水性医药剂型的制作方法

专利名称：水性医药剂型的制作方法
水性医药剂型本发明是关于包含称为艾拉普林(iclaprim)的5_[ (2RS) _2_环丙基_7，8_ 二甲 氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4- 二胺的稳定水性医药组合物。艾拉普林为一种新颖的二氨基嘧啶抗生素，其具有对抗广谱革兰氏阳性细菌，包 括MRSA(耐甲氧西林(Methicillin)的金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus))的有 效活性。其亦具有对抗若干重要革兰氏阴性及胞内病原体的活性。艾拉普林展现迅速灭菌 功效且因此能积极杀死病原体，而非仅仅使其停止生长。此外，展示其良好渗透至通常难以 到达以治疗细菌病原体的组织(诸如皮肤、软组织及肺)。此包括艾拉普林的新颖类别的二氨基嘧啶抗生素于US-A-5，773，446中描述为 呈片剂、包衣片剂、糖衣药丸、硬明胶胶囊及软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的单位剂型。 在US-A-5，773，446中进一步报导溶液、乳液或悬浮液可(例如)以栓剂形式经直肠给予， 或(例如)以注射溶液形式胃肠外给予，然而其未提供关于该等溶液的组成的任何细节。 US-A-5, 773，446中给出的实例是关于包含4-[5，(2,4- 二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-甲氧 基-2H-1-苯并哌喃-7-基氧基]-丁酸以及磺胺甲0恶唑的片剂剂型。未例示呈溶液形式， 尤其是包含5-[ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃_5_基甲基]-嘧啶-2， 4-二胺的溶液形式的剂型。5- [ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃_5_基甲基]-嘧啶_2， 4-二胺的一些盐是水溶性且因此预期可容易地完成含有(例如)甲烷磺酸盐的水性医药 组合物的制备。然而当制备含有呈甲烷磺酸盐形式的5-[(2旧)-2-环丙基-7，8-二甲氧 基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4- 二胺的水性医药组合物时，惊奇地发现水性 剂型不稳定。此为意料之外的，因为固体物质形式的艾拉普林盐即使在应力条件下亦为稳 定的。举例而言，当5-K2RS)-2-环丙基-7，8-二甲氧基-2!1-1-苯并吡喃-5-基甲 基]-嘧啶-2，4-二胺甲烷磺酸盐制备为30%丙二醇水溶液或10%四氢呋喃聚乙二醇醚溶 液时，此等标准水性剂型在模拟长期储存条件下遭遇严重稳定性问题。还研究类似标准剂型在模拟灭菌条件下的稳定性，其中其再次展示严重稳定性问 题，该等问题在将溶液PH值调整至3. 5以下的pH值时变得更为严重。当5-[ QRS)-2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃_5_基甲基]-嘧啶-2， 4-二胺在生理盐水溶液(诸如10%丙二醇生理盐水溶液)中的浓度增加至高于7. 5 mg/mL 时，观测到5-K2RS)-2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃_5_基甲基]-嘧啶-2， 4- 二胺甲烷磺酸盐在生理盐水中沉淀。因此需要呈浓(储备)溶液形式的改良剂型，其可藉由本领域中已知的方法(诸 如过滤及/或加热灭菌法)灭菌且允许长期储存而不改变母体化合物或形成副产物。如此 调配的储备溶液可适于直接注射，例如快速注射(bolus injection)或在以适当可注射溶 液稀释后进行静脉内输注。因此，本发明目标之一为制备5- [ (2RS) -2-环丙基_7，8_ 二甲氧基_2Η_1_苯并吡 喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺酸加成盐(诸如，甲烷磺酸盐)的浓(储备)溶液，其可直接使用或在使用前以标准生理盐水稀释以供胃肠外给予。因此本发明的另一目标为提供浓(储备)溶液，其组份长期(尤其介于1个月与 至少M个月之间)稳定，且其可适应于具有易于储存及运输的优势的容器(诸如小瓶或安 瓿)中。根据本发明，惊奇地发现自水性浓溶液中排除或基本上排除氧可显着改良艾拉普 林的化学稳定性。进一步发现若生理学上可接受的溶液的PH值保持在介于约pH4. 2至约 PH5. 7之间的范围内，则艾拉普林保持在该等溶液中易溶解且稳定。因此，本发明现提供一种组合物，其包含稳定的艾拉普林水溶液，尤其浓(储 备)稳定水溶液，该水溶液基本上由生理学上可接受的5-[(2RS)-2-环丙基-7，8-二甲氧 基-2!1-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(艾拉普林)酸加成盐溶液组成，特征 为该溶液无氧或基本上无氧。在本发明之一的实施方式中，溶液的氧含量为0. Sppm或更低。在本发明之一的实施方式中，溶液的氧含量小于0. 8ppm。在一种实施方式中，根据本发明且如上文所述的组合物包含一种或者多种 5- [ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃_5_基甲基]-嘧啶_2，4- 二胺(艾 拉普林)酸加成盐，该酸加成盐选自5-K2RS)-2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡 喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(艾拉普林)的无机酸盐、有机磺酸盐及有机羧酸盐。在一种实施方式中，根据本发明且如上义所述的组合物包含一种或者多种 5- [ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃_5_基甲基]-嘧啶_2，4- 二胺(艾 拉普林)酸加成盐，该酸加成盐是5-[ (2RQ -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡 喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(艾拉普林)与无机酸，尤其选自由氢卤酸(诸如盐酸、 氢溴酸及氢碘酸)、硫酸、硝酸、磷酸及其类似物组成的组中的无机酸形成的。在一种实施方式中，根据本发明且如上文所述的组合物包含一种或者多种 5- [ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃_5_基甲基]-嘧啶_2，4- 二胺(艾 拉普林)酸加成盐，该酸加成盐是5-[ (2RQ -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡 喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(艾拉普林)与有机磺酸，尤其烷基磺酸及芳基磺酸，尤其 选自由甲烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸及其类似物组成的组中的烷基磺酸及芳基磺酸形成。在一种实施方式中，根据本发明且如上文所述的组合物包含一种或者多种 5- [ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃_5_基甲基]-嘧啶_2，4- 二胺(艾 拉普林)酸加成盐，该酸加成盐是5-K2RS)-2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡 喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(艾拉普林)与有机羧酸，尤其选自由乙酸、酒石酸、顺丁 烯二酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、抗坏血酸及其类似物组成的组中的有机羧酸形成。在一种实施方式中，本发明的组合物是如上文所述提供，其申溶液的pH值是在介 于pH 4.0与pH 5.9之间的范围内，尤其在介于pH 4. 2与pH 5. 7之间的范围内，尤其在介 于pH 4.4与pH 5. 5之间的范围内，尤其在介于pH 4. 6与pH 5. 2之间的范围内，尤其在介 于pH 4.9与pH 5. 1之间的范围内，但尤其在介于pH 4. 8与pH 5. 2之间的范围内。为了将pH值调整在pH 4.5以下的范围，根据本发明且如上文所述的组合物可含 有一种或多种生理学上可接受的酸，尤其选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及其类似物 组成的组中的无机酸，或选自由乙酸、丁二酸、酒石酸、抗坏血酸、柠檬酸、谷氨酸、苯甲酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸及其类似物组成的组中的有机酸。在一种实施方式中，在根据本发明且如上文所述的组合物中可由一种或多种生理 学上可接受的酸性缓冲液，尤其选自柠檬酸缓冲液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液及其类似 物的组中的缓冲液完成PH值调整。为了将pH值调整在pH 4.5以上的范围，根据本发明且如上文所述的组合物可含 有一种或多种生理学上可接受的碱化剂，尤其选自氢氧化钠、单乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇 胺及其类似物的组中的碱化剂。在一种实施方式中，在根据本发明且如上文所述的组合物中可由一种或多种生理 学上可接受的缓冲液，尤其选自磷酸盐缓冲液、TRIS缓冲液及其类似物的组中的碱性缓冲 液完成PH值调整。在一种实施方式中，本发明的组合物是如上文所述提供，其中该生理学上可接受 的溶剂为水或选自由醇、生理盐水、脂族胺、二元醇、多元醇、多元醇的酯、聚乙二醇、聚醚及 糖醇或其混合物组成的组中的有机溶剂。在本发明的一种实施方式中，生理学上可接受的溶剂为水与有机溶剂的混合物， 尤其含有约100体积％至约40体积％，尤其约95 %体积至约55体积％，尤其约80体积％ 至约65体积％的水的混合物。在本发明的一种实施方式中，生理学上可接受的溶剂为水。在本发明的一种实施 方式中，生理学上可接受的有机溶剂为乙醇。在一种实施方式中，根据本发明且如上文所述的组合物包含一种或多种辅助增溶 剂(co-solubilizing agent)，尤其选自由聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、乙醇、聚乙二 醇、脂肪酸的酯、脂肪酸的丙二醇酯、甘油、油酸及其类似物组成的组中的辅助增溶剂。在一种实施方式中，根据本发明且如上文所述的组合物包含生理学上可接受的无 机氯化物，尤其氯化钠。在本发明的一种实施方式中，生理学上可接受的无机氯化物，尤其氯化钠是以介 于0%与3%之间的浓度，尤其介于0. 与2. 5%之间的浓度，尤其介于0. 2%与2. 0%之 间的浓度，尤其介于0. 5%与1. 5%之间的浓度，尤其介于0. 6%与之间的浓度存在于水 溶液中。在一种实施方式中，本发明的组合物是如上文所述提供，其中5-K2RS)_2-环丙 基-7，8-二甲氧基-2!1-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(艾拉普林)在溶液中 的浓度是在至少0. 1重量％范围内，尤其在至少0. 5重量％范围内，尤其在至少1. 0重量％ 范围内，尤其在至少2. 0重量％范围内，尤其在至少5. 0重量％范围内，尤其在至少8. 0重 量％范围内。 在本发明的一种特定实施方式中，5- [ (2RS) -2-环丙基_7，8_ 二甲氧基_2Η_1_苯 并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(艾拉普林)在溶液中的浓度是在至少但不超过 2%的范围内。 在一种实施方式中，根据本发明且如上文所述的组合物进一步包含生理学上可接 受的载体及/或赋形剂，其包括(例如)湿润剂，尤其选自由N-甲基吡咯烷酮；聚乙烯吡咯 烷酮，诸如聚维酮12PF、聚维酮17PF、聚维酮25、聚维酮30、聚维酮90F ；环糊精，诸如2-羟 丙基-β -环糊精；聚乙二醇羟基硬脂酸酯及聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯组成的组中的湿润剂。在本发明的一种实施方式中，湿润剂的浓度是在介于0%与20%的间的范围内， 尤其在介于0. 5%与15%之间的范围内，尤其在介于与10%之间的范围内，尤其在介于 6. 5%与9. 5%之间的范围内，但尤其在介于5%与10%之间的范围内。在本发明的一种实施方式中，提供包含稳定的艾拉普林水溶液的组合物，该溶 液基本上由以下各物组成生理学上可接受的溶剂，尤其水与乙醇的混合物，尤其含有约 100%至约40%，尤其约95%至约55%，尤其约80%至约65%体积的水的水与乙醇的混 合物生理学上可接受的无机氯化物，尤其氯化钠，尤其浓度介于0%与3%之间，尤其介于 0. 与2. 5%之间，尤其介于0. 2%与2. 0%之间，尤其介于0. 5%与1. 5%之间，尤其介 于0.6%与之间的氯化钠生理学上可接受的湿润剂，尤其聚乙烯吡咯烷酮，诸如聚维 酮12PF，聚维酮17PF，聚维酮25，，聚维酮30，聚维酮90F，尤其浓度介于0. 5%与15%之间 的范围内，尤其介于与10%之间的范围内，尤其介于6.5%与9.5%之间的范围内，但 尤其介于5 %与10 %之间的范围内；及5-[ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并 吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(艾拉普林)酸加成盐，尤其5-K2RS)-2-环丙基-7， 8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(艾拉普林)甲烷磺酸加成 盐，尤其浓度为至少0. 1重量％，尤其至少0.5重量％范围内，尤其至少1.0重量％范围内， 尤其至少2. 0重量％范围内，尤其至少5. 0重量％范围内，尤其至少8. 0重量％范围内，但 尤其至少1 %但不超过2%范围内，其中该溶液无氧或基本上无氧，尤其氧浓度为0. Sppm或 更低，且其中溶液的PH值是在介于pH 4.0与pH 5. 9之间的范围内，尤其在介于pH 4. 2与 PH 5. 7之间的范围内，尤其在介于pH 4.4与？!1 5. 5之间的范围内，尤其在介于pH 4. 6与 PH 5. 2之间的范围内，尤其在介于pH 4.9与？!1 5. 1之间的范围内，但尤其在介于pH 4.8 与pH 5. 2之间的范围内。在一种实施方式中，根据本发明且如上文所述的组合物是以储备溶液形式提供， 尤其以浓储备溶液形式提供，以供长期储存且易于载运。在一种实施方式中，该储备溶液为水溶液。在一种实施方式申，根据本发明且如上文所述的组合物是以供快速注射的即用型 注射溶液形式提供。在一种实施方式中，根据本发明且如上文所述的组合物是以即用型注射溶液形 式提供，其中如上文所述的储备溶液是以生理学上可接受的溶质补充且达成所要体积， 该生理学上可接受的溶质是选自由可注射的水，葡萄糖溶液，含有或不含氨基酸、脂质、 维生素、微量元素及其它矿物质的完全电解质溶液，林格-乳酸盐溶液(Ringc-lactatcs Solution)，林格-乙酸盐溶液(Ringc-acetate solution)，等渗、低渗或高渗溶液形式的 氯化钠溶液组成的组中。在本发明的一种实施方式中，组合物是如上文所述提供，其包含另一生物活性剂 或化合物，尤其医药活性剂或化合物，尤其另一抗微生物化合物，尤其抗菌化合物。在一种实施方式中，组合物包含另一抗菌化合物，尤其充当叶酸生物合成中所涉 及的酶的抑制剂的抗菌化合物，尤其当与艾拉普林组合给予时展现协同作用的化合物，尤 其磺酰胺或喋啶衍生物，尤其选自由磺胺甲3恶唑、磺胺异^恶唑、磺胺二甲氧嘧啶、氨苯砜组 成的组中的磺酰胺。
本发明另一方面是提供本发明且如上文所述的组合物，其在合适包装中长期储存 及/或胃肠外给予。在一种实施方式中，本发明提供包含根据本发明且如上文所述的组合物的容器， 尤其密封容器，尤其小瓶或安瓿。在本发明的一种实施方式中，该容器为塑料容器或玻璃容器。在本发明的一实施方式中，该容器包含根据本发明且如上文所述的组合物，其包 含生理学上可接受的溶液，该溶液无氧或基本土无氧且顶部空间的氧浓度小于5体积％， 尤其小于4体积％，且尤其小于3体积％。在本发明的一种实施方式中，该玻璃容器为密封玻璃小瓶或安瓿，尤其是其总体 积介于5mL与IOmL之间，尤其介于5mL与8mL之间，尤其介于5. 5mL与6. 5mL之间的密封 玻璃小瓶或安瓿。本发明亦提供制造包含稳定的艾拉普林水溶液，尤其艾拉普林的稳定浓水溶液的 组合物的方法，该水溶液基本上由生理学上可接受的溶剂及5-[ QRS)-2-环丙基-7，8- 二 甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(艾拉普林)酸加成盐组成，特征在 于该溶液无氧或基本上无氧，该方法包含将5- [ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯 并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4- 二胺(艾拉普林)，尤其是其生理学上可接受的酸加成盐 溶解于其生理学上可接受的溶剂中；自溶液移除氧以获得无氧或基本上无氧的溶液，尤其 氧浓度为0. Sppm或更低的溶液及将组合物灭菌。在本发明的一实施方式中，可藉由以氮气净化溶液而从该溶液移除氧。在一种实施方式中，提供如上文所述的方法，其包含将pH值调整在介于pH4.0与 PH 5. 9之间的所要范围内，尤其介于pH 4.2与？!1 5. 7之间的范围内，尤其介于pH 4. 4与 PH 5. 5之间的范围内，尤其介于pH 4.6与？!1 5. 2之间的范围内，尤其介于pH 4. 9与pH 5. 1之间的范围内，但尤其介于pH 4.8与？!1 5. 2之间的范围内的额外步骤。在本发明的一种实施方式中，可藉由添加如上文所公开的生理学上可接受的酸及 /或碱化剂及/或缓冲液将PH值调整至如上文所示的所要范围内。在一种实施方式中，根据本发明且如上文所述的方法包含添加诸如本文先前所述 类别的生理学上可接受的赋形剂及/或生理学上可接受的无机氯化物的其它成份的额外 步骤。在本发明的一种实施方式中，根据本发明且如上文所述的组合物的灭菌是藉由使 溶液通过无菌过滤器而实现。在本发明的一种实施方式中，本发明组合物的灭菌是藉由使溶液经受高温，尤其 介于100°C与175°c之间，尤其介于115°C与160°C之间的温度及高压，尤其在介于997毫巴 与四00毫巴之间，尤其介于1600毫巴与2500毫巴之间的范围内的压力历时规定时间，尤 其介于5分钟与2小时之间，尤其介于10分钟与30分钟之间的范围内的时间而完成。在本发明的一种实施方式中，本发明组合物的灭菌是藉由使溶液经受组合如上文 所述的无菌过滤及高温/高压方案而完成。在一种实施方式中，本发明提供制造即用型注射溶液，尤其用于快速注射的即用 型注射溶液的方法。在一种实施方式中，本发明提供制造即用型注射溶液，尤其用于输注的即用型注射溶液的方法，该方法包含将根据本发明且如上文所述的储备溶液以选自由可注射的水， 葡萄糖溶液，含有或不含氨基酸、脂质、维生素、微量元素及其它矿物质的完全电解质溶液， 林格-乳酸盐溶液，林格-乙酸盐溶液，等渗、低渗或高渗溶液形式的氯化钠溶液组成的组 中的生理学上可接受的溶质稀释直至达到所要体积。在一种实施方式中，本发明提供制造容纳根据本发明且如上文所述的组合物的容 器，尤其密封容器，尤其小瓶或安瓿的方法，该方法包含以下步骤a)将水与组合物的组份(诸如，生理学上可接受的有机溶剂，生理学上可接受的 无机氯化物，生理学上可接受的湿润剂)在排除或基本上排除氧的条件下(例如)在氮气 氛下混合直至完全溶解，b)随后添加5-[(2RS)_2-环丙基-7，8_ 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲 基]-嘧啶_2，4- 二胺甲烷磺酸盐直至完全溶解，c)随后将pH值调整至介于pH 4.0与pH 5. 9之间的所要范围内，尤其介于pH 4.2 与PH 5. 7之间的范围内，尤其介于pH 4.4与？!1 5. 5之间的范围内，尤其介于pH 4. 6与pH 5. 2之间的范围内，尤其介于pH4. 9与pH 5. 1之间的范围内，但尤其介于pH4. 8与pH 5.2 之间的范围内，d)随后无菌过滤，尤其在氮气压下经无菌过滤器过滤，e)随后将溶液填充至洁净、无菌、无热原的玻璃安瓿或小瓶中，以氮气净化安瓿， 随后将安瓿密封；任选地f)随后进一步以热处理形式灭菌。在本发明的另一种态样中，根据本发明且如上文所述的组合物可用于控制或预防 感染性疾病，尤其用于控制细菌感染，尤其用于控制革兰氏阳性菌株、多药抗性革兰氏阳性 菌株、革兰氏阴性菌株、肺孢子虫(pneumocystidaceae)、寄生虫及机会性病原体。在一种实施方式中，提供根据本发明且如上文所述的组合物以用于控制或预防感 染性疾病，尤其控制细菌感染，尤其控制革兰氏阳性菌株、多药抗性革兰氏阳性菌株、革兰 氏阴性菌株、肺孢子虫、寄生虫及机会性病原体。在本发明的一种实施方式中，提供控制或预防感染性疾病，尤其控制细菌感染、 尤其控制革兰氏阳性菌株、多药物抗性革兰氏阳性菌株、革兰氏阴性菌株、肺孢子虫、寄生 虫及机会性病原体的方法，其包含向需要治疗的患者胃肠外给予医药有效量的本发明组合 物。在本发明的一种实施方式中，给药是藉由静脉内快速注射或输注完成。在下文中，将更详细阐明本发明的特定方面且将提供本发明组合物的特定实例， 该等实例仅用于进一步说明本发明但不应认为以任何方式加以限制本发明的保护范围。在本发明范畴内，测试5_[ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基_2Η_1_苯并吡 喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4- 二胺及其酸加成盐的各种标准水性剂型的长期稳定性。举例 而言，小瓶中的在30%丙二醇水溶液中以20mg/mL的艾拉普林浓度制备5_K2RS)_2-环丙 基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4- 二胺甲烷磺酸盐。使用模型系统模拟长期储存条件以检查上文的标准剂型的稳定性。在此模型系统 中，将待测试的溶液在40°C及70°C下应力加热至少12天。进一步对上文的标准剂型进行稳定性测试，其中在模拟灭菌条件(诸如100°C历时2小时)下以柠檬酸将pH值调整至3. 5以下。完成加热步骤后藉助于本领域的技术人员熟知的方法(诸如HPLC量测)进行溶 液分析。在此等模型条件下，经测试的标准剂型展示严重稳定性问题。HPLC分析进一步揭 示新的代表艾拉普林化合物的降解产物的峰。藉由减少丙二醇的量且藉由保持pH值在4.0以上，可减少艾拉普林化合物的降 解，然而5- [ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃_5_基甲基]-嘧啶-2，4- 二 胺甲烷磺酸盐在生理盐水溶液中达到的最大溶解度仅为7. 5mg/mL，先前定义的最大溶解度 为 20mg/mLo使用上述模型系统藉由采用温和的应力加热所得的发现得出如下结论室温下长 时间储存视所用的成份而定可导致形成沉淀或副产物。此外，在模拟无菌实验室规模的测试期间在较低pH值下观测到溶液颜色变化，由 此推测此等标准剂型在此等条件下敏感且因此不应最终灭菌。因此，本发明的目标为提供改良剂型，其保证长期储存稳定性而不使母体化合物 沉淀或形成副产物，其对于短期暴露于高温而言为稳定的因此允许加热灭菌。该设想暗示在诸如安瓿或小瓶的合适容器中5-K2RS)_2-环丙基-7，8_ 二甲氧 基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4- 二胺加酸成盐浓溶液的制备，该溶液可原样 用于静脉内快速注射或在使用前可以适当可注射溶液稀释。该设想进一步暗示提供浓溶 液，该溶液中所包含的组份长期稳定且其可适应于具有易于储存及载运的优势的容器(诸 如小瓶或安瓿)中。在本发明范畴内，现惊奇地发现上述设想可藉由从在封闭容器内的浓溶液及/或 置于溶液上方的顶部空间排除或基本上排除氧而实现。自溶液消除氧可藉由本领域的技术人员熟知的方法完成。在本发明的一特定实施 方式中，基本上由生理学上可接受的溶剂及5- [ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯 并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4_ 二胺(艾拉普林)酸加成盐组成的艾拉普林水溶液可经 氮气净化直至溶液中氧浓度为0. Sppm或更低，且在封闭容器内置于溶液上方的顶部空间 内氧浓度小于5体积％，尤其小于4体积％，但尤其小于3体积％。溶液稳定性可藉由将溶液pH值调整至介于pH 4. 0与pH5. 9之间的范围内，尤其 介于pH 4.2与pH 5.7之间的范围内，尤其介于pH 4. 4与pH 5. 5之间的范围内，尤其介于 PH 4.6与？!1 5. 2之间的范围内，尤其介于pH 4. 8与pH 5. 0之间的范围内，但尤其介于pH 4.8与？!1 5. 2之间的范围内而进一步增加。 为将pH值调整于上文所示的范围内，可向溶液中添加生理学土可接受的酸，可使 用任何生理学上可接受的酸来调整及保持pH值在所要范围内，尤其在约4. 0至4. 5范围 内，生理学上可接受的酸诸如无机酸，包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似 物；或有机磺酸，包括烷基磺酸及芳基磺酸，诸如甲烷磺酸或乙烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺 酸及其类似物；或羧酸，包括乙酸、L-酒石酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、抗坏血 酸、D，L-乳酸、L-乳酸、D-乳酸、二乙醇酸、反丁烯二酸、龙胆酸、丙二酸、草酸及其类似物。 另外可使用生理学上可接受的酸性缓冲液，诸如氯化物缓冲液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲 液及其类似物。
为调整及保持pH值在约4. 5至约5. 9范围内，可向溶液中添加生理学上可接受的 碱化剂，诸如氢氧化钠、单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺或其类似物。或者，可向溶液中添加 生理学上可接受的缓冲液，诸如磷酸盐缓冲液、TRIS缓冲液或其类似物。因此在一实施方式中，本发明组合物包含基本上由生理学上可接受的溶剂及 5- [ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃_5_基甲基]-嘧啶_2，4- 二胺(艾 拉普林)酸加成盐及将PH值保持在介于约pH 4.2至约pH 5.7之间的范围内的pH值调整 剂组成的稳定的艾拉普林水溶液，其中该溶液无氧或基本上无氧。在一实施方式中，根据本发明且如上文所述的组合物包含的艾拉普林的稳定水溶 液，其基本上由生理学上可接受的溶剂及浓度介于0. 1重量％与10重量％之间，尤其介于 0. 2重量％与8重量％之间的范围内，尤其介于0. 3重量％与5重量％之间的范围内，尤其 介于0.5重量％与3重量％之间的范围内，尤其介于0.6重量％与2重量％之间的范围内， 尤其介于0.8重量％与1.8重量％之间的范围内，但尤其介于1重量％与2重量％之间的范 围内的5- [ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃_5_基甲基]-嘧啶-2，4- 二 胺(艾拉普林)或其酸加成盐组成。艾拉普林化合物可以任何医药学上可接受的酸加成盐形式存在于本发明组合物 中，其条件为其在水中展示与甲烷磺酸加成盐相当的溶解度，该酸加成盐诸如选自一种或 多种无机酸、有机磺酸及有机羧酸的酸加成盐。具体地说，选自由盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似物组成的组中 的无机酸可用作酸加成盐。合适有机磺酸加成盐为(例如)选自由烷基磺酸及芳基磺酸，诸如甲烷磺酸、对甲 苯磺酸、苯磺酸及其类似物组成的组中的有机磺酸加成盐。可用于本发明范畴内的羧酸加成盐为选自由乙酸、酒石酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、 苯甲酸、水杨酸、抗坏血酸及其类似物组成的组中的羧酸加成盐。此外，生理学上可接受且能溶解艾拉普林的任何溶剂可用于本发明组合物中。合 适溶剂为(例如)水；醇，尤其选自由乙醇、异丙醇、苄醇及其类似物组成的组中的醇；二 醇，诸如丙二醇及聚二醇，尤其选自由聚乙二醇(PEG300、400、600、2000、3350、8000--)，，聚 丙二醇及其类似物组成的组中的聚乙二醇；多元醇，诸如甘油；多元醇的酯，诸如二乙酸甘 油酯，三乙酸甘油酯及其类似物；糖醇，尤其选自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇及其类似物 组成的组中的糖醇。此外，可使用生理盐水，尤其选自由可注射的水；含有或不含氨基酸、脂质、维生 素、微量元素及其它矿物质的完全电解质溶液；林格-乳酸盐溶液；林格-乙酸盐溶液；等 渗、低渗或高渗的氯化钠溶液及其类似物；脂族酰胺，诸如N-羟基-2-乙基-乳酰胺、N， N-二甲基乙酰胺及其类似物组成的组中的生理盐水溶液。艾拉普林及/或其酸加成盐的溶解度可藉由添加额外辅助增溶剂而进一步改良， 该等辅助增溶剂诸如选自由以下各物组成的组中的湿润剂N-甲基吡咯烷酮；聚乙烯吡咯 烷酮聚维酮12PF、聚维酮17PF、聚维酮25、聚维酮30、聚维酮90F ；环糊精，尤其2-羟丙 基-β-环糊精；聚乙二醇羟基硬脂酸酯聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯及其类似物。在本发明的一个方面中，浓储备溶液是藉由将艾拉普林酸加成盐，尤其艾拉普林 甲烷磺酸加成盐溶解于水或醇或其混合物中而制备。具体地说，可使用水/乙醇或水/丙二醇的混合物，尤其含有约100%至约40%，尤其约95%至约55%，尤其约80%至约65% 体积的水的混合物。具体地说，可使用包含介于27重量％与34重量％之间的乙醇及介于73重量％与 66重量％之间的水，较佳介于四重量％与31重量％之间的乙醇及介于71重量％与69重 量％之间的水的混合物，但尤其包含30. 6重量％乙醇及69. 4重量％水的混合物。可藉由添加张力调整剂，诸如生理学上可接受的无机氯化物、右旋糖、乳糖、甘露 糖醇及其类似物来补充此储备溶液。具体地说，可使用氯化钠来调整储备溶液的张力。接着可藉由向储备溶液中添加碱将此储备溶液的pH值调整至介于4. 2与5. 7之 间的范围内的PH值，尤其介于4. 8与5. 2之间的范围内的pH值，尤其5. 0的pH值。具体 地说，可使用氢氧化钠，尤其0. IN氢氧化钠溶液调整储备溶液的pH值。为改良5-[(2RS)_2-环丙基_7，8_ 二甲氧基_2Η_1_苯并吡喃_5_基甲基]-嘧 啶-2，4- 二胺甲烷磺酸盐于水或水/醇混合物中的溶解度，可藉由添加增溶剂或湿润剂 来进一步补充储备溶液，增溶剂或湿润剂诸如选自由N-甲基吡咯烷酮、取乙烯吡咯烷酮 (聚维酮12 PF、聚维酮17 PF、聚维酮25、聚维酮30、聚维酮90F)，环糊精(尤其2-羟丙 基-β -环糊精)、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯及其类似物组成的组 中的试剂。具体地说，诸如聚维酮12 PF(聚维酮)的聚乙烯吡咯烷酮可用作本发明的储备溶 液中的湿润剂。储备溶液的氧浓度为0. Sppm或更低。此可藉由本领域中已知通常用于产生无氧 溶液的标准程序(例如，渗透膜)，或藉由将充氮气的水用作艾拉普林酸加成盐的溶剂，或 藉由以氮气净化储备溶液(尤其在将储备溶液填充及密封于容器中以供运输及储存期间) 完成。在本发明的一方面中，上述储备溶液尤其藉由使如本文所述的溶液通过无菌过滤 器而灭菌。在本发明的另一方面中，本发明组合物的灭菌是藉由使溶液经受高温，尤其介于 100°C与175°c之间，尤其介于115°C与160°C之间的温度及高压，尤其在介于997毫巴与 四00毫巴之间，尤其介于1600毫巴与2500毫巴之间的范围内的压力历时规定时间，尤其介 于5分钟与至少2小时之间，尤其介于10分钟与30分钟之间的范围内的时间而完成。储备溶液的灭菌亦可藉由使溶液经受组合的如上文所述的无菌过滤及高温/高 压方案完成。具体地说，溶液可在1至2巴氮气压下通过具有0. 2 μπι标称孔径的先前灭菌的过 滤器进入经清洁灭菌的容器。接着可将经如此灭菌的溶液(约5.3mL)填充至适当尺寸的 洁净、无菌、无热原的玻璃安瓿中，该等安瓿经氮气净化，切割且密封。接着可使安瓿在121°C下经受热灭菌历时15分钟.接着可将如此制备的安瓿在室温下储存延长时段，尤其至少M个月。此储备溶液可用于制备供胃肠外给药的即用型注射溶液或供输注的即用型输注 溶液。可藉由原样使用储备溶液制备即用型注射溶液。可藉由添加一种或多种选自可注射 的水，葡萄糖溶液，含有或不含氨基酸、脂质、维生素、微量元素及其它矿物质的完全电解质 溶液，林格-乳酸盐溶液，林格-乙酸盐溶液，等渗、低渗或高渗的氯化钠溶液及其类似物将储备溶液稀释至所要体积来制备即用型输注溶液。接着可藉由向需要治疗的患者以胃肠外给予医药有效量的本发明组合物来将本 发明组合物用于控制或预防感染性疾病，尤其控制细菌感染，尤其控制革兰氏阳性菌株、多 药物抗性革兰氏阳性菌株、革兰氏阴性菌株、肺孢子虫、寄生虫及机会性病原体。本发明组 合物的胃肠外给予可藉由静脉内快速注射或藉由输注完成。在一特定实施方式中，根据本发明且如上文所述的组合物可与另一抗菌化合物组 合使用，所述另一抗菌化合物尤其是充当叶酸生物合成中所涉及的酶的抑制剂的抗菌化合 物，尤其是当与艾拉普林组合给予时展现协同作用的化合物，尤其是磺酰胺或喋啶衍生物， 尤其是选自由磺胺甲 f唑、磺胺异？悉唑、磺胺二甲氧嘧啶、氨苯砜组成的组中的磺酰胺。另一抗菌化合物的共同给予可与本发明的水性医药组合物的给予同时进行(作 为同一组合物的部分或以单独组合物形式)。或者，另一抗菌化合物可在本发明的水性医药 组合物给予之前或之后给予。以下实施例以及其中详细描述的结果说明水性医药组合物的研究如何进行。这些 实验是用于说明本发明的目的但不限制本发明的保护范围。实施例A、实施例中所使用的化学物品以及设备乙腈Biosolve HPLC 级甲酸Fluka purum盐酸32%，Fluka puriss，p. a.柠檬酸Fluka puriss, p. a.丙二酉享Fluka puriss, p. a.四氢呋喃聚乙二醇75 Roche设备高压梯度HPLC系统Waters AllianceHPLC 柱 Supelco Discovery C18加热室&ilvisB、检测方法HPLC 检测柱SupelcoDiscovery C18柱温室温洗脱剂A IOmM甲酸洗脱剂B:乙腈梯度10分钟内80% A至20%20% A历时5分钟5 分钟内 20% A 至 80% A注射体积10 μ 1检测波长2Mnm流动速率0. 5mL/分钟
测定顶部空间或溶液中氧的量的方法溶液中氧含量的测定溶液中的氧含量是藉由以测氧计电流测定而量测-校正将探针置于含有湿海绵的空气校正烧杯中-开始量测检查探针相对斜率的容许范围为恰当的-设定量测模式溶解的氧浓度(mg/L)顶部空间中氧含量的测定以经设计以量测医药包装中的氧的特定顶部空间氧分析器量测安瓿顶部空间的
氧含量。出于此目的，将安瓿固定于包装支撑物且将安瓿底部以尖端为金刚石的笔割开。 将脱气的水添加至安瓿中且以先前校正的电流探针量测氧含量。实例1 艾拉普林标准剂型的制备及测试在30 %丙二醇的Millipore水溶液中在标准大气压下制备小瓶中的 5- [ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃_5_基甲基]-嘧啶_2，4- 二胺甲烷 磺酸盐O0mg/mL)。为了检验上述剂型的稳定性，设计模型实验，其中将待测试的溶液应力加热。本领 域熟知藉由将测试样本在高于室温(约20°C )，诸如介于40°C与70°C之间的温度下长期加 热，可模拟长期储存条件，加热步骤完成后藉助于视觉检查及HPLC量测进行溶液分析。在表1中展示代表性实验的结果。表1 储备溶液QOmg/mL)的应力加热的结果
权利要求
1.一种组合物，其包含基本上由生理学上可接受的溶剂及5-[(2旧)-2_环丙基-7， 8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(艾拉普林)加成盐组成的溶 液中的5- [ (2RS) -2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃_5_基甲基]-嘧啶-2，4- 二 胺(艾拉普林)，其特征在于该溶液基本上无氧。
2.根据权利要求1的组合物，其中该溶液的氧浓度为0.Sppm或更低。
3.根据权利要求1的组合物，其中该生理学上可接受的溶剂选自由水、醇、生理盐水、 脂族酰胺、二元醇、多元醇、多元醇的酯、聚乙二醇、聚醚及糖醇或其混合物组成的组中。
4.根据前述权利要求的组合物，其中该生理学上可接受的溶剂为水或乙醇或水/乙醇 混合物。
5.根据前述权利要求的组合物，其包含介于0%与50 %之间，尤其介于5 %与45 %之 间，尤其介于20%与35%之间的浓度范围的乙醇。
6.根据前述权利要求的组合物，其包含氯化钠(NaCl)，尤其浓度介于0%与3%之间， 尤其介于0. 与之间的氯化钠。
7.根据权利要求1的组合物，其中该溶液的pH值介于pH4.2与？!1 5. 7之间的范围 内，尤其在介于PH 4.4与？!1 5. 5之间的范围内，尤其在介于pH 4. 6与pH 5. 2之间的范围 内，尤其在介于PH 4.9与？!1 5. 1之间的范围内，但尤其在介于pH 4. 8与pH 5. 2之间的范 围内。
8.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中5-K2RS)-2-环丙基-7，8-二甲 氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(艾拉普林)在该溶液中的浓度是 在至少0. 1重量％范围内，尤其在至少0.5重量％范围内，尤其在至少1.0重量％范围内， 尤其在至少2.0重量％范围内，尤其在至少5.0重量％范围内，尤其在至少8.0重量％范围 内，但尤其在至少且不超过2%的范围内。
9.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其还包含湿润剂，该湿润剂尤其选自 由N-甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、环糊精、聚乙二醇羟基硬脂酸酯及聚乙二醇甘油蓖 麻油酸酯组成的组中，该湿润剂的浓度尤其介于0%与20%之间，尤其介于0. 与10%之 间，尤其介于6. 5%与9. 5%之间，但尤其介于5%与10%之间。
10.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中该加成盐为酸加成盐，其选自由 与无机酸、有机磺酸及有机羧酸单独及其混合物所形成的盐所组成的组中，但尤其为甲烷 磺酸加成盐。
11.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其包含另一生物活性剂或化合物，尤 其是医药活性剂或化合物，尤其另一抗微生物化合物，尤其抗菌化合物，诸如叶酸生物合成 中所涉及的酶的抑制剂，例如磺酰胺或喋啶衍生物，尤其选自由磺胺甲3懇唑、磺胺异1€、唑、 磺胺二甲氧嘧啶和氨苯砜组成的组中的磺酰胺。
12.一种包含前述权利要求中任意一项所述的组合物的容器，尤其诸如小瓶或安瓿的 密封容器。
13.根据权利要求12的容器，其包含如前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合 物包含生理学上可接受的溶液且顶部空间的氧浓度小于5体积％，尤其小于4体积％，但尤 其小于3体积％。
14.一种制造包含艾拉普林稳定的水溶液的组合物的方法，该艾拉普林稳定的水溶液基本上由生理学上可接受的溶剂及5-K2RS)-2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡 喃-5-基甲基]-嘧啶_2，4-二胺酸(艾拉普林)加成盐组成，特征在于该溶液基本上无 氧，该方法包含将5-[ QRS)-2-环丙基-7，8- 二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧 啶-2，4- 二胺(艾拉普林)，尤其是其生理学上可接受的酸加成盐溶解于其生理学上可接 受的溶剂中；自该溶液移除氧以获得基本上无氧的溶液，尤其氧浓度为0. Sppm或更低的溶 液；及将组合物灭菌。
15.根据权利要求14的方法，其包含例如藉由添加生理学上可接受的酸及/或碱化剂 及/或缓冲液将PH值调整在介于pH4. 2与pH 5.7之间的所要范围内，尤其介于pH4. 4与 PH5. 5之间的范围内，尤其介于pH 4.6与？!1 5. 2之间的范围内，尤其介于pH4. 9与pH 5. 1 之间的范围内，但尤其介于PH 4.8与pH 5. 2之间的范围内的额外步骤。
16.一种根据权利要求1至11中任一项所述的组合物的用途，其是用于制造供快速注 射的即用型注射溶液。
17.一种根据权利要求1至11中任一项所述的组合物的用途，其是用于制造即用型输 注溶液，该方法包含将根据权利要求1至11中任一项所述的储备溶液以生理学上可接受的 溶质稀释直至达到所要体积，所述生理学上可接受的溶质选自由可注射的水，葡萄糖溶液， 含有或不含氨基酸、脂质、维生素、微量元素及其他矿物质的完全电解质溶液，林格-乳酸 盐溶液，林格-乙酸盐溶液，等渗、低渗或高渗溶液形式的氯化钠溶液组成的组中。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其是用于控制或预防人类或动物的感 染性疾病，尤其控制细菌感染，尤其控制革兰氏阳性菌株、多药抗性革兰氏阳性菌株、革兰 氏阴性菌株、肺孢子虫、寄生虫及机会性病原体。
19.一种用于控制或预防人类或动物的感染性疾病，尤其控制细菌感染、尤其控制革兰 氏阳性菌株、多药抗性革兰氏阳性菌株、革兰氏阴性菌株、肺孢子虫、寄生虫及机会性病原 体的方法，该方法包括肠胃外给予需要这种治疗的患者药学上有效量的根据前述权利要求 所述的组合物。
全文摘要
本发明是关于一种稳定水性医药组合物，其包含呈水溶性甲烷磺酸盐形式的5-[(2RS)-2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺、生理氯化钠溶液、乙醇及聚维酮12 PF，该液体具有在4.8以上但不高于5.2的pH值，且其中氧含量控制为0.8ppm或更低；其可藉由过滤及/或热处理来灭菌，长期储存且其可用于快速注射或经稀释用于静脉内输注。
文档编号A61K31/505GK102112108SQ200880129427
公开日2011年6月29日 申请日期2008年4月8日 优先权日2008年4月8日
发明者尤金·杰格, 迪特·吉莱森 申请人:阿西诺药品有限公司