专利名称：作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的含二氟化合物的制作方法
作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的含二氟化合物
背景技术：
本发明发明涉及作为半胱氨酸蛋白酶(特别是组织蛋白酶B、K、L、F和S)的 抑制剂并由此可用于治疗由这些蛋白酶介导之疾病的化合物。本发明还涉及包含这些化 合物的药物组合物及其制备方法。半胱氨酸蛋白酶代表一类特征在于在酶的催化部位存在半胱氨酸残基的肽酶。 半胱氨酸蛋白酶与蛋白质的正常降解和加工有关。然而，半胱氨酸蛋白酶的异常活性 (例如由于表达增加或活化增强而引起)可具有病理学后果。在这方面，某些半胱氨酸蛋 白酶与多种疾病状态相关，所述疾病状态包括关节炎、肌营养不良、炎症、肿瘤侵入、 肾小球肾炎、疟疾、牙周病、异染性脑白质营养不良等。例如，在肿瘤中发现了增加的 组织蛋白酶B水平和酶的重新分布；由此表明所述酶在肿瘤侵入和转移中的作用。另 外，在诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、卡氏肺囊虫、急性胰腺炎、炎性气道病以及骨 和关节病症的疾病状态中涉及异常的组织蛋白酶B活性。组织蛋白酶K在破骨细胞和与破骨细胞相关的多核细胞中的显著表达及其高的 溶胶原活性表明其参与破骨细胞介导的骨的再吸收，并因此参与例如骨质疏松症中出现 的骨异常。另外，组织蛋白酶K在肺中的表达及其溶弹性蛋白活性表明该酶也在肺病中 起作用。组织蛋白酶L涉及正常的溶酶体蛋白质水解以及几种疾病状态，包括但不限于 黑素瘤的转移。组织蛋白酶S涉及阿尔茨海默病和某些自身免疫病，包括但不限于青少年型糖 尿病、多发性硬化症、寻常天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风 湿性关节炎、神经病性疼痛和桥本氏甲状腺炎。此外，组织蛋白酶S还涉及变应性病 症，包括但不限于哮喘；和异源性免疫应答，包括但不限于对器官移植或组织移植物的 排异反应。考虑到其中公认增加半胱氨酸蛋白酶活性有助于疾病之病理和/或症状的疾病 的数量，因此，抑制这类酶活性的分子，特别是抑制组织蛋白酶B、K、L、F和/或S 的分子可用作治疗剂。
发明内容
在一个方面，本发明涉及式⑴化合物或其可药用盐
权利要求
1.式⑴化合物或其可药用盐
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R7为卤代烷基，Z为直键或任选地 被一至六个氟原子取代的_亚烷基_。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R2独立地为氢或烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1和R2为氢。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选 地被一个或两个Rb取代的环亚烷基，所述Rb独立地选自烷基、卤素、烷基氨基、二烷基 氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基羰基或芳氧基 羰基；其中与所述环亚烷基相连的基团中的芳香族环或脂环族环任选地被一个、两个或 三个独立地选自下述的取代基取代烷基、商代烷基、烷氧基、羟基、商代烷氧基、卤 素、羧基、烷氧基羰基、氨基、单取代氨基、二取代氨基或酰基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选 地被一至四个Re取代的杂环亚烷基，所述Re独立地选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷 氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基(alkoxyallryloxyalkyl)、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基 烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷 基烷基、_S(0)n2R14、_ 亚烷基-S (O)n2-R15、-COOR16> _ 亚烷基-C00R17、-CONR18R19 或-亚烷基_CONR2°R21 (其中n2为0-2，R14-R18和R2tl独立地为氢、烷基、卤代烷基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环基，R19和R21独立地为 氢或烷基)；其中与所述杂环亚烷基相连的基团中的所述芳香族环或脂环族环任选地被 一个、两个或三个独立地选自下述的取代基取代烷基、商代烷基、烷氧基、羟基、卤 代烷氧基、卤素、羧基、烷氧基羰基、氨基、单取代氨基、二取代氨基或酰基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R7为三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或 五氟乙基。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3、R5和R8为氢；R22为氟、烷基、 芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基；Y为-亚烷基Z为直键。
9.根据权利要求1的化合物，其选自下述化合物或其可药用盐N-(1-氰基环丙基)_4，4-二氟-5-苯基-2 (S) _[2，2，2-三氟-1 (S) _ (4-氟苯基) 乙基氨基)戊酰胺；N-(1-氰基环丙基)_4， 乙基氨基)丁酰胺；N-(1-氰基环丙基)_4， 乙基氨基)庚酰胺；N-(1-氰基环丙基)_4， 乙基氨基)戊酰胺；N-(1-氰基环丙基)_4， 基)己酰胺；N-(1-氰基环丙基)_4， 庚酰胺；N-(1-氰基环丙基)_4， 辛酰胺；N-(1-氰基环丙基)_4， 乙基氨基)丁酰胺；N-(1-氰基环丙基)_4， 乙基氨基)丁酰胺；N-(l-氰基环丙基)_5， 庚酰胺；N-(l-氰基环丙基)_5， 乙基氨基)戊酰胺；N-(1-氰基环丙基)_5，5-二氟-5-苯基-2 (S) _[2，2，2-三氟-1 (S) _ (4-氟苯基) 乙基氨基)戊酰胺；或4_ 二氟-4-苯基-2 (S) _[2，2，2-三氟-I(S)-(4-氟苯基) 4-二氟-6-甲基-2 (S) _[2，2，2-三氟-I(S)-(4-氟苯基) 4_ 二氟-5-环丙基-2 (S) _[2，2，2-三氟-I(S)-(4-氟苯基) 4-二氟_2(，S) _[2，2，2-三氟-I(S)-(4-氟苯基)乙基氨 4-二氟-2(S)_[2，2，2-三氟-I(S)-(4-氟苯基)乙基氨基)4-二氟-2(S)_[2，2，2-三氟-I(S)-(4-氟苯基)乙基氨基) 4_ 二氟-4-环丙基-2 (S) _[2，2，2-三氟-I(S)-(4-氟苯基) 4_ 二氟-4-环己基-2 (S) _[2，2，2-三氟-I(S)-(4-氟苯基)5-二氟-2(S)_[2，2，2-三氟-I(S)-(4-氟苯基)乙基氨基) 5_ 二氟-5-环丙基-2 (S) _[2，2，2-三氟-I(S)-(4-氟苯基)N-(1-氰基环丙基)_5，5-二氟-6-苯基-2 (S) _[2，2，2-三氟-1 (S) _ (4-氟苯基) 乙基氨基)己酰胺。
10.根据权利要求1的化合物，选自
11.药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物与一种或多种合适赋形剂的 混合物。
12.一种治疗动物中由组织蛋白酶S介导的疾病的方法，该方法包括向所述动物施用 包含权利要求1-10中任一项的化合物与一种或多种合适赋形剂的混合物的药物组合物。
13.权利要求12的方法，其中所述疾病为类风湿性关节炎、多发性硬化症、重症肌无 力、银屑病、寻常天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、系统性红斑狼疮、哮喘、疼痛或 动脉粥样硬化。
14.一种治疗患者的方法，所述患者正进行引起其免疫应答的治疗，所述方法包括向 所述患者施用权利要求1-10中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及作为半胱氨酸蛋白酶(特别是组织蛋白酶B、K、L、F和S)的抑制剂并由此可用于治疗由这些蛋白酶所介导之疾病的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及其制备方法。
文档编号A61K31/66GK102014635SQ200880128989
公开日2011年4月13日 申请日期2008年4月1日 优先权日2008年4月1日
发明者克雷格·J·莫斯曼, 刘捷, 禹顺亨, 约翰·O·林克 申请人:维罗贝股份有限公司