包含苯海拉明的口服崩解片剂的制作方法

专利名称：：包含苯海拉明的口服崩解片剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及立即释放(immediate-release，IR)的口服崩解片剂(orallydisintegratingtablet,0DT)组合物，所述组合物包含苯海拉明(diphenhydramine)或者其药用盐或者包含苯海拉明与氢可酮(hydrocodone)、伪麻黄碱(pseudo印hedrine)和/或者去氧肾上腺素(phenyl印hrine)的组合，其可用于治疗一种或者多种以下疾病的症状变应性鼻炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、运动病和帕金森病，并可用于诱导睡眠或者缓解与普通感冒相关的症状，或者所述组合物包含苯海拉明与非阿片样镇痛药的组合，其可用于疼痛控制(例如在夜间)。
背景技术：
：气哽恐惧(fearofchoking)所致的吞咽困难(dysphagia)或者咽下困难在所有年龄组中是常见的。例如，在约35%的一般人群及另外30-40%的被送进专门机构的老年患者(elderlyinstitutionalizedpatient)和18-22%的在长期护理机构(long-termcarefacility)中的所有人中观察到吞咽困难，这些人中的许多需要有规律地服用药物以维持他们的生活质量。苯海拉明，单独使用或者与氢可酮酒石酸氢盐、盐酸伪麻黄碱和/或者盐酸去氧肾上腺素联用，通常可按片剂或者胶囊剂的形式得到，其每天口服给药2-4次或者按指示给药。对多剂量的需要导致差顺应性或者甚至导致不顺应性，因此对治疗效果产生消极影响，尤其是在不愿或者难于每天吞咽3至4次胶囊剂或者片剂的儿童中。另外，一些儿童患者人群、老年患者人群和精神病患者人群表现出“颊藏(cheeking)”行为(例如将口服剂型保留在颊部)以避免吞咽药物。因此，预期0DT制剂可改善患者顺应性，特别是在老年患者、儿童患者和被送进专门机构的患者中，这是因为0DT制剂较易于吞咽且可防止“颊藏”行为。具体地，可每天给药一次的0DT制剂是特别希望的。0DT制剂必须是适口的，例如具有可接受的感官性质诸如好的味道和口感以保持患者的顺应性或者对给药方案的依从性，这是因为0DT片剂被设计成在患者口中崩解。0DT组合物也必须提供可接受的药物代谢动力学性质和生物利用度性质以提供理想的治疗作用。对于苦味药物诸如苯海拉明、去氧肾上腺素、伪麻黄碱和氢可酮，0DT制剂需要将掩味层施用于含有药物的粒子以改善制剂的感官性质。然而，掩味可抑制或者延缓药物释放，因此提供不可接受的药物代谢动力学性质。相反地，促进快速释放的制剂组分可导致不理想的味道或者口感性质。因此，可接受的0DT制剂必须平衡这些矛盾的性质以提供适口的(例如掩味的)、快速崩解的且具有可接受的药物代谢动力学性质的组合物。
发明内容本发明涉及口服崩解片剂(0DT)组合物，其包含治疗有效量的用掩味层进行包衣的含有苯海拉明的粒子、至少一种崩解剂和至少一种糖醇和/或者至少一种糖；其中所述含有苯海拉明的粒子包含苯海拉明；所述掩味层包含水不溶性聚合物。在本发明0DT组合物的一个实施方案中，所述含有苯海拉明的粒子为层覆有药物的珠子，其包含用含有苯海拉明的层进行包衣的惰性核芯。在本发明0DT组合物的另一个实施方案中，所述掩味层包含水不溶性掩味聚合物或者水不溶性掩味聚合物与水溶性或者胃溶性成孔剂的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及制备本发明0DT组合物的方法，所述方法包括制备包含苯海拉明的粒子；用掩味层对含有苯海拉明的粒子进行包衣；制备包含崩解剂与糖醇和/或者糖的组合的颗粒；对用掩味层进行包衣的含有苯海拉明的粒子与含有崩解剂的颗粒和任选的其它药用成分进行混合；和将混合物压制成片剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗一种或者多种疾病或者病症的症状的方法，其中苯海拉明是治疗有效的，所述疾病或者病症包括但不限于变应性鼻炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、运动病、帕金森病、失眠和普通感冒，所述方法包括给药本发明0DT组合物。在另一个实施方案中，本发明涉及通过口服给药组合0DT产品来治疗疼痛(例如治疗夜间疼痛以得到较好的睡眠处理)的方法，所述组合0DT产品包含掩味的苯海拉明和对乙酰氨基酚，其分别为25mg和约250mg，其中镇痛药对乙酰氨基酚如下掩味使用水不溶性乙基纤维素作为掩味包衣材料在环己烷中进行溶剂凝聚法。图1显示了作为0DT制剂压制力函数的脆碎度变化，其中片重为400mg、450mg和500mg，所述0DT制剂包含实施例1的苯海拉明微粒。图2显示了在V形共混器中用于共混均勻度测试的样品定位。图3A显示了作为压制力函数的片剂硬度变化，及图3B显示了作为实施例IF0DT片剂硬度函数的在不同压力转速下的片剂脆碎度变化。图4显示了盐酸苯海拉明和去氧肾上腺素从实施例3D0DT制剂中的溶出分布。具体实施例方式本申请使用的术语“药物”、“活性物”或者“活性药物成分”包括任意药用和治疗有效化合物(例如苯海拉明)及其药用盐、立体异构体和立体异构体的混合物、溶剂化物(包括水合物)和/或者酯。类似地，当提及任意具体药物(例如苯海拉明、伪麻黄碱、去氧肾上腺素、氢可酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林、依托度酸(etodolac)、双氯芬酸钾、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、塞来考昔(celecoxib)、吲哚美辛、舒林酸等)时，包括它们的盐、立体异构体和立体异构体的混合物、溶剂化物(包括水合物)和/或者酯，除非另有明确说明。合适的盐包括药用酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、连二磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐等。也可使用由有机酸衍生的盐，所述有机酸为诸如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸和羟基烷二酸、芳香族酸、脂肪族磺酸和芳香族磺酸，所述盐为例如乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、a-羟基丁酸盐、丁炔-1，4_二羧酸盐、己炔-1，4_二羧酸盐、葵酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、枸橼酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、草酸盐、酞酸盐、对苯二甲酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙基磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、甲基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐等。在一个实施方案中，本发明0DT组合物包含盐酸苯海拉明，在另一个实施方案中，本发明0DT组合物包含盐酸苯海拉明与一种或者多种以下物质的组合盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素和氢可酮酒石酸氢盐。术语“口服崩解片剂”、“口服分散片剂(orallydispersingtablet)”或者“ODT”是指本发明固体剂型，在给药后所述固体剂型在患者口腔中快速崩解。崩解速率是可以变化的，但比常规固体剂型(即片剂或者胶囊剂)的崩解速率快，其目的是在给药后立即吞咽。本发明0DT组合物可含有以溶胀、溶解或者其它方式促进0DT组合物崩解或者溶出的药用成分。术语“单位剂量”是指药物组合物含有一定量的预期以单一剂量给药于患者的药物。就数量而提及的术语“约”包括“精确的”数量及接近所述数量的值。例如，“约60秒”包括精确的60秒及接近60秒的值(例如50秒、55秒、59秒、61秒、65秒、70秒等)。就本发明0DT组合物而提及的术语“基本崩解”表示0DT在很大程度上崩解成其组成粒子，所述组成粒子先前被压制成整体片剂。类似地，就本发明0DT组合物而提及的术语“基本溶解”表示“活性物”(例如苯海拉明)从所述0DT中释放或者溶解的百分数为所述0DT组合物中苯海拉明的至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或者约100%。术语“微粒”是指平均粒度不大于约400um且在一些实施方案中不大于约300um的粒子。术语“粒子”、“微粒”、“颗粒”和“微小颗粒”在本申请中可互换使用以表示平均粒度不大于约400ym的粒子而不论所述粒子的组成。本申请使用的术语“微囊化”是指用掩味层进行包衣的含有药物的粒子，其平均粒度不大于约400ym。除非另有说明，所有百分数和比例均以重量来计算。除非另有说明，所有百分数和比例均基于总组合物来计算。可将本申请的微粒描述为一级粒子(primaryparticle)或者二级粒子(secondaryparticle)。一级粒子是未聚集的，而二级粒子是聚集的一级粒子。因此，一级粒子小于二级粒子。在一个实施方案中，本发明涉及口服崩解片剂(0DT)组合物，其包含治疗有效量的用掩味层进行包衣的含有苯海拉明的粒子和快速分散微粒(rapidlydispersingmicrogranule)0含有苯海拉明的粒子包括结晶的苯海拉明、与一种或者多种药用赋形剂(例如填充剂、粘合剂等)一起制粒的苯海拉明或者用含有苯海拉明的包衣进行层覆的惰性核芯。例如，结晶的苯海拉明可包括结晶的苯海拉明的一级粒子，所述一级粒子的平均粒度为约1-300iim，包括约1-50iim、约1-100ym、约1-150ym、约1-200ym、约1-250ym、约50-100um、约50-150um、约50-200um、约50-250um、约50-300um、约100-150um、约100-200um、约150-200um、约150-250um、约150-300um、约200-250um、约200-300um或者约250-300um。当含有苯海拉明的粒子为颗粒时，含有苯海拉明的颗粒包含与至少一种成膜粘合剂一起制粒的苯海拉明晶体。成膜粘合剂可包括用于制粒的任意合适的粘合剂。合适的成膜粘合剂的非限制性实例包括水溶性粘合剂、醇溶性粘合剂或者丙酮/水溶性粘合剂，例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、玉米淀粉、聚氧化乙烯、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素或者羟丙基纤维素(HPC)。成膜粘合剂在含有苯海拉明的颗粒中的量可为约0.5%至约10%，包括约0.5%-1%、约0.5%-2%、约0.5%_5%、约0.5%_7%、约1%-2%、约-5%、约-7%、约-10%、约2%-5%、约2%-7%、约2%-10%、约5%-7%、约5%-10%和约7%-10%。本发明含有苯海拉明的颗粒也可包含其它药用成分，例如填充剂或者稀释剂。就含有药物的颗粒而言，其它药用成分的非限制性实例包括例如甘露醇、乳糖、维晶纤维素、硫酸钾、磷酸钙、改性淀粉和它们的混合物。其它药用成分(例如填充剂或者稀释剂)在含有苯海拉明的颗粒中的量可为约5%-80%，包括约5%-70%、约5%-60%、约5%-50%,约5%-40%、约5%-30%、约5%-20%、约5%-15%、约5%-10%、约10%-70%,约10%-60%、约10%-50%、约10%-40%、约10%-30%、约10%-20%、约10%-15%、约20%-70%、约20%-60%、约20%-50%、约20%-40%、约20%-30%、约20%-25%、约30%-70%、约30%-60%、约30%-50%、约30%-40%、约30%-35%、约40%-70%、约40%-60%、约40%-50%、约40%-45%、约50%-70%、约50%-60%、约50%-55%、约60%-70%或者约60%-65%。在另一个实施方案中，本发明含有药物的核芯可呈层覆有苯海拉明的珠子的形式，所述珠子包含用含有苯海拉明的层进行包衣的核芯，所述核芯为例如药用糖球或者纤维素球(Celphere或者Gellets)，所述含有苯海拉明的层包含苯海拉明和聚合物粘合剂。合适的聚合物粘合剂包括本申请披露的任意聚合物粘合剂，例如淀粉、改性纤维素(例如羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠)、海藻酸、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)和它们的混合物。可改变苯海拉明在苯海拉明层中的量和苯海拉明层的厚度以提供治疗有效剂量的苯海拉明。在一个实施方案中，含有苯海拉明的层包含约90%-99%的苯海拉明盐酸盐和约至约10%的聚合物粘合剂。本发明0DT组合物的含有苯海拉明的粒子(例如结晶的苯海拉明、制粒的苯海拉明或者层覆有苯海拉明的珠子)用掩味层进行包衣。掩味层包含水不溶性聚合物及任选的水溶性或者胃溶性成孔剂。成孔剂提高苯海拉明经由掩味层的释放速率。水溶性成孔剂容易溶解在水或者唾液中，而胃溶性成孔剂在水和唾液中不溶，但在酸性条件下诸如在胃中容易溶解。合适的水不溶性聚合物的非限制性实例包括例如乙基纤维素、聚乙酸乙烯基酯(PVA)、乙酸纤维素(CA)、乙酸丁酸纤维素(CAB)和商品名为“EUDRAGIT”的甲基丙烯酸酯共聚物(诸如EudragitRL>EudragitRS、EudragitNE30D等)。水溶性成孔剂的非限制性实例包括例如氯化钠、蔗糖、聚维酮和它们的混合物。胃溶性成孔剂的非限制性实例包括例如碳酸钙、枸橼酸镁、氢氧化镁和它们的混合物。胃溶性成孔聚合物的非限制性实例包括例如￡1^似§计@6100/^0、^￡八》(可得自5&111^0CompanyLimited，Tokyo的聚乙烯基缩醛二乙基氨基乙酸酯[polyvinylacetaldiethylaminoacetate])和它们的混合物。当成孔剂存在于掩味层中时，水不溶性聚合物与水溶性或者胃溶性成孔剂的比例按重量计为约95/5至约50/50。掩味包衣的量为掩味的含有苯海拉明的粒子总重量的约5%至约30%或者约5%-25%、约5%-20%、约5%-15%、约5%-10%、约10%-30%、约10%-25%、约10%-20%、约10%-15%、约15%-30%、约50%-25%、约15%-20%、约20%-30%、约20%-25%或者约25%-30%。本发明0DT组合物包含快速分散颗粒，所述快速分散颗粒包含崩解剂及糖醇和/或者糖。就快速分散颗粒而言，合适的崩解剂的非限制性实例可包括崩解剂或者所谓的超崩解剂(super-disintegrant)，例如交聚维酮(交联PVP)、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素和它们的混合物。崩解剂在快速分散颗粒中的量可为快速分散颗粒总重量的约-10%或者约5%-10%，包括其间的所有范围和亚范围。糖醇是碳水化合物的氢化形式，其中羰基(即醛或者酮)已被还原成伯羟基或者仲羟基。就本发明0DT组合物的快速分散颗粒而言，合适的糖醇的非限制性实例可包括例如阿拉伯糖醇、异麦芽醇(isomalt)、赤藓糖醇、甘油、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽醇和它们的混合物。术语“糖(saccharide)”与术语“糖(sugar)”是同义的，且包括单糖诸如葡萄糖、果糖、乳糖和核糖；和二糖诸如蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖和纤维二糖。就用在本发明组合物中而言，合适的糖的非限制性实例包括例如乳糖、蔗糖、麦芽糖和它们的混合物。在一个实施方案中，快速分散颗粒包含至少一种崩解剂与糖醇的组合。在另一个实施方案中，快速分散颗粒包含至少一种崩解剂与糖的组合。在另一个实施方案中，含有崩解剂的颗粒包含至少一种崩解剂与糖醇和糖的组合。糖醇和/或者糖在快速分散颗粒中的量为快速分散颗粒总重量的约99%-90%或者约95%-90%,包括其间的所有范围和亚范围。在一个实施方案中，糖醇和/或者糖的一级粒子的平均粒度为30iim或者更小，例如约1-30iim、约5_30ym、约5_25iim、约5-20iim、约5-15iim、约5-10ym、约10-30ym、约10-25ym、约10-20ym、约10-15ym、约15-30um、约15-25um、约15-20um、约20-30um、约20-25um或者约25-30um。用掩味层进行包衣前，含有苯海拉明的粒子(例如结晶的或者无定形的苯海拉明、制粒的苯海拉明或者层覆有苯海拉明的珠子)的平均粒度通常为约1-lOOym，在一些实施方案中为约1-50ym或者约1-30ym，或者如本申请在别处披露的那样。用掩味层进行包衣后，掩味的含有苯海拉明的粒子的平均粒度通常小于约400ym。如果平均粒度大于约400um,则崩解的0DT在患者口中可具有令人不悦的“砂样”质感，且应该采取其它措施以提高适口性。当平均粒度小于约400Pm时，崩解的0DT在患者口中具有较适口的“膏状”质感。在一些实施方案中，本发明0DT组合物还包含适于治疗以下疾病的症状的额外药物变应性鼻炎、普通感冒、运动病、失眠、帕金森病、鼻充血、鼻窦炎、上呼吸道感染、变态反应或者发热，或者本发明0DT组合物还包含额外药物，诸如用于治疗夜间疼痛和用于睡眠处理的非阿片样镇痛药或者非留体抗炎药(NSAIDs)。额外药物的非限制性实例包括例如去氧肾上腺素、伪麻黄碱、氢可酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林、依托度酸、双氯芬酸钾、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、塞来考昔、吲哚美辛、舒林酸和它们与苯海拉明的组合。额外药物当存在时呈掩味的含有药物的粒子(例如结晶的或者无定形的药物、制粒的药物或者层覆有药物的珠子)的形式，其与本申请描述的含有苯海拉明的粒子相似。因此，在一些实施方案中，本发明包含额外药物的ODT组合物包含含有苯海拉明的粒子，一种或者多种不同类型的含有药物的粒子和快速分散颗粒。可选择地，掩味的含有苯海拉明的粒子本身可包含苯海拉明和一种或者多种额外药物的混合物。因此，在一些实施方案中，本发明ODT组合物包含这样的颗粒，所述颗粒包含苯海拉明和至少一种额外药物及药用稀释剂和/或者填充剂(及快速分散微粒)。在其它实施方案中，本发明组合物包含层覆有药物的珠子，其中将苯海拉明和至少一种额外药物及粘合剂的混合物层覆到本申请披露的惰性核芯上。本发明ODT组合物也包含含有苯海拉明的粒子和含有额外药物的粒子(及快速分散颗粒)的组合，所述含有额外药物的粒子包含苯海拉明和至少一种额外药物的混合物。在具体的实施方案中，分别对以下药物的粒子进行掩味，由此将治疗有效量的各活性组分与快速分散微粒和其它赋形剂共混并压制成组合物ODT产品，所述药物为苯海拉明、氢可酮、伪麻黄碱、去氧肾上腺素、对乙酰氨基酚、阿司匹林、依托度酸、双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、塞来考昔、吲哚美辛和舒林酸，所述赋形剂包括矫味剂、甜味剂和着色剂(如果需要)。相对于掩味的含有苯海拉明的粒子(和任选的掩味的含有一种或者多种选自以下的额外药物的粒子苯海拉明、伪麻黄碱、氢可酮、去氧肾上腺素、阿司匹林、依托度酸、双氯芬酸钾、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、塞来考昔、吲哚美辛、舒林酸等)，快速分散颗粒的量或者崩解剂_糖醇/糖组合的量可基于所需的崩解速率和所需的感官性质来改变，所述感官性质包括掩味、口感和余味。崩解剂_糖醇/糖组合在本发明组合物中的量可为约40%至约95%，包括约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%和约95%，包括其间的所有值、范围和亚范围。在一个实施方案中，崩解剂_糖醇/糖组合的量为组合物总重量的约60-70%。在另一个实施方案中，崩解剂_糖醇/糖组合的量按重量计为约65%。本发明ODT组合物含有足够量的掩味的含有药物的粒子以提供治疗有效剂量的组分药物(即苯海拉明和任选的额外药物)。可调整药物(或者多种药物)在各掩味的含有药物的粒子中的量以提供治疗有效剂量的组分药物。组分药物在本发明ODT组合物中的量可为约2%至约25%，包括约5%、约10%、约15%、约20%和约25%，包括其间的所有值、范围和亚范围。在一个实施方案中，本发明ODT组合物含有按重量计约6%至约12%的盐酸苯海拉明。在另一个实施方案中，本发明ODT组合物额外含有按重量计约3%至约6%的盐酸去氧肾上腺素。除可接受的崩解性质和感官性质外，商业上可接受的ODT制剂还必须具有适于以下过程的硬度和脆碎度包装在瓶中或者包装在以挤过膜(push-throughfilm)为背衬和/或者以剥离纸(peel-offpaper)为背衬的泡罩包装中以用于贮存、运输和商业流通。因此，除掩味的含有苯海拉明的粒子、崩解剂及糖醇和/或者糖外，本发明ODT组合物还可包含其它药用成分或者赋形剂，所述其它药用成分或者赋形剂有助于形成具有可接受的硬度特征和脆碎度特征的片剂、促进快速崩解和/或者改善ODT制剂的感官性质。就用在本发明组合物或者剂型中而言，合适的赋形剂的实例包括填充剂、稀释剂、助流剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。其它药用赋形剂包括酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、络合剂、乳化剂和/或者增溶剂、矫味剂和香料、保湿剂、甜味剂、润湿剂等。合适的填充剂、稀释剂和/或者粘合剂的实例包括乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、不同等级的Ph_atose、Microtose或者Fast-,Floc)、维晶纤维素(例如AvicelPHlOUAvicelPH102、CeolusKG-802、CeolusKG-1000、ProsolvSMCC50或者SMCC90、不同等级的Elcema、Vivacel、MingTai或者Solka-Floe)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如MethocelE、F和K,Shin-Etsu,Ltd的MetoloseSH[例如4000cps等级的MethocelE和Metolose60SH;4000cps等级的MethocelF和Metolose65SH;4000、15000和lOOOOOcps等级的MethocelK；及4000,15000,39000和100000等级的Metolose90SH])、甲基纤维素聚合物(例如MethocelA,MethocelA4C,MethocelA15C或者MethocelA4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糖糊精、淀粉或者改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和大米淀粉)、磷酸钙(例如碱式磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物)、硫酸钙、碳酸钙、海藻酸钠、胶原等。稀释剂的具体实例包括例如碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钙、维晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糖等。助流剂和润滑剂的具体实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或者其它硬脂酸金属盐、滑石、蜡和甘油酯、轻质矿物油、PEG、甘油二十二烷酸酯、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂基富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸盐、苯甲酸钠、乙酸钠等。其它赋形剂包括例如矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定齐IJ、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、助悬剂、吸收促进剂、调节释放剂等。矫味剂的非限制性实例包括例如樱桃味矫味剂、橙味矫味剂或者其它可接受的水果味矫味剂或者樱桃味矫味剂、橙味矫味剂和其它可接受的水果味矫味剂的混合物，所述矫味剂基于片剂重量为至多例如约3%。另外，本发明组合物也可包含一种或者多种甜味剂，例如阿司帕坦、三氯半乳蔗糖(sucralose)或者其它药用甜味剂或者这些甜味剂的混合物，所述甜味剂基于片剂重量为至多约2重量％。此外，本发明组合物可包含一种或者多种FD&C着色剂，所述着色剂基于片剂重量为至多例如0.5重量％。抗氧化剂包括例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、一硫代甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚半琥珀酸酯、TPGS或者其它生育酚衍生物等。例如，本发明ODT组合物可包含合成的甜味剂诸如三氯半乳蔗糖、矫味剂诸如樱桃味矫味剂、压片助剂诸如维晶纤维素和额外崩解剂。当本发明ODT组合物包含快速分散微粒时，组合物还可包含额外崩解剂。额外崩解剂可以是与在快速分散微粒中所用相同的崩解剂或者可以是不同的崩解剂。额外崩解剂可基于片剂重量按至多例如约10%存在于本发明ODT组合物中。额外崩解剂的具体实例包括例如海藻酸或者海藻酸盐、维晶纤维素、羟丙基纤维素和其它纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾(polacrillinpotassium)、淀粉羟乙酸钠、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel和Explotab:)等。粘合剂的具体实例包括例如阿拉伯胶、海藻酸、琼脂、角叉菜胶钙、羧甲基纤维素钠、维晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚维酮、预胶化淀粉等。在一个实施方案中，本发明ODT组合物包含约15-35%的苯海拉明晶体，其用掩味层进行微囊化，所述掩味层包含水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)；约80-70%的快速分散颗粒(例如包含交聚维酮和甘露醇)；约5%的额外崩解剂(例如交聚维酮)；约的一种或者多种矫味剂；和约0.5%-1%的甜味剂(例如三氯半乳蔗糖)。本发明ODT组合物包含治疗有效量的用掩味层进行包衣的苯海拉明，其例如呈还包含快速分散颗粒的片剂形式，所述快速分散颗粒包含崩解剂及糖醇和/或者糖。给药后，本发明ODT片剂的快速分散颗粒在患者口腔中快速溶胀和/或者溶解，由此使ODT片剂崩解为掩味的含有苯海拉明的粒子以形成柔滑的适口的易于吞咽的混悬液，所述混悬液可容易被吞咽。在另一个实施方案中，本发明ODT组合物包含掩味的含有苯海拉明的微粒、一种或者多种矫味剂、甜味剂、快速分散微粒、维晶纤维素、额外崩解剂和润滑剂诸如硬脂酸镁，将所述组合物压制成口服崩解片剂。由此形成的口服崩解片剂当与口腔中的唾液接触时快速崩解，且具有令人愉悦的味道(好的膏状口感)并在胃中快速地基本完全地释放苯海拉明剂量。在另一个实施方案中，本发明ODT组合物包含掩味的药物微粒(例如含有苯海拉明的微粒及任选的含有伪麻黄碱、含有去氧肾上腺素或者含有氢可酮的粒子中的一种或者多种)和任选的矫味剂、甜味剂和其它药用赋形剂，在配备有外部润滑系统以对模具和冲头进行预润滑的压片机中压制所述组合物，由此提供不含润滑剂的ODT制剂。由此产生的口服崩解片剂通常显示出足够的硬度和足够低的脆碎度，从而适于使用常规设备而包装在HDPE瓶和以挤过膜为背衬或者以剥离纸为背衬的泡罩包装中以用于贮存、运输和商业流通。任选的矫味剂、甜味剂和其它药用赋形剂、压片机等及压片条件请参见例如公开的美国申请2007/0196491、2007/0190145、2006/0105039、2006/0105038、2006/0078614、2006/0057199和2005/0232988，在此出于各种目的将每篇申请的全部内容通过引用的方式并入本文。本发明ODT组合物在患者口腔中的崩解速率可为以下等级约60秒或者更小、约50秒或者更小、约40秒或者更小、约30秒或者更小、约20秒或者更小或者约10秒或者更小。崩解速率也可使用各种体外试验方法[例如USP<701>崩解试验]来测量。当使用USP<701>崩解试验时，本发明ODT组合物的崩解速率比常规的含有苯海拉明的非ODT立即释放组合物的崩解速率快，其为例如60秒或者更小、30秒或者更小、20秒或者更小或者10秒或者更小。术语“含有苯海拉明的非ODT立即释放组合物”是指这样的常规片剂或者胶囊剂，所述片剂或者胶囊剂意在被吞咽并在胃肠道中被吸收，或者术语“含有苯海拉明的非ODT立即释放组合物”是指这样的咀嚼片剂，所述咀嚼片剂需要咀嚼以破坏片剂结构且不含有延缓苯海拉明释放的延长释放包衣或者控制释放包衣。ODT的溶出速率可使用美国药典装置2(UnitedStatesPharmacopoeiaApparatus2)(桨法，75rpm，在900mL0.OlNHCl缓冲液中)来评价。当使用美国药典装置2时，药物(例如苯海拉明)的溶出速率与常规的含有苯海拉明的非ODT立即释放组合物的溶出速率是相当的，例如在约30分钟内释放约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或者约100%的药物(例如苯海拉明)。当置于口中时，本发明ODT组合物提供好的掩味，直到其被吞咽(例如当在pH为约7.0的模拟唾液中测试溶出时，在约3分钟内释放不大于约10%的药物剂量)。当使用USP<701>崩解试验来评价时，本发明ODT可在约30秒内崩解，且当在体内与口腔中的唾液接触时，通常可在约60秒内崩解，从而形成柔滑的易于吞咽的掩味的微粒的混悬液，所述混悬液具有可接受的余味。这些掩味的微粒在进入胃后通常可提供苯海拉明剂量的基本完全释放(例如当在模拟胃液或者0.OlNHCl中测试溶出时，在约30分钟内释放不小于约60%更具体为不小于约70%的苯海拉明剂量)。本发明含有药物的粒子(例如含有苯海拉明的粒子)可通过任意合适的方法来制备。例如，含有药物的粒子可如下制备在高剪切力制粒机或者流化床制粒机中使用一种或者多种聚合物粘合剂的溶液对药物晶体、一种或者多种崩解剂和一种或者多种填充剂(例如糖醇、糖和/或者微晶纤维素)进行制粒，且在流化床设备中或者在常规烘箱中的托盘上进行干燥，从而制备含有苯海拉明的颗粒。可选择地，含有药物的粒子可如下制备例如在流化床包衣设备中，将药物和聚合物粘合剂的溶液[分散或者溶解在药用溶剂(例如水、醇诸如乙醇、酮诸如丙酮、烃诸如环己烷和它们的组合)中]层覆到惰性核芯(例如糖珠、纤维素珠子或者二氧化硅珠子)上。在某些本发明实施方案中，含有苯海拉明的粒子(例如含有苯海拉明的颗粒、苯海拉明晶体和/或者层覆有苯海拉明的珠子)通过溶剂凝聚法或者微囊化法用掩味层进行包衣，所述溶剂凝聚法或者微囊化法如下进行与水不溶性聚合物或者水不溶性聚合物和胃溶性成孔剂的组合一起进行相分离，例如通过美国专利申请11/213266中描述的方法，在此出于各种目的将其全部内容通过引用的方式并入本文。例如，在一个实施方案中，将盐酸苯海拉明在流化床制粒机中层覆到糖球上且提供有保护性密封包衣(例如OpadryClear)。然后所得到的层覆有盐酸苯海拉明的珠子如下掩味在环己烷中用水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)与胃溶性成孔剂(例如碳酸钙)的组合进行微囊化法(相分离)以得到掩味的珠子，其使用美国专利申请11/256653中描述的方法，在此出于各种目的将其通过引用的方式并入本文。可选择地，平均粒度为约1-200μm更具体为约50-150μm的苯海拉明(或者额外药物)晶体可根据本发明其它方面通过流化床包衣法或者溶剂凝聚法用掩味层进行包衣。平均粒度为约5-50μm的结晶的苯海拉明也可通过本申请描述的溶剂凝聚法来掩味。如果本发明ODT组合物包含额外药物，则所述额外药物可按掩味的含有药物的粒子的形式存在。额外药物可包含在苯海拉明粒子中，或者可包含在另外的掩味粒子中或者包含在另外的掩味粒子上。例如，将盐酸去氧肾上腺素与维晶纤维素和粘合剂一起制粒，然后通过在环己烷中用乙基纤维素进行微囊化法(相分离)来掩味。然后将含有苯海拉明的粒子和含有去氧肾上腺素的粒子与崩解剂或者快速分散颗粒混合，且进行压制以形成0DT。可选择地，含有药物的粒子(例如含有苯海拉明的颗粒、苯海拉明晶体和/或者层覆有苯海拉明的珠子)如下掩味用水不溶性聚合物与胃溶性聚合物诸如EudragitElOO或者ΕΡ0(甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物)的组合进行流化床包衣法，其使用美国专利申请11/248596中描述的方法，在此出于各种目的将其全部内容通过引用的方式并入本文。例如，使用配备有底部喷雾Wurster插入件的流化床包衣机，将溶解或者混悬于聚合物粘合剂溶液中的药物(例如苯海拉明)层覆到惰性粒子(直径为50-100目筛或者150-300μm)诸如糖球或者纤维素球(例如〔βριεκ。-〗。〗、^^^^100或者Cellets200)上。然后这些层覆有药物的珠子可通过本申请描述的流化床包衣法或者溶剂凝聚法来掩味。在具体的实施方案中，将水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)、相诱导剂(例如聚乙烯)和苯海拉明加到含有环己烷的凝聚釜中。将釜中的混合物加热至约80°C以溶解乙基纤维素，然后在受控条件下缓慢冷却，由此使含有苯海拉明的粒子与乙基纤维素一起发生相诱导微囊化。达到环境温度后，对微囊化的含有苯海拉明的粒子的混悬液进行过滤，用新鲜的环己烷洗涤，然后干燥，从而使残余溶剂水平降至可接受的限度(例如<4，OOOppm)内，在一个实施方案中，所述水平低于1，OOOppm0微囊化的含有苯海拉明的粒子的包衣重量可为约5%至约40%，包括约10%、15%、20%和25%，包括其间的所有范围和亚范围。上述凝聚过程的实例请参见美国专利5，252，337,5,639，475,6,139，865和6，495，160，在此出于各种目的将每篇专利的全部内容通过弓I用的方式并入本文。可选择地，凝聚溶液可包含水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)和水溶性或者胃溶性成孔剂(例如碳酸钙)的混合物。水不溶性聚合物与成孔剂的比例可为约50/50至95/05，包括约55/45、约60/40、约65/35、约70/30、约75/25、约80/20、约85/15和约90/10，包括其间的所有范围和亚范围。微囊化的药物粒子的包衣重量可为约5%至约30%，包括约10%、15%、20%和25%，包括其间的所有范围和亚范围。在一个实施方案中，凝聚步骤包括在凝聚釜中将含有苯海拉明的粒子在约80°C混悬于乙基纤维素的溶液中。在冷却循环期间，将微粉化的成孔剂在约58°C加到釜中，同时不断搅拌混悬液，从而在成形/硬化阶段使成孔剂均勻分布在微囊膜中。上述凝聚过程的实例请参见美国专利申请11/213,266。在一个实施方案中，本发明ODT组合物通过包括以下步骤的方法来制备(a)将苯海拉明例如与填充剂和/或者稀释剂诸如糖醇和/或者糖一起制粒，(b)含有苯海拉明的颗粒例如通过流化床包衣法或者凝聚法用掩味层进行包衣，(c)对掩味的苯海拉明颗粒与崩解剂、糖醇和/或者糖及任选的其它药用赋形剂进行共混，和(d)将共混物压制成0DT。在另一个实施方案中，本发明ODT组合物通过包括以下步骤的方法来制备(a)将苯海拉明例如与填充剂和/或者稀释剂诸如糖醇和/或者糖一起制粒，(b)含有苯海拉明的颗粒例如通过流化床包衣法或者凝聚法用掩味层进行包衣，(c)对崩解剂及糖醇和/或者糖进行制粒以形成快速崩解颗粒(rapidly-disintegratinggranule),(d)对包衣的含有苯海拉明的颗粒和快速崩解颗粒及任选的其它药用赋形剂进行共混，和(e)将共混物压制成ODT。在另一个实施方案中，本发明ODT组合物通过包括以下步骤的方法来制备(a)将苯海拉明和药用粘合剂在药用溶剂中的溶液或者分散液包衣到惰性核芯上并除去溶剂以形成层覆有苯海拉明的珠子，(b)层覆有苯海拉明的珠子例如通过流化床包衣法或者凝聚法用掩味层进行包衣，(c)对掩味的层覆有苯海拉明的珠子与崩解剂、糖醇和/或者糖及任选的其它药用赋形剂进行共混，和(d)将共混物压制成0DT。在另一个实施方案中，本发明ODT组合物通过包括以下步骤的方法来制备(a)将苯海拉明和药用粘合剂在药用溶剂中的溶液或者分散液包衣到惰性核芯上并除去溶剂以形成层覆有苯海拉明的珠子，(b)层覆有苯海拉明的珠子例如通过流化床包衣法或者凝聚法用掩味层进行包衣，(C)对崩解剂及糖醇和/或者糖进行制粒以形成快速崩解颗粒，(d)对掩味的层覆有苯海拉明的珠子和快速崩解颗粒及任选的其它药用赋形剂进行共混，和(e)将共混物压制成ODT。在另一个实施方案中，本发明ODT组合物通过包括以下步骤的方法来制备(a)将苯海拉明与崩解剂及糖醇和/或者糖一起制粒，(b)含有苯海拉明的颗粒例如通过流化床包衣法或者凝聚法用掩味层进行包衣，(c)任选对掩味的苯海拉明颗粒与其它药用赋形剂进行共混，和(d)将共混物压制成0DT。在具体的实施方案中，本发明ODT组合物如下制备(a)如下制备含有苯海拉明的粒子例如将平均粒度为约5-50μm的苯海拉明结晶物质和一种或者多种稀释剂/填充剂(诸如乳糖、甘露醇、维晶纤维素和它们的混合物)与聚合物粘合剂在高剪切力制粒机或者流化床包衣机中一起制粒，或者如下制备层覆有苯海拉明的珠子将苯海拉明溶解在聚合物粘合剂溶液中，在流化床包衣机中将苯海拉明溶液喷雾到惰性球体(例如糖球或者纤维素球)上，并施用保护性密封包衣；(b)如下对含有苯海拉明的粒子进行掩味用单独的乙基纤维素或者乙基纤维素与胃溶性碳酸钙的组合进行微囊化法(即凝聚法)或者流化床包衣法，或者用乙基纤维素和EudragitElOO进行流化床包衣法；(c)在常规制粒机中使用水或者醇_水混合物对一种或者多种糖醇和/或者糖(各自具有不大于约30μm的平均粒度)与崩解剂(诸如交聚维酮)进行制粒，并将颗粒在流化床设备或者常规烘箱中干燥以产生平均粒度不大于约400μm的快速分散微粒；(d)对步骤(b)的掩味的药物微粒与一种或者多种矫味剂、甜味剂、维晶纤维素、额外崩解剂和步骤(c)的快速分散微粒进行共混;和(e)使用例如配备有外部润滑系统以对模具和冲头进行预润滑的常规旋转式压片机，将步骤(d)的共混物压制成片剂。本发明快速分散颗粒可通过任意合适的方法来制备。例如，快速分散颗粒可如下制备在高剪切力制粒机中对一种或者多种崩解剂和一种或者多种糖醇和/或者糖进行制粒，并在流化床设备中或者在常规烘箱中的托盘上进行干燥以产生快速分散颗粒，其例如呈快速分散微粒的形式。快速分散微粒也可通过美国专利申请10/827106中描述的方法来制备，在此出于各种目的将其全部内容通过弓I用的方式并入本文。在具体的实施方案中，本发明ODT组合物如下制备对(a)和(b)进行共混，其中(a)为通过以下美国专利申请中描述的任意方法来掩味的含有苯海拉明的粒子(例如含有苯海拉明的颗粒、苯海拉明晶体和/或者层覆有苯海拉明的珠子)美国专利申请10/827106、11/213266、11/248596和11/256653，在此出于各种目的将每篇申请的全部内容通过引用的方式并入本文，且(b)为通过上述美国专利申请10/827106中描述的方法来制备的快速分散微粒，(c)对含有苯海拉明的粒子、快速分散颗粒和其它药用成分诸如矫味剂、甜味剂、着色剂、额外崩解剂和压片助剂诸如维晶纤维素进行共混，和(d)使用配备有外部润滑系统以对模具和冲头进行预润滑的旋转式压片机，将混合物压制成0DT。实施例1IA层覆有药物的珠子层覆药物的溶液配备有桨式混合器的接地不锈钢釜用300kg丙酮NF装填。将纯净水USP(93.3kg)缓慢加到釜中同时以约850rpm士25rpm对釜进行搅拌。在搅拌下将盐酸苯海拉明(76.5kg)缓慢加到釜中至溶解。将羟丙基纤维素(KlucelLF；8.42kg)缓慢加到含有86.4kg丙酮和9.6kg水的另一不锈钢釜中至溶解。层覆药物的方法将60-80目筛的糖球(215kg)加到预热的配备有底部喷雾Wurster插入件的GlattGPCG120流化床包衣机中(设备和处理参数请参见表2)。以自动化方式按300g/min对各批配方进行药物层覆步骤并相应地增加流速和入口温度。处理参数约每30分钟(最小)记录一次。定期地通过样品端口对产品进行检查以确保在喷雾过程中没有发生聚集。一旦将包衣溶液喷雾到糖球上，就以300g/min的喷雾速率施用密封包衣至重量增加2%。密封包衣完成后，将珠子在Glatt元件中干燥以除去残余丙酮。由此产生的层覆有苯海拉明的珠子通过#32和#80目筛来筛分并排到洁净的标记的30加仑的纤维鼓中，所述纤维鼓衬有两个聚乙烯袋子。弃去尺寸过大和过小的珠子。表1对盐酸苯海拉明进行药物层覆权利要求一种组合物，其包含治疗有效量的含有苯海拉明的粒子，其用掩味层进行包衣；和快速分散颗粒，其包含至少一种崩解剂和至少一种糖醇和/或者至少一种糖；其中所述掩味层包含水不溶性聚合物。2.权利要求1的组合物，其中当通过USP<701>崩解试验来测试时，所述组合物在约30秒内崩解。3.权利要求1的组合物，其中当使用美国药典装置2(桨法，75rpm，在900mL0.OlNHCl缓冲液中)来测试溶出时，所述组合物在30分钟内释放约70%或者更多的所述苯海拉明。4.权利要求1的组合物，其还包含用掩味层进行包衣的含有药物的粒子，所述掩味层包含水不溶性聚合物，其中所述包衣的含有药物的粒子包含选自以下的药物去氧肾上腺素、伪麻黄碱、氢可酮和它们的组合。5.权利要求1的组合物，其还包含用掩味层进行包衣的含有药物的粒子，所述掩味层包含水不溶性聚合物，其中所述包衣的含有药物的粒子包含选自以下的药物对乙酰氨基酚、布洛芬、美洛昔康、酮洛芬、阿司匹林、塞来考昔、依托度酸、舒林酸、吲哚美辛、双氯芬酸和它们的组合。6.权利要求1的组合物，其中含有苯海拉明的粒子具有约1-100μm的平均粒度，且用掩味层进行包衣的含有苯海拉明的粒子具有约400μm或者更小的平均粒度。7.权利要求1的组合物，其中所述掩味层还包含水不溶性掩味聚合物与水溶性或者胃溶性成孔剂的组合。8.权利要求1的组合物，其中含有苯海拉明的粒子为层覆有药物的珠子，其包含用含有苯海拉明的层进行包衣的惰性核芯。9.权利要求1的组合物，其包含按重量计约至约30%的用掩味层进行包衣的含有苯海拉明的粒子。10.权利要求6的组合物，其中所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯基酯、中性甲基丙烯酸酯共聚物、铵基-甲基丙烯酸酯共聚物和它们的混合物。11.权利要求7的组合物，其中所述掩味层包含水不溶性聚合物与水溶性成孔剂的组合，且所述水溶性成孔剂选自蔗糖、氯化钠、聚维酮和它们的混合物。12.权利要求7的组合物，其中所述掩味层包含水不溶性聚合物与胃溶性成孔剂的组合，且所述胃溶性成孔剂选自碳酸钙、氢氧化镁、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚乙烯基缩醛二乙基氨基乙酸酯和它们的混合物。13.权利要求7的组合物，其中所述掩味层包含水不溶性聚合物与水溶性和/或者胃溶性成孔剂的组合，且所述水不溶性聚合物与水溶性或者胃溶性成孔剂的比例为约90/10至约50/50。14.权利要求7的组合物，其中所述水不溶性掩味聚合物为乙基纤维素，其当在环境温度以5重量％溶液的形式进行测试时具有约lO-lOOcps的粘度。15.权利要求1的组合物，其中所述糖醇和/或者糖与崩解剂的比例为约90/10至约99/1。16.权利要求1的组合物，其中所述崩解剂选自交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素和它们的混合物。17.权利要求1的组合物，其中所述糖醇和/或者糖选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽醇和它们的混合物。18.制备权利要求1的组合物的方法，其包括(a)制备包含苯海拉明的粒子；(b)用掩味层对含有苯海拉明的粒子进行包衣；(c)对步骤(b)的包衣的含有苯海拉明的粒子与快速崩解颗粒和任选的其它药用成分进行混合，所述快速崩解颗粒包含至少一种崩解剂和至少一种糖醇和/或者至少一种糖；和(d)将混合物压制成片剂。19.权利要求18的方法，其还包括(al)制备含有药物的粒子，其包含氢可酮、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、美洛昔康、酮洛芬、阿司匹林、塞来考昔、依托度酸、舒林酸、吲哚美辛或者双氯芬酸；和(bl)用掩味层对所述含有药物的粒子进行包衣；其中步骤(c)包括对以下物质进行混合步骤(b)的包衣的含有苯海拉明的粒子、快速崩解颗粒、步骤(bl)的包衣的含有药物的粒子和任选的其它药用成分，所述快速崩解颗粒包含至少一种崩解剂和至少一种糖醇和/或者至少一种糖。20.权利要求18的方法，其中所述步骤(a)包括将苯海拉明和粘合剂溶解在药用溶剂中以形成苯海拉明层覆溶液；将所述苯海拉明层覆溶液包衣到惰性核芯上；和蒸发所述药用溶剂。21.权利要求18的方法，其中所述步骤(a)包括将苯海拉明与一种或者多种药用填充剂和聚合物粘合剂一起制粒。22.权利要求18的方法，其中所述步骤(b)的包衣过程通过凝聚法来进行。23.权利要求18的方法，其中所述步骤(b)的包衣过程包括用流化床包衣机进行包衣。24.权利要求18的方法，其中所述步骤(d)的压制过程使用配备有外部润滑系统以对模具和冲头进行预润滑的旋转式压片机来进行。25.权利要求18的方法，其中在所述步骤(c)的混合过程前对至少一种崩解剂、至少一种糖醇和/或者至少一种糖进行制粒以形成快速分散颗粒。26.治疗一种或者多种以下疾病的症状的方法，所述疾病为变应性鼻炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、运动病、帕金森病、失眠和普通感冒，所述方法包括给药权利要求1的组合物。27.治疗一种或者多种以下疾病的症状的方法，所述疾病为变应性鼻炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、运动病、帕金森病、失眠和普通感冒，所述方法包括给药权利要求4的组合物。28.控制疼痛的方法，所述方法包括给药权利要求5的组合物。全文摘要本发明组合物包含治疗有效量的粒子及快速分散微粒，所述粒子由苯海拉明或者其药用盐及任选的另一种药物构成，所述另一种药物为诸如伪麻黄碱或者去氧肾上腺素和氢可酮，所述快速分散微粒包含崩解剂及糖醇和/或者糖。这些组合物可用于治疗一种或者多种疾病或者病症的症状，其中苯海拉明(单独使用或者与一种或者两种其它药物联用)是治疗有效的，所述疾病或者病症为例如变应性鼻炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、运动病、帕金森病、失眠、普通感冒和夜间疼痛控制，特别是对于患有吞咽困难的受试者或者患者及处于活动中的人们。文档编号A61K9/24GK101951767SQ200880126121公开日2011年1月19日申请日期2008年12月9日优先权日2007年12月10日发明者克雷格·克拉默,吉恩-万格·莱,戈皮·文卡特什,菲利普·珀塞尔申请人:欧兰德股份有限公司