专利名称：：一种复乳法制备的泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种泮托拉唑钠的亚微乳冻干制剂，尤其是一种制备泮托拉唑钠亚微乳制剂的方法。
背景技术：
：泮托拉唑钠，其化学名称为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基-lH-苯并咪唑钠盐一水合物，结构式为泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的IT-K+-ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤，该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血。泮托拉唑钠为碱性药物，对于光、热、氧、水等敏感，尤其在酸性条件下，其化学结构发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，若要制成水针则无法满足储存及使用时的稳定性要求。目前国内生产的本品的注射剂因稳定性问题都很难达到有效期的质量要求，如何有效保持泮托拉唑钠的稳定性并将其用于注射，成为本领域待解决的紧迫技术问题。中国专利CN1235018A、CN1293879C、CN101011397A公开的泮托拉唑钠粉针剂的制备方法，均为加入赋形剂、金属离子络合剂和酸碱调节剂采用普通生产工艺冷冻干燥制得。上述专利公布的制剂为了保持泮托拉唑钠的稳定而大量加入的赋形剂如金属离子络合剂可能络合血液中的钙离子4导致骨钙流失，产生严重的副作用；而且，活性成分泮托拉唑钠在混合及冻千过程中未受到保护极易发生改变，导致最终制剂的质量稳定性较差，不能长期贮藏。目前，现有技术中获得的泮托拉唑钠制剂通常认为是不成功的，生物利用度低下，所得的产品例如颗粒剂、片剂等在酸性条件下不能提供合适的释放，另外，在室温贮藏时，产品极其不稳定，通过变色观察到。目前，多重乳状液(multipleemulsion)又称为复乳，作为载药剂型，由于其对药物具有缓释、控释、提高耙向性、降低毒性、减少刺激性和提高生物利用度等优点，日益成为药物制剂的研究热点。尤其是W/O/W型，因为其存在两个界膜面和一个油相使得包埋在内水相中的有效成分得到良好保护，常常用于不稳定活性成分，具有值得期待的应用前景。然而，两层界面是复杂的分散体系，具有很高的界面自由能，制备和贮藏过程中容易导致复乳的热力学不稳定，常常出现分层或沉降、絮凝、聚结、变型或相变。现有技术常常是通过二步乳化法来制备多重乳剂，但是多次加入乳化剂，增加了界面的不稳定性，由此导致破乳的大量出现，降低了生产再现性和重复性，不同批次的产品在性能上存在较大差别，不易于工业放大生产。因此，可以提供一种提高泮托拉唑钠稳定性的具有良好工业生产前景的复乳法制备工艺成为当前的迫切需要。
发明内容本发明的目的在于提供一种泮托拉唑钠亚微乳制剂，通过生物降解聚合物进行包裹，使泮托拉唑钠避免与酸性环境接触，也减少了光、热的剌激，极大提高了其贮藏稳定性。将泮托拉唑钠亚微乳制剂进一步进行冻干之后，便于其长期贮藏，在用水复溶之后利于注射给药，有效解决了已知泮托拉唑钠制剂难以达到长期贮藏和有效期短的质量要求问题。本发明解决的技术方案如下一种泮托拉唑钠亚微乳制剂，其特征在于以泮托拉唑钠为活性成分，加上药学上常用的生物降解聚合物、乳化剂、骨架支持剂、稳定剂等药学上可接受的赋形剂采用特定复乳法工艺，制成亚微乳制剂，进一步冻干还可制成注射用冻干制剂。本发明所述的泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂，特征在于主要由以重量计的以下组分制成泮托拉唑钠1-10份、生物降解聚合物5-50份、乳化剂1-20份、骨架支持剂5-40份、稳定剂l-20份。本发明所述的泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂，以重量份计的组分优选为泮托拉唑钠3-8份、生物降解聚合物10-30份、乳化剂5-10份、骨架支持剂10-25份、稳定剂1-10份。其中，所述的生物降解聚合物包括天然生物降解聚合物和化学合成生物降解聚合物。天然生物降解聚合物优选明胶、白蛋白、壳聚糖、多糖及某些胶类，化学合成生物降解聚合物优选脂肪族聚酯、聚氰基、丙烯酸酯、聚原酸酯、聚e-己内酯、聚脲烷、聚氨基酸等。发明人经过大量的实验筛选，得到以下技术手段和技术特征作为进一步优选的方案来实现和达到本发明所预期的稳定性、复溶性倶佳的泮托拉唑钠亚微乳制剂这一目的和效果，上述技术手段和技术特征包括例如，本发明采用的所述的生物降解聚合物选自明胶、白蛋白、壳聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、单甲基聚乙二醇-聚乳酸共聚物中的一种或几种，优选自聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸共聚物。所述的乳化剂优选聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、胆酸、甘胆酸钠及药学上可接受的乳化剂中的一种或几种，更优选自泊洛沙姆188、胆固醇、聚乙烯醇、卵磷脂，进一步优选自胆固醇和卵磷脂的组合。所述的骨架支持剂优选山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖及药学上可接受的骨架支持剂中的一种或几种，更优选自甘露醇、海藻糖、乳糖。6本发明所述的泮托拉唑钠亚微乳制剂，稳定剂优选聚维酮K30、聚维酮K15、右旋糖酐40或右旋糖酐70中的至少一种。本发明还提供一种制备泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂的方法，制备步骤包括'.(1)将泮托拉唑钠溶于水，将生物降解聚合物溶于有机溶剂，二者混合搅拌15-30min，转速200-800r/min，制成W/O型乳状液；(2)将稳定剂和骨架支持剂溶于水，溶液加入到上述W/0型乳状液中，搅拌30-40min，转速200-800r/min，制成W/O/W型复乳；(3)将上述W/0/W型复乳加入乳化剂的水溶液中，室温搅拌30-60min，转速200-800r/min，减压蒸除有机溶剂，离心分离，水洗涤，冷冻千燥，得亚微乳冻干制剂。所述搅拌是采用高压乳匀机进行。上述所述的制备方法中，有机溶剂优选乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇中的一种或几种。本发明的泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂的平均粒径为50-200nm，取制的亚微乳冻干剂加水溶解，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，平均粒径为50-200nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。在本发明的方法中，步骤l)中泮托拉唑钠，步骤2)中稳定剂和骨架剂支持剂溶于水中时，所用水量的选择没有特别比例限制，只要水的用量能够满足其完全溶解在其中即可；类似地，步骤1)中生物降解聚合物溶于有机溶剂中时，其与有机溶剂的用量之间也没有特别地比例限定，只要有机溶剂的用量能够满足使生物降解聚合物能够溶于其中即可，本领域技术人员采用适合的水量和有机溶剂量进行完全溶解属于常规技术。为了进一步克服现有技术中二步乳化法中因为多次加入乳化剂而造成最终制剂产品的界面自由能失衡的不足；在本发明的复乳法制备过程中，申请人:通过创造性的劳动发现采用特定的赋形剂如生物降解聚合物、乳化剂、骨架支持剂、稳定剂等与活性成分的组合，并且采用了不同于现有技术的复乳制备方法，制成更加稳定的复乳，大大降低了分层或沉降、絮凝、聚结、变型或相变的出现，这是现有技术未曾教导的。由乳剂制成的冻干制剂在复溶之后，由于破乳的存在，常常出现大量不溶物，造成注射液混浊，甚至不能进行注射。采用本发明的复乳法制成的亚微乳冻干制剂复溶之后，获得的注射液优于其他形式的冻干制剂的复溶效果。本发明提供的泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂，进行稳定性试验考察，在高温6(TC、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25。C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。本发明提供的泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检査，均符合规定，安全性得到证明。本发明提供的泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂的制备方法，优点表现在-(1)泮托拉唑钠被包裹于亚微乳内，大大提高了制剂的稳定性，保证了产品质量；(2)亚微乳药物载体生物降解聚合物体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(3)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。本发明还提供了上述泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂在制备抑制胃酸分泌的药物中的应用；尤其是泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂在制备治疗与胃酸分泌相关的上呼吸道疾病的药物中的应用。具体实施例方式以下通过实施例进-一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。实施例1泮托拉唑钠亚微乳冻千制剂的制备配方泮托拉唑钠20g聚乳酸66g聚乙烯醇30g甘露醇120g聚维酮K3050g制备工艺(1)将20g泮托拉唑钠溶于500ml水，将66g聚乳酸溶于200ml二氯甲烷，二者混合搅拌30min，转速200r/min，制成W/0型乳状液；(2)将50g聚维酮K30和120g甘露醇溶于1000ml水，溶液加入到上述W/0型乳状液中，室温搅拌30min，转速600r/min，制成W/O/W型复乳；(3)将上述W/O/W型复乳加入30g聚乙烯醇的水溶液中，室温搅拌30min，转速800r/min，减压蒸除二氯甲烷，高速离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干剂。(4)粒径的测定取制备的亚微乳冻干剂加水溶解，加入至300ml水中，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，平均粒径为80mn，符合静脉注射用制剂的相关要求。实施例2泮托拉唑钠亚微乳制剂的制备配方泮托拉唑钠40g聚乳酸-乙醇酸共聚物100g泊洛沙姆18880g海藻糖110g右旋糖酐4030g制备工艺(1)将40g泮托拉唑钠溶于1000ml水，将100g聚乳酸-乙醇酸共聚物溶于500ml异丙醇，二者混合搅拌15min，转速400r/min，制成W/0型乳状液；(2)将30g右旋糖酐40和110g海藻糖溶于600ml水，溶液加入到上述W/0型乳状液中，室温搅拌40min，转速800r/min，制成W/0/W型复乳；(3)将上述W/O/W型复乳加入40g泊洛沙姆188的水溶液中，室温搅拌60min，转速500r/min，减压蒸除异丙醇，高速离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干剂。(4)粒径的测定取制备的亚微乳冻干剂加水溶解，加入至300ml水中，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，平均粒径为110nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。实施例3泮托拉唑钠亚微乳制剂的制备配方泮托拉唑钠60g聚乙二醇-聚乳酸共聚物200g胆固醇40g卵磷脂60g乳糖250g聚维酮K1580g制备工艺(1)将60g泮托拉唑钠溶于1200ml水，将200g聚乙二醇-聚乳酸共聚物溶于800ml乙腈，二者混合搅拌20min，转速800r/min，制成W/0型乳状液；(2)将80g聚维酮K15和250g乳糖溶于1000ml水，溶液加入到上述W/0型乳状液中，室温搅拌35min，转速200r/min，制成W/0/W型复乳；(3)将上述W/O/W型复乳加入40g胆固醇和60g卵磷脂的水溶液中，室温搅拌50min，转速200r/min，减压蒸除乙腈，高速离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干剂。(4)粒径的测定取制备的亚微乳冻干剂加水溶解，加入至300ml水中，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，平均粒径为100nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。实施例4质量研究将以上各实施例制备的样品与上市的泮托拉唑钠粉针剂(保定三九济世生物药业有限公司，批号20080812)在高温60。C、光照4500Lx条件下放置IO天进行影响因素试验考察，结果见表1;在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2;在高温25。C、相对湿度60%±10%条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表3。表l影响因素结果时间样品性状酸度澄明度有关物质(%)含量(%)实施例1白色块状物7.7符合规定0.3699.8o天实施例2白色块状物7.6符合规定0.3899.6实施例3白色块状物7.8符合规定0.39100.2上市制剂白色块状物11.5符合规定0.4799.510天高温60°C实施例1白色块状物7.6符合规定0.3799.7实施例2白色块状物7.6符合规定0.3899.6实施例3白色块状物7.7符合规定0.40100.1上市制剂白色块状物11.2符合规定0.5499.010天光昭4500Lx实施例1白色块状物7.7符合规定0.3899.8实施例2白色块状物7.5符合规定0.3999.5实施例3白色块状物7.7符合规定0.40100.0上市制剂白色块状物11.1符合规定0.5598.8表2加速试验结果时间样品性状酸度澄明度有关物质(%)含量(%)实施例1白色块状物7.6符合规定0.3799.7l月实施例2白色块状物7.6符合规定0.3899.6实施例3白色块状物7.7符合规定0.39100.1上市制剂白色块状物11.3符合规定0.5199.32月实施例1白色块状物7.7符合规定0.3899.6实施例2白色块状物7.5符合规定0.3999.5实施例3白色块状物7.6符合规定0.40100.011上市制剂白色块状物11.2符合规定0.5399.0实施例1白色块状物7.6符合规定0.3899.63月实施例2白色块状物7.5符合规定0.4099.6实施例3白色块状物7.7符合规定0.4199.9上市制剂白色块状物11.0不符合规定0.5798.6实施例1白色块状物7.5符合规定0.3999.56月实施例2白色块状物7.5符合规定0.4199.5实施例3白色块状物7.6符合规定0.4299.8上市制剂白色块状物10.7不符合规定0.6198.1表3长期试验结果时间样品性状酸度澄明度有关物质(%)含量(%)实施例1白色块状物7.6符合规定0.3799.73月实施例2白色块状物7.6符合规定0.3899.6实施例3白色块状物7.7符合规定0.39100.1上市制剂白色块状物11.3符合规定0.4999.2实施例1白色块状物7.6符合规定0.3799.66月实施例2白色块状物7.5符合规定0.4099.5实施例3白色块状物7.7符合规定0.40100.0上市制剂白色块状物11.2符合规定0.5399.0实施例1白色块状物7.6符合规定0.3899.69月实施例2白色块状物7.5符合规定0.4199.5实施例3白色块状物7.6符合规定0.4099.9上市制剂白色块状物11.0符合规定0.5798.8实施例1白色块状物7.5符合规定0.3999.512月实施例2白色块状物7.5符合规定0.4099.4实施例3白色块状物7.6符合规定0.4199.8上市制剂白色块状物10.8不符合规定0.6298.6实施例1白色块状物7.5符合规定0.4099.418月实施例2白色块状物7.4符合规定0.4199.4实施例3白色块状物7.5符合规定0.4299.7上市制剂白色块状物10.5不符合规定0.6898.0由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时上市的泮托拉唑钠粉针剂澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，为白色块状物，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。实施例5亚微乳冻干制剂与现有技术产品复溶之后的外观对比比较本发明与CN1235018A、CN1293879C、CN101011397A公开的冻干制剂复溶之后的外观，如下表-^z:口广口口随时间(月)贮存之后，复溶之后的外观<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由上表明显看到，本发明的亚微乳冻干产品复溶之后，具有良好的质量，作为注射剂是优于现有技术产品的。权利要求1、一种泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂，其特征在于主要由以重量份计的以下组分制成泮托拉唑钠1-10份、生物降解聚合物5-50份、乳化剂1-20份、骨架支持剂5-40份、稳定剂1-20份。2、根据权利要求1的泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂，其特征在于以重量份计的组分为泮托拉唑钠3-8份、生物降解聚合物10-30份、乳化剂5-10份、骨架支持剂10-25份、稳定剂1-10份。3、根据权利要求l-2任一项的泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂，其特征在于所述的生物降解聚合物选自明胶、白蛋白、壳聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、单甲基聚乙二醇-聚乳酸共聚物中的一种或多种。4、根据权利要求1-3任一项的泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂，其特征在于所述的乳化剂选自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、胆酸、甘胆酸钠中的一种或几种。5、根据权利要求l-4任一项的泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂，其特征在于所述的骨架支持剂选自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖中的一种或几种。6、根据权利要求l-5任一项的泮托拉唑钠亚微乳冻千制剂，其特征在于所述的稳定剂选自聚维酮K30、聚维酮K15、右旋糖酐40、右旋糖酐70中的一种或几种。7、一种制备泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂的方法，制备步骤包括(1)将泮托拉唑钠溶于水，将生物降解聚合物溶于有机溶剂，二者混合搅拌，制成W/0型乳状液；(2)将稳定剂和骨架支持剂溶于水，溶液加入到上述W/O型乳状液中，搅拌，制成W/0/W型复乳；(3)将上述W/0/W型复乳加入乳化剂的水溶液中，室温搅拌，减压蒸除有机溶剂，离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻千剂。8、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于有机溶剂选自乙腈、丙酮、二氯甲垸、异丙醇中的至少一种。9、权利要求1-8任一项所述的泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂在制备抑制胃酸分泌的药物中的应用。10、权利要求1-8任一项所述的泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂在制备治疗上呼吸道疾病的药物中的应用。全文摘要本发明提供了一种泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂及其制备方法，该泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂主要是由以重量份计的以下组分制成泮托拉唑钠1-10份、生物降解聚合物5-50份、乳化剂1-20份、骨架支持剂5-40份、稳定剂1-20份。文档编号A61K9/107GK101548957SQ20091001497公开日2009年10月7日申请日期2009年5月7日优先权日2009年5月7日发明者明王申请人:明王