专利名称：包含紫杉烷衍生物的具有改进稳定性的冻干药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及具有优异稳定性的包含紫杉烷(taxoid)的注射用冻干药物组合物。本发明进一步涉及其制备方法。
背景技术：
多烯紫杉醇可以名称为Taxotere 的药物市售得到，其对于乳腺癌、卵巢癌、非小 细胞肺癌、头颈癌具有治疗效果。多烯紫杉醇为具有高度亲脂性和水不溶性的半合成紫杉
烷。Taxetere 目前分布在罩板包装中，其由包含溶解在聚山梨酯80中的多烯紫杉醇的单 次剂量溶液小瓶和包含13% (重量/重量)乙醇的用于Taxotere的单次剂量溶剂小瓶组 成。在使用时，将两者混合在一起以获得具有10毫克/毫升多烯紫杉醇溶解度的预混合溶 液，稀释在盐水溶液或5%右旋糖溶液中以获得具有0. 3至0. 74毫克/毫升多烯紫杉醇溶 解度的浸出溶液，然后注入静脉血管中1小时。由此制得的预混合溶液储藏稳定性差，当在 室温下或在冷藏室储藏时最长储藏8小时。此外，浸出溶液在其制备后应该在2至25°C下 的4小时内使用，且任何颗粒或沉淀应该通过肉眼观察到。此外，由于使用聚山梨酯80会 发生过敏反应，且由于存在乙醇会产生副作用。WO 98/30205公开了使用PEG化(PEGylated)维生素E作为表面活性剂的方法， USA 2004/0127551公开了使用维生素E TPGS (d_ α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐)的方 法，但是二者均没有提供稳定地包含具有高浓度范围多烯紫杉醇的组合物。韩国专利No. 310839公开了一种制备可注射溶液的方法，包括混合紫杉醇和聚乙 烯吡咯烷酮以获得基质，然后混合该基质与溶剂如无水乙醇、聚氧乙烯甘油蓖麻醇酸酯、聚 山梨酯80、聚乙二醇等。但是，该方法也具有这样的缺点，其包含引起酒精成瘾或过敏反应 的物质如乙醇和聚山梨酯80。在1997年提交的WO 99/24073公开了使用环糊精代替使用上述表面活性剂来改 进多烯紫杉醇的水溶性的方法。更具体而言，将多烯紫杉醇溶解在少量乙醇中，并将由此获 得的溶液加入乙酰基Y环糊精(Ac-γ-⑶)中或羟丙基甲基β-环糊精(HP-β-⑶)的5% 右旋糖溶液中。在通过蒸发或其它合适方法除去大部分乙醇后，冻干所得物。其教导多烯 紫杉醇与环糊精的优选重量比为1 25至1 400。通过将上述冻干组合物稀释在5%右 旋糖溶液中而获得的灌注液的浓度为0. 3至1. 2毫克/毫升，且已发现其具有大于72小时 的物理稳定性。但是，上述发明也具有如下的问题在溶解多烯紫杉醇的过程中所用的乙醇可 能残留；如果多烯紫杉醇的浓度低，则上述获得的液相组合物可能生成沉淀；如果在溶解 或稀释后使用，则冻干化合物的物理稳定性可能下降。此外，由于冻干组合物难以具有与 Taxotere 预混合溶液相当的10毫克/毫升的溶解度，因此难以制备具有适合临床给药浓 度的溶液。另一可利用的紫杉烷为紫杉醇，广泛地称为Taxol，其对于恶性瘤，特别是乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌具有优异的治疗效果。不幸的是，紫杉醇的水溶性很低以致必须通过 使用表面活性剂或乙醇作为基材而制备用于注射制剂的混合组合物。乙醇是用于溶解紫杉 醇的最知名的溶剂。根据 Rowinsky, Lorraine Cazenave 禾口 Donehower 在"Journal of theNational Cancer Institute”(1247_1529页，文章15，第82卷，1990年8月1日)中的文章，提前制 备包含乙醇和Cremophor EL并加入Taxol (大约6毫克/毫升)的混合溶液，在注射时将 其与包含右旋糖或盐水溶液的灌注液混合。为了从物理和化学角度获得稳定的组合物，有 必要限制灌注液中活性成分的浓度为0. 3至0. 6毫克/毫升。对于有效的抗癌治疗，推荐在注射液中包含足够量的活性成分，优选0. 3至1毫克 /毫升。如果注射液包含大于上述的量(大于1毫克/毫升)，则由于Cremophor会发生无 法控制的过敏性休克。此外，上述文章公开了为注入上述浓度的活性成分需给药大量乙醇， 这会导致酒精成瘾。因此，需要开发包含紫杉烷的注射用新型冻干组合物，其与那些已知的组合物相 比在稀释后具有改进的储藏稳定性和溶解度，注射液中不含有害的增溶剂如聚山梨酯或乙 醇。
发明内容
技术问题本发明人做出各种努力以使水不溶性紫杉烷溶解并稳定在水溶液中，最终通过将 羟丙基β-环糊精(HPBCD)和亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶解在蒸馏水中成功地制备了与常规制剂相比具有改进稳定性和 溶解度的包含紫杉烷的注射用冻干组合物。因此，本发明的目的是提供具有优异储藏稳定 性的包含紫杉烷的注射用冻干药物组合物及其制备方法。技术方案本发明涉及具有优异储藏稳定性的注射用冻干药物组合物，其包括水不溶性紫杉 烷、环糊精、和亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)。本发明进一步涉及制备具有优异储藏稳定性的包含紫杉烷的注射用冻干组合物 的方法，该方法包括1)将紫杉烷、环糊精和亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚乙二醇(PEG) 或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶解在蒸馏水中；2)冻干在步骤1)中获得的混合物。
具体实施例方式本发明涉及通过使用环糊精，将紫杉烷溶解在蒸馏水中，并加入亲水聚合物如羟 丙基甲基纤维素(HPMC)，聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)而增溶水不溶性紫杉烷。 本发明的特征在于无需使用经常引起副作用的添加剂如乙醇或聚山梨酯而制备包含高浓 度紫杉烷的注射用冻干药物组合物。本发明还涉及制备包含紫杉烷的注射用冻干组合物的方法。在该方法中
1)第一步为将紫杉烷、环糊精和亲水聚合物溶解在蒸馏水中。水不溶性紫杉烷优 选为由下式1表示的衍生物式1 其中R为氢原子或乙酰基，R1为叔丁氧羰基氨基或苯甲酰氨基。由式1表示的紫杉烷优选为多烯紫杉醇，其中R为氢原子，R1为叔丁氧羰基氨基； 或者为紫杉醇，其中R为乙酰基，R1为苯甲酰氨基。此外，在本发明中，紫杉烷为以游离形式或者以药学上可接受的盐的无水或其水 合物的形式。紫杉烷在总的组合物中的优选量为0. 2至50重量％。环糊精按照其性能和孔径分为α-环糊精、β-环糊精和Y-环糊精。可用于本发 明的环糊精包括环糊精的衍生物，优选每个孔径具有直径为6. 0至6.5 A的β _环糊精或其 衍生物，更优选羟丙基β _环糊精(HPB⑶)。包含的环糊精相对于1重量份紫杉烷优选为1 至500重量份，更优选5至200重量份，最优选5至100重量份。如果环糊精使用过多，则 所得液体组合物变得太粘，难以用0. 22微米的滤纸对其进行过滤，且难以在注射前通过使 用稀释剂重构(reconstitute)最终的冻干组合物。相反地，如果环糊精使用太少，则不能 获得适当溶解度和稳定性的紫杉烷。羟丙基β -环糊精(HPB⑶)的分子取代度优选为0. 2至1. 0，更优选0. 4至1. 0。 如果分子取代度太低，则HPBCD的溶解度变低。比较而言，如果其过高，则HPBCD变得太粘 而不能处理。用于本发明的亲水聚合物增加了紫杉烷在溶液中的稳定性，并通过与环糊精反应 增加了紫杉烷的溶解度。常用的亲水聚合物的例子包括聚乙二醇(PEG)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，羧甲基 纤维素(CMC)，羟基丙基纤维素(HPC)，羟甲基纤维素(HMC)，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基甲 基纤维素(HPMC)，羟丙基乙基纤维素(HPEC)等，在本发明中优选的亲水聚合物为羟丙基甲 基纤维素(HPMC)，聚乙二醇(PEG)或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。羟丙基甲基纤维素(HPMC)的粘度优选为5至100，OOOcps,更优选为5至 4, OOOcps0如果羟丙基甲基纤维素(HPMC)的粘度过低，则紫杉烷的溶解度或稳定性显著变 差。如果粘度过高，则难以对其进行处理并开发为注射液。对于聚乙二醇，存在平均分子量为300至150，000的各种产品。聚乙二醇的优选 产品的平均分子量为可接受作为注射液的300、400和600。此外，聚乙烯吡咯烷酮的K值优选为10至20。如果其低于10，则紫杉烷的溶解度和稳定性显著变差。同时，如果其高于20，则粘度增加，难以将其用作注射液。亲水聚合物的含量相对于1重量份紫杉烷优选为0. 01至100重量份，更优选0.1 至10. 0重量份。如果其低于0. 01重量份，则紫杉烷的溶解度和稳定性显著变低，如果其高 于100，则粘度增加，导致过滤、清洗以及将其用作注射液变得困难。此外，在本发明中使用的溶液优选为可用作灌注液的任何溶液，更优选为注射用 蒸馏水。在本发明中将成分溶解在蒸馏水中的方法为溶解一定量的紫杉烷、环糊精和亲水 聚合物使得其在蒸馏水中具有足够的体积和浓度用于冻干。其它方法为两步溶解法。第一 步为将它们溶解在少量蒸馏水中，第二步为再次将它们溶解在加入至适合用于冻干的量的 蒸馏水中。环糊精对于水不溶性紫杉烷的增溶发挥重要作用，且溶解度与环糊精的水浓度成 正比。因此，当所用环糊精的量相对少时，优选两步溶解法，其中在第一步中所用蒸馏水的 量优选达到用于增溶紫杉烷的环糊精的合适浓度。根据本发明的实验实施例，即使在第二步中为冻干加入的注射用蒸馏水降低了羟 丙基β-环糊精(HPBCD)的浓度，水不溶性紫杉烷也不会沉淀而是保持透明溶解的状态。用于冻干的紫杉烷的合适浓度为大约1. 5至30毫克/毫升。如果浓度低于1. 5 毫克/毫升，则冻干器的生产力下降，导致生产的单价增加。如果浓度高于30毫克/毫升， 则紫杉烷的溶解度未改进，但是粘度增加，由此导致难以进行商业灭菌。2)第二步为加热、搅拌并冻干在上述步骤中获得的混合物。在5至50°C，优选15 至30°C的温度下进行搅拌。在减压下，在-80°C至_30°C下冻结所得物以进行冻干，然后获 得白色或淡黄色的冻干组合物。此外，为了使用冻干组合物进行注射，应该稀释冻干组合物以获得预混合溶液。稀 释剂可以为任何可注射溶液，优选为注射用水、右旋糖溶液或盐水溶液。稀释度随液体组合 物的制备方法而变。紫杉烷的浓度优选为1至20毫克/毫升。将制得的预混合溶液稀释 在盐水溶液或5 %右旋糖溶液中，并以常规方法注入血管中。根据本发明获得的冻干药物组合物获得了不受温度和湿度影响的极好的稳定性。 因此，其可进行长时间储藏，易于制备成注射用制剂，且其在制备过程中不会因温度和湿度 条件而分解。此外，可将其安全地给予人类，而无需可以引起过敏性副作用的乙醇、Cremophor 或其它添加剂。以下实施例用以进一步描述本发明，但是本发明并不限于此。实验实施例1如表1所示称重聚乙烯吡咯烷酮(PVP，K_12)和羟丙基β -环糊精(HPB⑶)(MS = 0. 6)，加入过量的无水多烯紫杉醇，然后与蒸馏水混合以制备10毫升混合物，搅拌4天，通 过0. 22微米注射器式过滤器过滤。通过进行具有UV检测器(230纳米)的液相色谱测量 多烯紫杉醇的溶解度。实验实施例的结果显示，多烯紫杉醇在蒸馏水中的公知的溶解度为0. 000025毫 克/毫升，而在蒸馏水中加入了羟丙基β-环糊精(HPBCD)后多烯紫杉醇的溶解度为31. 1 毫克/毫升，这表明后者具有120万倍的更好的溶解度，且多烯紫杉醇在Taxotere 的预混合溶液中具有超过10毫克/毫升浓度的优异溶解度。多烯紫杉醇在蒸馏水中的溶解度在 羟丙基β-环糊精(HPB⑶)的10%至30%重量比(重量/体积％ )之间成比例增加。此外，HPB⑶相对于多烯紫杉醇的比例为至少1 11，如果将浓度单位(重量/体 积)转换为(毫克/毫升)单位，则HPBCD的浓度下降。因此，即使当多烯紫杉醇HPBCD 的比例小于1 11时，多烯紫杉醇也可被增溶。因此，根据本发明，相对于1重量份紫杉 烷优选使用大于1重量份羟丙基β “环糊精(HPB⑶)，更优选5重量份羟丙基β -环糊精 (HPBCD) ο表 1 实验实施例2称重无水多烯紫杉醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP Κ-12)和羟丙基β-环糊精(HPB⑶) (MS = 0. 6)，使其具有如表2所示的浓度，加入注射用蒸馏水，搅拌和溶解，完成8小时后， 通过0. 22微米注射器式过滤器过滤溶液，用HPLC进行分析，然后计算多烯紫杉醇的相关物 质的峰面积比(％ )。上述实验实施例的结果显示在包含聚乙烯吡咯烷酮(其可有效稳定注射溶液中 的多烯紫杉醇)的亲水聚合物的溶液中多烯紫杉醇的相关物质显著降低。表 2 根据实验实施例1和2，组合物不包含乙醇或表面活性剂，但是包含紫杉烷、羟丙 基β -环糊精(HPB⑶)和亲水聚合物。包含的紫杉烷优选为0. 2至50重量％，更优选0. 5 至20重量％。实施例1称重无水多烯紫杉醇(100毫克)、聚乙烯吡咯烷酮Κ-12(100毫克)和羟丙基β -环糊精(HPBCD) (MS = 0.6,1500毫克)并将其溶解在注射用蒸馏水中以得到最终体积 为5毫升的透明溶液。在该步中多烯紫杉醇的浓度为20毫克/毫升。在完成反应后，加入 注射用蒸馏水至最终体积为20毫升，然后通过0. 22微米过滤器过滤由此获得的溶液，在大 约-45 V冷却所得物，接着进行冻干以获得冻干组合物。实施例2 称重无水多烯紫杉醇(100毫克)、聚乙烯吡咯烷酮K-12(100毫克)和羟丙基 β -环糊精(HPBCD) (MS = 0.6, 2000毫克)，将其溶解在注射用蒸馏水中以得到最终体积为 7毫升的透明溶液。在该步中多烯紫杉醇的浓度为14.3毫克/毫升。在完成反应后，加入 注射用蒸馏水至最终体积为20毫升，通过0. 22微米过滤器过滤，在大约-45 °C冷却所得物， 然后进行冻干以获得冻干组合物。实施例3称重无水多烯紫杉醇(100毫克)、聚乙烯吡咯烷酮K-12(300毫克)和羟丙基 β -环糊精(HPBCD) (MS = 0.6,1500毫克)，将其溶解在注射用蒸馏水中以得到最终体积为 7毫升的透明溶液。在该步中多烯紫杉醇的浓度为20毫克/毫升。在完成反应后，加入注 射用蒸馏水至最终体积为20毫升，通过0. 22微米过滤器过滤，在大约-45 °C冷却所得物，然 后进行冻干以获得冻干组合物。实施例4称重无水多烯紫杉醇(100毫克)、聚乙烯吡咯烷酮K_12(300毫克)和羟丙基 β -环糊精(HPBCD) (MS = 0.6, 2000毫克)，将其溶解在注射用蒸馏水中以得到最终体积为 7毫升的透明溶液。在该步中多烯紫杉醇的浓度为14.3毫克/毫升。在完成反应后，加入 注射用蒸馏水至最终体积为20毫升，通过0. 22微米过滤器过滤，在大约-45 °C冷却所得物， 然后进行冻干以获得冻干组合物。实施例5称重无水多烯紫杉醇(100毫克)、聚乙烯吡咯烷酮K_12(300毫克)和羟丙基 β -环糊精(HPBCD) (MS = 0.6, 2500毫克)，将其溶解在注射用蒸馏水中以得到最终体积为 7毫升的透明溶液。在该步中多烯紫杉醇的浓度为14.3毫克/毫升。在完成反应后，加入 注射用蒸馏水至最终体积为20毫升，然后通过0. 22微米过滤器过滤由此获得的溶液，在大 约-45°C冷却所得物，接着进行冻干以获得冻干组合物。实施例6称重无水多烯紫杉醇(100毫克)、聚乙烯吡咯烷酮K_12(300毫克)和羟丙基 β -环糊精(HPBCD) (MS = 0.6, 5000毫克)，将其溶解在注射用蒸馏水中以得到最终体积为 10毫升的透明溶液。在该步中多烯紫杉醇的浓度为10毫克/毫升。在完成反应后，加入 注射用蒸馏水至最终体积为20毫升，然后通过0. 22微米过滤器过滤由此获得的溶液，在大 约-45°C冷却所得物，接着进行冻干以获得冻干组合物。实施例7称重无水多烯紫杉醇(100毫克)、聚乙烯吡咯烷酮K-12(300毫克)和羟丙基 β -环糊精(HPBCD) (MS = 0. 6，6000毫克)，将其溶解在注射用蒸馏水中以得到最终体积为 20毫升的透明溶液。在该步中多烯紫杉醇的浓度为5毫克/毫升。然后，通过0. 22微米过 滤器过滤由此获得的溶液，在大约_45°C冷却所得物，接着进行冻干以获得冻干组合物。
实施例8称重无水多烯紫杉醇(100毫克)、羟丙基甲基纤维素(50cpS，100毫克)和羟丙基β -环糊精(HPBCD) (MS =1.0，3000毫克)，将其溶解在注射用蒸馏水中以得到最终体积为 10毫升的透明溶液。在该步中多烯紫杉醇的浓度为10毫克/毫升。在完成反应后，加入注 射用蒸馏水至最终体积为20毫升的溶液，然后通过0. 22微米过滤器过滤由此获得的溶液， 在大约_45°C冷却所得物，接着进行冻干以获得冻干组合物。实施例9称重无水多烯紫杉醇(100毫克)、聚乙二醇(M. W. 400，100毫克)和羟丙基β -环 糊精(HPBCD) (MS = 0. 6,3000毫克)，将其溶解在注射用蒸馏水中以得到最终体积为10毫 升的透明溶液。在该步中多烯紫杉醇的浓度为10毫克/毫升。在完成反应后，加入注射用 蒸馏水至最终体积为20毫升，然后过滤由此获得的溶液，在大约_45°C冷却所得物，接着进 行冻干以获得冻干组合物。实施例10称重紫杉醇(100毫克)、聚乙烯吡咯烷酮K-12(300毫克)和羟丙基β -环糊精 (HPBCD) (MS = 0.6, 2000毫克)，将其溶解在注射用蒸馏水中以得到最终体积为7毫升的透 明溶液。在该步中紫杉醇的浓度为14.3毫克/毫升。在完成反应后，加入注射用蒸馏水至 最终体积为20毫升，然后通过0. 22微米过滤器过滤由此获得的溶液，在大约_45°C冷却所 得物，接着进行冻干以获得冻干组合物。实验实施例3将在实施例4和5中获得的组合物以及目前可市售得到的Taxotere 在低温 (4°C)和室温(25°C)储藏1个月，然后用HPLC分析相关物质的峰面积比。该测试的结果显示根据实施例4和5的冻干组合物与可市售得到的产品相比具有 优异的储藏稳定性。表3 实验实施例4将在实施例7中获得的冻干组合物稀释在5%右旋糖溶液中，并制备具有的多烯 紫杉醇的浓度为0. 7毫克/毫升的Taxotere 的预混合溶液。将两个溶液在25V的室温 下储存8小时，然后确认多烯紫杉醇含量、相关物质以及溶液的外观。本发明的测试结果显示根据实施例7的冻干组合物与可市售得到的产品相比在 稀释时具有优异的储藏稳定性。表 4
实施例11-22如表5所示称重三水多烯紫杉醇(32毫克)、无水多烯紫杉醇(30毫克)、羟丙基 甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基β-环糊精(HPBCD)，将其溶解在注射 用蒸馏水中，在室温下搅拌并溶解，通过0. 22微米过滤器过滤，然后灭菌。测量所得溶液的 溶解度，在-80°C冷却，然后冻干。表 5 实施例23-34如表6所示称重无水多烯紫杉醇(30毫克)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、HPMC、聚乙二 醇(PEG)或羟丙基环糊精(HPBCD)，在室温下搅拌并溶解在注射用蒸馏水中，通过0. 22 微米过滤器过滤，然后灭菌。测量所得溶液的溶解度，在-80°C冷却，然后冻干从而获得冻干 组合物。表 6 比较实施例1除使用亲水聚合物外，使用与在上述实施例29中相同的方法获得白色冻干组合 物。比较实施例2使用与WO 99/24073的实施例I. 10中相同的方法制备包含多烯紫杉醇和HPB⑶ 的冻干组合物。将多烯紫杉醇(60mg)溶解在乙醇中(3毫升)，加入HPBCD (3000毫克)，并 加入注射用蒸馏水(60毫升)以获得具有1毫克/毫升浓度的透明溶液。使用干冰快速冷 冻溶液，冻干从而获得包含2%重量/重量多烯紫杉醇的以粉末形式的冻干组合物。比较实施例3根据目前可市售得到的Taxotere 的处方，使用与在韩国专利No. 0136722中相 同的方法制备冻干组合物。将三水多烯紫杉醇(96毫克)溶解在无水乙醇(1020毫升)中， 加入聚山梨酯80(2490毫克)，然后在旋转蒸发仪中在减压(30°C)下蒸发乙醇2小时。实验实施例1 稳定性测试(液体形式)将实施例11至34和比较实施例1和3的冻干组合物加入注射用蒸馏水中从而获 得液体组合物。然后，基于相对于初始浓度的浓度，通过HPLC测量在室温下随着时间推移 的稳定性。表 7 将在实施例34和比较实施例3中获得的组合物溶解在0. 9%的盐水溶液中，并稀 释至具有2. 0毫克/毫升的浓度，由此进行测试。表8 如表8所示，根据本发明在实施例11至34中获得的冻干组合物相比于比较实施 例1具有优异的储藏稳定性。此外，如上表8中所示，稀释稳定性优于比较实施例3。实验实施例6 稳定性测试(干燥形式)将在实施例23、33和比较实施例2、3中获得的冻干组合物在冷藏条件(4°C )、长 期储藏条件(25°C，60% RH)和加速条件(40°C，75% RH ；50°C,60% RH)下储藏，由此检测 在这些条件下组合物的稳定性。基于相关物质的量进行稳定性测试，下表9显示本发明的 冻干组合物相对于比较实施例2和3中的那些具有优异的储藏稳定性。表9 工业实用性通过使用对于身体唯一安全的成分，可将根据本发明包含紫杉烷的注射用冻干药 物组合物制成具有优异的紫杉烷溶解度的制剂。根据本发明的冻干药物组合物具有如下优点在长期储藏过程中和在稀释后，所 述组合物能够维持多烯紫杉醇的含量；所述组合物生成少量相关物质所以其能够容忍在制 备过程中温度和湿度的变化；且所述组合物的治疗效果在为给药而进行稀释后或在储存过 程中能够得以维持。此外，根据本发明的包含紫杉烷的注射用冻干组合物不包含乙醇、聚山 梨酯或Cremophor，因此避免了因这些成分而产生的任何副作用。
权利要求
一种冻干药物组合物，其包括水不溶性紫杉烷、环糊精、选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的至少一种亲水聚合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述紫杉烷由下式1表示 式1 其中R为氢原子或乙酰基，R为叔丁氧羰基氨基或苯甲酰氨基。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述紫杉烷为由式1表示的多烯紫杉醇，其中R 为氢原子，R为叔丁氧羰基氨基。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述紫杉烷为由式1表示的紫杉醇，其中R为乙 酰基，礼为苯甲酰氨基。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述紫杉烷为以游离形式或以药学上可接受的 盐的无水或其水合物的形式。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精相对于1重量份紫杉烷为1至500 重量份。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精相对于1重量份紫杉烷为5至200重量份。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述亲水聚合物相对于1重量份紫杉烷为0.01 至100重量份。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精为环糊精或其衍生物。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精为羟丙基环糊精。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中羟丙基0_环糊精的分子取代(MS)度为0. 2 至 1. 0。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中羟丙基甲基纤维素(HPMC)的粘度为5至 100，OOOcpso
13.根据权利要求1所述的组合物，其中聚乙二醇(PEG)的平均分子量为300至600。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮的K值为10至20。
15.根据权利要求1所述的注射用冻干药物组合物，其中紫杉烷的含量为0.2至50重量％。
16.一种制备包含紫杉烷的冻干药物组合物的方法，该方法包括1)将水不溶性紫杉烷、环糊精和选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚 乙烯吡咯烷酮(PVP)的至少一种亲水聚合物溶解在蒸馏水中；2)冻干在步骤1)中获得的混合物。
17. 一种制备包含紫杉烷的注射用药物液体组合物的方法，该方法包括1)将水不溶性紫杉烷、环糊精和选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚 乙烯吡咯烷酮(PVP)的至少一种亲水聚合物溶解在蒸馏水中；2)冻干在步骤1)中获得的混合物；以及3)将在步骤2)中获得的冻干组合物稀释在蒸馏水、右旋糖溶液或盐水溶液中。
全文摘要
本发明涉及包含紫杉烷的具有优异储藏稳定性的注射用冻干药物组合物及其制备方法。更具体而言，本发明涉及将水不溶性紫杉烷溶解在蒸馏水中，加入亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和环糊精(CD)，并冻干该混合物而得到的与常规制剂相比具有改进溶解度和稀释稳定性的注射用冻干药物组合物及其制备方法。
文档编号A61K9/19GK101868227SQ200880117331
公开日2010年10月20日 申请日期2008年11月21日 优先权日2007年11月22日
发明者严基安, 吴畯教, 张宇济, 金南镐, 金载善, 黄用渊 申请人:Sk化学株式会社