γ分泌酶调节剂的制作方法

专利名称：γ分泌酶调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可作为Y分泌酶调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等等)的某些杂环化合 物、含有所述化合物的药学组合物及使用所述化合物及组合物治疗各种疾病的方法，所述 疾病包括中枢神经系统病症，例如神经退化性疾病，诸如阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s disease)及其它涉及淀粉样蛋白蛋白质沉积的疾病。其尤其可用于降低淀粉样蛋白β (以 下称为Αβ)制造，这可有效治疗由Αβ所造成的疾病，例如阿尔茨海默氏病及唐氏综合征 (Down Syndrome)0
背景技术：
阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s disease)为具有神经元退化及损失特征且也 具有形成老年斑及神经原纤维改变的特征的疾病。目前，阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s disease)的治疗局限于使用症状改进剂(以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表)的症状性疗法， 及防止尚未得以发展的疾病进展的基本治疗。需发展控制开始产生病理变化的原因的方 法，以产生阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s disease)的基本治疗。Αβ蛋白质-淀粉样蛋白前体蛋白质(以下称为APP)的代谢物-被认为与神 经元退化及损失以及痴呆病况的开始密切相关(例如参见Klein W L等人，Proceeding National Academy of Science USA, Sep. 2,2003,1 00(1 8)，p. 1 04 1 7-22，提出可逆性 记忆损失的分子基础。Nitsch R M及 1 6位其它学者,Antibodies against β -amyloid slowcognitive decline in Alzheimer ' s disease, Neuron, 2003/5/22, 3 8 (4)，p. 547—554)提出 A β 蛋白质的主要组分为由40个氨基酸所构成的Αβ 40，及在C端具有两个附加氨基酸的 Aβ 42。Αβ 40 及 Αβ 42 易聚集(例如，参见 JarrellJ T 等人，The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for theseeding of amylOid formation implications for the pathogenesis OfAlzheimer' s disease, Biochemistry, 1993年5月11日，32 (18)，p. 4693-4697)且构成老年斑的主要组分(例如，Glenner GG 等人’ Alzheimer ‘ s disease :initial report Of the purification and characterization of a novelcerebrovascular amyloid protein, BiOchemical and BiOphysical ResearchCommunications, 1984/5/16,120 (3), p. 885-90。也参见 Masters C L,等人，AmylOid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding National Academy of Science USA，1985 $ 6 月，82 (12)，p.4245—4249)。此外，已知在家族性阿尔茨海默氏病中观察到的APP及早老素(presenelin) 基因突变增加A β 40及A β 42的制造(例如参见Gouras G K，等人，Intraneuronal A β 142accumulation in human brain, American Journal ofPathology, 2000 年 1 月，156(1)，ρ· 15-20。也参见 Scheuner D 等人，NatureMedicine, 1996 年 8 月，2 (8)，p. 864-870 ； 及Forman M S等人,DifTerentialeffects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β -amyloidaccumulation and secretiOn in neurons and nonneuronal cells,Journal OfBiological Chemistry,1997 年 12 月 19 日，272 (51)，ρ· 32247-32253)。 因此，预期减少A β 40及A β 542的制造的化合物是控制阿尔茨海默氏病的进展或预防该病 症的试剂这些A β是在APP被β分泌酶裂解且随之被Y分泌酶裂解时制得。基于此项 考虑，已尝试产生Y分泌酶及β分泌酶的抑制剂，用以降低Αβ的制造。这些已知分泌 酶抑制剂中许多为肽或拟肽类，诸如L-685，458。L-685，458-天冬氨酰基蛋白酶过渡态 模拟物一为Y-分泌酶活性的强效抑制剂(Biochemistry，2000年8月1 0,39(30), P.8698-8704)。本发明也感兴趣的有US 2007/0117798 (Eisai，2007年5月24日公开)； US 2007/0117839 (Eisai, 2007 年 5 月 24 日公开)；US2006/0004013 (Eisai, 2006 年 1 月 5 日公开)；W0 2005/110422 (Boehringerlngelheim, 2005 年 11 月 24 日公开)；W0 2006/045554(Cellzone AG,2006 年 5 月 4 日公开)；W0 2004/110350(Neurogenetics, 2004 年 12 月 23 日公开)；WO 2004/071431 (Myriad Genetics, 2004 年 8 月 26 日公开)； US2005/0042284 (Myriad Genetics, 2005 年2 月 23 日公开)及 W02006/001877 (Myriad Genetics, 2006 年 1 月 5 日公开)。需要用以治疗与Αβ涉及的疾病及病症的新颖化合物、调配物、治疗及疗法。因 此，本发明的目的是提供可用以治疗或预防或改善所述疾病及病症的化合物。

发明内容
在其许多实施方案中，本发明提供作为Y分泌酶调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等 等)的新颖类型的化合物、制备所述化合物的方法、包含一种或多种所述化合物的药学组 合物、制备包含一种或多种所述化合物的药学组合物的方法及使用所述化合物或药学组合 物来治疗、预防、抑制或改善一种或多种与A β相关的疾病的方法。本发明提供新的化合物，其为Y分泌酶调节剂，具有下式
R1a
I
(1)
G4 ΛΙ N λ
R9-R10-G-TT I (Β) J
O'彡 Gl^ ⑴ (2)、G2,⑷
(3)或其药学上可接受的盐、酯、或溶剂合物，其中所有取代基定义如下。本发明也提供式(I)的化合物。本发明也提供式⑴的化合物，其为纯的和经分离的形式。本发明也提供选自以下的式(I)的化合物式认至1!1，2至9，12至18，20，21，40 至 43，55，2A 至 9A,12A 至 18A,20A,21A,40A 至 43A,55A,2B 至 9B,12B 至 18B,20B,21B,40B至 43B，55B，2C 至 9C，12C 至 18C，20C，21C，40C 至 43C，55C，6. 2,9. 1，10. 1，10. 2，10. 3，14. 1， 16. 1,16. 2，18. 1,19. 1,20. 2,21. 2,23. 2,25. 1,26. 1,27. 1,28. 1,30. 1,36. 1,37. 1,38. 1, 39. 1,41. 1,43. 1,45. 1,46. 1,47. 1,48. 1,49. 1,50. 1,51. 1,52. 1,59. 1,60. 1,61. 1,64. 1， 65. 1,68. 1,70. 1，El, E2，禾口 E3 的化合物。本发明也提供选自以下的式(I)的化合物式IA至IH的化合物。本发明也提供选自以下的式(I)的化合物式2至9，12至18，20，21，40至43，和55的化合物。本发明也提供选自以下的式(I)的化合物式2A至9A，12A至18A，20A，21A，40A 至43A，和55A的化合物。本发明也提供选自以下的式(I)的化合物式2B至9B，12B至18B，20B，21B，40B 至43B，和55B的化合物。本发明也提供选自以下的式(I)的化合物式2C至9C，12C至18C，20C，21C，40C 至43C，和55C的化合物。本发明也提供选自以下的式(I)的化合物式6. 2，9. 1，10. 1，10. 2，10. 3，14. 1， 16. 1,16. 2，18. 1,19. 1,20. 2,21. 2,23. 2,25. 1,26. 1,27. 1,28. 1,30. 1,36. 1,37. 1,38. 1, 39. 1,41. 1,43. 1,45. 1,46. 1,47. 1,48. 1,49. 1,50. 1,51. 1,52. 1,59. 1,60. 1,61. 1,64. 1， 65. 1，68. 1，和70. 1的化合物。本发明也提供选自以下的式(I)的化合物式El, E2，和E3的化合物。本发明也提供药学组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合 物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物及药学上可接受的载体。本发明也提供药学组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合 物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物及有效量的一种或多种(例如一种)其它药学活 性成分(例如，药物)，及药学上可接受的载体。式(I)化合物可用以作为Y分泌酶调节剂且可用于治疗及预防疾病，例如中枢神 经系统病症，诸如阿尔茨海默氏病及唐氏综合征。因此，本发明也提供方法，用以(1)用于调节(包括抑制、拮抗等等)Y-分泌酶 的方法；(2)治疗一种或多种神经退化性疾病；(3)抑制淀粉样蛋白蛋白质(例如，淀粉样 蛋白β蛋白质)于神经系统组织(例如，脑部)中、上或周围沉积；(4)阿尔茨海默氏病； 及(5)治疗唐氏综合征；其中每一方法各包含将有效量的一种或多种(例如一种)式(I) 化合物给药至需要该治疗的患者。本发明也提供组合疗法，用以(1)调节Y-分泌酶，或(2)治疗一种或多种神经退 化性疾病，或(3)抑制淀粉样蛋白蛋白质(例如，淀粉样蛋白β蛋白质)于神经系统组织 (例如，脑部)中、上或周围沉积，或(4)治疗阿尔茨海默氏病。该组合疗法涉及包含给药有 效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物及给药有效量的一种或多种(例如一种)其 它药学活性成分(例如，药物)的方法。本发明也提供方法，用以(1)治疗轻度认知受损；(2)治疗青光眼；(3)治疗脑部 淀粉样蛋白血管病；⑷治疗中风；(5)治疗痴呆；(6)治疗小神经胶质细胞增生；(7)治疗 脑部发炎；及(8)治疗嗅觉功能损失；其中每一方法各包含将有效量的一种或多种(例如 一种)式(I)化合物给药至需要该治疗的患者。
本发明也提供一种试剂盒，其包含位于分开的容器中以单一包装形式组合使用的 药学组合物，其中一个容器包含在药学上可接受的载体中的有效量的式(I)化合物，且另 一个容器(即，第二个容器)包含有效量的另一种药学活性成分(如下文所述)，该式(I) 化合物与另一药学活性成分的组合量可有效治疗前述任一方法所提及的疾病或病症。
本发明还提供任意上述的方法，药学组合物或试剂盒，其中式(I)的化合物选自 式 IA 至 ΙΗ，6· 2，10. 2，10. 3，20. 2，21. 2，23. 2，2 至 9，12 至 18，20，21，40 至 43，55，2Α 至 9Α， 12Α 至 18Α, 20Α, 21Α, 40Α 至 43Α, 55Α, 2Β 至 9Β，12Β 至 18Β, 20Β, 21Β, 40Β 至 43Β, 55Β, 2C 至 9C, 12C 至 18C，20C，21C，40C 至 43C，55C，El, E2，禾口 E3 的化合物。本发明还提供任意上述的方法，药学组合物或试剂盒，其中式(I)的化合物选自 化合物IA至IH。本发明还提供任意上述的方法，药学组合物或试剂盒，其中式(I)的化合物选自 化合物 6. 2，10. 2，10. 3，20. 2，21. 2，和 23. 2。本发明还提供任意上述的方法，药学组合物或试剂盒，其中式(I)的化合物选自 化合物 2 至 9，12 至 18，20，21，40 至 43，和 55。本发明还提供任意上述的方法，药学组合物或试剂盒，其中式(I)的化合物选自 化合物 2A 至 9A, 12A 至 18A, 20A, 21A, 40A 至 43A,和 55A。本发明还提供任意上述的方法，药学组合物或试剂盒，其中式(I)的化合物选自 化合物 2B 至 9B, 12B 至 18B, 20B, 21B, 40B 至 43B,和 55B。本发明还提供任意上述的方法，药学组合物或试剂盒，其中式(I)的化合物选自 化合物 2C 至 9C, 12C 至 18C, 20C, 21C, 40C 至 43C,和 55C。本发明还提供任意上述的方法，药学组合物或试剂盒，其中式(I)的化合物选自 化合物El，E2，禾口 E3。本发明的详细说明本发明提供可用作、分泌酶调节剂的式(I)的化合物
R1a
I
(1)ZW\(5)ZC\ G4 N λ
R9-R10-G-Tf (Α) I (B) J
G3、^Gl^7 ⑴
(2)\(32'(4)
(3)或其药学上可接受的盐、酯、或溶剂合物，其中Ria，G1jG2, G3，G4，(B)，G，R9，R10,和 W 独立地被选择；式(I)中的字母㈧和⑶是用以识别式(I)中存在的环的参考字母；数字(1)，(2)，(3)，(4)，和(5)是用以识别环(A)的位置的参考数字；G4是在位 置⑴，G3是在位置(2)，G2是在位置(3)，G1是在位置⑷且N是在位置(5)；部分-G-Rltl-R9经G结合至G4( SP，位置⑴)或G3(即，位置(2))，和当G结合至G4 时则G4是-C-,和当G结合至G3时则G3是-C-；在G1和G2之间的虚线代表任选的键；
环⑶是从在位置(5)的N和G1形成的环，且G1是碳或N(即，-N(R2)d-,其中d是 0)，和当G1是N时，在G1和G2之间的任选的键不存在；所述环(B)是4至8 (且在一个实例中为5至6)元杂环烷基，杂芳基，或杂环烯基 环；所述杂环烷基，杂环烯基，或杂芳基环环(B)，除了环㈧和环⑶共有的氮 以外，还任选地包括至少一个(例如1至3，或1至2，或1个)选自以下的其它杂原 子-NR2-，-0-，-S-, -S (0)-，和-S (0) 2-；
所述环(B)任选地被1至6个独立选择的R21取代基取代；d是0或1 (且本领域技术人员将认识到当-N(R2)d-部分中的d是0时，在N上没 有取代基，因此，当d是0时部分-N(R2)d-是-N =或-NH-，即，当部分中d是0时，在N上 存在合适数量的H原子以充填所需化合价)；m 是 0 至 6 ；η 是 1 至 5 ；ρ 是 0 至 5 ；q是0，1或2，且各q独立地被选择(且本领域技术人员将认识到当部分-C(R21)q 中的q是0时，这意味着在该碳上没有R21取代基，和该-C (R21) q部分是-CH =或-CH2-,即， 当部分中的q是0时在碳上存在合适数量的H原子以充填所需化合价)；r 是 1 至 3 ；t 是 1 或 2 ；W选自-C (0)-，-S(O)2-,-S(O) _，和-C ( = NR2)-(且在一个实例中 W 是-C(O)-)；G 选自直接键(即，Rltl 直接结合至 G3 或 G4)，-C(O)-, -(C = NR2)-, -(C =C(R6)2)-, -CHR3-(例如-CH0H)，C(R4)2, -CF2-, -N(R2)-(且在一个实例 中，-NH-)，-0-，-S-, -S (O)t, -CR4 (OH) -，-CR4 (OR4) -，-C = C-，炔基，-(CH2) rN (R2) -，- (CHR4) rN(R2)-，-(C(R4)2)rN(Ra)-, -N(R2) (CH2)r-, _N(R2) (CHR4)r-, _N(R2) (C(R4)2)r-, -(CH2) r-0-，-(CHR4)r-O-, -(C(R4)2)r-O-, -O-(CH2)r-, -O-(CHR4)r-, -O-(C(R4)2)r-, -(CH2) r-0-C(0)-，-(CHR4)r-O-C(O)-, -(C(R4)2)r-O-C(O)-, -C(O) -O-(CH2)r-, -C (0) -0- (CHR4) r-，-C(O)-O-(C(R4)2)r-, -C(O)NR5, -O-C (0)-，-C (0) -0-, -O-C(O)-NR5，-NR5C (0)-, - (CH2) rNR5-C(0)-，-(CHR4)rNR5-C(O)-, -(C(R4)2)rNR5-C (0)-, -C (0) NR5(CH2)r-, -C (0) NR5 (CHR4) r-，-C (0) NR5 (C (R4) 2) r-，-NR5S (0) t-，- (CH2) rNR5S (0) t-，- (CHR4) rNR5S (0)「，_ (C (R4) 2) rNR5S (。) t-，-S(O)tNR5-, -S(O)tNR5(CH2)r-, -S(O)tNR5(CHR4)r-, -S(O)tNR5(C(R4)2)r-, -NR5-C (0)-0-，-NR5-C (0) -NR5, -NR5-S (O)t-NR5, -NR5-C ( = NR2)-NR5，-NR5-C ( = NR2)-0-, -O-C (= NR2) -NR5，-C (R4) = N-O-，-O-N = C (R4) -，-O-C (R4) = N-, -N = C (R4) -0-，- (CH2) 2_3-(即，2 至 3 个-CH2-基团)，-(C (R4) 2) 2_3_ (即，存在 2 至 3 个-(C (R4) 2 基团)，和-(CHR4) 2_3_ (即， 存在2至3个-(CHR4)-基团)，环烷基(例如C3至Cltl环烷基)，杂环烷基(包含1至4个 独立选择以下的杂原子-0_，-NR2, -S-, -S(O)-JP -S(O)2)；G1 选自(I)-C (R21)q-，其中q是0，此时该任选的键存在(S卩，G1是C)，O-C(R21)q-，其中q是1，此时该任选的键不存在，(3)-CH-，此时该任选的键不存在，和
(4)-N(R2)d_，其中d是0，且该任选的键不存在；G2选自直接键(即，G3直接结合至G1，和环A是五元环)，-C(R21)q, _N(R2) d-，-C(0)-，S(O), S(O)2, -C(N(R2)2)-，和-C( = NR2)-；且条件是(1) 当在G1和G2之间的该任选的键不存在时(即，在G1和G2之间存在单键)则 G2 并非-C (N (R2)2)-,和(2)当在G1和G2之间的该任选的键存在时(即，在G1和G2之间存在双键)，则(a) -C (R21) q基团的q是0或1(和当q是0时则在碳上存在H)，和(b)-N(R2)d-基团的d是0(且由于在G1和G2之间的双键，因此在N上没有H)，和(c) G2 并非直接键，-C (0) _，-C ( = NR2) -) -，-S (0) 2，或 S (0)-；G3选自⑷-以妒),，其中q是0(即，-C (R21) q是C且不存在用H原子来充填的 化合价)，(b)-CH-(即，q是0且存在用H来充填的化合价)，(C)-C(R21)q，其中q是1，和 (d) -N(R2) d，其中d是0 (且由于在G3和G4之间的双键，在N上没有H)；且条件为当部分G 结合至G3时，则G3是碳(即，该基团G3是基团-C (R21) q，其中q是0且不存在用H原子来充 填的化合价)；G4选自(a) -C (R21) q，其中q是0 ( S卩，该-C (R21) q是C且不存在用H原子来充填的 化合价)，(b)-CH-(即，q是0且存在用H来充填的化合价)，(C)-C(R21)q，其中q是1，和 (d) -N(R2) d，其中d是0 (且由于在G3和G4之间的双键，在N上没有H)；且条件为当部分G 结合至G4时，则G4是碳(即，该基团G4是基团-C (R21) q，其中q是0，不存在用H原子来充填 的化合价)；和条件是该G1，G2, G3，和G4部分的0至2个是-N(R2)d-且各R2独立地被选择且各d 独立地被选择，和条件是环(A)不具有三个连续的环氮原子；Ria选自烷基_，烯基_，炔基_，芳基_，芳基烷基_，烷基芳基_，环烷基，环烯基，环 烷基烷基_，稠合的苯并环烷基_ (即，苯并稠合的环烷基_)，稠合的苯并杂环烷基_ (即，苯 并稠合的杂环烷基_)，稠合的杂芳基环烷基_(即，杂芳基稠合的环烷基_)，稠合的杂芳基 杂环烷基_(即，杂芳基稠合的杂环烷基_)，稠合的环烷基芳基(即，环烷基(alky)稠合的 芳基_)，稠合的杂环烷基芳基_ (即，杂环烷基稠合的芳基_)，稠合的环烷基杂芳基_ (即， 环烷基稠合的杂芳基_)，稠合的杂环烷基杂芳基_(即，杂环烷基稠合的杂芳基_)，稠合的 苯并环烷基烷基_(即，苯并稠合的环烷基烷基_)，稠合的苯并杂环烷基烷基_(即，苯并 稠合的杂环烷基烷基_)，稠合的杂芳基环烷基烷基_(即，杂芳基稠合的环烷基烷基_)， 稠合的杂芳基杂环烷基烷基_(即，杂芳基稠合的杂环烷基烷基_)，稠合的环烷基芳基烷 基_ (即，环烷基(alky)稠合的芳基烷基_)，稠合的杂环烷基芳基烷基_ (即，杂环烷基稠合 的芳基烷基_)，稠合的环烷基杂芳基烷基_ (即，环烷基稠合的杂芳基烷基_)，稠合的杂环 烷基杂芳基烷基_ (即，杂环烷基稠合的杂芳基烷基_)，杂芳基_，杂芳基烷基_，杂环基_， 杂环烯基-，和杂环基烷基-；其中各所述烷基_，烯基_，炔基_，芳基_，芳基烷基_，烷基芳 基_，环烷基，环烯基，环烷基烷基_，稠合的苯并环烷基，稠合的苯并杂环烷基，稠合的杂芳 基环烷基，稠合的杂芳基杂环烷基，稠合的环烷基芳基，稠合的杂环烷基芳基，稠合的环烷 基杂芳基，稠合的杂环烷基杂芳基，稠合的苯并环烷基烷基_，稠合的苯并杂环烷基烷基_， 稠合的杂芳基环烷基烷基_，稠合的杂芳基杂环烷基烷基_，稠合的环烷基芳基烷基_，稠合 的杂环烷基芳基烷基_，稠合的环烷基杂芳基烷基_，稠合的杂环烷基杂芳基烷基_，杂芳基，杂芳基烷基-，杂环基，杂环烯基和杂环基烷基-Ria基团任选地被1-5个独立选择的R21 基团取代； 各R2独立地选自H，-OH, -0-烷基(S卩，烷氧基)，_0_ (卤基取代的烷基(alky)) (例如，-0-氟烷基)，-NH(R4)，-N(R4)2 (其中各 R4 独立地被选择)，-NH2, -S(O)R4, -S(O) (OR4)，-S (0) 2R4，-S (0) 2 (OR4)，-S (0) NHR4，-S (0) N (R4)2, -S (0) NH2, -S (0) 2NHR4，-S (0) 2N (R4)2, -S (0) 2NH2，-CN, -C (0) 2R4，-C (0) NHR4，-C (0) N(R4)2, -C (0) NH2,-C (0) R4，未取代的芳基，取代的 芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基_，取 代的芳基烷基_，未取代的杂芳基烷基_，取代的杂芳基烷基_，未取代的烯基，取代的烯基， 未取代的炔基，取代的炔基，未取代的环烷基，和取代的环烷基，其中所述取代的芳基，杂芳 基，烷基，芳基烷基_，杂芳基烷基_，烯基，炔基和环烷基基团被1至5个独立选择的R21基 团取代；R3选自:H, -OH,卤基，-0-烷基(即，烷氧基)，_0_(卤基取代的烷基(alky))(例 如，-0-氟烷基)，-NH (R4)，-N (R4) 2 (其中各 R4 独立地被选择)，-NH2，-S (R4)，-S (0) R4，-S (0) (OR4)，-S (0) 2R4，-S (0) 2 (OR4)，-S (0) NHR4，-S (0) N (R4)2, -S (0) NH2, -S (0) 2NHR4，-S (0) 2N (R4)2, -S (0) 2NH2，-CN, -C (0) 2R4，-C (0) NHR4，-C (0) N(R4)2, -C (0) NH2,-C (0) R4，未取代的芳基，取代的 芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基_，取 代的芳基烷基_，未取代的杂芳基烷基_，取代的杂芳基烷基_，未取代的烯基，取代的烯基， 未取代的炔基，取代的炔基，未取代的环烷基，和取代的环烷基，其中所述取代的芳基，杂芳 基，烷基，芳基烷基_，杂芳基烷基_，烯基，炔基和环烷基基团被1至5个独立选择的R21基 团取代；各R4独立地选自未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，未 取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基_，取代的芳基烷基_，未取代的杂芳基烷基_， 取代的杂芳基烷基_，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的环 烷基，和取代的环烷基，其中所述取代的芳基，杂芳基，烷基，芳基烷基_，杂芳基烷基_，烯 基，炔基和环烷基基团被1至5个独立选择的R21基团取代；各R5独立地选自H，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的烯基，取代的烯基，未取 代的炔基，取代的炔基，未取代的环烷基，取代的环烷基，未取代的芳基，取代的芳基，未取 代的杂芳基和取代的杂芳基；其中所述取代的基团被一个或多个(例如1至5个)独立选 自R2的取代基所取代；各R6独立地选自H，卤基，-CF3, -0-烷基(S卩，烷氧基)，-0-(卤基取代的 烷基(alky))(例如，-0-氟烷基)，-S(O)R4, -S(O) (0R4)，-S(O)NHR4, -S(0)N(R4)2 (其 中各R4独立地被选择)，-S (0) NH2，-S (0) 2NHR4，-S (0) 2N (R4) 2 (其中各R4独立地被选 择)，-S (0) 2NH2，-C ( = NOR24) R25,和-S (0) 2R24 ；-CN, -C (0) 2R4，-C (0) NHR4, -C (0) N(R4) 2 (其中 各R4独立地被选择)，-C(O)NH2, -C(O)R4,未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取 代的杂芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基_，取代的芳基烷基_，未取代 的杂芳基烷基_，取代的杂芳基烷基_，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的 炔基，未取代的环烷基，和取代的环烷基，其中所述取代的芳基，杂芳基，烷基，芳基烷基_， 杂芳基烷基_，烯基，炔基和环烷基基团被1至5个独立选择的R21基团取代；R9选自芳基烷氧基_，杂芳基烷氧基_，芳基烷基氨基_，杂芳基烷基氨基_，芳基，芳基烷基-，杂芳基，杂芳基烷基-，杂环基，杂环烯基，和杂环基烷基-，其中各所述R9芳基烷氧基_，杂芳基烷氧基_，芳基烷基氨基_，杂芳基烷基氨基_，芳基，芳基烷基_，杂芳基，杂 芳基烷基_，杂环基，杂环烯基，和杂环基烷基_任选地被1-5个独立选择的R21基团取代；Rltl选自芳基_ (例如苯基)，杂芳基_ (例如吡啶基)，环烷基_，环烯基，环烷基 烷基-，杂环基-，杂环烯基-，杂环基烷基_，杂环基烯基_，稠合的苯并环烷基_ (即，苯并 稠合的环烷基_)，稠合的苯并杂环烷基_(即，苯并稠合的杂环烷基_)，稠合的杂芳基环 烷基_(即，杂芳基稠合的环烷基_)，稠合的杂芳基杂环烷基_(即，杂芳基稠合的杂环烷 基_)，稠合的环烷基芳基(即，环烷基(alky)稠合的芳基_)，稠合的杂环烷基芳基_(即， 杂环烷基稠合的芳基_)，稠合的环烷基杂芳基_(即，环烷基稠合的杂芳基_)，稠合的杂环 烷基杂芳基_ (即，杂环烷基稠合的杂芳基_)，
权利要求
化合物，具有式(I)或其药学上可接受的盐、酯、或溶剂合物，其中R1A，G1，G2，G3，G4，(B)，G，R9，R10，和W独立地被选择；式(I)中的字母(A)和(B)是用以识别式(I)中存在的环的参考字母；数字(1)，(2)，(3)，(4)，和(5)是用以识别环(A)的位置的参考数字；G4是在位置(1)，G3是在位置(2)，G2是在位置(3)，G1是在位置(4)且N是在位置(5)；部分 G R10 R9经G结合至G4或G3，和当G结合至G4时则G4是 C ，和当G结合至G3时则G3是 C ；在G1和G2之间的虚线代表任选的键；环(B)是从在位置(5)的N和G1形成的环，且G1是碳或N，和当G1是N时，在G1和G2之间的任选的键不存在；所述环(B)是4至8元杂环烷基，杂芳基，或杂环烯基环；所述杂环烷基，杂环烯基，或杂芳基环环(B)，除了环(A)和环(B)共有的氮以外，还任选地包括至少一个选自以下的其它杂原子 NR2， O ， S ， S(O) ，和 S(O)2 ；所述环(B)任选地被1至6个独立选择的R21取代基取代；d是0或1；m是0至6；n是1至5；p是0至5；q是0，1或2，且各q独立地被选择；r是1至5；t是1或2W选自 C(O) ， S(O)2 ， S(O) ，和 C(＝NR2) (且在一个实例中W是 C(O) )；G选自直接键， C(O) ， (C＝NR2) ， (C＝C(R6)2) ， CHR3 (例如 CHOH)，C(R4)2， CF2 ， N(R2) ， O ， S ， S(O)t， CR4(OH) ， CR4(OR4) ， C＝C ，炔基， (CH2)rN(R2) ， (CHR4)rN(R2) ， (C(R4)2)rN(R2) ， N(R2)(CH2)r ， N(R2)(CHR4)r ， N(R2)(C(R4)2)r ， (CH2)r O ， (CHR4)r O ， (C(R4)2)r O ， O (CH2)r ， O (CHR4)r ， O (C(R4)2)r ， (CH2)r O C(O) ， (CHR4)r O C(O) ， (C(R4)2)r O C(O) ， C(O) O (CH2)r ， C(O) O (CHR4)r ， C(O) O (C(R4)2)r ， C(O)NR5， O C(O) ， C(O) O ， O C(O) NR5， NR5C(O) ， (CH2)rNR5 C(O) ， (CHR4)rNR5 C(O) ， (C(R4)2)rNR5 C(O) ， C(O)NR5(CH2)r ， C(O)NR5(CHR4)r ， C(O)NR5(C(R4)2)r ， NR5S(O)t ， (CH2)rNR5S(O)t ， (CHR4)rNR5S(O)t ， (C(R4)2)rNR5S(O)t ， S(O)tNR5， S(O)tNR5(CH2)r ， S(O)tNR5(CHR4)r ， S(O)tNR5(C(R4)2)r ， NR5 C(O) O ， NR5 C(O) NR5， NR5 S(O)t NR5， NR5 C(＝NR2) NR5， NR5 C(＝NR2) O ， O C(＝NR2) NR5， C(R4)＝N O ， O N＝C(R4) ， O C(R4)＝N ， N＝C(R4) O ， (CH2)2 3 ， (C(R4)2)2 3 ，和 (CHR4)2 3 ，环烷基，杂环烷基(包含1至4个独立选择以下的杂原子 O ， NR2， S ， S(O) ，和 S(O)2)；G1选自(1) C(R21)q ，其中q是0，此时该任选的键存在，(2) C(R21)q ，其中q是1，此时该任选的键不存在，(3) CH ，此时该任选的键不存在，和(4) N(R2)d ，其中d是0，且该任选的键不存在；G2选自直接键， C(R21)q， N(R2)d ， C(O) ，S(O)，S(O)2， C(N(R2)2) ，和 C(＝NR2) ；且条件是(1)当在G1和G2之间的该任选的键不存在时，则G2并非 C(N(R2)2) ，和(2)当在G1和G2之间的该任选的键存在时，则(a) C(R21)q基团的q是0或1(和当q是0时则在碳上存在H)，和(b) N(R2)d 基团的d是0；和(c)G2并非直接键， C(O) ， C(＝NR2) ) ， S(O)2，或S(O) ；G3选自(a) C(R21)q，其中q是0，(b) CH ，(c) C(R21)q，其中q是1，和(d) N(R2)d，其中d是0；且条件为当部分G结合至G3时，则G3是碳；G4选自(a) C(R21)q，其中q是0，(b) CH ，(c) C(R21)q，其中q是1，和(d) N(R2)d，其中d是0；且条件为当部分G结合至G4时，则G4是碳；和条件是该G1，G2，G3，和G4部分的0至2个是 N(R2)d 且各R2独立地被选择且各d独立地被选择，和条件是环(A)不具有三个连续的环氮原子；R1A选自烷基 ，烯基 ，炔基 ，芳基 ，芳基烷基 ，烷基芳基 ，环烷基，环烯基，环烷基烷基 ，稠合的苯并环烷基 ，稠合的苯并杂环烷基 ，稠合的杂芳基环烷基 ，稠合的杂芳基杂环烷基 ，稠合的环烷基芳基，稠合的杂环烷基芳基 ，稠合的环烷基杂芳基 ，稠合的杂环烷基杂芳基 ，稠合的苯并环烷基烷基 ，稠合的苯并杂环烷基烷基 ，稠合的杂芳基环烷基烷基 ，稠合的杂芳基杂环烷基烷基 ，稠合的环烷基芳基烷基 ，稠合的杂环烷基芳基烷基 ，稠合的环烷基杂芳基烷基 ，稠合的杂环烷基杂芳基烷基 ，杂芳基 ，杂芳基烷基 ，杂环基 ，杂环烯基 ，和杂环基烷基 ；其中各所述烷基 ，烯基 ，炔基 ，芳基 ，芳基烷基 ，烷基芳基 ，环烷基，环烯基，环烷基烷基 ，稠合的苯并环烷基，稠合的苯并杂环烷基，稠合的杂芳基环烷基，稠合的杂芳基杂环烷基，稠合的环烷基芳基，稠合的杂环烷基芳基，稠合的环烷基杂芳基，稠合的杂环烷基杂芳基，稠合的苯并环烷基烷基 ，稠合的苯并杂环烷基烷基 ，稠合的杂芳基环烷基烷基 ，稠合的杂芳基杂环烷基烷基 ，稠合的环烷基芳基烷基 ，稠合的杂环烷基芳基烷基 ，稠合的环烷基杂芳基烷基 ，稠合的杂环烷基杂芳基烷基 ，杂芳基，杂芳基烷基 ，杂环基，杂环烯基和杂环基烷基 R1A基团任选地被1 5个独立选择的R21基团取代；各R2独立地选自H， OH， O 烷基， O (卤基取代的烷基)， NH(R4)， N(R4)2， NH2， S(O)R4， S(O)(OR4)， S(O)2R4， S(O)2(OR4)， S(O)NHR4， S(O)N(R4)2， S(O)NH2， S(O)2NHR4， S(O)2N(R4)2， S(O)2NH2， CN， C(O)2R4， C(O)NHR4， C(O)N(R4)2， C(O)NH2， C(O)R4，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基 ，取代的芳基烷基 ，未取代的杂芳基烷基 ，取代的杂芳基烷基 ，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的环烷基，和取代的环烷基，其中所述取代的芳基，杂芳基，烷基，芳基烷基 ，杂芳基烷基 ，烯基，炔基和环烷基基团被1至5个独立选择的R21基团取代；R3选自H， OH，卤基， O 烷基， O (卤基取代的烷基)， NH(R4)， N(R4)2， NH2， S(R4)， S(O)R4， S(O)(OR4)， S(O)2R4， S(O)2(OR4)， S(O)NHR4， S(O)N(R4)2， S(O)NH2， S(O)2NHR4， S(O)2N(R4)2， S(O)2NH2， CN， C(O)2R4， C(O)NHR4， C(O)N(R4)2， C(O)NH2， C(O)R4，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基 ，取代的芳基烷基 ，未取代的杂芳基烷基 ，取代的杂芳基烷基 ，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的环烷基，和取代的环烷基，其中所述取代的芳基，杂芳基，烷基，芳基烷基 ，杂芳基烷基 ，烯基，炔基和环烷基基团被1至5个独立选择的R21基团取代；各R4独立地选自未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基 ，取代的芳基烷基 ，未取代的杂芳基烷基 ，取代的杂芳基烷基 ，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的环烷基，和取代的环烷基，其中所述取代的芳基，杂芳基，烷基，芳基烷基 ，杂芳基烷基 ，烯基，炔基和环烷基基团被1至5个独立选择的R21基团取代；各R5独立地选自H，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的环烷基，取代的环烷基，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基和取代的杂芳基；其中所述取代的基团被一个或多个独立选自R2的取代基所取代；各R6独立地选自H，卤基， CF3， O 烷基， O (卤基取代的烷基)， S(O)R4， S(O)(OR4)， S(O)NHR4， S(O)N(R4)2(其中各R4独立地被选择)， S(O)NH2， S(O)2NHR4， S(O)2N(R4)2(其中各R4独立地被选择)， S(O)2NH2， C(＝NOR24)R25，和 S(O)2R24； CN， C(O)2R4， C(O)NHR4， C(O)N(R4)2(其中各R4独立地被选择)， C(O)NH2， C(O)R4，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基 ，取代的芳基烷基 ，未取代的杂芳基烷基 ，取代的杂芳基烷基 ，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的环烷基，和取代的环烷基，其中所述取代的芳基，杂芳基，烷基，芳基烷基 ，杂芳基烷基 ，烯基，炔基和环烷基基团被1至5个独立选择的R21基团取代；R9选自芳基烷氧基 ，杂芳基烷氧基 ，芳基烷基氨基 ，杂芳基烷基氨基 ，芳基，芳基烷基 ，杂芳基，杂芳基烷基 ，杂环基，杂环烯基，和杂环基烷基 ，其中各所述R9芳基烷氧基 ，杂芳基烷氧基 ，芳基烷基氨基 ，杂芳基烷基氨基 ，芳基，芳基烷基 ，杂芳基，杂芳基烷基 ，杂环基，杂环烯基，和杂环基烷基 任选地被1 5个独立选择的R21基团取代；R10选自芳基 ，杂芳基 ，环烷基 ，环烯基，环烷基烷基 ，杂环基 ，杂环烯基 ，杂环基烷基 ，杂环基烯基 ，稠合的苯并环烷基 ，稠合的苯并杂环烷基 ，稠合的杂芳基环烷基 ，稠合的杂芳基杂环烷基 ，稠合的环烷基芳基，稠合的杂环烷基芳基 ，稠合的环烷基杂芳基 ，稠合的杂环烷基杂芳基 ，其中X选自O， N(R14) 和 S ；和其中各所述R10部分任选地被1 5个独立选择的R21基团取代；或R9和R10被连接到一起形成稠合的三环系统，其中R9和R10如上所定义和该连接R9和R10的环是烷基环，或杂烷基环，或芳基环，或杂芳基环，或烯基环，或杂烯基环(例如，该三环系统由连接与将R3和R4结合到一起的原子相邻的原子而形成)；R14选自H，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，杂环基，杂环烯基，杂环基烷基，杂环基烯基 ，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基， CN， C(O)R15， C(O)OR15， C(O)N(R15)(R16)， S(O)N(R15)(R16)， S(O)2N(R15)(R16)， C(＝NOR15)R16，和 P(O)(OR15)(OR16)；R15A，和R16A独立地选自烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基环烷基，芳基杂环基，(R18)n 烷基，(R18)n 环烷基，(R18)n 环烷基烷基，(R18)n 杂环基，(R18)n 杂环基烷基，(R18)n 芳基，(R18)n 芳基烷基，(R18)n 杂芳基和(R18)n 杂芳基烷基；R15，R16和R17独立地选自H，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基环烷基，芳基杂环基，(R18)n 烷基，(R18)n 环烷基，(R18)n 环烷基烷基，(R18)n 杂环基，(R18)n 杂环基烷基，(R18)n 芳基，(R18)n 芳基烷基，(R18)n 杂芳基和(R18)n 杂芳基烷基；各R18独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基， NO2，卤基，杂芳基，HO 烷基氧基烷基， CF3， CN，烷基 CN， C(O)R19， C(O)OH， C(O)OR19， C(O)NHR20， C(O)NH2， C(O)NH2 C(O)N(烷基)2， C(O)N(烷基)(芳基)， C(O)N(烷基)(杂芳基)， SR19， S(O)2R20， S(O)NH2， S(O)NH(烷基)， S(O)N(烷基)(烷基)， S(O)NH(芳基)， S(O)2NH2， S(O)2NHR19， S(O)2NH(杂环基)， S(O)2N(烷基)2， S(O)2N(烷基)(芳基)， OCF3， OH， OR20， O 杂环基， O 环烷基烷基， O 杂环基烷基， NH2， NHR20， N(烷基)2， N(芳基烷基)2， N(芳基烷基) (杂芳基烷基)， NHC(O)R20， NHC(O)NH2， NHC(O)NH(烷基)， NHC(O)N(烷基)(烷基)， N(烷基)C(O)NH(烷基)， N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)， NHS(O)2R20， NHS(O)2NH(烷基)， NHS(O)2N(烷基)(烷基)， N(烷基)S(O)2NH(烷基)和 N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或在相邻碳上的两个R18部分可以连接到一起形成R19选自烷基，环烷基，芳基，芳基烷基和杂芳基烷基；R20选自烷基，环烷基，芳基，卤基取代的芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基；各R21独立地选自烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，杂环烷基，＝O，＝N R2，杂环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤基， CN， OR15， C(O)R15， C(O)OR15， C(O)N(R15)(R16)， SR15， P(O)(CH3)2， SO(＝NR15)R16 ， SF5， OSF5， Si(R15A)3，其中各R15A是独立选择的 S(O)N(R15)(R16)， CH(R15)(R16)， S(O)2N(R15)(R16)， C(＝NOR15)R16， P(O)(OR15)(OR16)， N(R15)(R16)， 烷基 N(R15)(R16)， N(R15)C(O)R16， CH2 N(R15)C(O)R16， CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)， CH2 R15； CH2N(R15)(R16)， N(R15)S(O)R16A， N(R15)S(O)2R16A， CH2 N(R15)S(O)2R16A， N(R15)S(O)2N(R16)(R17)， N(R15)S(O)N(R16)(R17)， N(R15)C(O)N(R16)(R17)， CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)， N(R15)C(O)OR16， CH2 N(R15)C(O)OR16， S(O)R15A，＝NOR15， N3， NO2， S(O)2R15A， O N＝C(R4)2(其中各R4独立地被选择)，和 O N＝C(R4)2，其中R4与它们所结合的碳原子一起形成5至10元环，所述环任选地含有1至3个选自如下的杂原子 O ， S ， S(O) ， S(O)2 ，和 NR2 ；其中各所述烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，和杂芳基烷基R21基团任选地被1至5个独立选择的R22基团取代；各R22基团独立地选自烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，杂芳基，卤基， CF3， CN， OR15， C(O)R15， C(O)OR15， 烷基 C(O)OR15，C(O)N(R15)(R16)， SR15， S(O)N(R15)(R16)， S(O)2N(R15)(R16)， C(＝NOR15)R16， P(O)(OR15)(OR16)， N(R15)(R16)， 烷基 N(R15)(R16)， N(R15)C(O)R16， CH2 N(R15)C(O)R16， N(R15)S(O)R16A， N(R15)S(O)2R16A， CH2 N(R15)S(O)2R16A， N(R15)S(O)2N(R16)(R17)， N(R15)S(O)N(R16)(R17)， N(R15)C(O)N(R16)(R17)， CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)， N(R15)C(O)OR16， CH2 N(R15)C(O)OR16， N3，＝NOR15， NO2， S(O)R15A和 S(O)2R15A；和条件是当W是 (C＝O) ，且G结合至G4时，和当G1，G2，G3，和G4是相同或不同的 C(R21)q 部分，且G是 CHR3 时，则R3并非H，卤基，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，未取代的芳基烷基，取代的芳基烷基，未取代的杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，未取代的烷基，取代的烷基，或 O 烷基；和当R21结合至具有其它三个经充填的化合价的碳时，则R21并非＝O，＝NR2，或＝NOR15；和当G结合至G4，且G1是C(R21)q基团，且所述G1基团的碳结合至环B中的＝N ，且在G1和G2之间不存在任选的键，且G2是N(R2)d，且G3是 C(R21)q 时，则G并非CHR3；和当G结合至G4，且G1是C(R21)q基团，且所述G1基团的碳结合至环B中的 NR2 ，且在G1和G2之间存在任选的键，且G2是N(R2)d，且G3是 C(R21)q 时，则G并非CHR3；和当G结合至G4，且G1是C(R21)q基团，且所述G1基团的碳结合至环B中的＝N ，且G2是直接键，且G3是N时，则G并非CHR3。FPA00001197325700011.tif,FPA00001197325700051.tif,FPA00001197325700061.tif,FPA00001197325700081.tif
2.权利要求1的化合物，其中Rltl选自
3.权利要求2的化合物，其中选自-SF5,-OSF5^-Si(R15a)3的至少一个基团(其中各 R15a独立地被选择)存在于该式(I)的化合物中。
4.权利要求1的化合物，其中R9选自lgg至13gg。
5.权利要求2的化合物，其中R9选自lgg至13gg。
6.权利要求1的化合物，其中该R9-Riq-部分选自lbb至40bb。
7.权利要求1的化合物，其中Ria选自
8.权利要求1的化合物，其中Ria选自
9.权利要求1的化合物，其中Ria是被1至3个独立选择的R21部分取代的苯基，其中 至少一个 R21 部分选自-SF5, -OSF5 和-Si (R15a) 3。
10.权利要求1的化合物，其中Ria是被1至3个独立选择的R21部分取代的苯基，其中 至少一个R21部分选自-SF5和-OSF5。
11.权利要求1的化合物，其中该R9-Rltl-部分是
12.权利要求7的化合物，其中该R9-Rltl-部分是
13.权利要求8的化合物，其中该R9-Rltl-部分是
14.权利要求1的化合物，其中所述Rltl选自芳基和被一个或多个R21基团取代的芳基， 和所述R9基团选自杂芳基和被一个或多个R21基团取代的杂芳基，其中各R21独立地被选择。
15.权利要求1的化合物，其中所述Rltl是被一个R21基团取代的苯基，和所述R9是被一个R21基团取代的咪唑基，其中各R21独立地被选择。
16.权利要求1的化合物，其中该R9-Rltl-部分是
17.权利要求1的化合物，其中该R9-Rltl-部分是
18.权利要求1的化合物，其中Ria是未取代的芳基或被一个或多个独立选择的R21基 团取代的芳基。
19.权利要求1的化合物，其中Ria是苯基，或Ria是苯基，和所述苯基被1至3个独立选择的R21基团取代，或Ria是苯基，和所述苯基被1至3个R21基团取代，且各R21基团是相同或不同的卤基，或Ria是苯基，和所述苯基被三个R21卤基基团取代，且各R21基团是相同或不同的卤基，或Ria是苯基，和所述苯基被两个R21卤基基团取代，且各R21基团是相同或不同的卤基，或Ria是苯基，和所述苯基被一个R21卤基基团取代，Ria是苯基，和所述苯基被一个F取代，或Ria是苯基，和所述苯基被两个F原子取代，或Ria是苯基，和所述苯基被三个F原子取代。
20.权利要求1的化合物，其中所述Ria选自
21.权利要求1的化合物，其中所述Rltl选自杂芳基和被一个或多个R21基团取代的杂 芳基，和所述R9基团选自杂芳基和被一个或多个R21基团取代的杂芳基，和其中各R21独立 地被选择。
22.权利要求1的化合物，其中(1)(a)Ria是芳基基团，或Ria是被1至3个独立选择的R21基团取代的芳基基团，和(b) R10选自芳基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的芳基，和(c) R9选自杂芳基和被一个 或多个独立选择的R21基团取代的杂芳基，或(2)(a) Ria是苯基，或Ria是被1至3个独立选择的R21基团取代的苯基，和(b) R10选自 芳基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的芳基，和(c) R9选自杂芳基和被一个或多个 独立选择的R21基团取代的杂芳基，或(3)(a) Ria是苯基，或Ria是被1至3个独立选择的R21基团取代的苯基，和(b) R10选自 苯基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的苯基，和(c) R9选自咪唑基和被一个或多个 独立选择的R21基团取代的咪唑基，或(4)(a) Ria是苯基，或Ria是被1至3个独立选择的R21卤基基团取代的苯基，和(b)R1Q 选自苯基和被一个或多个独立选择的-OR15基团取代的苯基，和(c) R9选自咪唑基和被一个或多个独立选择的烷基基团取代的咪唑基基团，或(5)(a) Ria是苯基，或Ria是被1至2个独立选择的R21卤基基团取代的苯基，和(b)R1Q 选自苯基和被一个或两个独立选择的-OR15基团取代的苯基，其中R15是烷基，和(c) R9选自 咪唑基和被一个或两个独立选择的烷基基团取代的咪唑基，或(6)(a) Ria是苯基，或Ria是被1个R21卤基基团取代的苯基，和(b) R10选自苯基和被一 个或两个独立选择的-OR15基团取代的苯基，其中R15是烷基，和(c) R9选自咪唑基和被一个 或两个独立选择的烷基基团取代的咪唑基，或(7)(a) Ria是苯基，或Ria是被1至3个F取代的苯基，和(b) R10选自苯基和被一个或两 个独立选择的-OR15基团取代的苯基，其中R15是甲基，和(c) R9选自咪唑基和被一个或两个 独立选择的甲基基团取代的咪唑基，或(8)(a) Ria是苯基，或Ria是被1至2个F取代的苯基，和(b) R10选自苯基和被一个或两 个独立选择的-OR15基团取代的苯基，其中R15是甲基，和(c) R9选自咪唑基和被一个或两个 独立选择的甲基基团取代的咪唑基，(9)(a) Ria是苯基，或Ria是被1个F取代的苯基，和(b) Rltl选自苯基和被一个或两个独 立选择的-OR15基团取代的苯基，其中R15是甲基，和(c) R9选自咪唑基和被一个或两个独立 选择的甲基基团取代的咪唑基，或
23.权利要求10 的化合物，其中 G 选自-C (O) -，-CH2-, -C (CH3) _，- (CHOH) -，-C (OCH3)-，-C ( = NOCH3)-,-(C = NR2)-,-(C = C (R6) 2) -，-CHR3，-NH-, _0_，-S-, -S (0) -，-S (0) 2_ 和直接键。
24.权利要求11 的化合物，其中 G 选自-C(0)-，-CH2-,-C(CH3)-，-(CH0H)-,-C(OCH3)-，-C ( = NOCH3)-,-(C = NR2)-,-(C = C (R6) 2) -，-CHR3，-NH-, _0_，-S-, -S (0) -，-S (0) 2_ 和直 接键，和W是-C(O)-
25.权利要求1的化合物，选自下式的化合物其中在G1和G2之间的任选的键不存在 的(IA)，其中在G1和G2之间的任选的键存在的(IA)，其中在G1和G2之间的任选的键不存 在的(IB)，其中在G1和G2之间的任选的键存在的(IB)，IC至IH，2至9，12至18，20，21，40 至 43，55，2A 至 9A,12A 至 18A,20A,21A,40A 至 43A,55A,2B 至 9B,12B 至 18B,20B,21B,40B 至 43B，55B，2C 至 9C，12C 至 18C，20C，21C，40C 至 43C，55C，6. 2,9. 1，10. 1，10. 2，10. 3，14. 1， 16. 1,16. 2，18. 1,19. 1,20. 2,21. 2,23. 2,25. 1,26. 1,27. 1,28. 1,30. 1,36. 1,37. 1,38. 1, 39. 1,41. 1,43. 1,45. 1,46. 1,47. 1,48. 1,49. 1,50. 1,51. 1,52. 1,59. 1,60. 1,61. 1,64. 1， 65. 1,68. 1,70. 1，El, E2，禾口 E3。
26.权利要求1的化合物，选自其中在G1和G2之间的任选的键不存在的(IA)，其中在 G1和G2之间的任选的键存在的(IA)，其中在G1和G2之间的任选的键不存在的(IB)，其中 在G1和G2之间的任选的键存在的(IB)，和IC至IH0
27.权利要求1的化合物，选自:2至9，12至18，20，21，40至43，和55。
28.权利要求1 的化合物，选 S :2AM 9A，12A 至 18A，20A, 21A，40A 至 43A，和 55A。
29.权利要求1的化合物，选自2B至9B，12B至18B，20B,21B, 40B至43B，和55B。
30.权利要求1的化合物，选自2C至9C，12C至18C，20C,21C，40C至43C，和55C。
31.权利要求1 的化合物，选自6. 2,9. 1，10. 1，10. 2，10. 3，14. 1，16. 1，16. 2，18. 1， 19. 1,20. 2,21. 2,23. 2,25. 1,26. 1,27. 1,28. 1,30. 1,36. 1,37. 1,38. 1,39. 1,41. 1,43. 1， 45. 1,46. 1,47. 1,48. 1,49. 1,50. 1,51. 1,52. 1,59. 1,60. 1,61. 1,64. 1,65. 1,68. 1，和 70. 1。
32.权利要求1的化合物，选自E1，E2JPE3。
33.权利要求1的化合物，其中所述化合物是El。
34.权利要求1的化合物，其中所述化合物是E2。
35.权利要求1的化合物，其中所述化合物是E3。
36.权利要求1的化合物，为纯的且经分离的形式。
37.权利要求32的化合物，为纯的且经分离的形式。
38.权利要求1的化合物的药学上可接受的盐。
39.权利要求25的化合物的药学上可接受的盐。
40.权利要求1的化合物的溶剂合物。
41.权利要求25的化合物的溶剂合物。
42.权利要求1的化合物的药学上可接受的酯。
43.权利要求25的化合物的药学上可接受的酯。
44.药学组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物，和药学上可接受的载体。
45.药学组合物，包括治疗有效量的权利要求25的化合物，和药学上可接受的载体。
46.药学组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物，和药学上可接受的载体，和 和有效量的一种或多种其它的药学活性药物，该药物选自(a)可用于治疗阿尔茨海默氏 病的药物，(b)可用抑制淀粉样蛋白蛋白质(例如，淀粉样蛋白β蛋白质)于神经系统组织 中、上或周围沉积的药物，(c)可用于治疗神经退化性疾病的药物，及(d)可用于抑制Y-分 泌酶的药物。
47.药学组合物，包括治疗有效量的权利要求25的化合物，和药学上可接受的载体，和 和有效量的一种或多种其它的药学活性药物，该药物选自(a)可用于治疗阿尔茨海默氏 病的药物，(b)可用抑制淀粉样蛋白蛋白质(例如，淀粉样蛋白β蛋白质)于神经系统组织 中、上或周围沉积的药物，(c)可用于治疗神经退化性疾病的药物，及(d)可用于抑制Y-分 泌酶的药物。
48.药学组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物，和药学上可接受的载体，和 有效量的一种或多种BACE抑制剂。
49.药学组合物，包括治疗有效量的权利要求25的化合物，和药学上可接受的载体，和 有效量的一种或多种BACE抑制剂。
50.药学组合物(1)包括治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂合 物，或酯，和至少一种药学上可接受的载体，或(2)包括治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂合 物，或酯，和至少一种药学上可接受的载体，和有效量的一种或多种其它的药学活性药物， 该药物选自(a)可用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)可用抑制淀粉样蛋白蛋白质(例 如，淀粉样蛋白β蛋白质)于神经系统组织中、上或周围沉积的药物，(c)可用于治疗神经 退化性疾病的药物，及(d)可用于抑制Y-分泌酶的药物，或(3)包括治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂合 物，或酯，和至少一种药学上可接受的载体，和有效量的一种或多种BACE抑制剂，(4)包括治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂合 物，或酯，和至少一种药学上可接受的载体，和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或(5)包括治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种药学上可接受的载 体，和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或(6)包括治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂 合物，或酯，和至少一种药学上可接受的载体，和有效量的一种或多种BACE抑制剂、毒蕈碱 拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；Y分泌酶抑制剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非 甾体抗发炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗-淀粉样蛋白抗体；维生素E ；尼古丁 乙酰胆碱受体激动剂；CB 1受体反向激动剂或CB 1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAa反向激动剂；淀粉样蛋白凝集的抑制 剂；糖元合成酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-IO抑制剂和胆固醇吸收抑制 剂，或 (7)包括治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种药学上可接受的载 体，和有效量的一种或多种BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；γ分泌酶抑制 剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非留体抗发炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体 拮抗剂；抗_淀粉样蛋白抗体；维生素E ；尼古丁乙酰胆碱受体激动剂；CB 1受体反向激动 剂或CBl受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺Η3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制 剂；GABAa反向激动剂；淀粉样蛋白凝集的抑制剂；糖元合成酶激酶β抑制剂；α分泌酶活 性的促进剂；PDE-IO抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，或(8)包括治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂合 物，或酯，和至少一种药学上可接受的载体，和有效量的多奈哌齐盐酸盐，或(9)包括治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种药学上可接受的载 体，和有效量的多奈哌齐盐酸盐。
51.调节Y-分泌酶的方法，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物至需要 此治疗的患者。
52.治疗一种或多种神经退化性疾病的方法，包括给药有效量的一种或多种权利要求 1的化合物至需要该治疗的患者。
53.抑制淀粉样蛋白蛋白质于神经系统组织中、上或周围沉积的方法，包括给药有效量 的一种或多种权利要求1的化合物至需要该治疗的患者。
54.治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物 至需要该治疗的患者。
55.治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给药有效量的一种或多种权利要求25的化合物 至需要该治疗的患者。
56.治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给药有效量的权利要求1的化合物至需要该治 疗的患者。
57.治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给药有效量的权利要求25的化合物至需要该治 疗的患者。
58.如下的方法(a)调节Y-分泌酶，(b)治疗一种或多种神经退化性疾病，(c)抑制 淀粉样蛋白蛋白质于神经系统组织中、上或周围沉积，或(d)治疗阿尔茨海默氏病，包括给 药(1)有效量的权利要求1的化合物，和(2)有效量的一种或多种选自以下的其它药学活性成分BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、 胆碱酯酶抑制剂；Y分泌酶抑制剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非留体抗发 炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗_淀粉样蛋白抗体；维生素E ；尼古丁乙酰胆碱 受体激动剂；CBl受体反向激动剂或CBl受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3 拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAa反向激动剂；淀粉样蛋白凝集的抑制剂；糖元合 成酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-IO抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，至需要 此治疗的患者。
59.治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给药有效量的权利要求1的化合物，和有效量的 一种或多种选自Αβ抗体抑制剂、Y分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物至需要此 治疗的患者。
60.治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给药有效量的权利要求1的化合物，和有效量的 一种或多种BACE抑制剂，至需要此治疗的患者。
61.如下的方法(1)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合有 效量的一种或多种胆碱酯酶，至需要该治疗的患者，或(2)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合有 效量的多奈哌齐盐酸盐，至需要该治疗的患者，或(3)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的权利要求1的化合物，联合有效量的一种 或多种胆碱酯酶，至需要该治疗的患者，或(4)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的权利要求1的化合物，联合有效量的多奈 哌齐盐酸盐，至需要该治疗的患者，或(5)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合有 效量的(利凡斯的明，至需要此治疗的患者，或(6)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合有 效量的他克林，至需要此治疗的患者，或(7)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合有 效量的τ激酶抑制剂，至需要此治疗的患者，或(8)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合有 效量的一种或多种选自GSK3i3抑制剂、cdk5抑制剂、ERK抑制剂的τ激酶抑制剂，至需要 此治疗的患者，或(9)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合有 效量的一种抗-A β疫苗，至需要此治疗的患者，或(10)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种APP配体，至需要此治疗的患者，或(11)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种将胰岛素降解酶和/或脑啡肽酶调高的试剂，至需要此治疗的患者， 或(12)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种降胆固醇剂，至需要此治疗的患者，或(13)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种选自阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、 罗苏伐他汀、辛伐他汀和依泽替米贝的降胆固醇剂，至需要此治疗的患者，或(14)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种贝特类，至需要此治疗的患者，或(15)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种选自氯贝特、氯贝胺、依托贝特及氯贝酸铝的贝特类，至需要此治疗的患者，或 (16)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种LXR激动剂，至需要此治疗的患者，或(17)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种LRP模拟剂，至需要此治疗的患者，或(18)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂，至需要此治疗的患者，或(19)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种烟碱受体激动剂，至需要此治疗的患者，或(20)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种H3受体拮抗剂，至需要此治疗的患者，或(21)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，至需要此治疗的患者，或(22)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种hsp90抑制剂，至需要此治疗的患者，或(23)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种ml毒蕈碱型受体激动剂，至需要此治疗的患者，或(24)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂mGluRl或mGluR5正变构调节剂或激动剂，至需要 此治疗的患者，或(25)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种mGluR2/3拮抗剂，至需要此治疗的患者，或(26)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种可减轻神经发炎的抗发炎剂，至需要此治疗的患者，或(27)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种前列腺素EP2受体拮抗剂，至需要此治疗的患者，或(28)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种PAI-I抑制剂，至需要此治疗的患者，或(29)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的一种或多种可诱发A β排出的试剂，至需要此治疗的患者，或(30)治疗阿尔茨海默氏病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合 有效量的凝溶胶蛋白，至需要此治疗的患者，或(31)治疗唐氏综合征，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物至需要治疗 的患者，或(32)治疗唐氏综合征，包括给药有效量的权利要求1的化合物至需要治疗的患者，或(33)治疗唐氏综合征，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合有效 量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，至需要治疗的患者。(34)治疗唐氏综合征，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物，联合有效 量的多奈哌齐盐酸盐，至需要治疗的患者，或(35)治疗唐氏综合征，包括给药有效量的权利要求1的化合物，联合有效量的一种或 多种胆碱酯酶抑制剂，至需要治疗的患者。(37)治疗唐氏综合征，包括给药有效量的权利要求1的化合物，联合有效量的多奈哌 齐盐酸盐，至需要治疗的患者，或(38)治疗轻度认知受损，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物至需要治 疗的患者，或(39)治疗青光眼，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物至需要治疗的患 者，或 (40)治疗脑部淀粉样蛋白血管病，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物 至需要治疗的患者，或(41)治疗中风，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物至需要治疗的患 者，或(42)本发明还提供治疗痴呆的方法，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合 物至需要治疗的患者，或(43)治疗小神经胶质细胞增生，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物至 需要治疗的患者，或(44)治疗脑部发炎，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物至需要治疗的 患者，或(45)治疗嗅觉功能损失，包括给药有效量的一种或多种权利要求1的化合物至需要治 疗的患者。
62.试剂盒，其包含位于分开的容器中以单一包装形式组合使用的药学组合物，其中一 个容器包含在药学上可接受的载体中的有效量的权利要求1的化合物，且另一个容器包含 有效量的另一种药学活性成分，权利要求1的化合物与其它药学活性成分的组合量是有效 用于(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白蛋白质于神经系统组织中、上或周 围沉积，或(c)治疗神经退化性疾病，或(d)调节Y-分泌酶的活性。
全文摘要
本发明提供了新的化合物，其为γ分泌酶的调节剂。该化合物具有式(I)还公开了调节γ分泌酶活性的方法和使用该式(I)的化合物治疗阿尔茨海默氏病的方法。
文档编号A61P25/00GK101970433SQ200880126565
公开日2011年2月9日 申请日期2008年12月9日 优先权日2007年12月11日
发明者A·帕拉尼, R·G·阿斯拉尼安, X·黄 申请人:先灵公司