专利名称：酞酰亚胺衍生物在治疗疾病中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及利用具有一氧化氮供体属性的"酞酰亚胺"(邻苯二甲酰亚胺 PHTHALIMIDE)衍生物，其在提高Y _珠蛋白基因表现、抗炎和镇痛作用具有重要的活性，有 效地治疗需要降低〃肿瘤坏死因子〃(TNF:Tumor Necrosis Factor)- α浓度与一氧化氮 外生源有关的血液系统疾病。更具体地说，本发明涉及使用这种酞酰亚胺衍生物在治疗" 镰状细胞"(sickle-cell)疾病中的应用。
背景技术：
已知镰状细胞病是最常见的遗传性血液疾病，其特点是β _珠蛋白基因内的一个 点突变，更具体而言，β-珠蛋白基因第六位密码子的一个单核苷酸改变(GTG变到GAG)， 导致β-珠蛋白链的变种(β3-球蛋白)表面上的缬氨酸(valine)取代谷氨酸(SAF0， M. K 等，医药化学期刊，47 卷，4665-4676 页，2004 年(SAFO, M. K et al J. Med. Chem. v. 47， pp.4665-4676，2004))。以缬氨酸替代谷氨酸对于血红蛋白的三维结构有重大影响。谷氨酸带负电，而缬 氨酸是一种中性氨基酸，从而逼近血红蛋白分子，因此，脱氧化而聚合。在镰状细胞"血红 蛋白"(hemoglobin :Hb S)脱氧构象中，存在于链上的缬氨酸会和包含来自邻近的血红蛋 白S分子的疏水性氨基酸的小组织进行疏水相互作用，这在"血红素"(hemoglobin)氧 合状态是不可能的，由于疏水小组织在这种情况下是无法进得去的(ADACHI，K等，医药化 学期刊，263 卷，η. 12,5607-5610 页，1988 年(ADACHI，K. et al. J. Biol. Chem. v. 263, η. 12， pp.5607-5610,1988))。这些相互作用导致脱氧血红蛋白在代谢活性组织内典型的毛细血管床情况_低 氧气压力下聚合(AVILA，C. M等氏，牛物有机医药化学，14卷，6874-6885页，2006年 (AVI LA, CM. et al. Bioorg. Med. Chem. v. 14，pp. 6874-6885，2006))。血红蛋白Hb S的聚合是血管闭塞核心过程_镰状细胞病的特点(BUNN，H. F.，英 格兰医学期刊,337 卷，762-769 页，1997 年(BUNN，H. F. N Engl J Med v. 337，pp. 762-769， 1997) ；KAUL D. K 等,血液综论,10 卷，29 44 页，1996 年(KAUL D. K. et al Blood Rev. v. 10，pp. 29-4，1996)) ； (a)FERR0NE F. Α.等，分子牛物学期刊，183 卷，591-610 页，1985 年 (FERR0NE,F. A. et al. J. Mol. Biol. v. 183，pp. 591-610，1985))，(b) FERR0NE F. A 等，分子牛 物学期刊,183 卷，611-631 页，1985 年(FERR0NE，F. et al. J. Mol. Biol, v. 183,pp. 611-631， 1985) ；SAMUEL, R. Ε.等，血液，82 卷，dd. 3474-3481 页，1993年(SAMUEL, R. Ε. , et al. Blood, v. 82，pp.3474-3481，1993))。由于血红蛋白细胞内的聚合，且由于氧化-除氧周期，含有血红蛋白的细胞就有 镰刀的形状。该红血细胞的镰状化与膜的可逆变化相关。重复镰状化/去镰状化周期，在膜功 能的异常行为和结构日益突出，最终在膜中被固定成镰刀形状(LEE，G.R等，Manole期刊, I 卷，1998 年，1161-1163 页(LEE, G. R. et al. Vol. I Manole, 1998，pp. 1161-1163))。
该镰刀红细胞对血管内皮、单核细胞和巨噬细胞呈正常粘着性(DUITS，A. J等，监 床免疫病理学，81 卷，96-98 页，1996 年(DUITS, A. J. et al. Clin Immunol Immunopathol v. 81, pp. 96-98，1996) ；OKPALA, I.等，欧洲血液学期刊，69 卷，135-144 页，2002 年 (OKPALA, I. et al J. Eur. J. Haematol, v. 69，pp. 135—144，2002))。变形镰刀细胞赋予镰刀形血液的属性，但不是得自不可逆的镰刀形细胞，也许是 因为僵化的细胞不能和内皮细胞形成多个表面接触。这一事实表示和疼痛病危期的频率和 严重程度有强烈的正相关。毛细血管的动荡区是主要的粘着位置。血管阻塞主要导致镰状细胞病的临床情况，引发疼痛病危和器官衰竭。因为镰刀 细胞被困，因此血管闭塞性危机在小静脉微循环开始出现。血管阻塞至关重要的主要活动 包括红血细胞(网织红细胞及变形致密细胞)粘附于微静脉内皮细胞。这种粘附导致异 形细胞(白血细胞和镰刀细胞)的聚集，这也促成阻塞，导致局部缺氧，增加血红蛋白Hb S 聚合物的形成和邻近血管阻塞的传播。中性粒细胞通过内皮细胞间隙汇合处，将增加微血 管炎症(0KPALA，I.等，欧洲血液学期刊，69 卷，135-144 页，2002 年(OKPALA，I. etal Eur. J. Haematol, v. 69, pp. 135-144，2002) =OKPALA, I.等，血液综论，18 卷，65 73 页，2004 年 (OKPALA, I.Blood Rev. v. 18，pp.65-73，2004))。镰状红细胞群重复阻塞微循环的血管，导致痛苦的血管闭塞危机。由于微循环血 管堵塞，5%至10%的儿童或青年镰刀细胞病患显示中风症状情境，由于重要脑动脉狭窄或 动脉瘤样扩张，造成渗出或出血。据报导，胎儿血红蛋白增加，有利于患者的镰状细胞病，提高其存活率和减少疼痛 发作(CHARACHE，S 等，血液，79 卷，2555 至 2565 页，1992 年(CHARACHE，S. et al Blood, v. 79，pp.2555-2565，1992))。最近有报导，镰状细胞病患者表现出显著增加细胞因子(包括肿瘤坏死因 子-α)的循环浓度(MALAVfi, I.等，文献 Acta Haematol, 90 卷，172-176 页，1993 年(MALAV6, I. et al Acta Haematol, v. 90，pp. 172-176，1993) ；FRANCIS, R. Jr.， 等，国家医学协会期干丨L 84 卷，611-615 页，1992 年(FRANCIS，R. Jr.，et al J. Natl. Med. Assoc, v. 84 :611_615，1992) ；BUCHANAN 等，血液学，35-47 页，2004 年(BUCHANAN et al Hematology，pp. 35-47,2004))，及增加其对直接关系到不同炎症起源病状的表 露(MAKHATADZE，N.，人类免疫学期刊，59 卷，571-579 页，1998 年(MAKHATADZE，N. J. Hum. Immunol, v. 59,pp.571—579，1998))。肿瘤坏死因子(TNF)-a具有亲炎作用，增加化学趋性，由于粘附分子的增加，而 使中性粒细胞能粘附在血管内皮细胞，又刺激自由基产生和其它炎症介质(如IL-I和 PGE2)的合成。肿瘤坏死因子-α也诱导凝血和抗凝血性能的变化，并增加一些急性药剂的 肝内合成。此外，它是感染性综合征候及内毒素休克的重要调解剂，能够在脂肪组织中抑制 脂蛋白脂肪酶和脂肪合成酶的生物合成，削弱在脂肪细胞上储存脂肪。肿瘤坏死因子TNF-α有能力改变血管内皮细胞的抗凝性能和对内皮细胞表面诱 导亲凝血活性，刺激生产的〃血小板活化因子〃(platelet-activating factor :PAF)，并 增加白血球粘附到血管内皮细胞，结果增加血液流动的阻力，使流通困难，因而加剧微血管 淤滞和血红蛋白Hb S的脱氧。因此，在镰状细胞病患血液中增加对肿瘤坏死因子-α浓度，可能加重血管闭
6塞危机，并导致传染病发生和炎症发作(ΜΑΙ^Αν ,Ι等，文献Acta Haematol，90卷， 172-176 页，1993 年(MALAV6,1. et al. Acta Haematol，ν· 90，pp. 172-176，1993))。事实上，Malav6等(ΜΑΙ^Αν , I.等，文献 Acta Haematol，90 卷，172-176 页， 1993 年(MALAVE, I. et al Acta Haematol, v. 90，pp. 172-176，1993))报告有趣的胎 儿血红蛋白(Hb F)百分率和TNF-α (肿瘤坏死因子-α)的血清浓度呈负相关。这些作 者发现，具有较高的血浆中TNF-α患者表现出血红蛋白Hb F浓度相应减少。虽然考虑到 血红蛋白Hb F有一个有利的影响，其可改善组织氧合，但减少血红蛋白Hb S的聚合，这样 的逆相关性会增加中风的风险，同时加深镰状细胞疾病的相关症状。此外，肿瘤坏死因子 TNF-α在周围痛觉过敏扮演重大的角色，其抑制已经与慢性和急性疼痛的减轻有相关连， 这可对"酞利度胺"(thalidomide)的镇痛效果做出解释，该酞利度胺系在药物疗法最早 介绍的抗TNF-α (肿瘤坏死因子-α)的药物(RIBEIR0，R. Α.等，欧洲药理学期刊，391卷， 97-103 页，2000 年(RJBEIR0，R. A. et al. Eur. J. Pharmacol.，ν· 391，pp. 97-103，2000))。基于这些原因，抑制肿瘤坏死因子-α已作为防止与镰状细胞疾病有关的血管和 发炎并发症的一种重要策略。已报告的各种物质有直接的抑制肿瘤坏死因子-α的药效。这些物质 包括肿瘤坏死因子-α转化酶(TACE)抑制剂，“中和抗体“(neutralizing antibodies-infliximab)，以及与酞利度胺结构有关的药剂。许多实验室和研究小组已报告酞利度胺的抗炎和免疫调节性能，表明其对下列病 变的治疗潜力例如多发性骨髓瘤、精神萎顿、肺结核及关节炎等(MIYACHI，H.等，牛物有 机医药化学，5 卷，nil，2095-2102 页，1997 年(MIYACHI，H. et al Bioorg. Med. Chem. v. 5, η. 11，pp.2095-2102，1997))。在这方面，发展新颖的酞利度胺类似物，其中包含主要抑制肿瘤坏死因子的药效 活性，且不含致畸胎性亲毒物基团，如此可发展新的治疗方法以对付血浆中肿瘤坏死因子 浓度增加有关或恶化的病症(例如镰状细胞疾病)，而实现独特的目标。不过，至今仍没有镰状细胞病的具体疗法。治疗这种遗传疾病基于使用能尽 量减少或对抗镰状细胞疾病的症状的药物。在市场上可购得的有益对症治疗药物包括 去铁胺(Desferal )、抗肺炎球菌疫苗、预防性青霉素、叶酸(每日剂量)和羟基脲 (Hydroxyurea -Hydrea )。羟基脲(Hydroxyurea :HU)是一个已知合成核苷酸还原酶的抑制剂，该酶是核苷 酸变成脱氧核苷酸的转化酶，其可干扰DNA (脱氧核糖核酸)的合成，从而限制DNA的合成 (YARBR0, J. M，肿瘤学研讨会，19 卷，1 10 页，1992 年(YARBR0，J. M. Semin. Oncol, v. 19， pp. 1-10，1992) ；HANFT, V. N.等，血液，95 卷，η· 11，3589-3593 页，2000 年(HANFT, V. N. et al Blood, v. 95，η. 11，3589—3593，2000))。虽然羟基脲是美国食品与药物管理局(FDA)批准的治疗镰状细胞病主要药物， 但它须长期使用而产生各种不利影响，其中有许多是由于它会阻断细胞在S和Gl阶段的 周期(BUCHANAN，G. R.等，血液学，35-47 页，2004 年(BUCHANAN，G. R. et al Hematology pp. 35-47，2004) ；STUART, Μ. J.及 NAGEL，R. L 等，柳叶刀，364 卷，1343 1360 页，2004 年 (STUART, MJ. and NAGEL, RX. Lancet, v. 364，pp. 1343-1360，2004))，其中描述它可作为细胞抑制剂和抗肿瘤剂。最近的研究表明用羟基脲(HU)治疗，可降低与镰状细胞病相关的死亡率40%。 羟基脲治疗效益的基础是提高胎儿血红蛋白(Hb F)的浓度，此基因明显的血红蛋白能够 抑制脱氧镰状细胞血红蛋白(Hb S)的聚合和防止或阻碍与此有关的病理所发生的症状。 (STEINBERG, Μ. H.等，ΤΑΜΑ, 289 卷，1645-1651 页，2003 年(STEINBERG，Μ. H. et al. JAMA, v. 289，pp. 1645-1651，2003) ；CHARACHE, S 等，医学，75 卷，300-326 页，1996 年(CHARACHE， S. et al, Medicine ν· 75，pp.300—326，1996))。除了抑制核苷酸还原酶，羟基脲还发挥自身的行动机制，作为一氧化氮(NO)的 供体药物，一种维持正常的血液流量和压力的重要调节剂。据了解，羟基脲可和氧-和脱 氧-血红蛋白发生反应形成高铁血红蛋白，然后与另一个羟基脲分子发生反应，从而形成 铁亚硝基血红蛋白(HbNO)。亚硝基血红蛋白的形成涉及多方面的羟胺基团的反应，以形成 一氧化氮(C0KIC,V. P.等，血液，108 卷，nl, 184-191 页，2006 年(C0KJC，V. P. et al. Blood, v. 108，η. 1. pp. 184-191，2006))。以一氧化氮(NO)治疗镰状细胞病的效益是基于其通过可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC)途径，可刺激生产胎儿血红蛋白(Hb F)的能力。鸟苷酸环化酶sGC的活化可增加 Y-珠蛋白在红白血病细胞和基本的人类红细胞的表露。sGC的抑制可防止这种增加，这 表明sGC途径可调控Y-球蛋白的表露，因此，调控胎儿血红蛋白(Hb F)的合成。研究 工作已经证明这一假说，显示羟基脲活化sGC，也诱导和mRNA Y -球蛋白的表露，提高胎 儿血红蛋白(Hb F)在红白血病细胞K562细胞和人类干细胞中的浓度(C0NRAN，N.等，英 国血液病学期刊，124 卷，547-554 页，2004 年(C0NRAN, N. et al. Br. J. Haematol, v. 124， pp.547-554. 2004))。这些结果表明，利用一氧化氮诱导血红蛋白sGC的活化，而可支持以一氧化氮治 疗镰状细胞疾病患者的策略。此外，一氧化氮有血管扩张作用，这有利于病理生理学聚集疗效和治疗镰状细胞 疾病。(KING，S. B,自由基生物医学 37 卷，n6，737-744 页，2004 年(KING，S. B. Free Rad. Biol. Med. v. 37, η 6，pp. 737-744，2004))。
发明内容
本发明涉及酞酰亚胺衍生物和磺胺类衍生物在制备非传统的药物以治疗需要减 少TNF-α肿瘤坏死因子浓度，且需要外部来源的一氧化氮的疾病的新颖应用。此处所述的 发明披露一种需要减少TNF-α肿瘤坏死因子浓度且需要外部来源的一氧化氮的相关疾病 药物治疗的主要限制的解决方案，并提供非传统的途径以减少常用化合物的副作用和不良 反应。本发明还提供两种新的酞酰亚胺衍生物，用于制备以治疗前述疾病所需的药物； 以及一种特定磺胺类衍生物的新工艺以获取治疗需要减少TNF-α肿瘤坏死因子的浓度， 及需要外部来源的一氧化氮所用的药物。在一个更具体的内涵中，本发明克服传统上用于 治疗镰状细胞疾病的药物治疗的主要限制和并发症的相关问题，从而改善镰状细胞疾病患 者的生活质量。本发明提供非传统的方法用于治疗需要减少TNF-α肿瘤坏死因子的浓度，及需要外部来源的一氧化氮的疾病。在本发明的一个方面，治疗镰状细胞病通常采用的药物治疗的主要限制和并发症 的是可以克服或尽量减少，其方法是使用一氧化氮供体和能调节TNF-α的酞酰亚胺和磺 胺类衍生物，从而改善镰状细胞疾病患者的生活质量。本发明是有关通式(I)化合物或其任何药理上可接受的盐在制备用于治疗需要 减少TNF-α肿瘤坏死因子的浓度，及需要外部来源的一氧化氮疾病的药物的应用
权利要求
一种通式(I)化合物或其任何药理上可接受盐的应用，其特征在于制备用于治疗需要减少TNF α因子的浓度，及需要外部来源的一氧化氮的疾病的药物式中W为H、卤素、NO2、NH2、OH、C1 C6烃氧基、C1 C6卤烃氧基、C1 C6卤烷基；R对应C1 C7烷基、2 苯基、3 苯基、4 苯基、2 芐基、3 芐基、4 芐基、2 乙芐基、3 乙芐基、4 乙芐基、芐基、噻吩、呋喃、吡咯、2 吡啶、3 吡啶、4 吡啶、吡嗪、嘧啶、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、喹啉、异喹啉、萘、CH2 2 噻吩、CH2 3 噻吩、CH2 2 呋喃、CH2 3 呋喃、CH3CH2 2 噻吩、CH3CH2 3 噻吩、CH3CH2 2 呋喃、CH3CH2 3 呋喃；R′对应O NO2 或SO2NHOH或呋喃噁烷。FPA00001197155200011.tif
2.根据权利要求1所述的应用，其中化合物如式(IA)所示 。 (IA)。
3.根据权利要求1所述的应用，其中化合物如式(IB)所示(IB)。
4.根据权利要求1所述的应用，其中化合物如式(IC)所示
5.根据权利要求1所述的应用，其中化合物如式(ID)所示(ID)
6.根据权利要求1所述的应用，其中化合物如式(IE)所示
7. —种通式(II)化合物或其任何药理上可接受盐的应用，其特征在于制备用于治疗 需要减少TNF-α因子的浓度，及需要外部来源的一氧化氮的疾病的药物
8.根据权利要求7所述的应用，其中化合物如式(IIA)所示(IIA)。
9.根据权利要求1至8任一项所述的应用，其特征是被用于治疗镰状细胞病。
10.一种用于治疗需要减少TNF-α因子的浓度，及需要外部来源的一氧化氮的疾病的 药剂组合物，其特征在于含有根据权利要求1至8中任一项所述化合物或其任何的组合，并 承载于药学上可接受的载体上。
11.一种获得化合物(IIA)的方法
12.根据权利要求11所述的方法，其中在步骤a)所释放二氧化碳消除后，才进行步骤 b)的乙醇添加。
13.根据权利要求11及12任一项所述的方法，其中在步骤c)后，溶剂蒸发，并以热二 氯甲烷洗涤所得产物。
14.化合物(IC)
全文摘要
本发明涉及具有一氧化氮供体属性的酞酰亚胺和/或磺酰胺衍生物的应用，其在提高γ-珠蛋白基因表露和抗炎和镇痛方面具有重要的活性，能有效的治疗需要减少TNF-α肿瘤坏死因子的浓度，及需要外部来源的一氧化氮的血液系统疾病。更具体地说，本发明介绍这种酞酰亚胺和/或磺酰胺衍生物的治疗镰状细胞疾病的应用。本发明还具有一个新特性-披露利用分子杂化技术，合理的设计原型酞利度胺和羟基脲而开发出新官能酞酰亚胺衍生物，以治疗上述疾病。本发明更公开一种特定磺胺类衍生物的新颖制法，可用于制备药物用于治疗需要减少TNF-α肿瘤坏死因子的浓度，及需要外部来源的一氧化氮的疾病。
文档编号A61K31/4035GK101951901SQ200880126602
公开日2011年1月19日 申请日期2008年12月12日 优先权日2007年12月12日
发明者利迪娅·莫雷拉利马, 卡罗琳娜·拉纳罗, 让·莱安德罗·多斯桑托斯, 费尔南多·费雷拉科斯塔, 钦·钟曼 申请人:坎皮纳斯州立大学;里约热内卢联邦大学;圣保罗州立大学"胡代梅斯基塔菲略"