专利名称：与内化肽连接的药物与抗炎剂的共同施用的制作方法
与内化肽连接的药物与抗炎剂的共同施用本申请要求通过引用方式完整并入的2007年12月5日提交的美国临时申请号 60/992, 678的优先权。“序列表”的引用在2008年11月18日创建的大小16，385比特的文件SEQLIST026373000910US. txt中提供的序列表因而通过引用的方式完整并入。
背景技术：
许多药物需要被细胞摄取或穿过细胞和/或被细胞器摄取以抵达它们的预期治 疗靶。许多较大的分子和某些小分子本身穿过细胞膜的能力有限。可以通过将药理物质连 接至内化肽(也称作蛋白质转导结构域或膜易位结构域)提高穿过细胞膜的能力。这些肽 包括tat、触角足肽和精氨酸丰富肽。这些肽是在许多细胞蛋白和病毒蛋白中存在的短碱 性肽并起到介导跨膜易位的作用。这些肽的共同特征是它们的高度阳离子性质。已经报道 此类肽促进摄取许多不同的肽和蛋白质以及寡核苷酸、肽核酸和小分子及纳米粒子至细胞 内。已经报道了摄取到细胞和细胞器内和穿越血脑屏障。作为内化肽的一种应用，tat肽已经连接于突触后密度-95蛋白(PSD-95)与 NMDAR之间相互作用的肽抑制剂(Aarts等人，Science 298，846-850 (2002))。所得嵌合肽 在中风的细胞模型和动物模型中测试。该嵌合肽被摄入神经元细胞并且发现它减少动物模 型中的缺血性脑损伤。该结果产生如下建议使用与内化肽连接的PSD-95/NMDAR的肽拮抗 剂以治疗由兴奋性毒性介导的中风和其他疾病。发明简述本发明提供递送药理物质至受试者的方法。该方法包括施用与内化肽连接的药理 物质至受试者；并且施用抗炎剂至该受试者，其中抗炎剂抑制由该内化肽诱导的炎症反应。 任选地，该抗炎剂是抗组胺或皮质类固醇。任选地，内化肽是tat肽。任选地，tat肽具有 包含 GRKKRRQRRR(SEQ ID NO 1), YGRKKRRQRRR (SEQ ID NO 2), FGRKKRRQRRR (SEQ ID NO: 3)，或GRKKRRQRRRPQ(SEQ ID NO 4)的氨基酸序列。任选地，药理物质是肽。任选地，该药 理物质是 KLSSIESDV(SEQ ID NO :5)。本发明也提供抗炎剂在制造抑制由连接于药理物质的内化肽所诱导炎症反应的 药物中的用途。本发明也提供药盒，其包含与内化肽连接的药理物质和抑制由该内化肽所诱导炎 症反应的抗炎剂。本发明也提供与生物素连接的内化肽，其具有与无生物素的内化肽相比降低的诱 导炎症反应的能力。本发明也提供递送药理物质至受试者的方法，该方法包括施用与内化肽连接的药 理物质至该受试者；其中内化肽被生物素化，并且与无生物素的内化肽相比，生物素化降低 该内化肽诱导炎症反应的能力。本发明也提供治疗或实现预防由兴奋毒性所介导疾病的方法，包括以有效治疗或 实现预防该疾病的方案施用抑制PSD95与连接至内化肽的NDMAR 2B结合的药理物质至患有该疾病或具有该疾病风险的受试者，并且施用抗炎剂至该受试者，因而该抗炎剂抑制由 该内化肽诱导的炎症反应。任选地，该药理物质是NMDAR受体的PL肽。任选地，内化肽是 tat 肽。任选地，该内化肽具有包含 GRKKRRQRRR(SEQ ID NO 1), YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO: 2)，FGRKKRRQRRR(SEQ ID NO 3)或 GRKKRRQRRRPQ (SEQ ID NO 4)的氨基酸序列。任选地， 受试者是女性。任选地，疾病是中风。在一些方法中，受试者具有因接受心脏手术所致短暂 性脑缺血发作的风险。本发明还提供治疗或实现预防由兴奋毒性所介导疾病的方法，包括以有效治疗或 实现预防该疾病的方案施用抑制PSD95与连接至内化肽的NDMAR 2B结合的药理物质至患 有该疾病或具有该疾病风险的受试者；其中该内化肽被生物素化，并且生物素化降低该内 化肽诱导炎症反应的能力。本发明还提供治疗或实现预防由兴奋毒性所介导疾病的方法，包括以有效治疗或 实现预防该疾病的方案施用抑制PSD95与连接至内化肽的NDMAR 2B结合的药理物质至患 有该疾病或具有该疾病风险的雌性受试者。任选地，内化肽是tat肽。本发明还提供在递送与内化肽连接的药理物质至受试者的方法方面的改进，其中 内化肽被生物素化或随同抑制由该内化肽所诱导炎症反应的免疫抑制药施用。任选地，内 化肽是tat肽。本发明还提供抑制炎症反应的方法，该方法包括施用抗炎剂至已经或将会施用与 内化肽连接的药理物质的受试者；因而该抗炎剂抑制由该内化肽诱导的炎症反应。本发明还提供递送药理物质至受试者的方法，该方法包括施用与内化肽连接的 药理物质至受试者，其中该受试者已经或将会施用抗炎剂，因而该抗炎剂抑制由该内化肽 诱导的炎症反应。附图简述
图1 大鼠的P3V0中风模型中梗死尺寸的性别差异。盐水雄性用盐水(对照) 处理的雄性中风大鼠。NAl雄性用Tat-NR2B9c (即，含有Tat序列和NR2B亚基的9个羧 基端氨基酸的肽YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ ID NO 6))处理的雄性中风大鼠。盐水雌性 用盐水(对照)处理的雌性中风大鼠。NAl雌性用Tat-NR2B9c( S卩，含有Tat序列和NR2B 亚基的9个羧基端氨基酸的肽YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ ID NO :6))处理的雌性中风大 鼠。Y轴相对于单用盐水处理的雄性大鼠中的梗死尺寸所测量的梗死尺寸(就百分数而
曰)°图2 含有Tat序列的肽引起肥大细胞脱颗粒。CI 钙离子载体(阳性对 照)。NAl :Tat-NR2B9c, S卩，含有Tat序列和NR2B亚基的9个羧基端氨基酸的肽 YGRKKRRQRRRKLSSIESDV (SEQ ID NO :6)。NR2B9c 肽 KLSSIESDV (SEQ ID NO 5), NMDA NR2B 亚基的 PSD-95 结合序列，无 Tat 序列。AA 肽 YGRKKRRQRRRKLSSIEADA(SEQ ID NO :7)，与 Tat-NR2B9c相同，但是在PSD-95结合结构域中具有2个点突变，使其不能结合PSD-95。 脱粒通过相对类胰蛋白酶活性(％相对于对照)测量。条形表示3-6个独立重复的均值 士 S. D.。图3 由含有Tat序列的肽所致的肥大细胞脱粒是剂量依赖的。CI 钙离子载体 (阳性对照)。NAl :Tat-NR2B9c,即，含有Tat序列和NR2B亚基的9个羧基端氨基酸的肽 YGRKKRRQRRRKLSSIESDV (SEQ ID NO :6)。AA 肽 YGRKKRRQRRRKLSSIEAM(SEQ ID N0:7)，与
5TAT-NR2B9c相同，但是在PSD-95结合结构域中具有2个点突变，使其不能结合PSD-95。图4:由含有Tat序列变体的肽所致的肥大细胞脱粒。CI 钙离子载体 (阳性对照)。Tat-NR2B9c 含有Tat序列和NR2B亚基的9个羧基端氨基酸的肽 YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ ID NO :6)。TAT :Tat 肽序列 YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO :2)。 2B9c 肽 KLSSIESDV(SEQ ID NO 5) ,NMDA NR2B 亚基的 PSD-95 结合序列，无 Tat 序列。AA 肽 YGRKKRRQRRRKLSSIEADA(SEQ ID NO 7)，与 Tat_NR2B9c 相同，但是在 PSD-95 结合结构域 中具有 2 个点突变，使其不能结合 PSD-95。F-Tat-NR2B9c 肽 FGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ ID NO :8)。Tat-NR2B9c K > A:YGRKKRRQRRRALSSIESDV(SEQ ID NO :9)。F_Tat_NR2B9c K > A:FGRKKRRQRRRALSSIESDV(SEQ ID NO: 10)。图5 含有Tat序列的肽的缀合物不能激发肥大细胞脱粒。图6 在施用50mg/kg Tat-NR2B9c至小猎犬后观察到的血压下降。发明详述“嵌合肽”意指具有两种组分肽的肽，其中所述的并不彼此天然连接的两种组分肽 彼此连接作为融合蛋白或通过化学键连接。“融合”蛋白或多肽指由来自通常在单一多肽序列中并不融合在一起的2种(或多 种)不同、异源多肽组成的复合多肽，即，单一连续氨基酸序列。术语“PDZ结构域”指约90个氨基酸的模块蛋白质结构域，其特征在于与脑突触 蛋白PSD-95、果蝇分隔连接蛋白Discs-Large(DLG)和表皮紧密连接蛋白ZOl(ZOl)的显著 (例如，至少60%)序列同一性。PDZ结构域也称作Discs-Large同源性重复序列(“DHR”) 和GLGF重复序列。PDZ结构域通常出现以维持核心共有序列(Doyle,D. Α. ,1996, Cell 85: 1067-76)。示例性含PDZ结构域的蛋白质和PDZ结构域序列在通过引用方式完整并入本文 的美国申请号10/714，537中公开。术语“PL蛋白”或“PDZ配体蛋白”指与PDZ-结构域形成分子复合体的天然存在 蛋白质或指这样的蛋白质，其从全长蛋白质被单独表达(例如作为3-25个残基(例如3、4、 5、8、9、10、12、14或16个残基)的肽片段)时，其羧基端形成这种分子复合体。可以使用例 如美国申请号10/714，537中所述的“A测定法”或“G测定法”体外观察或体内观察该分子
复合体。术语“NMDA受体”或“NMDAR”指已知与NMDA相互作用的膜结合蛋白。该术语因而 包括本文中所述的多种亚基形式。此类受体可以是人或非人(例如小鼠、大鼠、兔、猴)受 体。“PL基序”指PL蛋白羧基末端的氨基酸序列(例如C端3、4、5、6、7、8、9、10、12、 14、16、20或25个连续残基)(“(端？1^序列”)或指已知结合PDZ结构域的内部序列(“内 部PL序列”)。“PL肽”是包含与PDZ结构域特异性结合的PL基序或由其组成或基于该基序的肽。术语“分离”或“纯化”意指目的种类(例如肽)已经从样品(如从含有该目的种 类的天然来源获得的样品)中存在的污染物纯化出来。如果目的种类是分离或纯化的，它 是样品中存在的优势大分子(例如多肽)种类(即基于摩尔，它比任何其他单个种类在组 成上更丰富)并且优选地该目的种类包含至少约50% (基于摩尔)存在的全部大分子种类。通常，分离纯化的或基本上纯的组合物包含超过80至90%在组合物中存在的全部大分 子种类。最优选地，将目的种类纯化到基本上均一(即不能通过常规检测方法在该组合物 中检测到杂质种类)，其中该组合物基本上由单种大分子种类组成。术语“分离”或“纯化” 实际上并不排除意图与分离的种类联合发挥作用的其他组分存在。例如，可以将内化肽描 述为分离的，即便它与活性肽连接。“肽模拟物”指基本上具有由天然氨基酸组成的肽的相同结构性和/或功能性特征 的合成性化学化合物。肽模拟物可以含有氨基酸的完全合成性非天然类似物或可以是部分 天然肽氨基酸和部分氨基酸非天然类似物的嵌合分子。肽模拟物也可以掺入任意量的天然 氨基酸保守性替换，只要此类替换也基本上不改变模拟物的结构和/或抑制或结合活性。 多肽模拟物组合物可以含有非天然结构性组分的任意组合，所述的非天然结构性组分一般 来自三个结构基团a)除天然酰胺键(“肽键”)连接之外的残基连接基团；b)替代天然存 在氨基酸残基的非天然残基；或c)诱导二级结构模拟，即诱导或使二级结构例如β转角、 Y转角、β折叠、α螺旋构象等稳定的残基。在包含活性肽和内化肽的嵌合肽的肽模拟物 中，活性部分或内化部分或两者可以是肽模拟物。术语“特异性结合”指两个分子例如配体和受体之间的结合，其特征在于一个分子 (配体)即便在许多其他不同分子存在下与另一个特定分子(受体)结合，即显示偏好性结 合不同分子混合物中一种分子而非另一种分子的能力。配体对受体的特异性结合也通过在 过量非标记配体存在下以可检测方式标记的配体与受体的结合作用降低(即结合竞争测 定法)来证明。兴奋毒性是其中神经元因兴奋性神经递质谷氨酸受体如NMDA受体(例如NMDAR 2Β)的过度激活受损并被杀死的病理学过程。术语“受试者”包括人和兽医动物，如哺乳动物。术语“物质”包括任何元素、化合物或实体，包括但不限于例如药用化合物、治疗性 化合物、药理学化合物、药妆品、药物、毒素、天然产物、合成化合物或化学化合物。术语“药理物质”意指具有药理学活性的物质。所述物质包括作为已知药物的化 合物、其药理学活性已经被鉴定但正在接受进一步治疗评价的化合物。嵌合物质包含与内 化肽连接的药理物质。如果一种物质在显示该活性物质用于或可用于预防或治疗疾病的筛 选系统中展示出活性，则可以将该物质描述为具有药理学活性。该筛选系统可以是体外的、 细胞的、动物或人的。可以将物质描述为具有药理学活性，即便可能需要进一步测试以确立 在治疗疾病中的实际预防或治疗用途。tat肽意指包含或由其中序列内部缺失、替换或插入不多于5个残基的 GRKKRRQRRR(SEQ ID NO :1)组成的肽，所述肽仍保留促进所连接肽或其他物质被摄取到细 胞的能力。优选地，任意氨基酸改变是保守性替换。优选地，聚集体中的任何替换、缺失或内 部插入赋予该肽净阳离子电荷，该净阳离子电荷优选地与上述序列的净阳离子电荷相似。 tat肽的氨基酸可以用生物素或相似分子衍生化以减轻炎症反应，如下文进一步描述。共同施用与内化肽连接的药理物质和抗炎剂意指在时间上足够接近地施用这两 种物质，从而抗炎剂可以抑制由内化肽可诱导的炎症反应。统计显著指小于0. 05、优选小于0. 01并且最优选小于0. 001的ρ-值。I.概述
7
本发明提供递送与内化肽连接的药理物质的方法，其中由该内化肽可诱导的炎症 反应因共同施用抗炎剂或因连接内化肽至生物素或相似分子而抑制。此类方法部分地以 实施例中所述的结果为前提，其中以高剂量施用与tat连接的药理物质后旋即出现炎症反 应，所述炎症反应包括肥大细胞脱粒、组胺释放和组胺释放的典型后果，如潮红、发热、肿胀 和低血压。尽管本发明方法的实施不取决于机制的理解，然而据认为肥大细胞脱粒由阳离 子tat肽与肥大细胞之间的直接相互作用触发，而不由IgE抗体应答触发。可以通过共同 施用抗炎剂连同与tat或其他内化肽连接的药理物质抑制炎症反应。包括抗组胺药和皮质 类固醇的多种广泛使用的抗炎剂是合适的。备选地，本发明人已经发现可以通过将内化肽 与生物素或相似分子连接降低它们诱导炎症反应的能力。本发明还提供治疗或实现预防以兴奋毒性为特征的疾病(如中风)的方法。此类 疾病可以使用抑制NMDAR与连接于内化肽的突触后密度95蛋白之间相互作用的药理物质 治疗。优选地，在此类方法中，药理物质与抗炎剂共同施用以抑制内化肽可诱导的免疫应 答，或出于上文所讨论的原因，该内化肽与生物素或相似分子连接。无论在此方法中是否使 用抗炎剂或生物素化的内化肽，可以将该治疗或预防施用至雄性和雌性受试者。向雌性受 试者的施用部分地以实施例中所述结果为前提，在所述实施例中发现在大鼠中风模型中的 治疗在雌性受试者中至少如雄性受试者中那样有效。施用抑制SD95与NMDAR之间相互作用 的药理物质至雌性受试者的可行性与先前结果形成对比，在所述结果中发现nNOS抑制剂 不能治疗雌性受试者中的兴奋性疾病。据报道施用nNOS抑制剂在雄性大鼠中保护免遭中 风的损伤作用，但是在MCAO模型中增加雌性大鼠中的细胞损伤。McCul lough等人，Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism,25 :502_512 (2005)。II.药理物质内化肽可以与任意药理物质连接以促进该物质摄取穿过细胞膜、胞内膜如核膜和 /或血脑屏障。相对于单独使用药理物质，内化肽与药理物质的连接改善了预定位点处的生 物利用率。因连接的内化肽而增加的递送可以引起药理物质的剂量降低、有效靶向药理物 质至特定细胞区室如细胞核和/或因使用更低剂量所致的毒性减少。内化肽对于需要进入细胞和/或细胞核的药理物质是特别有用的。具有不良生物 利用率、高剂量和短半寿期的药理物质或需要穿过血脑屏障以发挥活性的神经活性药物尤 其适合连接内化肽。肽是一种类型的药理物质，其适合连接用于内化，例如通过利用肽键， 导致产生包含从该药理物质衍生的氨基酸序列和内化肽的氨基酸序列的嵌合肽。核酸和小 有机分子(小于500Da)是可以与内化肽连接的化合物的其他例子。一些用于选择药理物质的指南、用于连接及使用药理物质的方法由与内化肽如 tat相关的科学和及专利文献(见，例如US 6，316，003和US5，804，604)提供。下表列出 药理物质的名称(其中某些是批准的药物)、它们用于治疗的病症、该疾病是否为急性或慢 性，施用药物的途径(至建立的程度)和关于伴随现存药物的问题的评论，其中可以通过内 化肽所赋予的跨膜运输改善而部分地克服所述问题。表 1
8药理物质疾病急性/ 慢性施用途径评论参考文献苯巴比妥(鲁 米那钠)癫痫静脉内/ 口服依赖性，耐受 事项，相互作 用，副作用， 出生缺陷Motamedi 和 Meador (2006) Curr Neurol Neurosci Rep, 6(4):341-6. Druss.com扑米酮 (myidone, mysoline)癫痫口服副作用，相互 作用Koristkova 等 人(2006)Int JClin Pharmacol Ther, 44(9): 438-42. Dru2s.e0m地西泮(安定)腹膜内/ 口服依赖性，副作 用，相互作用Beard等人 (2003) Health Technol Assess, 7(40): iii, ix-x, 1-111.Drugs.com多巴胺帕金森 病不能穿过血 脑屏障，副作 用Ahlskog (2001) Neurol Clin, 19(3): 579-605. Drues.com左旋多巴帕金森 病在血脑屏障 之前降解，副 作用，半寿期 =1.5小时Nyholm (2006) Clin Pharmacokin et, 45(2): 109-36. USPTO.sov (专利# 7160913)阿扑吗啡腹膜内短半寿期Nyholm (2006) Clin Pharmacokin et, 45(2): 109-36. Dru2s.c0m曱磺酸替拉扎 特(Freedox)中风腹膜内低效力，III 期终止Hickenbottom 和 Grotta(1998) Semin Neurol 18(4): 485-92. Strokecenter. org环孢菌素免疫舰内狀，5-18小Kees等人(Gengraf)抑制时半寿期(2006) Ther Drug Monit, 28(3): 312-20. Drugs.com万古霉素抗生素腹膜内肽，低摄取’ 4-6小时半寿 期de Hoog等人 (2004) Clin Pharmacokin et, 43(7): 417-40. Drugs.com赖诺普利(赖 诺普利片剂)高血压腹膜内/ 口 服肽，不良血脑 屏障穿越,12 小时半寿期Tan等人 (2005) Am J Hypertens, 18(2): 158-64. Drugs.com叠氮胸苷 (AZT,齐多夫 定，可比韦)抗病毒口服不良血脑屏 障穿越， 0.5-3小时半 寿期’血液毒 性Spitzenberger 人(2006) J Cereb Blood Flow Metab, Oct 25,电子 版发表先于印 刷版本. Druss.com吡拉西坦疼痛/ 癫痫不能穿过血 脑屏障Loscher 和 Potschka (2002) J Pharmacol Exp Ther,
权利要求
递送药理物质至受试者的方法，该方法包括施用与内化肽连接的药理物质至受试者；并施用抗炎剂至受试者，从而该抗炎剂抑制由内化肽诱导的炎症反应。
2.权利要求1的方法，其中所述抗炎剂是抗组胺药。
3.权利要求1的方法，其中抗炎剂是皮质类固醇。
4.权利要求1的方法，其中内化肽是tat肽。
5.权利要求4的方法，其中tat肽具有包含RKKRRQRRR(SEQID NO 51)或 GRKKRRQRRR(SEQ ID NO 1)的氨基酸序列。
6.权利要求4的方法，其中所述tat肽具有包含YGRKKRRQRRR(SEQID NO 2)的氨基酸序列。
7.权利要求4的方法，其中所述tat肽具有包含reRKKRRQRRR(SEQID NO 3)的氨基酸序列。
8.权利要求4的方法，其中所述tat肽具有包含GRKKRRQRRRP(SEQID NO 4)的氨基酸序列。
9.权利要求1的方法，其中所述药理物质是肽。
10.权利要求1的方法，其中所述药理物质是KLSSIESDV(SEQID NO :5)。
11.抗炎剂在制造药物中的用途，所述药物抑制连接于药理物质的内化肽所诱导的炎症反应。
12.药盒，其包含与内化肽连接的药理物质和抑制由该内化肽所诱导炎症反应的抗炎剂。
13.与生物素连接的内化肽，其与无生物素的内化肽相比诱导炎症反应的能力降低。
14.递送药理物质至受试者的方法，该方法包括施用与内化肽连接的药理物质至该受 试者；其中所述内化肽被生物素化，并且与无生物素的内化肽相比，生物素化降低该内化肽 诱导炎症反应的能力。
15.治疗或实现预防由兴奋毒性所介导的疾病的方法，包括以有效治疗或实现预防该疾病的方案施用抑制PSD95与连接至内化肽的NDMAR 2B结 合的药理物质至患有该疾病或具有该疾病风险的受试者；和施用抗炎剂至受试者，从而该抗炎剂抑制由所述内化肽诱导的炎症反应。
16.权利要求15的方法，其中所述药理物质是NMDAR受体的PL肽。
17.权利要求15的方法，其中所述内化肽是tat肽。
18.权利要求15的方法，其中所述内化肽具有包含RKKRRQRRR(SEQID NO 51), GRKKRRQRRR(SEQ ID NO 1), YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO 2), FGRKKRRQRRR(SEQ ID NO 3)或 GRKKRRQRRRPQ (SEQ ID NO 4)的氨基酸序列。
19.权利要求15的方法，其中所述受试者是雌性。
20.权利要求15的方法，其中所述疾病是中风。
21.权利要求15的方法，其中所述受试者具有因接受心脏手术所致短暂性脑缺血发作 的风险。
22.治疗或实现预防由兴奋毒性所介导疾病的方法，包括以有效治疗或实现预防该疾病的方案施用抑制PSD95与连接至内化肽的NDMAR 2B结合的药理物质至患有该疾病或具有该疾病风险的受试者；其中内化肽被生物素化，并且生物素化降低该内化肽诱导炎症反应的能力。
23.治疗或实现预防由兴奋毒性所介导疾病的方法，包括以有效治疗或实现预防该疾病的方案施用抑制PSD95与连接至内化肽的NDMAR 2B结 合的药理物质至患有该疾病或具有该疾病风险的雌性受试者。
24.权利要求23的方法，其中所述内化肽是tat肽。
25.递送与内化肽连接的药理物质至受试者的方法，其中内化肽被生物素化或随同抑 制由该内化肽所诱导炎症反应的免疫抑制剂施用。
26.权利要求25的方法，其中所述内化肽是tat肽。
27.抑制炎症反应的方法，该方法包括施用抗炎剂至已经或将会施用与内化肽连接的药理物质的受试者，从而该抗炎剂抑制 由该内化肽诱导的炎症反应。
28.递送药理物质至受试者的方法，该方法包括施用与内化肽连接的药理物质至受试者，其中该受试者已经或将会施用抗炎剂，从而 该抗炎剂抑制由该内化肽诱导的炎症反应。全文摘要
本发明提供递送与内化肽连接的药理物质的方法，其中由该内化肽可诱导的炎症反应因共同施用抗炎剂或因连接内化肽至生物素或相似分子而抑制。此类方法部分地以实施例中所述的结果为前提，其中以高剂量施用与tat连接的药理物质后很快出现炎症反应，包括肥大细胞脱粒、组胺释放和组胺释放的典型后果，如潮红、发热、肿胀和低血压。
文档编号A61K47/42GK101970011SQ200880126119
公开日2011年2月9日 申请日期2008年12月2日 优先权日2007年12月5日
发明者J·D·加曼, M·蒂米安斯基 申请人:诺诺公司;阿尔伯维塔公司