包括基于脂肪酸的离子型液体作为活性成分的外用制剂组合物的制作方法

专利名称：包括基于脂肪酸的离子型液体作为活性成分的外用制剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包括基于脂肪酸的离子型液体作为主要成分的外用制剂组合物。特别 地，本发明涉及包含碱性药物、酸性药物、或其盐的外用制剂组合物。本发明还涉及包含所 述组合物的可经皮吸收的外用制剂。
背景技术：
迄今为止已经提议了用于形成具有提高的药物经皮吸收能力的可经皮吸收制剂 的多种方法。首先，已经尝试形成离子对来提高药物本身的经皮吸收能力。例如，一些这样 的尝试记述在非专利文献1和专利文献1中。此外，一种包含双氯芬酸(diclofenac)的羟 乙基吡咯烷盐的贴剂目前已经作为Flector (注册的商标)贴剂出现在美国市场上(专利 文献2)。还已经尝试通过设计一种用于溶解药物的溶液来提高药物的经皮吸收能力作为 提高药物的经皮吸收能力的备选方法。例如，已经表明，动物或植物油和脂肪、多元醇、和水 的溶剂系统(专利文献3)或具有16-20个碳原子的羧酸酯和具有2-5个碳原子的醇的溶 剂系统(专利文献4)提高碱性药物等的经皮吸收。非专利文献2公开了乳酸/乙醇/肉豆蔻酸异丙酯溶剂系统或三乙醇胺/乙醇/ 肉豆蔻酸异丙酯溶剂系统是用于加速碱性药物或酸性药物的经皮吸收的有利的溶剂系统。然而，动物或植物脂肪和油以及多元醇的系统分成两层，并且几乎不形成均勻的 溶液。另一方面，在乙醇/肉豆蔻酸异丙酯溶剂系统中，其倾向于形成均勻的溶剂系统，由 于易于挥发的乙醇，所述溶剂组成是可变化的，并且几乎不产生稳定的经皮吸收能力。另 外，专利文献5(第0011段)表明低级醇和脂肪酸酯的系统不总是产生充分的加速吸收的 作用。因此，需要加速药物的经皮吸收、具有稳定的溶剂组成、并且抑制药物分解的溶剂 系统作为用于溶解药物的溶剂系统来制备外用制剂。另一方面，还已经尝试通过加入经皮吸收促进剂来提高药物的经皮吸收能力。例 如，专利文献6和已经报道了与碱性药物一起加入有机酸盐(例如，乙酸钠)提高基质型贴 剂的经皮吸收能力。此外，在专利文献7中，已经尝试通过与酸性药物一起加入铵盐(例如， 盐酸二乙胺)来提高基质制剂的经皮吸收能力。然而，对于进一步提高药物的经皮吸收能力，需要溶剂组成本身中更根本的改进。专利文献1 日本专利特开(Laid-Open)号2005-82512专利文献2 日本专利号3526887专利文献3 日本专利特开号04-99716专利文献4 日本专利特开号06-40947专利文献5 日本专利特开号2007-8871专利文献6 :W0 00/61120
专利文献7 :W0 01/005381专利文献8 :W0 01/007018非专禾丨J文献 1 :Kazuyoshi Kubo 禾口 Tadanori Mayumi, Fragrance Journal (芳香杂 志)，1998-9,71-78(1998)非专利文献2 =Liang Fang 等，Biol. Pharm. Bull.(生物药学公告)，25， 1339-1344(2002)

发明内容
发明解决的问题本发明的目的是克服现状，并且提供一种溶剂组合物，所述溶剂组合物在溶剂组 成不随时间变化的条件下，稳定地溶解药物，并且提高该药物的经皮吸收能力。解决问题的方式本发明人进行了勤勉的研究，从而发现在非水性条件下使用离子型液体可以提高 药物在溶液中的稳定性，并且使用具有5-20个碳原子的基于脂肪酸的离子型液体作为溶 剂可以通过将药物或其盐溶解在该溶剂中形成簇离子组合物而提高该药物的经皮吸收能 力。在这一作用过程中，本发明人已经发现酸性和碱性药物的经皮吸收能力在基于脂肪酸 的离子型液体中表现出下述趋向[酸性药物的经皮吸收能力趋向]异硬脂酸> 癸酸 > 油酸 >乙酰丙酸[碱性药物的经皮吸收能力趋向]癸酸>油酸，乙酰丙酸>异硬脂酸此外，当使用酸性药物时，在用在基于脂肪酸的离子型液体中的有机胺化合物之 间的经皮吸收能力中没有发现显著不同。然而，发现当使用盐酸化物化合物作为碱性药物 时，必须选择碱度(PKa)高于药物的碱度(pKa)的有机胺化合物用以提高经皮吸收能力。另 一方面，发现对于碱性药物的脂肪酸盐，优选地选择碱度低于药物的碱度的有机胺化合物。本发明人进一步发现，通过将药物的盐或处于离子型液体形式的药物(室温熔融 盐)溶解在具有5-20个碳原子的基于脂肪酸的离子型液体中形成簇离子组合物，然后将所 述簇离子组合物溶解在适当的有机溶剂(给质子溶剂和受质子溶剂的混合溶剂)中，药物 可以更容易地被经皮吸收。本发明人还发现加入少量百分比的脂肪酸作为经皮吸收促进剂 进一步提高经皮吸收。此外，本发明的进一步发现是，基于脂肪酸的离子型液体，其为具有5-20个碳原 子的脂肪酸和具有4-10个碳原子的有机胺化合物的盐，如同表面活性剂一样对促进经皮 吸收的溶剂系统(例如，癸二酸二乙酯和丙二醇)起作用，所述促进经皮吸收的溶剂系统倾 向于分成两层。结果，本发明的包含药物的外用制剂组合物在结构上是一种包含药物的簇离子组 合物，并且进一步是一种包含溶解在有机溶剂中的簇离子组合物的溶液。此外，甚至当将倾 向于分成两层的多种促进经皮吸收的溶剂用作有机溶剂时，本发明的外用制剂组合物依靠 本发明的基于脂肪酸的离子型液体的作用而成为均勻的溶液。本发明人发现使用这种均勻 的溶液作为液体制剂可以进一步增强药物的经皮吸收能力。基于这些发现，本发明人完成了本发明。具体地，本发明总结如下(1) 一种外用制剂组合物，其包括溶解在具有5-20个碳原子的基于脂肪酸的离子 型液体中的药物或其盐。(2)根据(1)所述的外用制剂组合物，其中所述基于脂肪酸的离子型液体由具有 5-20个碳原子的脂肪酸和具有4-12个碳原子的有机胺化合物获得。(3)根据(1)或(2)所述的外用制剂组合物，其中所述药物是酸性药物或碱性药 物。(4)根据(1)_(3)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述外用制剂组合物是 非水性外用制剂组合物。(5)根据(1)_(4)中任一项所述的外用制剂组合物，其还包括有机溶剂。(6)根据(5)所述的外用制剂组合物，其中所述外用制剂组合物是液体制剂。(7)根据(5)所述的外用制剂组合物，其中所述有机溶剂包括给质子溶剂和受质 子溶剂的混合溶剂。(8)根据(1)_(7)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述具有4-12个碳原子 的有机胺化合物是具有一个以上羟基的烷基胺化合物。(9)根据(1)-(8)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述具有4-12个碳原子 的有机胺化合物是选自二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、和三异丙醇胺中的一种或多种。(10)根据(1)_(9)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述药物盐是采用离子 型液体形式的盐。(11)根据(10)所述的外用制剂组合物，其中所述采用离子型液体形式的盐是酸 性药物和具有4-12个碳原子的有机胺化合物的盐，或是碱性药物与具有5-20个碳原子的 脂肪酸的盐。(12)根据(I)-(Il)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述具有5-20个碳原 子的脂肪酸是选自乙酰丙酸、癸酸、异硬脂酸、和油酸中的一种或多种。(13)根据(1)-(12)中任一项所述的外用制剂组合物，其还包括有机酸。(14)根据(1)_(12)中任一项所述的外用制剂组合物，其还包括吡咯烷酮衍生物。(15)根据(1)_(14)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述基于脂肪酸的离 子型液体的含量为5-50w/w%。(16)根据(1)_(14)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述基于脂肪酸的离 子型液体的含量为5-25w/w% .(17)根据(1)_(16)中任一项所述的外用制剂组合物，其还包括摩尔量是其中所 包含的药物或其盐的量的至多2倍的有机酸或有机碱。(18)根据(1)_(17)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述酸性药物是 NSAID。(19)根据(18)所述的外用制剂组合物，其中所述NSAID选自吲哚美辛 (indomethacin),氟比洛芬(flurbiprofen),依托度酸(etodolac),布洛芬(ibuprofen), 洛索洛芬(Ioxoprofen)，酮洛芬(ketoprofen)，和双氯芬酸(diclofenac)。(20)根据(1)_(17)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述碱性药物是局部
6麻醉药、肌肉松弛药、镇痛药、或阿片样镇痛药。(21)根据(20)所述的外用制剂组合物，其中所述局部麻醉药是利多卡因 (Iidocaine)0(22)根据(20)所述的外用制剂组合物，其中所述肌肉松弛药是乙哌立松 (eperisone)0(23)根据(20)所述的外用制剂组合物，其中所述镇痛药是曲马多(tramadol)。(24)根据(20)所述的外用制剂组合物，其中所述阿片样镇痛药是吗啡 (morphine)。(25)根据(7)所述的外用制剂组合物，其中所述给质子溶剂是醇溶剂。(26)根据(7)所述的外用制剂组合物，其中所述受质子溶剂是脂肪酸酯。(27)根据(25)所述的外用制剂组合物，其中所述醇溶剂选自乙醇、异丙醇、和丙二醇。(28)根据(26)所述的外用制剂组合物，其中所述脂肪酸酯是肉豆蔻酸异丙酯或
癸二酸二乙酯。(29)根据(13)所述的外用制剂组合物，其中所述有机酸选自乙酸、油酸和乙酰丙酸。(30)根据(1)_(29)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述药物或其盐的含 量为 0. 5-30w/w%。(31)根据(1)_(30)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述基于脂肪酸的离 子型液体以所述药物或其盐的量的0. 3-20倍的摩尔量存在。(32)根据(1)_(30)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述基于脂肪酸的离 子型液体以所述药物或其盐的量的3-20倍的摩尔量存在。(33)根据(17)所述的外用制剂组合物，其中所述有机碱选自二异丙醇胺、三异丙
醇胺、二乙醇胺、和三乙醇胺。(34)根据(14)所述的外用制剂组合物，其中所述吡咯烷酮衍生物为N-甲 基-2-吡咯烷酮。(35)包括根据(1)_(34)中任一项所述的外用制剂组合物的贴剂制剂，其用苯乙 烯_异戊二烯_苯乙烯共聚物作为贴剂基质而配制。(36)包括根据(1)_(34)中任一项所述的外用制剂组合物的软膏制剂，其用 Plastibase作为软膏基质而配制。(37)用于酸性药物或碱性药物或其盐的经皮吸收促进剂，其包括基于脂肪酸的离 子型液体作为活性成分，所述基于脂肪酸的离子型液体包括具有5-20个碳原子的脂肪酸 和具有4-12个碳原子的有机胺化合物。(38)根据(37)所述的经皮吸收促进剂，其中所述具有4_12个碳原子的有机胺化 合物是具有一个以上羟基的烷基胺。(39)根据(37)或(38)所述的经皮吸收促进剂，其中所述脂肪酸是异硬脂酸。(40)根据(37)-(39)中任一项所述的经皮吸收促进剂，其中所述有机胺化合物是
二异丙醇胺或三异丙醇胺。(41)根据(37)所述的经皮吸收促进剂，其意欲提高酸性药物或其盐的经皮吸收，其中所述基于脂肪酸的离子型液体是基于异硬脂酸的离子型液体。(42)根据(37)所述的经皮吸收促进剂，其意欲提高碱性药物或其盐的经皮吸收， 其中所述基于脂肪酸的离子型液体是基于癸酸的离子型液体。(43)异硬脂酸和具有4-12个碳原子的有机胺化合物的等摩尔盐。(44)根据(43)所述的等摩尔盐，其中所述有机胺化合物是具有一个以上羟基的 烷基胺化合物。(45)根据(43)或(44)所述的等摩尔盐，其中所述有机胺化合物是二异丙醇胺或 二乙醇胺。发明优点本发明所述的包含药物的外用制剂组合物，其包括具有5-20个碳原子的基于脂 肪酸的离子型液体作为主要成分，可以通过加入所述基于脂肪酸的离子型液体的作用而稳 定该药物并且提高其经皮吸收能力。所述外用制剂组合物可以通过在其中形成簇离子组合 物，然后对其补充其它脂肪酸而进一步增强药物的经皮吸收能力。因此，本发明的外用制剂 组合物可以通过将药物溶解在基于脂肪酸的离子型液体中形成簇离子组合物，然后通过溶 剂化等进行控制，而获得先前认为具有极差经皮吸收能力的药物的极佳的经皮吸收能力。从这些观点来看，本发明的组合物可以应用于各种外用制剂，如液体制剂，软膏和 贴剂。此外，还可以制备包括配制在其中的本发明的组合物的基质型贴剂，以提供表现出有 利的经皮吸收能力的药物产品。附图简述

图1是显示对于本发明的外用制剂组合物的经皮吸收能力评估检测的结果的图 表；图2是显示测量异硬脂酸_ 二异丙醇胺等摩尔盐的IR光谱的结果的图表；和图3是显示测量异硬脂酸-三异丙醇胺等摩尔盐的IR光谱的结果的图表。实施发明的最佳方式_本发明的第一方面_本发明的第一方面涉及一种包括药物或其盐的外用制剂组合物。在本说明书中，术语“药物”是指表现为酸性的药物("酸性药物")或表现为碱 性的药物(“碱性药物")。在本说明书中，“酸性药物"是作为官能团具有羧酸并且作为化合物表现为酸 性的药物。所述酸性药物是指，例如非类固醇消炎药(NSAIDs)，如吲哚美辛，酮洛芬，布洛 芬，氟比洛芬，双氯芬酸，依托度酸，和洛索洛芬；抗过敏药，如曲尼司特(tranilast)，色甘 酸(cromoglycic acid)，和吡嘧司特(pemirolast)；催眠镇静药/抗焦虑药，如异戊巴比妥 (amobarbital)，司可巴比妥(secobarbital)，和苯巴比妥(phenobarbital)；和肌肉松弛 药，如丹曲林(dantrolene)和mibacline。其优选的实例可以包括吲哚美辛，氟比洛芬，酮 洛芬，依托度酸，布洛芬，洛索洛芬，和双氯芬酸。在本发明中，“碱性药物"是作为官能团具有伯胺、仲胺、或叔胺结构且作 为化合物表现出碱性的药物。所述碱性药物的实例可以包括局部麻醉药，如利多卡 因，二丁卡因(dibucaine)，布比卡因(bupivacaine)，普鲁卡因(procaine)，甲哌卡因 (m印ivacaine)，布比卡因(bupivacaine)，和丁卡因(tetracaine)；抗组胺药，如苯海拉明(diphenhydramine)；镇痛药，如曲马多；镇痉药，如乙哌立松(印erisone)；肌肉松弛 药，如托哌酮(tolperisone)；止咳药，如右美沙芬(dextromethorphan)；乙酰胆碱酯酶 抑制剂，如多奈哌齐(don印ezil)；和阿片样阵痛药，如吗啡，可待因(codeine)，纳洛酮 (naloxone)，和芬太尼(fentanyl)。其优选的实例可以包括利多卡因，托哌酮，布比卡因，乙 哌立松，曲马多，吗啡，和多奈哌齐。 在本说明书中，“(药物或)其盐”是指使用在制药学上可以用在外用制剂应用中 的碱由酸性药物制备的盐或使用在制药学上可以用在外用制剂应用中的酸由碱性药物制 备的盐。此处所用的碱的实例可以包括无机碱，如碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠和氢 氧化钾)；和有机碱，如线性或环化的烷基胺(例如，正辛胺，正己胺，哌嗪(piperazine)， 哌啶(piperidine)，和胡椒基胺(piperonylamine))，羟基取代的线性或支化或环化烷基 胺化合物(例如，二乙醇胺，三乙醇胺，二异丙醇胺，三异丙醇胺，3- 二甲基氨基-1-丙胺， 和N-羟乙基吡咯烷)，和芳烷基胺(例如，苄胺)。此处所用的酸的实例可以包括无机酸， 如盐酸和硫酸；和有机酸，如具有1-4个碳原子的低级烷基羧酸(例如，乙酸和丙酸)，具有 5-10个碳原子的中级脂肪酸(例如，癸酸，辛酸，和癸酸)，具有11-20个碳原子的饱和的或 不饱和的高级脂肪酸(例如，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，异硬脂酸，和油酸)，和烷 基磺酸(例如，甲烷磺酸和樟脑磺酸)。
此外，可以使用酸性药物和碱性药物的盐。药物或其盐的含量可以设定为适当的量，如果需要，且优选为0.5-30w/w%。含量 的更优选实例可以包括l-20w/w%。在本说明书中，术语"采用离子型液体形式的盐"是指，在作为“其盐”所示例的 那些中，在室温下为液体的盐。其对于酸性药物的实例可以包括下述a)吲哚美辛的离子型液体二丁卡因盐，苯海拉明盐，曲马多盐，乙哌立松盐，托哌酮盐，右美沙芬盐，多奈哌 齐盐，二乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二异丙醇胺盐，三异丙醇胺盐，和3- 二甲基氨基-1-丙胺
^Tt.，b)酮洛芬的离子型液体利多卡因盐，二丁卡因盐，苯海拉明盐，曲马多盐，乙哌立松盐，托哌酮盐，右美沙 芬盐，多奈哌齐盐，二乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二异丙醇胺盐，三异丙醇胺盐，和3- 二甲基氨 基-1-丙胺盐，c)氟比洛芬的离子型液体利多卡因盐，二丁卡因盐，苯海拉明盐，曲马多盐，乙哌立松盐，托哌酮盐，右美沙 芬盐，多奈哌齐盐，二乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二异丙醇胺盐，三异丙醇胺盐，和3- 二甲基氨 基-1-丙胺盐，d)双氯芬酸的离子型液体二丁卡因盐，苯海拉明盐，乙哌立松盐，托哌酮盐，右美沙芬盐，多奈哌齐盐，二乙 醇胺盐，三乙醇胺盐，二异丙醇胺盐，三异丙醇胺盐，和3- 二甲基氨基-1-丙胺盐，e)依托度酸的离子型液体利多卡因盐，二丁卡因盐，苯海拉明盐，曲马多盐，乙哌立松盐，托哌酮盐，右美沙 芬盐，多奈哌齐盐，二乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二异丙醇胺盐，三异丙醇胺盐，和3- 二甲基氨基-ι-丙胺盐，和f)洛索洛芬的离子型液体二丁卡因盐，二丁卡因盐，布比卡因盐，苯海拉明盐，曲马多盐，乙哌立松盐，托哌 酮盐，右美沙芬盐，多奈哌齐盐，二乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二异丙醇胺盐，三异丙醇胺盐，和 3_ 二甲基氨基-1-丙胺盐。在本说明书中，术语"具有5-20个碳原子的基于脂肪酸的离子型液体"通过具 有5-20个碳原子的脂肪酸和有机胺化合物之间的反应获得，并且指脂肪酸和有机胺化合 物的盐和/或平衡混合物。具有5-20的碳原子的脂肪酸的实例可以包括具有5-10个碳 原子的中级脂肪酸，如癸酸，辛酸，和癸酸；和具有11-20个碳原子的饱和的或不饱和高级 脂肪酸，如月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，异硬脂酸，和油酸。其优选的实例可以包括癸 酸，肉豆蔻酸，异硬脂酸，和油酸。此外，可以适当地使用这些酸中的多种来制备本发明的离 子型液体。本发明的基于脂肪酸的离子型液体的含量还与所用的药物或其盐的量有关。因 此，当所用的药物量很少时，所述基于脂肪酸的离子型液体仅以少量使用。在本发明中，所 述含量的实例可以包括5-50w/w%。所述含量的更优选的实例可以包括5-25w/w%。与所用的药物或其盐的量相比，所述基于脂肪酸的离子型液体优选以所述药物或 其盐的量的0. 3-20倍的摩尔量存在。所述量之间的比例的更优选的实例可以包括3-20-倍 摩尔。在本说明书中，“有机胺化合物"是通过与具有5个以上碳原子的脂肪酸反应形 成所述基于脂肪酸的离子型液体的有机碱。在这一情形中，所述有机碱的实例可以包括 取代的或未取代的线性或支化烷基胺化合物，烷基胺化合物，如正辛胺，正己胺，二乙醇胺， 三乙醇胺，二异丙醇胺，三异丙醇胺，3- 二甲基氨基-1-丙胺，2-氨基-2-甲基-1-丙醇，和 2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇；取代的或未取代的环化烷基胺化合物，诸如哌嗪，哌啶， 胡椒基胺，和N-羟乙基吡咯烷；取代的或未取代的芳烷基胺化合物，如苄胺；和取代的或未 取代的杂芳香胺化合物，如1-乙基-3-甲基-咪唑。可以使用羟基、卤素原子(例如，氯或 溴)、或可以被羟基或卤素原子取代的具有1-5个碳原子的低级烷基作为取代基。有机碱的 优选实例可以包括羟基_取代的线性或支化烷基胺化合物。其更优选的实例可以包括二乙 醇胺，三乙醇胺，二异丙醇胺，和三异丙醇胺。在本说明书中，术语"具有4-12个碳原子的有机胺化合物"是指，在上文示例的 有机胺化合物中，具有4-12个碳原子的那些。其优选的实例可以包括羟基_取代的线性或 支化烷基胺化合物。其更优选的实例可以包括二乙醇胺，三乙醇胺，二异丙醇胺，和三异丙 醇胺，如上所述。本发明的基于脂肪酸的离子型液体意指脂肪酸和有机胺化合物的盐和/或等摩 尔的混合物，如上所述。从IR光谱来看，脂肪酸和有机胺化合物的等摩尔反应产物是盐还 是平衡混合物受所述脂肪酸和所述有机胺化合物之间的PKa差别的影响。从IR光谱看来， 对于形成脂肪酸和有机胺化合物的等摩尔盐，脂肪酸和有机胺化合物之间的PKa差别优选 约为4。当pKa差别近似约为3时，获得平衡混合物，其中所用的脂肪酸中的一半量形成盐。由于认为脂肪酸具有约4. 5-4. 9的几乎是恒定的pKa，从IR光谱看来，脂肪酸和 有机胺化合物的等摩尔反应产物是盐还是平衡混合物，可能主要根据有机胺化合物的PKa来确定。因此，当使用PKa为约8. 5以上的有机胺化合物(例如，二异丙醇胺或二乙醇胺) 时，形成盐，如图2所示。相反，当使用pKa为约8. 5以下的有机胺化合物(例如，三异丙醇 胺或三乙醇胺)时，形成平衡混合物，如图3所示。在本说明书中，术语"非水性外用制剂组合物"是指不添加水的外用制剂组合 物。具体地，所述非水性外用制剂组合物是指包括非水性化合物如药物、基于脂肪酸的离子 型液体、和有机溶剂的组合物。因此，忽略(或不考虑)附着在或吸附在所述药物、所述基 于脂肪酸的离子型液体、所述有机溶剂等上的水分。通常，所述酸性药物或所述碱性药物通常以无机盐形式存在，并且因此在非水性 有机溶剂中溶解性极差。因此，为了溶解并且配制其无机盐，通常使用其无机盐易于溶解在 其中的含水制剂。然而，在使用该含水制剂的情形中，不能避免药物的水解。所述含水制剂 极大地影响药物的稳定性。因此，在使用非水性药物制剂的情形中，该制剂可以有利于提高 药物的稳定性。在本发明中，通过使用具有5个以上碳原子的基于脂肪酸的离子型液体，甚至可 以溶解在有机溶剂中溶解性极差的药物或其盐。因此，可以容易地制备具有非水性制剂的 外用制剂。结果，归因于所述非水性制剂，药物的稳定性得以提高。另外，药物在非水性溶 液中进一步形成簇离子组合物，并且因此提高了经皮吸收能力。因此，非水性药物制剂对于使用本发明的基于脂肪酸的离子型液体配制药物制剂 是优选的。在本说明书中，“有机溶剂"是指作用于溶解和溶剂化由药物和基于脂肪酸的离 子型液体形成的簇离子组合物的那些。优选地，所述有机溶剂影响皮肤表面，从而提高经皮 吸收能力。例如，作用于溶解和溶剂化簇离子组合物的所述有机溶剂优选是给质子溶剂和 受质子溶剂的组合，其可以基于氢键建立溶剂化作用(solvation)。在本说明书中，“给质子溶剂"是指倾向于贡献质子从而可以建立氢键的溶剂。 其实例可以包括有机酸和醇溶剂。醇溶剂的实例可以包括高级醇，如苯甲醇，月桂醇，十四 醇，十六醇，十八醇，十六醇十八醇混合物，和2-辛基十二醇；具有1-10个碳原子的低级醇， 如乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，戊醇，辛醇，和十二醇；和多元醇，如乙二醇，甘油，丙二醇，和 1，3-亚丁基醇(l，3-butylene alcohol) 0其优选的实例可以包括乙醇，异丙醇，乙二醇，和 丙二醇。有机酸的实例可以包括一元羧酸，如乳酸，丙酸，癸酸，山梨酸，水杨酸，桔酸，乙 酸，丁酸，戊酸，乙酰丙酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，硬脂酸，异硬脂酸，和油酸；二羧酸，如己 二酸，马来酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，苯二甲酸，间苯二酸，对苯二酸，苹果 酸，和癸二酸；以及三羧酸，如柠檬酸。可以使用其它药用有机酸。有机酸的优选实例可以 包括乙酸，油酸，乙酰丙酸，癸酸，肉豆蔻酸，和山梨酸。在本说明书中，“受质子溶剂"是指倾向于接受质子从而可以建立氢键的溶 剂。其实例可以包括醚，如THF，丁醚，和聚乙二醇甲醚；酮，如甲基异丁酮；低级烷基羧 酸酯，如乙酸乙酯，乙酸丙酯，和丁酸乙酯；脂肪酸酯，如癸二酸二乙酯，肉豆蔻酸异丙酯， 己二酸二异丙酯，棕榈酸肉豆蔻酯，硬脂酸十八酯，肉豆蔻酸十四酯，油酸甘油三酯，二十四 酸蜡酯(ceryl lignocerate)，蜡酸紫胶蜡酯(lacceryl cerotate)，和紫胶蜡酸三十二酯 (lacceryl laccerate)；碳酸酯，如异丙二醇碳酸酯；和植物油，如橄榄油和椰子油。其优选的实例可以包括脂肪酸酯，如肉豆蔻酸异丙酯和癸二酸二乙酯；和植物油，如椰子油和橄 榄油。在本说明书中，术语"吡咯烷酮衍生物"是指具有吡咯烷酮骨架的化合物，如 2-吡咯烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮，5-甲基-2-吡咯烷酮，1，5-二甲基-2-吡咯烷酮，和 1-乙基-2-吡咯烷酮。其优选的实例可以包括N-甲基-2-吡咯烷酮。在本说明书中，术语"有机酸"的实例可以包括一元羧酸，如乳酸，丙酸，癸酸， 山梨酸，水杨酸，桔酸，乙酸，丁酸，戊酸，乙酰丙酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，硬脂酸，异硬脂 酸，和油酸；二羧酸，如己二酸，马来酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，苯二甲酸，间 苯二酸，对苯二酸，苹果酸，和癸二酸；以及三羧酸，如柠檬酸。可以使用其它药用有机酸。 有机酸的优选实例可以包括乙酰丙酸，癸酸，肉豆蔻酸，和山梨酸。所用的有机酸的量为总 量的1-10重量％，优选1-5重量％。在本说明书中，术语"有机碱"指与上述示例的有机胺化合物相同。根据目的，可 以使用与所述有机胺化合物不同的那些。_本发明的第二方面_本发明的第二方面涉及一种包含本发明的组合物的外用制剂。在本说明书中，术语"基质"指在除了制剂中的活性成分之外的添加剂中的用于 形成所述制剂的基质添加剂。用于软膏的基质的实例包括凡士林、液体石蜡和Plastibase。用于乳膏的基质的实例包括含油乳剂(例如，角鲨烧，液体石赌，凡士林，羊毛脂， 固体石蜡，和蜂蜡)，水，表面活性剂，湿润剂等。用于液体制剂的基质的实例包括醇(例如，异丙醇，乙醇，丙二醇，和甘油)、脂肪 和油(例如，橄榄油和大豆油)、以及水的混合溶液。在贴剂中使用粘合剂作为基质。此处所述的粘合剂主要由高弹体和增粘剂、软化 剂、填充剂、抗氧化剂等的组成。特别地，如果需要，软化剂、填充剂、和抗氧化剂可以适当地 增加或减少或省略。高弹体的实例可以包括合成橡胶，如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段(以下，称 为SIS)共聚物，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-乙烯-丁二烯橡胶-苯乙 烯嵌段共聚物，苯乙烯-丁二烯橡胶，聚异戊二烯，聚异丁烯，聚丁烯，丁基橡胶，和硅橡胶； 丙烯酸树脂，如聚丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸甲酯；以及天然橡胶。其优选的实例包括包含 橡胶聚合物的那些，如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-丁二烯橡胶，聚丁 烯，聚异戊二烯，丁基橡胶，和天然橡胶作为基质的那些。这些高弹体可以单独使用或以它 们中的两种以上组合使用。此外，树脂膜可以单独使用或者作为它们中的两种以上的层使 用。增粘剂是指脂环烃树脂，多萜树脂，脂族烃树脂，聚苯乙烯树脂，松香，氢化松香， 等等。其优选的实例可以包括脂环烃树脂。软化剂的实例可以包括石油软化剂，如加工油和低分子聚丁烯；和脂肪油软化 剂，如蓖麻油和椰子油；和纯化的羊毛脂。填充剂的实例可以包括氧化锌，氧化钛，碳酸钙，和硅酸。抗氧化剂的实例可以包括二丁基羟基甲苯(dibutylhydroxytoluene)(以下，称 为 BHT)，4，4- 二氧二苯(4，4-dioxydiphenyl)，和 EDTA_2Na。
本发明的可经皮吸收外用制剂可以作为各种剂型的外用制剂经皮应用。外用制 剂的所述剂型的实例可以包括液体制剂，凝胶，软膏，乳膏，洗液，搽剂，贴剂，和贮藏库型贴 剂。这些剂型可以通过采用通常所用的制药方式生产。_本发明的第三方面_本发明的第三方面涉及基于脂肪酸的离子型液体作为经皮吸收促进剂的应用。所 述基于脂肪酸的离子型液体可能作为表面活性剂起作用，其获得分成两层的有机溶剂的均 勻性，并且与酸性药物或碱性药物相互作用从而在溶液中形成簇离子组合物。此外，这一簇 离子组合物可能起作用提高皮肤的渗透性。结果，所述基于脂肪酸的离子型液体起酸性药 物或碱性药物的新型经皮吸收促进剂的作用。为了增强其作为表面活性剂的功能，所述基于脂肪酸的离子型液体优选包含具有 10个以上碳原子的脂肪酸。所述脂肪酸的实例可以包括癸酸，肉豆蔻酸，和异硬脂酸。为了增强作为经皮吸收促进剂的功能，在酸性药物的情形中，例如，优选地分别使 用高级脂肪酸(例如，异硬脂酸或油酸)和具有羟基的烷基胺化合物作为脂肪酸和有机胺 化合物。在游离的碱性药物的情形中，所述脂肪酸优选为具有约10个碳原子的中级脂肪 酸，并且所述有机胺化合物优选地具有等于或弱于所述碱性药物的PKa的碱度。这样的有 机胺化合物的实例可以包括叔胺化合物，如三异丙醇胺和三乙醇胺。-发明的第四方面_本发明的第四方面涉及异硬脂酸的等摩尔盐。由于异硬脂酸具有约为4. 9的pKa， 所以必须使用PKa近似约为8. 9以上的有机胺化合物来形成其等摩尔盐。因此，所述有机 胺化合物的优选实例可以包括伯胺和仲胺化合物。其更优选的实例可以包括二异丙醇胺和
二乙醇胺。
实施例以下，将参考实施例和检测实施例更具体地描述本发明。然而，本发明绝不意欲限 于其。实施例1 包含酸性药物(吲哚美辛)的外用制剂组合物(1)吲哚美辛和其盐的组合物以及其经皮吸收能力称取100mg(0. 28mM)吲哚美辛，并且在制备其盐的情形中，向其中加入等摩尔量 的有机碱等。此外，向其中加入作为基于脂肪酸的离子型液体的异硬脂酸/二异丙醇胺 (SDE/PG)，从而调整总量至lg。直接使用该样品。备选地，将样品用溶剂稀释4倍，以制备 4ml的溶液(吲哚美辛浓度2. 5% )。量取100 μ 1溶剂-稀释的溶液，并且使用Franz-池 (Franz-cells)按照检测实施例1进行皮肤渗透性检测。如下表1所示，使用有机碱和碱性 药物制备了吲哚美辛的盐。以这种方式，以下表1的组成(数值表示)制备包含溶解在基于脂肪酸的 离子型液体中的吲哚美辛或吲哚美辛等摩尔盐的外用制剂组合物，并且评估其经皮吸收能 力。基于在检测开始后6小时渗透的累积量评估经皮吸收能力。结果也显示在下表1中。[表1] [注]#1经皮吸收能力(yg/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体异硬脂酸/DIADIA: 二异丙醇胺SDE:癸二酸二乙酯PG:丙二醇如这些结果所示，吲哚美辛的经皮吸收性很差，并且在不存在基于脂肪酸的离子 型液体的条件下，表现出低如约3 μ g/cm2的经皮吸收能力。然而，其溶解在所述离子型液 体中将经皮吸收能力提高约30倍，如173号检测所示。然而，日本药物赋形剂目录(2007年版)(Japanese PharmaceuticalExcipients Directory(2007 edition))具体指定了使用的脂肪酸如异硬脂酸和烷基胺化合物如二异 丙醇胺的上限。因此，必须减低使用的基于脂肪酸的离子型液体的浓度。然而，随着所用 的药物含量的增加，溶解和形成簇离子组合物所需要的基于脂肪酸的离子型液体的量也增 加。在本发明中，试验性设定基于脂肪酸的离子型液体在所述外用制剂组合物中的浓度，从 而调整至25%以下，并且在这种条件下进行后续研究。上述表1所示的本发明的组合物包含具有下述pKa的酸性和碱性物质。[表 2]
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[注]*1)假设等于乙哌立松的pKa在表1中，所述基于脂肪酸的离子型液体以是吲哚美辛的量的约为7倍至8倍的 摩尔量存在。此外，关于pKa，吲哚美辛盐在具有低于或等于所述基于脂肪酸的离子型液体 中的碱(二异丙醇胺)的PKa的pKa时，引起碱交换反应。因此，在156、161、177、和158号 检测中的本发明的外用制剂组合物中可能形成主要由二异丙醇胺盐组成的簇离子组合物。 所述簇离子组合物的经皮吸收能力将影响所述外用制剂组合物的经皮吸收能力。(2)基于脂肪酸的离子型液体中的碱的类型及其对经皮吸收能力的影响为了评估吲哚美辛簇离子组合物中的碱结构部分交换对经皮吸收能力的影响，按 照上段(1)的方法，以下表3的组成制备吲哚美辛外用制剂组合物。使用Franz-池 按照检测实施例1评估该组合物的经皮吸收能力。基于开始检测后6小时渗透的累积量评 估经皮吸收能力。结果也显示在表3中。[表 3] [注]#1经皮吸收能力(yg/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体DEA: 二 乙醇胺TIA:三异丙醇胺TEA:三乙醇胺缩写DIA，SDE，和PG如上述定义。根据这些结果，即使在基于异硬脂酸的离子型液体中，有机胺化合物在仲胺(二 异丙醇胺和二乙醇胺)与叔胺(三异丙醇胺和三乙醇胺)之间改变，在这4种类型的离子 型液体中的这种改变对经皮吸收能力影响很小。在它们之间，吲哚美辛的经皮吸收能力几 乎是相同的(约为lOOyg/cm2)。主要由吲哚美辛的二异丙醇胺盐、二乙醇胺盐、三异丙醇胺盐、或三乙醇胺盐组成 的簇离子组合物在溶液中形成。这些簇离子组合物的经皮吸收能力将影响表3的外用制剂 组合物的经皮吸收能力。然而，证明了对于酸性药物吲哚美辛，碱的变化不显著影响经皮吸 收能力。(3)基于脂肪酸的离子型液体中的酸的类型及其对经皮吸收能力的影响为了评估吲哚美辛簇离子组合物中的酸结构部分交换对经皮吸收能力的影响，按 照段(1)的方法，以下表4的组成制备吲哚美辛外用制剂组合物。。使用Franz-池 按照检测实施例1评估该组合物的经皮吸收能力。基于开始检测后6小时渗透的累积量评 估经皮吸收能力。结果也显示在表4中。[表 4] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体缩写DIA，DEA, TIA, SDEjP PG 如上所定义。#3分成两层SDE/PG溶剂倾向于分成两层，并且最终以约为9 1的SDE PG比例均勻混合。 此外，证实处于1 1的SDE PG比例的这样的溶剂通过加入给定量的基于脂肪酸的离子 型液体而成为均勻的溶液，原因在于该离子型液体对其起如同表面活性剂的作用。具体地， 发现在对于1份SDE PG比例为1 1的溶剂存在0.2或更多份的离子型液体的条件下， 获得均勻的溶液。如同表面活性剂的作用在使用高级脂肪酸如异硬脂酸时是很强的，但是在使用癸 酸时不强。表明乙酰丙酸导致更弱得多的作用。例如，表明异硬脂酸使得处于SDE PG比 例为1 1的溶液成为均勻的，不分成两层，只要所述离子型液体的量为0. 16份以上。因此，在这些条件下评估所述基于脂肪酸的离子型液体中的酸结构部分改变的均 勻性。在使用基于乙酰丙酸的离子型液体的情形中，溶液不成为均勻的溶液，并且分成两 层。在溶液中，吲哚美辛形成二异丙醇胺盐的簇离子组合物。该簇离子组合物包含脂 肪酸如异硬脂酸，其将极大地影响所述簇离子组合物的稳定性或经皮吸收能力。上述结果 支持这种观点，并且所述基于脂肪酸的离子型液体可以促进经皮吸收能力，如下述[表 5] >[癸酸盐]>[油酸盐]>[乙酰丙酸盐] 经皮吸收能力32 1
(将由基于油酸的离子型液体导致的经皮吸收能力定义为1。)由于认为SDE/PG系统倾向于分成两层，因此使用低级醇如乙醇或异丙醇，而不是 使用PG，可以避免这样的分成两层。备选地，如在下述段(5)所示，表明使用MIP/乙醇系统 进一步提高经皮吸收能力。(4)酸性药物(吲哚美辛)的盐形成(离子型液体形式)程度及其对经皮吸收能 力的影响(加入到吲哚美辛中的碱量及其作用)按照段(1)，增加关于吲哚美辛的量加入的二异丙醇胺的量，以使溶液中的平衡反 应移动，从而形成吲哚美辛的盐。以这种方式，制备离子型液体形式程度不同的簇离子组合物，并且研究其经皮吸收能力。按照下表6的组成制备外用制剂组合物，并且按照 检测实施例1评估其经皮吸收能力。基于在检测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸 收能力。结果显示在下表6中。[表 6] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)DIA 二异丙醇胺在173号检测中，由于2. 5%吲哚美辛(2. 5g相当于7mM)和22. 5%离子型液体 (22. 5g相当于53. 9mM)，二异丙醇胺以是吲哚美辛的量的约8倍的摩尔量存在。由于吲哚 美辛和异硬脂酸分别具有4. 2和约4. 9的pKa，溶液中大部分的吲哚美辛可能采用二异丙醇 胺盐形式。经皮吸收能力随着加入的二异丙醇胺的量增加而提高，并且在以相对于吲哚美辛 的量，等摩尔至2倍摩尔量加入二异丙醇胺的范围内中达到峰值。发现过量的碱抑制经皮 吸收。根据这些结果，在加入的胺量至多3倍摩尔量的范围内，经皮吸收能力近似约为 100 μ g/cm2)。这会受主要由在溶液中形成的吲哚美辛的二异丙醇胺盐组成的簇离子组合 物(异硬脂酸等也参与其中)的经皮吸收能力的影响。(5)溶剂改变对经皮吸收的影响前段的结果表明在较高程度的吲哚美辛盐形成(簇离子组合物)时获得更高的经皮吸收能力。此外，段(3)的结果提示乙醇作为容易均勻混合的溶剂替代PG的可能性。因 此，选择该溶剂来研究溶剂化的簇离子组合物的经皮吸收能力。按照段⑴的方法，以下表 7的组成)制备外用制剂组合物，并且按照检测实施例1评估其经皮吸收能力。基 于在检测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果显示在下表7中。[表7] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)缩写DIA，SDE，PG，和MIP如上述定义。这些结果表明通过将溶剂系统由SDE/PG系统改变为MIP/乙醇系统，经皮吸收能 力提高9倍以上。此外，由于均勻的溶液，加入的基于脂肪酸的离子型液体的量也可以减少。在D522 号检测中，只要以相对于采用离子型液体形式的药物的量约1. 7倍摩尔量加入基于脂肪酸 的离子型液体，就可以获得高经皮吸收能力。加入更多量的基于脂肪酸的离子型液体似乎 不对经皮吸收能力具有显著影响，如在D521号检测中所示。(6)酸性药物(吲哚美辛)的盐中所用的碱类型和由此引起经皮吸收改变制备吲哚美辛和有机碱的等摩尔盐(包括离子型液体)，并且将其溶解在基于脂 肪酸的离子型液体中，从而形成簇离子组合物，然后研究其经皮吸收能力。按照段(1)的方 法，以下表8的组成)制备外用制剂组合物，并且按照检测实施例1评估其经皮吸收 能力。基于在检测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果显示在下表8中。[表 8]
[注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)缩写DIA，SDE，PG，和MIP如上述定义。如这些结果所示，与161号检测的二异丙醇胺盐比较，所有的胺盐均没有有利的 经皮吸收能力。然而，201和378号检测的结果表明，如在段(5)中，通过将溶剂由SDE/PG 系统改变为MIP/乙醇系统，极大提高了经皮吸收能力。
溶剂改变极大改变经皮吸收能力的一个可能的原因在于，在溶液中形成的簇离子 组合物被溶剂化，并且这种溶剂化的簇离子组合物极大地影响经皮吸收能力。另一个可能 的原因，例如，溶剂本身影响皮肤表面，从而极大地改变药物通过该皮肤表面的渗透。提示下述作为SDE/PG溶剂系统中吲哚美辛有机胺盐的低经皮吸收能力的原因 在上表8所示的本发明的组合物中存在具有下文所示的pKa的酸和有机胺化合物。所述有 机胺化合物中的任一种具有高于二异丙醇胺的碱度的碱度。因此，在溶液中几乎不发生与 所述基于脂肪酸的离子型液体中的碱(二异丙醇胺)的碱交换。相反，可能主要形成主要 由各种胺盐组成的簇离子组合物。[表 9] [注]由陶氏化学公司(DOW Chemical Company)公布的数值记述为链烷醇胺的pKa。*1)假设等于正庚胺的pKa(pKa 10. 66)。因此，表8的结果表明具有在基于SDE/PG的溶液中形成的不同类型的胺盐的簇离 子组合物的经皮吸收能力低于具有161号检测的二异丙醇胺盐的簇离子组合物的经皮吸 收能力。二异丙醇胺和这些不同类型的有机胺化合物之间的比较表明化合物在脂肪溶解性 方面不同(log P值)。脂肪溶解性方面的这种不同可能是由于存在或不存在羟基以及羟基 的数目。例如，具有一个羟基的化合物，如N-羟乙基吡咯烷，产生很差的经皮吸收能力，而 具有三个羟基的有机胺化合物倾向于产生更有利的经皮吸收能力，如表3的结果所示。总之，用于与酸性药物形成盐的有机胺化合物优选具有多个羟基取代。结果，具有羟基的有机胺化合物可以容易地参与氢键，以使得适当的簇离子组合物在溶液中形成并溶 剂化，以产生可经皮吸收的组合物。实施例2:包含酸性药物(氟比洛芬)的可经皮吸收的 组合物按照实施例1⑴，使用氟比洛芬，根据下表10的组成)，制备外用制剂组合 物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检 测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表10中。[表10] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体异硬脂酸/DIA缩写DIA，SDE，PG，和MIP如上述定义。形成离子型液体的氟比洛芬或其利多卡因盐又溶解在基于脂肪酸的离子型液体 中，从而形成簇离子组合物。所得到的组合物具有增加至多几乎80倍的经皮吸收能力。氟 比洛芬的PKa为3. 78，并且是比异硬脂酸(约4. 9)强的酸。因此，可能在溶液中形成主要 由氟比洛芬的二异丙醇胺盐组成的簇离子组合物。因此，151，118，和122号检测表现出彼 此非常接近的经皮吸收能力。此外，溶剂由SDE改变为MIP没有极大地影响经皮吸收能力，如在118和122号检 测中所示。这些结果表明，在受质子溶剂中的溶剂类型的改变对其没有显著影响。此外，给质 子溶剂的改变似乎对经皮吸收能力具有较强的影响，如表7的D522号检测等所示。
实施例3 包含酸性药物(依托度酸)的可经皮吸收的组合物按照实施例1 (1)，使用依托度酸，根据下表11的组成)，制备外用制剂组合 物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检 测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。 结果也显示在下表11中。[表11] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2离子型液体异硬脂酸/DIA#3来自5种类型的NSAIDs (酮洛芬，氟比洛芬，依托度酸，吲哚美辛，和洛索洛芬) 的混合系统的数据。#4分成两层缩写DIA，SDEJP PG如上述定义。依托度酸/利多卡因等摩尔盐形成离子型液体。该离子型液体又溶解在基于脂肪 酸的离子型液体中，从而形成簇离子组合物。所得到的组合物的经皮吸收能力增加至不含 所述基于脂肪酸的离子型液体的参照实施例40的经皮吸收能力的至多几乎为25倍。依托度酸是低酸性的，pKa为4. 5，但是具有高于异硬脂酸的酸度(约4. 9)的酸 度。因此，在溶液中主要形成主要由依托度酸的二异丙醇胺盐组成的簇离子组合物。因此， 139和140号检测表现出几乎相同的经皮吸收能力值。实施例4 包含酸性药物(布洛芬)的可经皮吸收的组合物按照实施例1(1)，使用布洛芬，根据下表12的组成)，制备外用制剂组合 物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检 测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表12中。[表 12]
23 [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2离子型液体异硬脂酸/DIA#3分成两层缩写DIA，SDE，和PG如上述定义。布洛芬表现出4. 25的pKa，这与吲哚美辛的pKa值相似。由pKa，假设在溶液中形 成主要由布洛芬的二异丙醇胺盐组成的簇离子组合物，如在上述的吲哚美辛、氟比洛芬、或 依托度酸中。因此，所得到的组合物的经皮吸收能力提高至不含所述基于脂肪酸的离子型 液体的参照实施例172的经皮吸收能力的约13-19倍。实施例5 包含酸性药物(洛索洛芬)的可经皮吸收的组合物按照实施例1(1)，使用布洛芬，根据下表13的组成)，制备外用制剂组合 物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检 测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表13中。[表13] [注]
#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2离子型液体异硬脂酸/DIA#3分成两层缩写DIA，SDEJP PG如上述定义。洛索洛芬具有4. 20的pKa，这几乎与吲哚美辛或布洛芬的值相同。因此，可能在溶 液中形成主要由洛索洛芬的二异丙醇胺盐组成的簇离子组合物。因此，所得到的组合物的 经皮吸收能力提高至不含所述基于脂肪酸的离子型液体的参照实施例68的经皮吸收能力 的约5-13倍。实施例6 包含酸性药物(酮洛芬)的可经皮吸收的组合物按照实施例1(1)，使用酮洛芬，根据下表14的组成)，制备外用制剂组合 物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检 测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表14中。[表14] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2离子型液体#3分成两层缩写SDE，PG，和DIA如上述定义。酮洛芬具有3. 90的pKa，这几乎与氟比洛芬或利多卡因的值相同。因此，可能在溶 液中形成主要由酮洛芬的二异丙醇胺盐组成的簇离子组合物。因此，所得到的组合的经皮 吸收能力提高至不含所述基于脂肪酸的离子型液体的参照实施例40的经皮吸收能力的约 3-9 倍。实施例7 包含酸性药物(双氯芬酸)的可经皮吸收的组合物按照实施例1(1)，使用双氯芬酸，，根据下表15的组成)，制备外用制剂组 合物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在 检测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。
结果也显示在下表15中。[表15] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体异硬脂酸/DIA#3来自包含2. 5%的5种化合物酮洛芬，氟比洛芬，依托度酸，双氯芬酸，和吲哚美 辛中的每一种的混合系统的数据缩写DIA，TIA, SDE, PGjP MIP 如上述定义。
异硬脂酸，油酸/DIA，TIA的组成为异硬脂酸(6% )，油酸(7% )，DIA(3. 3% )， 和 TIA(4% )。双氯芬酸具有4. 0的pKa，而油酸和异硬脂酸具有约4. 9的pKa。因此，当将双氯 芬酸溶解在基于脂肪酸的离子型液体中时，在溶液中可能形成主要由双氯芬酸的二异丙醇 胺盐组成的簇离子组合物。因此，所得到的组合物的双氯芬酸经皮吸收能力提高至不含所 述基于脂肪酸的离子型液体的参照实施例7的经皮吸收能力的约5-10倍。如299号检测所示，甚至双氯芬酸钠盐溶解在所述基于脂肪酸的离子型液体(异 硬脂酸/ 二异丙醇胺)中，并且表现出高经皮吸收能力。在该情形中，也假设在溶液中形成 双氯芬酸的二异丙醇胺盐或利多卡因盐的簇离子组合物，同时还形成异硬脂酸钠盐，从而 使该溶液均勻。因此，可以表现出与306或307号检测的经皮吸收能力相似的经皮吸收能 力。实施例8 包含碱性药物(利多卡因)的可经皮吸收的组合物(1)利多卡因及其盐的经皮吸收能力按照实施例1 (1)，使用利多卡因，根据下表16的组成)，制备外用制剂组合 物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检 测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表16中。[表16] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体异硬脂酸/DIA#3来自包含2. 5 %的利多卡因、托哌酮、布比卡因、和乙哌立松中每一种的混合系 统的数据缩写DIA，SDEJP PG如上述定义。利多卡因或其有机酸盐溶解在基于脂肪酸的离子型液体中，从而在溶液中形成簇 离子组合物。与不含所述基于脂肪酸的离子型液体的参照实施例11或24的结果相比，所得 到的组合物的利多卡因经皮吸收能力在约3-5倍的范围内提高。具体地，在94号检测中， 利多卡因可能溶解在所述基于脂肪酸的离子型液体中，从而形成主要由利多卡因的异硬脂 酸盐组成的簇离子组合物。此外，如118，138，155，和140号检测所示，甚至通过使用多种类型的利多卡因盐， 经皮吸收能力提高至近似约100 μ g/cm2的值。下文所示的内容由上表16中所述的各种类 型的酸和碱的这些经皮吸收能力数据和PKa所提示(下表17)[表17] 具体地，关于pKa，组成利多卡因盐的各种类型的酸在溶液中引起与所述基于脂肪 酸的离子型液体的酸交换。例如，当使用利多卡因的氟比洛芬盐时，可能主要形成氟比洛芬 的二异丙醇胺盐。因此，利多卡因可能形成主要作为异硬脂酸盐的簇离子组合物。结果， 118，138，155，140号检测表现出与94号检测的经皮吸收能力相似的经皮吸收能力。特别 地，这必定可能表明利多卡因异硬脂酸盐的经皮吸收能力(约100 μ g/cm2)。(2)基于脂肪酸的离子型液体的类型及其对经皮吸收能力的影响表明利多卡因溶解在基于脂肪酸的离子型液体中，从而形成新的簇离子组合物， 其又极大地促进经皮吸收能力。因此研究所述基于脂肪酸的离子型液体的类型如下
a)基于脂肪酸的离子型液体中的酸的作用按照实施例1⑴，使用利多卡因，根据下表18的组成)，制备外用制剂组合 物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检 测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表18中。[表 18] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体#3分成两层缩写DIA，TEA，SDE，和PG如上述定义。在关于基于脂肪酸的离子型液体中的酸的作用的研究中，癸酸系统表现出比异硬 脂酸系统的经皮吸收能力更好的经皮吸收能力。基于乙酰丙酸的离子型液体具有弱表面活 性剂作用，并且不能阻止SDE/PG溶剂系统分成两层。关于基于脂肪酸的离子型液体中的碱 的作用，表明具有3个羟基的叔胺(三乙醇胺)产生更好的经皮吸收能力。在溶液中形成的异硬脂酸盐的簇离子组合物和癸酸盐的簇离子组合物之间的经 皮吸收能力的比较如在下表19中显示。该结果与表5所示的酸性药物的经皮吸收能力趋 向非常不同。[表 19][利多卡因的经皮吸收能力趋向] [癸酸盐]>[乙酰丙酸盐]>[异硬脂酸盐] 经皮吸收能力 4 2 1
(在基于脂肪酸/DIA的离子型液体中的经皮吸收能力的相对比率)b)基于脂肪酸的离子型液体中的碱的作用使用表现出高经皮吸收能力的基于癸酸的离子型液体，改变碱结构部分，来研究 其对经皮吸收能力的影响。以如上述相同的方式进行测量，并且按照下表20的组成(w/ w%),制备外用制剂组合物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经 皮吸收能力。基于在检测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表20中。[表 20] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体缩写DIA，TEA，SDE，和PG如上述定义。取决于在基于癸酸的离子型液体中所用的碱的类型，利多卡因的癸酸盐在溶液中 形成不同的簇离子组合物。因此，这些碱和利多卡因如在下表21中所示，按照pKa的顺序 排列。[表21] 当在基于癸酸的离子型液体中使用具有强于利多卡因的碱度的碱度的碱时，这些 碱表现出近似约为200 μ g/cm2的几乎相同的经皮吸收能力值，如在133，143，和146号检测 中所示。另一方面，当使用具有低于利多卡因的碱度的碱度的碱时，该碱表现出约300 μ g/ cm2的值，如在127号检测中所示。这些结果表明，在基于脂肪酸的离子型液体中的具有强于碱性药物的pKa的碱度 的碱没有显著促进经皮吸收能力。因此，证明了对于提高利多卡因的经皮吸收能力，包含具 有比利多卡因的碱度(PKa 7.86)弱的碱度的三乙醇胺作为碱的基于脂肪酸的离子型液体 是优选的。(3)不同类型的利多卡因盐对经皮吸收能力的影响证明了癸酸/三乙醇胺优选地作为用于经皮吸收利多卡因的基于脂肪酸的离子 型液体。因此，将不同类型的利多卡因等摩尔盐溶解在该离子型液体，从而在溶液中形成簇 离子组合物。研究加入到利多卡因中的不同类型的有机盐对经皮吸收能力的影响。按照实施例1 (1)，使用利多卡因，根据下表22的组成)，制备外用制剂组合 物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检 测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表22中。[表 22] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体缩写DIA，TEA, SDEjP PG 如上述定义。如在128号检测和123-127号检测中所示，当溶解在基于癸酸的离子型液体中时， 利多卡因和利多卡因的等摩尔有机酸盐的经皮吸收能力不同。特别地，在利多卡因的有机 酸盐溶液和仅有利多卡因的溶液之间的比较中，利多卡因的有机酸盐溶液产生更有利的经 皮吸收能力结果。此外，溶解在其中的利多卡因的有机酸盐的经皮吸收能力表现出约为300μ g/cm2 的值，如在123-127号检测中所示。这一结果表明组成该盐的有机酸类型的没有显著地影 响经皮吸收能力。因此，关于pKa，总结所述溶液中存在的各种类型的酸和碱，如下表23所示。[表23] 利多卡因和三乙醇胺具有几乎相同的pKa，并且癸酸以相对于组成利多卡因盐的 酸的量的约6-7倍的摩尔量存在。因此，在溶液中将在利多卡因和三乙醇胺之间发生交换 反应，由此导致较高的浓度，在该浓度下形成利多卡因的癸酸盐的簇离子组合物。此外，当 组成利多卡因有机酸盐的酸具有的PKa高于癸酸的pKa时(即，酸度强)，更有可能发生与 大量的三乙醇胺的碱交换。因此，当使用癸酸/三乙醇胺作为用于利多卡因的基于脂肪酸的离子型液体时， 可能在溶液中主要形成利多卡因癸酸盐的簇离子组合物。因此，每种利多卡因盐可以表现 出近似约为300 μ g/cm2的经皮吸收能力值。(4)利多卡因浓度(含量)对经皮吸收能力的影响通常，药物的经皮吸收能力倾向于依赖于药物的浓度(含量)。因此，为了验证这 一事实是否适用于利多卡因，制备具有2-20w/w%的利多卡因含量的组合物，并且研究经皮
32吸收能力的浓度_依赖性变化，如下所述。 按照实施例1(1)，根据下表24的组成(w/w%)，制备外用制剂组合物。使用 Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检测开始后6 小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。
结果也显示在下表24中。[表 24] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体缩写DIA，TEA, SDE, PG，和 MIP 如上述定义。如这些结果所示，表明在更高的利多卡因含量(浓度)获得更高的经皮吸收能力。在利多卡因含量为20% (其对应于85. 3mM)时，存在10. 3% (其对应于24. 8mM) 的基于油酸的离子型液体。因此，所述基于油酸的离子型液体以相对于利多卡因的量约0. 3 倍的摩尔量存在。然而，即使加入这样少量的基于油酸的离子型液体也产生提高经皮吸收 能力的作用，所述提高的经皮吸收能力约为下表25中251或252号检测所产生的经皮吸收 能力的两倍。[表 25]
43/47 [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体缩写DIA，TEA, SDE, PGjP MIP 如上述定义。上表25的结果进一步表明，取决于存在或不存在醇溶剂，利多卡因的经皮吸收能 力被极大地改变。特别地，存在醇溶剂将利多卡因的经皮吸收能力提高约3-4倍。这些结果证明给质子溶剂如醇溶剂与受质子溶剂如MIP或SDE的共存进一步提高 了药物的经皮吸收能力。实施例9 包含碱性药物(曲马多)的可经皮吸收的组合物(1)曲马多的经皮吸收能力当使用具有强于利多卡因的碱度(pKa 7. 86)的碱度的曲马多盐酸盐(pKa 9. 41) 时，盐酸必须利用具有强于曲马多的碱度的碱度的有机胺化合物除去，如上表21所示。因 此，选择具有高碱度的二异丙醇胺(PKa 9.00)作为用于基于脂肪酸的离子型液体的有机 胺化合物。结果，容易地形成曲马多和脂肪酸的簇离子组合物。因此，按照实施例1(1)，根 据下表26的组成)，制备外用制剂组合物。使用Franz-池测量并且评估该组合物 的经皮吸收能力。基于在检测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。 结果也显示在下表26中。[表洸] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体#3分成两层吡咯烷酮N-甲基-2-吡咯烷酮缩写DIA，TEA，SDEjP PG 如上述定义。如上表26所示，表明将盐酸曲马多溶解在基于脂肪酸的离子型液体(癸酸/ 二异 丙醇胺盐)中进一步提高经皮吸收能力。所述基于脂肪酸的离子型液体中的酸以相对于曲马多的量的约8-11倍的摩尔量 存在。此外，关于溶液中存在的碱的pKa，曲马多(pKa 9.41)具有强于二异丙醇胺(pKa 9. 00)的碱度的碱度。因此，由pKa和丰度，推论在360和362号检测中，在溶液中曲马多形成主要作为 癸酸盐的簇离子组合物。证明MIP/乙醇溶剂系统产生比SDE/PG溶剂系统更优选的经皮吸 收能力。还证明加入乙酰丙酸作为添加剂进一步提高了经皮吸收能力。(2)基于脂肪酸的离子型液体的改变对经皮吸收能力的影响a)脂肪酸改变及其影响研究了基于脂肪酸的离子型液体的类型对盐酸曲马多的作用。首先，改变所述基 于脂肪酸的离子型液体中的脂肪酸结构部分，从而评估经皮吸收能力。此外，与用于利多卡 因的溶剂系统不同，所用的溶剂系统为MIP/乙醇系统，其不表现出分成两层。以与上述相 同的方式，根据下表27的组成(w/w%)，制备外用制剂组合物。使用Franz-池按照检测实 施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检测开始后6小时渗透的累积量而 评估经皮吸收能力。结果也显示在下表27中。[表27] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体缩写DIA，DEA, TIA, SDEjP MIP 如上述定义。取决于所用的基于脂肪酸的离子型液体的类型，曲马多的经皮吸收能力极大地不 同。这种不同可能是基于在溶液中形成的簇离子组合物之间的经皮吸收能力的不同，如上 述。这些簇离子组合物将表现出如下表28所示的经皮吸收能力趋向。[表沘] 这种经皮吸收能力趋向与表19所示的利多卡因的趋向充分一致。这种趋向在所 用的碱性药物和所用的溶剂系统均不同的条件下获得。这提示在溶液中形成基于癸酸的簇 离子组合物对于提高碱性药物的经皮吸收能力是优选的。b)碱的改变及其影响为了研究有机胺化合物对基于癸酸的簇离子组合物的作用，根据下表29的组成 (w/V%)，使用不同类型的基于脂肪酸的离子型液体，制备外用制剂组合物。使用Franz-池 按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检测开始后6小时渗透 的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表29中。[表29]
[注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体缩写DIA，DEA, TIA, SDEjP MIP 如上述定义。基于脂肪酸的离子型液体以相对于盐酸曲马多的量约10倍的摩尔量存在。因此， 可能在每种溶液中形成主要由曲马多癸酸盐组成的簇离子组合物。此外，盐酸曲马多中的 盐酸结构部分与所述基于脂肪酸的离子型液体中的有机胺化合物形成盐。所述基于脂肪酸 的离子型液体中的有机胺化合物具有比曲马多的碱度弱的碱度，但是以更多的量存在。因 此，盐酸被去除。因此，在溶液中主要形成曲马多的癸酸盐。因此，313，329，和328号检测 均表现出近似约为400μ g/cm2的经皮吸收能力值，这表明只要相对于曲马多的量，基于脂 肪酸的离子型液体以大量存在，则有机胺化合物的PKa对经皮吸收能力具有很小的影响。(3)溶剂组成对经皮吸收能力的影响证明癸酸/ 二异丙醇胺作为基于脂肪酸的离子型液体产生特别有利的经皮吸收 能力。因此，关于溶剂系统的改变对经皮吸收能力的影响，研究在溶液中形成的曲马多癸酸 盐的簇离子组合物。以与上述相同的方式，根据下表30的组成(w/w%)，制备外用制剂组 合物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在 检测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表30中。[表30]
检测评估的药物ttl#2溶剂号(盐酸曲马多含量)362盐酸曲马多470癸酸/DIAMIP/乙醇2. 0%2237. 5/37. 5 [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体吡咯烷酮N-甲基-2-吡咯烷酮L. A.乙酰丙酸缩写DIA，DEA, TIA, SDEjP MIP 如上述定义。这些结果表明，取决于溶剂组成的变化，经皮吸收能力在210-680 μ g/cm2范围内 变化。主要由曲马多癸酸盐组成的簇离子组合物在溶液中形成，并且被其中共存的溶剂而 溶剂化。因此，经皮吸收能力为什么如上表30所示变化的一个可能的原因在于，所用的溶 剂影响药物通过皮肤表面的渗透。另一个可能的原因在于，所用的溶剂改变由其溶剂化的 簇离子组合物的特性，由此导致经皮吸收能力改变。例如，如320号检测所示，溶剂化到某种程度似乎是提高经皮吸收能力所需的。表 明对于该目的，加入低级烷基醇(乙醇)或有机酸(乙酰丙酸)是优选的。(4)添加醇溶剂的作用表明加入醇溶剂实现对溶剂化的促进作为溶剂系统是优选的。因此，选择几乎不 分成两层的醇溶剂研究其作用。以与上述相同的方式，根据下表31的组成)，制备外用制剂组合物。使用 Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。特别地，基于在检测
383小时后渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表31中。[表31] [注]#1 3小时后的经皮吸收能力(yg/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体癸酸/DIA缩写DIA和MIP如上述定义。如这些结果所示，低级烷基醇如乙醇和异丙醇在用作给质子溶剂时表现出几乎相 同的经皮吸收能力。然而，使用的中级烷基醇如正辛醇表现出一半的经皮吸收能力。(5)从盐酸曲马多去除盐酸的作用当使用盐酸曲马多时，溶液中存在的盐酸可以与基于脂肪酸的离子型液体中的有 机胺化合物反应，并且部分形成，例如，盐酸二异丙醇胺。因此，为了简化系统，研究盐酸的 去除。具体地，通过加入等摩尔量的脂肪酸钠形成氯化钠而由盐酸曲马多中去除盐酸。结 果，可以形成曲马多和癸酸的脂肪酸盐的簇离子组合物。因此，以与上述相同的方式，根据下表32的组成)，制备外用制剂组合物。 使用Franz-池测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。特别地，基于在检测开始后4小时 渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表32中。[表 32] [注]#14小时后的经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体癸酸/DIA缩写DIA，MIP，和PG如上述定义。根据表32的结果，使用具有8-12个碳原子的脂肪酸钠，如在癸酸中，表现出近似 约为250 μ g/cm2的经皮吸收能力。使用具有14个碳原子的肉豆蔻酸钠将经皮吸收能力提 高约两倍。然而，具有6个碳原子和5个羟基的葡糖酸钠产生不利的经皮吸收能力。这会 受在溶液中形成的曲马多簇离子组合物的经皮吸收能力的影响。因此，上表32的结果表明，溶剂组成中的具有较高脂肪溶解性的脂肪酸(具有更 多碳原子数的脂肪酸)产生更有利的曲马多簇离子组合物的经皮吸收能力。实施例10 包含碱性药物(吗啡)的可经皮吸收组合物(1)吗啡盐的经皮吸收能力使用吗啡作为碱性药物，研究通过基于脂肪酸的离子型液体对经皮吸收能力的提 高。由于吗啡具有PKa 8. 4的碱度，基于上述结果，对于所述基于脂肪酸的离子型液体，必 须选择如下表33所示的具有高于吗啡的碱度的碱度的碱，从而从吗啡中消除盐酸。[表 33] 因此，选择具有9. 00的pKa的二异丙醇胺作为所述基于脂肪酸的离子型液体的有 机胺化合物。按照实施例1(1)，根据下表34的组成(w/w%)，制备外用制剂组合物。使用 Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检测开始后6 小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表34中。[表34]
[注]#14小时后的经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体#3略微浑浊L. A.乙酰丙酸缩写DIA，SDE，PG，和MIP如上述定义。盐酸吗啡在醇溶剂中可溶，但在酯溶剂中溶解性很差。如例如在参照实施例374 和388与371-2号检测的结果中所示，加入基于脂肪酸的离子型液体显著提高了经皮吸收 能力。这证明，对于吗啡，基于癸酸的离子型液体作为基于脂肪酸的离子型液体也产生有利 的经皮吸收能力。此外，如在371-2和369_2号检测中所示，证明加入乙酰丙酸进一步提高碱性药物 的经皮吸收能力，如在利多卡因或曲马多中。(2)基于脂肪酸的离子型液体的改变对经皮吸收能力的影响a)脂肪酸改变及其影响还针对盐酸吗啡研究了基于脂肪酸的离子型液体的类型的作用。首先，改变基于 脂肪酸的离子型液体中的酸结构部分，从而评估经皮吸收能力。此外，如用于曲马多的溶剂 系统，所用的溶剂系统是MIP/乙醇系统，其不表现出分成两层。以与上述相同的方式，根据下表35的组成)，制备外用制剂组合物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并 且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收 能力。结果也显示在下表35中。[表 35] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体#3略微沉淀缩写DIA，DEA, TIA, SDEjP MIP 如上述定义。取决于所用的基于脂肪酸的离子型液体的类型，吗啡的经皮吸收能力极大地不 同，并且表现出下表36所示的趋向。[表 36] 这种经皮吸收能力趋向与利多卡因的经皮吸收能力趋向(表19)充分一致。然而， 上述趋向不同于曲马多的经皮吸收能力趋向(表28)，油酸和乙酰丙酸处于不同的顺序。这 些结果提示使用基于癸酸的离子型液体作为溶剂对于提高碱性药物的经皮吸收能力是优 选的。b)碱的改变及其影响为了研究基于癸酸的离子型液体中的有机胺化合物的作用，根据下表37的组成 (w/w% )，制备外用制剂组合物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物 的经皮吸收能力。基于在检测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。
结果也显示在下表37中。[表37] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体#3浑浊，不溶L. A.乙酰丙酸缩写DIA，DEA, TIA, SDEjP MIP 如上述定义。如上表37所示，吗啡盐是高度晶体状的，并且倾向于在溶液中沉淀盐晶体。因此， 可以假设吗啡的簇离子组合物溶解性很低，并且容易沉淀。因此，可能需要给定量的醇溶 剂。证明溶解的簇离子组合物，如在395号检测中，表现出与曲马多的经皮吸收能力(表29 中的329号检测)相似的经皮吸收能力。此外，证明了吗啡的这些簇离子组合物的经皮吸收能力易受溶剂系统或添加经皮 吸收促进剂作用的影响，并且也通过添加乙酰丙酸而被极大地提高。(3)溶剂组成对经皮吸收能力的影响表明癸酸/ 二异丙醇胺作为基于脂肪酸的离子型液体产生有利的吗啡经皮吸收 能力。因此，研究了对具有溶解性影响的溶剂组成的作用。以与上述相同的方式，根据下表38的组成)，制备外用制剂组合物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估 该组合物的经皮吸收能力。基于在检测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表38中。[表38] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体#3略微浑浊L. A.乙酰丙酸缩写DIA，SDE，PG，和MIP如上述定义。如在上表38中所示，在不存在醇溶剂的条件下，沉淀出沉淀物。此外，证明了加入 低级烷基醇如乙醇作为醇溶剂是需要的。进一步证明对于提高经皮吸收能力，加入有机酸如乙酰丙酸是优选的，如在利多 卡因或曲马多中。(4)添加醇溶剂的作用证明了添加低级烷基醇作为溶剂系统是优选的，并且加入乙酰丙酸进一步产生有 利的结果，如上述。因此，研究了低级烷基醇的类型。因此，以与上述相同的方式，根据下表 39或40的组成)，制备外用制剂组合物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并 且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收 能力。结果也显示在下表39或40中。
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[表39] [注]L. A.乙酰丙酸#1经皮吸收能力(μ g/cm2)
#2基于脂肪酸的离子型液体癸酸/DIA#3略微沉淀#4 以小颗粒悬浮(Finely suspended)缩写DIA，MIP，SDE，和PG如上述定义。如上表39的结果所示，证明了使用低级烷基醇如乙醇或异丙醇产生高经皮吸收 能力。然而，在低级烷基醇含量减少至约5%时，显示对经皮吸收能力的具有影响的醇溶剂 的作用减小。还证明了处于增加至约20%含量的正丙醇、异丙醇、和乙二醇没有显著影响经皮 吸收能力。在用作基于脂肪酸的离子型液体的癸酸/ 二乙醇胺中也发现了相同的事情，如下 表40所示。[表 40] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)
#2基于脂肪酸的离子型液体癸酸/DEA#3以小颗粒悬浮#4略微沉淀L. A.乙酰丙酸缩写DIA，MIP，SDE，和PG如上述定义。这些结果提示，二乙醇胺具有的碱度(pKa 8. 88)强于吗啡的碱度(pKa8. 4)，并且 因此可以从盐酸吗啡去除盐酸，如在二异丙醇胺中，并且只要基于脂肪酸的离子型液体以 大量存在，则该有机胺化合物几乎不影响经皮吸收能力。因此，证明了由具有强于吗啡的碱 度的碱度的有机胺化合物制备的基于脂肪酸的离子型液体产生有利的吗啡经皮吸收能力， 如表33所示。(5)基于脂肪酸的离子型液体的含量及其对经皮吸收能力的影响为了提高经皮吸收能力，相对于盐酸吗啡的量，研究了基于脂肪酸的离子型液体 的适合的量。因此，以与上述相同的方式，根据下表41的组成(w/w%)，制备外用制剂组合 物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的经皮吸收能力。基于在检 测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表41中。[表41] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体#3以小颗粒悬浮#4悬浮的，沉淀的L. A.乙酰丙酸缩写DIA，MIP，SDE，和PG如上述定义。上表41的结果证明，基于脂肪酸的离子型液体如癸酸/ 二异丙醇的含量优选至少 为8% (相对于吗啡的量，约5倍摩尔量)以上。证明了处于如(相对于吗啡的量，约 0. 6倍摩尔量)的极少含量的基于脂肪酸的离子型液体形成很少的吗啡簇离子组合物，并 且还产生不利的经皮吸收能力。(6)添加经皮吸收促进剂的作用如上所示，乙酰丙酸作为经皮吸收促进剂是优选的。为了进一步验证其它经皮吸 收促进剂(例如，N-甲基吡咯烷酮)的作用，根据下表42的组成)，以与上述相同 的方式，制备外用制剂组合物。使用Franz-池按照检测实施例1测量并且评估该组合物的 经皮吸收能力。基于在检测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。 结果也显示在下表42中。[表42] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体#3白色沉淀L. A.乙酰丙酸NMP N-甲基吡咯烷酮缩写diiso, MIP, SDEj^P PG 如上述定义。如在上表42中所示，证明了乙酰丙酸、异硬脂酸、和N-甲基-2-吡咯烷酮表现出 促进经皮吸收的作用。表明L-薄荷醇对经皮吸收能力没有显著贡献。此外，如在506号检 测中所示，证明了以增加的脂肪酸如乙酰丙酸或异硬脂酸的含量，提高了经皮吸收能力。因此，在通常所用的经皮吸收促进剂中，酸或碱化合物是优选的，而L-薄荷醇较 不优选。这可能是由于酸或碱化合物在溶剂化等方面，对于在溶液中形成的吗啡的簇离子 组合物具有更大的影响。(7)从盐酸吗啡去除盐酸的作用为了消除来自盐酸吗啡的簇离子组合物的盐酸的影响，通过加入等摩尔量的癸酸 钠经由在溶液中反应形成氯化钠，而从系统去除盐酸。因此，以与上述相同的方式，根据下 表43的组成)，制备外用制剂组合物。使用Franz-池测量并且评估该组合物的经 皮吸收能力。基于在检测开始后6小时渗透的累积量而评估经皮吸收能力。结果也显示在下表43中。[表43] [注]#1经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体#3悬浮的L. A.乙酰丙酸缩写DIA，MIP，SDE，和PG如上述定义。如上表43的结果所示，从盐酸吗啡去除盐酸(454号检测)和仅加入等摩尔量的 乙酰丙酸之间的比较表明，在不去除盐酸的条件下加入乙酰丙酸产生更有利的经皮吸收能 力。此外，如从506号检测(表42)和400号检测的结果所看出的，添加与所述基于脂肪酸 的离子型液体中所用的脂肪酸不同类型的脂肪酸倾向于进一步提高经皮吸收能力。实施例11 合成曲马多和有机酸的等摩尔盐(1)合成曲马多的2-乙基己酸盐将盐酸曲马多溶解在纯水中。向该溶液中，加入约1. 5倍摩尔量的氢氧化钠，并且 溶解在其中。然后，向其中进一步加入约2倍体积的乙酸乙酯，并且使用分离漏斗收集乙酸 乙酯级分。从该级分中蒸馏掉乙酸乙酯，从而获得作为油的曲马多(PKa 9.41)。将该曲马 多和等摩尔量的2-乙基己酸加入到甲醇中，并且均勻混合。然后，蒸馏掉甲醇，以合成作为 粘性油的曲马多的2-乙基己酸盐。将获得的粘性油直接应用于岩盐板，并且测量其红外吸 收光谱(FTIR8400S,由 Shimadzu 公司(Shimadzu Corp.)制造)。在红外吸收光谱(Nujol)中，原材料2-乙基己酸的羧酸吸收(1709cm-l)消失，并 且新出现了羧基离子的吸收(1597cm-l)。(2)合成其它有机酸盐以如前段相同的方式，制备其它有机酸的曲马多盐。在所获得的曲马多盐中，将粘 性液体直接(纯的)应用到岩盐板上并且测量，而晶体通过Nujol法测量。这些结果也显 示在表44中。[表44] 如IR测量的结果，在曲马多的等摩尔有机羧酸盐中，游离的有机羧酸吸收 (1700-1730cm-l)消失，而在其中出现羧基阴离子吸收(1590-1630cm-l)。曲马多的癸酸盐(熔点约65°C )和苯甲酸盐(熔点约140°C )能够有利地形成 晶体。特别地，癸酸盐在水中的溶解性很差。实施例12 包含曲马多和有机酸的等摩尔盐的液体制剂(1)不含基于脂肪酸的离子型液体的液体制剂将实施例11(2)中获得的每种曲马多盐以下表45的组成)称重至样品容 器中，随后向该样品容器中，加入300mg液体石蜡和进一步加入处于肉豆蔻酸异丙酯中链 脂肪酸甘油三酯(Panasate 810)比例1 1的溶剂，从而调整总量为2g。在室温下搅拌该 混合物以获得均勻性，从而制备曲马多盐的液体制剂。按照检测实施例1，将这些曲马多有 机酸盐的液体制剂用于进行大鼠皮肤渗透性检测。结果也显示在表45中。[表 45] [注]IPM:肉豆蔻酸异丙酯MCT 中链脂肪酸甘油三酯#1 6小时后的大鼠皮肤渗透性(％ )大鼠皮肤渗透性定义为6小时后通过皮肤渗透的药物成分的量，并且以相对于加 至大鼠皮肤上的药物成分的量的百分数表示。如在上表45中所示，在不含基于脂肪酸的离子型液体的液体制剂中，曲马多的丁 酸盐或2-乙基己酸盐是高度可经皮吸收的，并且曲马多的癸酸盐或乙酰丙酸盐具有约为 其盐酸盐的经皮吸收能力的1. 5倍的经皮吸收能力。(2)包含基于脂肪酸的离子型液体的液体制剂称重80mg盐酸曲马多至样品容器中，随后向其中加入基于脂肪酸的离子型液体 和N-甲基-2-吡咯烷酮和进一步加入下述溶剂的每一种中链脂肪酸甘油三酯(Panasate 810)，异丙醇，和肉豆蔻酸异丙酯，如下表46所示(w/w%)，从而调整总量为2g。加热并搅 拌该混合物以获得均勻性，从而制备盐酸曲马多的液体制剂。按照检测实施例1，将这些包 含盐酸曲马多的液体制剂用于进行大鼠皮肤渗透性检测。基于4小时后通过皮肤渗透的量 评估经皮吸收能力。结果也显示在表46中。[表46] [注]匪2P :N-甲基-2-吡咯烷酮#14小时后的经皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的离子型液体#3经皮吸收的促进剂缩写DIA，DEA，和MIP如上述定义。如上表46所示，使用基于脂肪酸的离子型液体在所有情形中均提高了经皮吸收 能力。所述基于脂肪酸的离子型液体对经皮吸收能力的作用表现出与表19和表28的结果 相同的趋向。此外，添加低级烷基醇的作用也是很大的，并且以较大量加入的低级烷基醇表 现出倾向于更加提高经皮吸收能力。因此，发现经皮吸收能力可以通过这样的方法操纵，所述方法包括减少基于脂肪 酸的离子型液体的含量和增加醇溶剂的含量或者增加基于脂肪酸的离子型液体的含量和 减少醇溶剂的含量的。实施例13 制备包含曲马多的胶带制剂及其经皮吸收能力
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使用实施例11 (2)中获得的曲马多癸酸盐的晶体。以下表47的组成)称 重试剂，并且通过本领域己知的制备胶带制剂的方法制备包含曲马多和基于脂肪酸的离子 型液体的胶带制剂。具体地，通过加热溶解SIS。向其中加入高岭土，BHT，液体石蜡，溶剂 等，并且混合。确定完全溶解，然后向其中加入处于基于脂肪酸的离子型液体中的曲马多癸 酸盐溶液，从而获得均勻的粘合剂基质。将获得的粘合剂基质施用在基质上，制备胶带制 剂。为了评估所获得的胶带制剂的经皮吸收能力，将胶带制剂切成Franz-池的形状， 并且用于按照检测实施例1进行大鼠皮肤渗透性检测。基于6小时后通过皮肤渗透的量而 评估曲马多的经皮吸收能力。结果也显示在表47中。[表 47] [注]MIP:肉豆蔻酸异丙酯MCT 中链脂肪酸甘油三酯
大鼠皮肤渗透性定义为6小时后通过皮肤渗透的药物成分的量相对于加至大鼠 皮肤上的药物成分的量的百分数。如在上表47中所示，添加基于脂肪酸的离子型液体也提高胶带制剂中的曲马多 的经皮吸收能力，如液体制剂的结果一样。参照实施例1 制备基于脂肪酸的离子型液体(1)制备离子型液体并且通过IR吸收光谱验证盐的形成称取下表48所示的4种类型的有机胺化合物的每种各5. 0g。以相对于所述有机 胺化合物的量的等摩尔量称取下文所示的每种羧酸，并且加入其中。将混合物加热至80°C 并搅拌。取样所获得的均勻的溶液，并且溶解在Nujol中或与Nujol混合，然后将其夹在 NaCl板之间进行IR吸收测量。基于这样的指标，即其中羧酸的IR吸收消失并且形成羧酸离子的吸收，来验证盐 的形成。结果显示在下表48中。[表48] [注]#1盐形成#2平衡混合物CO2H — CO2-表示羧酸的IR吸收消失，并且形成羧酸离子的吸收。C02H+C02_表示羧酸和羧酸离子的吸收共存。在这种情形中，表示从IR光谱看来， 形成了平衡混合物。此外，辛酸或月桂酸与4倍摩尔量的三乙醇胺或三异丙醇胺反应，从而使平衡移 动至盐的形成。结果，游离羧酸从IR吸收光谱中消失。因此，离子型液体可能需要PKa有 近似约为4的不同才能形成盐。(2)制备异硬脂酸的等摩尔盐
分别称取10. 68g异硬脂酸和5. Og 二异丙醇胺，或13. 53g异硬脂酸和5. Og 二乙 醇胺，并且混合，将混合物加热至约80°C。测量所获得的无色粘性溶液的IR光谱，以验证羧 基的消失。异硬脂酸的等摩尔盐之间羧基吸收位置的改变显示在下表49中。对于IR测量，部分取样异硬脂酸及其离子型液体，并且溶解在Nujol中或与Nujol 混合，然后将其应用于岩盐板上并夹在其中间进行检测。[表 49] #1异硬脂酸的-COOH的特征性吸收#2基于脂肪酸的离子型液体(等摩尔)的-C00—的特征性吸收异硬脂酸的二异丙醇胺盐(1 1)的IR光谱显示在图2中。为了参照的目的，在 图3中显示了异硬脂酸的三异丙醇胺盐(1 1)的IR光谱。参照实施例2 包含吲哚美辛和基于脂肪酸的离子型液体的制剂为了制备包含本发明的外用制剂组合物的胶带制剂，制备这样的组合物，所述组 合物包含3. 4 / %吲哚美辛/ 二异丙醇胺盐，7.基于脂肪酸的离子型液体(3w/
异硬脂酸，2w/w%油酸，0. 35w/w%癸酸，2. 6w/w%二异丙醇胺)，4. 4w/w%溶剂(2w/w% MIP,2w/w% SDE，0. 4w/w%十八醇)，18. 8w/w%液体石蜡，lw/w% BHT,44w/w% Arkonp-100, 和20. 45w/w% SIS5250p。将该组合物用来制备包含吲哚美辛盐和基于脂肪酸的离子型液 体的胶带制剂。检测实施例1 使用Franz-池的经皮吸收能力评估检测使用6周龄的雄性Wister大鼠。在检查前一天，腹部用电动剃毛器剃毛，并且在 用醚安乐死后切除腹部皮肤。根据情况，使用可商购的雄性Wister大鼠皮肤的冷冻产品。 将这些腹部皮肤分别夹在垂直的扩散池之间(有效扩散面积1cm2)。将表1所述的实施例 和参照实施例的每种组合物应用于角质层一侧，并且将盐水应用于真皮一侧。实验温度设 定为32°C，并且在开始实验的2、4和6小时取样300 μ L盐水，并且通过HPLC测量通过皮肤 洗脱的药物的浓度，从而测量在这些时间点渗透的药物的累积量。显示了使用例如盐酸曲马多所获得的结果。图1中显示了作为典型实施例的无基 于脂肪酸的离子型液体(338号检测)获得的结果和使用基于脂肪酸的离子型液体(319号 检测)获得的结果。工业适用性本发明的外用制剂特征在于，通过使用基于脂肪酸的离子型液体，将酸性药物成 分或碱性药物成分溶解在其中，从而形成簇离子组合物。通过选择适用于该簇离子组合物 的溶剂组成和粘合剂基质组成，可以制备具有有利的经皮吸收能力的液体制剂、软膏、胶带
56制剂等。表明通过使用本发明的基于脂肪酸的离子型液体，甚至对于由于其极差的经皮吸 收能力施用途径通常限于口服施用的药物成分，可以制备外用制剂。结果，对于由于诸如有 害副作用或代谢的问题难以口服施用的药物成分的新用途，可以通过对其应用本发明的外 用制剂而开发。
权利要求
一种非水性外用制剂组合物，其包括溶解在具有5 20个碳原子的基于脂肪酸的离子型液体中的药物或其盐。
2.根据权利要求1所述的外用制剂组合物，其中所述药物是酸性药物或碱性药物。
3.根据权利要求1或2所述的外用制剂组合物，其中所述基于脂肪酸的离子型液体由 具有5-20个碳原子的脂肪酸和具有4-12个碳原子的有机胺化合物获得。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述具有4-12个碳原子的 有机胺化合物是具有一个以上羟基的烷基胺化合物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述具有4-12个碳原子的 有机胺化合物是选自二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、和三异丙醇胺中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述具有5-20个碳原子的 脂肪酸是选自乙酰丙酸、癸酸、异硬脂酸、和油酸中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的外用制剂组合物，其除了所述基于脂肪酸的离子 型液体外，还包括有机酸。
8.根据权利要求7所述的外用制剂组合物，其中所述有机酸是具有5-20个碳原子的脂 肪酸。
9.根据权利要求2所述的外用制剂组合物，其中所述酸性药物是具有羧基的药物成分。
10.根据权利要求2所述的外用制剂组合物，其中所述碱性药物是具有一个以上伯氨 基、仲氨基、或叔氨基的药物成分。
11.根据权利要求9所述的外用制剂组合物，其中所述酸性药物是NSAID。
12.根据权利要求11所述的外用制剂组合物，其中所述NSAID选自吲哚美辛，氟比洛 芬，依托度酸，布洛芬，洛索洛芬，酮洛芬，和双氯芬酸。
13.根据权利要求10所述的外用制剂组合物，其中所述碱性药物是局部麻醉药、肌肉 松弛药、镇痛药、或阿片样镇痛药。
14.根据权利要求13所述的外用制剂组合物，其中所述局部麻醉药是利多卡因。
15.根据权利要求13所述的外用制剂组合物，其中所述肌肉松弛药是乙哌立松。
16.根据权利要求13所述的外用制剂组合物，其中所述镇痛药是曲马多。
17.根据权利要求13所述的外用制剂组合物，其中所述阿片样镇痛药是吗啡。
18.包含根据权利要求1-17中任一项所述的外用制剂组合物的非水性胶带制剂，其用 苯乙烯_异戊二烯_苯乙烯共聚物作为贴剂基质而配制。
19.包括根据权利要求1-17中任一项所述的外用制剂组合物的非水性软膏制剂，其用 Plastibase作为软膏基质而配制。
20.用于酸性药物或碱性药物或其盐的经皮吸收促进剂，其包括基于脂肪酸的离子型 液体作为活性成分，所述基于脂肪酸的离子型液体是具有5-20个碳原子的脂肪酸和具有 4-12个碳原子的有机胺化合物的等摩尔盐。
21.根据权利要求20所述的经皮吸收促进剂，其中所述基于脂肪酸的离子型液体是一 种或多种脂肪酸和一种或多种有机胺化合物的等摩尔盐，所述脂肪酸选自乙酰丙酸、癸酸、 异硬脂酸、和油酸，并且所述有机胺化合物选自二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、和三异丙 醇胺。
22.根据权利要求20或21所述的经皮吸收促进剂，其意欲提高酸性药物或其盐的经皮 吸收，其中所述基于脂肪酸的离子型液体是基于异硬脂酸的离子型液体。
23.根据权利要求20或21所述的经皮吸收促进剂，其意欲促进碱性药物或其盐的经皮 吸收，其中所述基于脂肪酸的离子型液体是基于癸酸的离子型液体。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的经皮吸收促进剂，其中形成所述基于脂肪酸 的离子型液体的所述有机胺化合物是二异丙醇胺或二乙醇胺。
25.基于脂肪酸的离子型液体，其是异硬脂酸与二异丙醇胺或二乙醇胺的等摩尔盐。
全文摘要
本发明公开一种具有良好的经皮吸收能力的外用制剂组合物。可以通过将药物物质或其盐溶解在基于脂肪酸的离子型液体中形成所述药物物质的复合离子型组合物而生产具有极佳的经皮吸收能力的外用制剂组合物。所述外用制剂组合物可以作为液体制剂、软膏、乳膏、硬膏等而使用，并且能够提供具有极佳的经皮吸收能力的制剂。
文档编号A61P21/02GK101909651SQ20088012497
公开日2010年12月8日 申请日期2008年11月20日 优先权日2007年11月22日
发明者山中胜弘, 山口俊和, 河井健太, 辰巳升 申请人:美德阿利克斯株式会社