18小时。冷却至室温后，加入饱 和的NH3/H20和EtOAc，然后通过硅藻土垫过滤。溶液用EtOAc萃取，有机层经硫酸镁干燥。 减压除去溶剂，经反相柱纯化获得产物(163mg，0. 27mmol,35% )。ESI-MS m/z :585[M]+，保 留时间2. 07分钟(条件A)。实施例55 下列化合物根据实施例30的方法采用相应的胺制备。 实施例56 :(2S，4R)-4_苄基氧基-2-甲氧基甲基-吡咯烷甲酸叔-丁基酯的
合成 于0°C、氮气环境中，向(2S，4R)-4-苄基氧基-吡咯烷-1，2_ 二甲酸1-叔-丁基 酯(15. 5mmol ；5. 0g)的THF(135mL)溶液中加入1M硼烷THF复合物的THF溶液(31mmol ； 31mL)。溶液于室温下搅拌1小时，通过滴加15mlMe0H淬灭。浓缩后，将混合物采用二氯 甲烷和饱和的氯化铵水溶液稀释。产物采用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫 酸镁干燥，过滤，减压浓缩获得粗品产物。于室温下，向粗品产物的MeCN(20mL)溶液中加 AAg20(46. 5mmol ；8. 9g)和MeI(155mmol ；21. 8g)，加热并于回流下搅拌3小时。过滤并浓 缩后，获得的混合物采用二氯甲烷和饱和的氯化铵水溶液稀释。产物采用二氯甲烷萃取二 次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩获得粗品(2S，4R)-4-苄基氧 基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3. lg)。实施例57:(2S，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成下列化合物根据实施例3和45的方法制备。 向烧瓶中充入氨气，于_78°C采用氨浓缩器收集约40ml液体氨。于此温度下，向 液体氨中分次加入锂金属(46mmol ;320mg)。向该深蓝色溶液中加入(2S，4R)-4-苄基氧 基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(9. 2mmol ；3. lg)和叔-丁醇(18. 4mmol ； 1. 36g)的THF (15mL)溶液。搅拌2小时后，反应混合物采用MeOH淬灭，然后温热至室温。混 合物用水稀释，然后加入1M HC1水溶液使得pH达到8-9。产物用EtOAc萃取三次。合并的 有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩获得(2S，4R)-4-羟基-2-甲氧基甲基-吡 咯烷-1-甲酸叔“丁基酯(2. 2g)。于室温下向(2S，4R)-4_羟基-2-甲氧基甲基-吡咯烷甲酸叔-丁基酯 (8. 9mmol ；2. 2g)和 Et3N(ll. 6mmol ;1. 6mL)的乙醚(22mL)溶液中加入 MsCl (11. 6mmol ； 0. 90mL)。反应混合物搅拌4小时，然后采用饱和的NaHC03水溶液淬灭。产物采用二氯甲烷 萃取三次。合并的有机层采用饱和的氯化铵水溶液洗涤，然后盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤， 减压浓缩获得粗品产物。于室温下、氮气环境中，向粗品产物的DMF(22mL)溶液中加入叠氮化钠 (14. 3mmol ；925mg)。于90°C搅拌8小时后，反应混合物冷却至室温，然后采用饱和的氯化 铵溶液淬灭。产物采用EtOAc萃取二次。合并的有机层采用0. 1M HC1水溶液洗涤二次，然 后用盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩获得粗品产物。将粗品产物和镁金属(18mmol ；1. lg)的Me0H(18mL)混合物搅拌3小时。过滤悬 浮液并浓缩。向残留物中加入EtOAc和盐水。产物采用EtOAc萃取二次。合并的有机层用 盐水洗涤，经K2C03干燥，过滤并减压浓缩获得粗品产物。将粗品产物、5-溴-2-氯代嘧啶(14. 3mmol ；2. 6g)和N，N_ 二异丙基乙胺 (17. 8mmol ；3. lmL)的DMF(18mL)溶液于120°C搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，然后 采用饱和的氯化铵溶液淬灭。产物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干 燥，过滤并减压浓缩。获得的残留物通过硅胶垫处理(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到(2S， 4S)-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)_2_甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1. 8g)。在氮气环境中，将((25，4幻-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基甲基-吡咯 烷-1-甲酸叔 _ 丁基酯(2. 84mmol ；1. lg)、3，5_ 二 (三氟甲基)苄基溴(4. 3mmol ；0. 78mL) 和氢化钠(60%的矿物油分散液，4. 3mmol ；0. 17g)的DMF(9mL)混合物于室温下搅拌1 小时。反应混合物用水淬灭，然后采用饱和的氯化铵溶液淬灭。产物采用EtOAc萃取二 次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。获得的残留物通过硅胶垫 (洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到(2S，4S) -4-[ (3，5- 二-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧 啶-2-基)_氨基]-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯。将(2S，4S)-4-[(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)_(5_溴-嘧啶-2-基)_氨基]-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸 叔-丁基酯、1-甲基吡唑-3-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷(7. lmmol, 1. 48g)、四(三苯膦)钯(0) (0. 43mmol,490mg)和2M碳酸氢钠水溶液(3. 6mL)的1，2_ 二 甲氧基-乙烷(4mL)混合物温热至95°C并搅拌3小时。将混合物冷却至室温，然后加入水。 将混合物采用二氯甲烷萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。获得的残留物 经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到(2S，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄 基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲 酸叔-丁基酯(1.3g，2步总收率74% ) ；ESI-MS m/z :615 [M+l]+，保留时间2. 12分钟(条 件A)。实施例58 :(S)-3-{(3，5- 二 -三氟甲基-苄基)-[5_(1_甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成下列化合物根据实施例2、3和39的方法制备。 将(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(10. 7mmol ；2. 0g)、5_溴_2_氯代嘧 啶(12. 8mmol ；2. 4g)和 N，N_ 二异丙基乙胺(21. 4mmol ；2. 98g)的 DMF(25mL)溶液于 120°C 搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，然后采用饱和的氯化铵溶液淬灭。产物用EtOAc萃 取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。获得的残留物通过硅胶 垫处理(洗脱液正_己烷/EtOAc)，得到粗品产物。在氮气环境中，将获得的粗品产物、3，5_二(三氟甲基)苄基溴(12mmol ；4. 0g)和 氢化钠(60%的矿物油分散液，18mmol ；0. 72g)的DMF(25mL)混合物于室温下搅拌1小时。 反应混合物用水淬灭，然后用饱和的氯化铵溶液淬灭。产物采用EtOAc萃取二次。合并的 有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱 液正-己烷/EtOAc)，得到(S) -3- [ (3，5- 二-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶_2_基)-氨 基]-吡咯烷-1-甲酸叔_ 丁基酯(4. 14g，2步收率68% s)。ESI-MS m/z :570[M+1]+，保留 时间2. 48分钟(条件A)。将⑶-3-[(3，5_ 二-三氟甲基-苄基)_(5_溴-嘧啶-2-基)_氨基]-吡咯 烷-1-甲酸叔 _ 丁基酯(2. 2mmol,l. 28g)、l_ 甲基吡唑-3-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷(2. 7mmol,0. 72g)、四(三苯膦)钯(0) (0. 22mmol, 260mg)和2M碳酸氢 钠水溶液(3. 2mL)的1，2_ 二甲氧基-乙烷(15mL)混合物温热至95°C并搅拌3小时。将 混合物冷却至室温，然后加入水。将混合物采用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干 燥，过滤并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液正-己烷/EtOAc)，得到(S) -3- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨 基}-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯766mg,61% )。ESI-MS m/z 571 [M+l]+，保留时间2. 25分 钟(条件A)。实施例59 :2，4- 二氯代-嘧啶_5_甲酸二甲基酰胺的合成 于室温下，向2，4_二氯代-嘧啶-5-碳酰氯(197. 7mg,0. 94mmol)的 CH2C12(9. 4mL) 溶液中加入 Me2NH(2. 0M 的 THF 溶液，390ii L，0. 78mmol)和 Et3N(108. 6 ii L，0. 78mmol)。反应 混合物于室温下搅拌过夜。加入水后，将混合物采用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并减压浓 缩，获得 2，4_ 二氯代-嘧啶-5-甲酸二甲基酰胺(272. 5mg，quant)。ESI-MS m/z 221[M+1]+， 保留时间1.94分钟(条件B)。综上所述，应当理解，尽管为了说明的目的本文中描述了本发明的特定实施方案， 但是可以在不背离本发明的精神和范围内进行各种修改。因此，除了权利要求外对本发明 不加限定。
权利要求
式(I)化合物其中R1为环烷基、杂环基、芳基、烷基-O-C(O)-、烷酰基或烷基，其中每一个环烷基、杂环基或芳基任选被1-3个选自下列的取代基取代烷基、芳基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、硫羟、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或杂环基，其中每一个烷酰基、烷基-O-C(O)-、烷基、烷氧基或杂环基另外任选被1-3个选自下列的取代基取代羟基、烷基、卤素、硝基、羧基、硫羟、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或杂环基；R2为烷基、环烷基或环烷基-烷基-，其中每一个烷基或环烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代烷基、烷氧基或卤素；R3为R8-O-C(O)-、(R8)(R9)N-C(O)-、R8-C(O)-、芳基、杂环基或杂芳基，其中R8和R9独立为氢、烷基、-C(O)O-烷基、烷基-O(O)C-烷基-、氨基-(O)C-烷基-、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、杂环基-烷基-或环烷基-烷基-，其中每一个烷基、环烷基、芳基、芳基-烷基-或环烷基-烷基-任选被1-3个选自下列的取代基取代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、硫羟、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-卤代烷基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、亚胺甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-和杂环基，R8和R9可以一起结合形成5或6-元杂环基或杂芳基，它可以被选自下列的取代基取代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、硫羟、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-卤代烷基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、亚胺甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-和杂环基；R4为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、环烷基-烷基-或杂芳基-烷基-，其中每一个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、环烷基-烷基-或杂芳基-烷基-任选被1-3个选自下列的取代基取代烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、羧基、硫羟、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、亚胺甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-、杂环基；R6和R7独立为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、二烷基氨基或烷氧基、卤代烷氧基；或者R6为芳基、杂芳基或烷基-S(O)2-，其中每一个芳基或杂芳基任选被1-3个选自下列的取代基取代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、硫羟、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、亚胺甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-杂环基；其可药用盐、光学异构体或光学异构体的混合物。FPA00001140003400011.tif
2.权利要求1的化合物，其中R1为环烷基、杂环基、芳基、烷基-0-C(0)-、烷酰基或烷基，其中每一个环烷基、杂环基 或芳基任选被1-3个选自下列的取代基取代烷基、芳基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧 基、硫羟、氰基、hso3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-o-c(o)-、氨基 甲酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、烷基氨基、h2n-so2-、烷酰基或杂环基；其中 每一个烷酰基、烷基-0-C(0)-、烷基或杂环基另外任选被1-3个选自下列的取代基取代羟 基、卤素、硝基、羧基、硫羟、氰基、hso3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷 基-o-c(o)-、氨基甲酰基、烷基-s-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、烷酰基或杂环 基；R2为烷基；R3 为 R8-0-C (0) -、(R8) (R9) N-C (0) -、R8-C (0)-或杂芳基；R4为氢、芳基、烷基、芳基_烷基_、环烷基、环烷基_烷基_、杂芳基或杂芳基_烷基_， 其中每一个芳基、芳基_烷基_、环烷基、环烷基_烷基_、杂芳基或杂芳基_烷基_任选被 1-3个选自下列的取代基取代烷基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、硫羟、氰基、HS03-、 环烷基、链烯基、烷氧基、商代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S-、烷 基-so-、烷基-so2-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨 基、H2n-SO2-或烷酰基；R6和R7独立为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、二烷基氨基或烷氧基；或者 R6为芳基、杂芳基或R8-S(0)2-；R8为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基_烷基-或环烷基-烷基_ ；或 其可药用盐、其光学异构体或光学异构体的混合物。
3.权利要求1的化合物，其中R1为烷基-0-C(0)-、烷酰基或杂环基，其中所述杂环基任选被1-3个选自下列的取代 基取代卤素、二烷基氨基、烷氧基、杂环基，其中取代基杂环基另外任选被1-3个选自下列 的取代基取代烷基、羟基或烷酰基； R2为烷基；R3为烷基-0-C (0)-、环烷基-C (0)-或杂芳基；R4为氢、任选被1-3个烷基或卤素取代的芳基-烷基_ ；并且R6和R7独立为卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中R1为(C1-C7)烷基-0-C(0)-或5-或6-元杂环基，其中所述杂环基任选被1-3个选自 下列的取代基取代卤素、二烷基氨基、(C1-C7)烷氧基或5-或6-元杂环基，其中所述杂环 基另外任选被1-3个选自下列的取代基取代(C1-C7)烷酰基或羟基；R2 为(C1-C7)烷基；R3为(C1-C7)烷基-0-C (0) -、5-或6-元环烷基-C (0)-或杂芳基；R4为氢；并且R6和R7独立为卤素、(C1-C7)烷基、(C1-C7)卤代烷基或(C1-C7)烷氧基。
5.在个体中抑制CETP活性的方法，该方法包括给予个体治疗有效量的权利要求1-4中 任一项的式(I)化合物。
6.治疗个体中由CETP介导的或对CETP的抑制有响应的病症或疾病的方法，该方法包 括给予个体治疗有效量的权利要求1-4中任一项的式(I)化合物。
7.权利要求6的方法，其中所述病症或疾病选自高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、 外周血管病、血脂异常、高脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯 血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、局部 缺血、心脏局部缺血、血栓形成、心脏梗塞例如心肌梗塞、中风、外周血管病、再灌注损伤、血 管成形术后再狭窄、高血压、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥 胖或内毒素血症等。
8.药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项的式(I)化合 物和可药用载体。
9.药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项的式(I)化合 物和一或多种治疗活性成分，该活性成分选自(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，(ii)血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐，(iii)血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，(iv)钙通道阻断剂或其可药用盐，(v)醛固酮合成酶抑制剂或其可药用盐，(vi)醛固酮拮抗剂或其可药用盐，(vii)双向血管紧张素转换酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐，(viii)内皮素拮抗剂或其可药用盐，(ix)肾素抑制剂或其可药用盐，(x)利尿剂或其可药用盐，和(xi)ApoA-I模拟物。
10.用作药物的权利要求1-4中任一项的式(I)化合物。
11.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗个体中由CETP介导的或对 CETP的抑制有响应的病症或疾病的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述病症或疾病选自高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬 化、外周血管病、血脂异常、高脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三 酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、局 部缺血、心脏局部缺血、血栓形成、心脏梗塞例如心肌梗塞、中风、外周血管病、再灌注损伤、 血管成形术后再狭窄、高血压、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、 肥胖或内毒素血症等。
13.权利要求1的化合物，该化合物选自下列化合物(2S，3S，5R) -2-苄基-3-[ (3，5- 二-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]_5_乙 基_吡咯烷-1-甲酸叔_ 丁基酯；(2S，3S，5R) -2-苄基-3-[ (5-溴-嘧啶_2_基)-(3-氯代-5-三氟甲基-苄基)-氨 基]-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯；(2S，3S，5R)-2-苄基-3-K3-氯代_5_三氟甲基-苄基)-[5_(1_甲基-1H-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基-环己基酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基-环己基酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2-羧基-2-甲基-丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-3-甲基-丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-环丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基-环己基甲酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-环丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1-羧基-环戊基甲酯；4-{[((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}_2_乙基-吡咯烷-1-羰基)_乙基-氨基]_甲基}_环己烷甲酸；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基甲基-环己基甲酯；⑶-1-_((2R，4S) 一t-{(3，5-二-三二氟甲基-苄基)_[5_-(1-甲基-1H-吡唑一t_基)啶-2-基]_-氨基ll-乙基_吡咯烷-1-羰基)_吡咯烷_-2- E甲酸；⑶-1-XORdS)t-{(3，5-二-三二氟甲基-苄基)_[5_-(1-甲基-1H-吡唑一t_基)啶-2-基]_-氨基}_2_乙基_吡咯烷-1-羰基)_哌啶-2--甲!睃；4- [ ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑 _4_ 基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)_氨基]_环己烷甲酸；4-[ ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑 _4_ 基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-甲基-氨基]-环己烷甲酸；((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-氧代-乙酸乙基酯；l-((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 _4_ 基)-嘧5-4-基)-嘧 -4-基)-嘧 -4-基)-嘧 -4-基)-嘧 -4-基)-嘧 -4-基)-嘧 -4-基)-嘧 -4-基)-嘧 -4-基)-啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-乙酮；l-((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 _4_ 基)-嘧 啶-2-基]-氨基}_2_乙基-吡咯烷-1-基)-3-甲基-丁-1-酮；((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-环己基-甲酮；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2，2-二甲基-丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-甲氧基羰基-环己基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-乙氧基羰基-3-甲基-丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸四氢-吡喃-4-基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲氧基羰基-苯基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸四氢-吡喃-4-基甲酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲氧基羰基-环丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲氧基羰基-环丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-甲氧基羰基-环己基甲酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸环己基甲酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1-甲氧基羰基-环戊基甲酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}_2_乙基-吡咯烷-1-甲酸4-乙氧基羰基甲基-环己基甲酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-苯基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1-乙基-丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2，2，2-三氟-乙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸环戊基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸(R)-仲-丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸(S)-仲-丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲酯；(5 -3-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1!1-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨 基} -5-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-((S)-3-羟基-吡咯烷-I-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯；(2札4幻-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙 基-吡咯烷-ι-甲酸叔-丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2-甲基-2-甲基氨基甲酰基-丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1- 二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙基酯；(2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1H-吡唑_4_基)-嘧啶_2_基]-氨 基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯；2-((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5_(1_ 甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-基)_噁唑-4-甲酸乙基酯；((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；4-{[((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-羰基)_乙基-氨基]_甲基}_环己烷甲酸甲酯； ((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-基)_哌啶-1-基-甲酮；(S)-1-((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-羰基)_哌啶-3-甲酸乙基酯；(S)-1-((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-羰基)_哌啶-2-甲酸甲酉旨；((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-环己基-甲酮；1-[4-((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑 _4_ 基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-(2-环己基-吡咯烷-1-基)_甲酮；4-((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 _4_ 基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-2-酮；((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}_2_乙基-吡咯烷-1-基)_吗啉-4-基-甲酮；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸二甲基酰胺；(S)-3-{(3-氯代-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} _吡咯烷-1-甲酸异丙基酯；2-{2- (3，5- 二-三氟甲基-苯基)-1-[ (3R，5R) -5-乙基-1- (2-甲氧基甲基_4_三氟 甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基} -5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶；(2R，4S) -4- [ (3，5- 二-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶_2_基)-氨基]-2-乙基-吡 咯烷-1-甲酸异丙基酯；(2R，4S) -4-[ (3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙 基-吡咯烷-1-甲酸异丙基酯；(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[(3S，5R) -5-乙基-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基)-吡 咯烷-3-基]-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[(3S，5R) -1- (6-氯代-嘧啶-4-基)-5-乙基-吡咯 烷-3-基]-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；1-[4- ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- ((S) -3-羟基-吡咯烷 基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-醇；1-[4- ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-苄基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑 _4_ 基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-醇；1-[5-氯代-4-((2札45)-4-{[3，5-二(三氟甲基)_ 苄基]_[5-(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲 酸；l-(4-{(2R，4R)-4-[2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-1-(5_ 吗啉-4-基-嘧 啶-2-基)-乙基]-2-乙基-吡咯烷-1-基} -5-氯代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-甲酸。
14.权利要求1的化合物，其中R1选自 和吡啶基，其中每一个基团均为未取代的或者被Q-C；-烷基、卤素、CrC4-烷氧基-羰基、CrC4-烷基-羰基或杂环基取代。
15.权利要求14的化合物，其中R1选自
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物，在式(I)中，变量R1、R2、R3、R4、R6、R7如本文所定义，其中所述化合物为CETP抑制剂，因此可以用于治疗由CETP介导或对CETP的抑制有响应的病症或疾病。
文档编号A61K31/40GK101878199SQ200880117074
公开日2010年11月3日 申请日期2008年12月1日 优先权日2007年12月3日
发明者今濑英智, 八十岛华杨, 大森修, 山田建, 川波纪雄, 茂树宗登, 高广三宅 申请人:诺瓦提斯公司