专利名称：：雷贝拉唑钠肠溶口崩片及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药领域，涉及一种雷贝拉唑钠肠溶口崩片及其制备方法。
背景技术：
：消化性溃疡是一种常见病、多发病，是一种慢性和复发性的疾病。它的死亡率很小，但却能给患者带来很大的痛苦和增加国家和患者的经济负担。消化性溃疡是一种界限分明的粘膜病，可穿透粘膜肌层，发生在胃肠道与胃液接触的区域。可见于胃小弯(胃溃疡)、幽门管(幽门管溃疡)、十二指肠球部(十二指肠溃疡)、十二指肠球后(球后溃疡)、食管下段(反流性食管炎)以及胃空肠吻合术引起的边缘吻合口溃疡或空肠溃疡。绝大多数位于胃、十二指肠，所以称为胃和十二指肠溃疡病。自1910年Schwaotz提出"无酸，便无溃疡"的格言以来，抑酸剂便成了消化性溃疡治疗的主要药物，特别是80年代后期质子泵抑制剂的问世，如奥美拉唑、雷贝拉唑钠、泮托拉唑等，质子泵抑制剂比组胺H2受体阻滞剂的抑酸作用更强大而持久，是目前最强的新型抑酸药物。尤其是新一代质子泵抑制剂雷贝拉唑钠，为壁细胞尖端分泌膜内质子泵的强抑制剂，雷贝拉唑钠特异性地抑制IT、K+-ATP酶的活性，从而抑制胃酸分泌，对基础胃酸和由刺激引起的胃酸分泌有抑制作用。体外及动物实验表明，与奥美拉唑相比，雷贝拉唑钠的起效速度快，是一个更有效的IT、1^-八丁？酶及酸分泌抑制剂。同时对幽门螺杆菌有有体外抗菌活性，MIC为1.573.13)tig/ml，低于奥美拉唑和雷贝拉唑钠。因其良好的疗效和安全性，被广泛应用于临床。雷贝拉唑钠化学名为2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基卜lH-苯并咪唑钠，本身性质遇光、热、酸容易变质，其作为新一代质子泵抑制剂，它在胃壁细胞分泌小管内的活化更迅速，活化的pH范围明显大于奥美拉唑和泮托拉唑，比这两个药物更快地活化为磺烯酸的形式，而牢固地结合于H+、&+-八丁？酶0-亚单位胞浆膜外第五和第六跨膜区上的半胱胺酸残基上，给药45min，几乎可完全抑制H+、&+-八丁？酶的活性，进而抑制胃酸分泌。雷贝拉唑钠与其它PPIs不同之处是蛋白结合率最高，达96.3%。反复多次给药，无积蓄现象。雷贝拉唑钠不良反应少，发生率低于其它PPIs和H2受体阻滞剂，且多为可逆和可耐受。从药物经济学分析显示，雷贝拉唑较奥美拉唑、雷贝拉唑钠及雷尼替丁具有更佳的效价比。由于质子泵抑制剂在酸性环境中不稳定，所以通常的质子泵抑制剂口服制剂都采用肠溶包衣的方式防止活性成分在胃酸中降解。口腔崩解片是一种新的剂型，英文名为orallydisintegratingtablets。国家药品审评中心对口腔崩解片的技术要求规定如下应在口腔内迅速崩解，无沙砾感，口感良好，容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性，并将其订如质量标准中性状项。例如专利号为WO2008129517A中公开了一种含有雷贝拉唑钠及药学上可以接受的盐为片芯，以乙基纤维素与聚维酮作为隔离层，再包肠溶衣。这种普通的肠溶片尽管能防止药物的降解，但是崩解比较慢，生物利用度较低，不利于及时解除患者的痛苦；而且部分患者吞服较为困难。申请号200710023577.4公开了一种质子泵抑制剂分散片的制备方法，采用中强碱如氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙等缓冲剂与胃酸进行局部中和，然后在肠道内进行吸收。该专利尽管工艺简单，但是由于质子泵抑制剂遇光、热、酸均不稳定，容易导致药物失去活性；而且不能保证分散片中的每个微粒都能处在碱性环境中，也会导致生物利用度降低。
发明内容为了解决
背景技术：
中存在的上述不足，本发明提供了一种粒径小、吸收快、生物利用度高；口感良好、容易吞咽；崩解性效果好、可压性强以及方便患者使用的雷贝拉唑钠肠溶口崩片及其制备方法。本发明的技术解决方案是本发明提供了一种雷贝拉唑钠肠溶口崩片，其特殊之处在于所述雷贝拉唑钠肠溶口崩片包括雷贝拉唑钠1-5%(重量比)、空白丸芯8-10°/。、稳定剂2-5%、隔离层10-15%、肠溶衣15-20%、填充剂35-70%以及崩解剂10-20%。上述雷贝拉唑钠肠溶口崩片还包括润滑剂0.1-3%。上述空白丸芯的粒径小于300um。上述空白丸芯是糖粉空白丸芯、无糖空白丸芯、淀粉空白丸芯或微晶纤维素空白丸芯中的任何一种。上述稳定剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾的一种或多种。上述隔离层是羟丙基甲基纤维素。上述肠溶衣是丙烯酸树脂类n、丙烯酸树脂类in、丙烯酸树脂类n和丙烯酸树脂类III按照重量比2:3的混合物、EudmgitL、EudragitS或卡乐康肠溶包衣粉。上述填充剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、聚维酮、乳糖、木糖醇、微晶纤维素、交联PVP或羧甲基淀粉钠中的一种或多种。上述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮的一种或多种。一种制备雷贝拉唑钠肠溶口崩片的方法，其特殊之处在于该方法包括以下步骤1)第一次包衣取雷贝拉唑钠、稳定剂、羟丙基甲基纤维素分别过80目筛后，溶于乙醇和水的混合溶液中，将该混合溶液对空白丸芯进行喷雾，包衣，干燥；2)第二次包衣将隔离层溶于乙醇和水的溶液中，对第一次包衣制品进行喷雾，包衣干燥；3)第三次包衣将肠溶衣粉溶解到乙醇中，对第二次包衣制品进行喷雾干燥。4)压片将第三次包衣制品与填充剂、崩解剂混合均匀，再与润滑剂进行混合，过24目筛，压片、包装即得。本发明的优点是1、粒径小、吸收快、生物利用度高。本发明所提供的雷贝拉唑钠肠溶口崩片可在口中迅速崩解为无数个肠溶微粒，在制备口崩片时，先制备粒径在30(Him以下的粒径，这种大小粒径的微粒，在口中没有沙砾感，可以随唾液吞咽。且本发明所利用的空白丸芯的粒径要求在300^im以下，这样经过包衣后粒径也比普通肠溶微粒的粒径小很多，可以加快吸收，提高药物的利用度。62、口感良好、容易吞咽。本发明提供雷贝拉唑钠的肠溶口崩片，包括雷贝拉唑钠以及药学上可以接受的辅料。该药学上可接受的辅料例如甘露醇或木糖醇都具有良好的口感及良好的崩解性能。本发明所提供的口崩片的主要成分为雷贝拉唑钠对水分比较敏感，而甘露醇本身无吸湿性，其颗粒极易干燥，还可以直接进行压片。木糖醇作为稀释剂增加口崩片的口感，给人以令人愉悦的甜味以及清凉的感觉，并可以预防儿童龋齿。本发明所提供的肠溶口崩片崩解迅速，无沙砾感，口感良好，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。3、崩解性效果好、可压性强。本发明中微晶纤维素既是填充剂又是崩解剂、粘合剂。微晶纤维素具有海绵状的多孔管状结构，受压时多空结构由杂乱无章变为线性排列，水分子可以进入片剂内部，破坏微晶纤维素的氢键，可以使片剂迅速崩解。微晶纤维素在加压过程中成塑性变形，加上具有毛细管作用，所以崩解性效果好，可压性好。4、方便患者使用。本发明所提供的片剂在口腔中迅速崩解分散成肠溶微粒，此微粒随唾液吞咽进入胃肠道后不溶而在肠道内溶出，从而发挥药效，为患者尤其是老人、儿童、昏迷患者及取水不便这服药提供了方便。对于普通患者也提高了生活质量，经济有效。图l为受试者口服本发明20mg后血药浓度一时间曲线图；图2为受试者口服参比制剂(波利特)20mg后血药浓度一时间曲线图。具体实施例方式本发明提供了一种雷贝拉唑钠肠溶口崩片，包括雷贝拉唑钠1-5%(重量比)、空白丸芯8-10%、稳定剂2-5%、隔离层10-15%、肠溶衣15-20%、填充剂35-70%、崩解剂10-20%以及润滑剂O.1-3%。该空白丸芯的粒径小于300um，其可以是糖粉空白丸芯、无糖空白丸芯、淀粉空白丸芯或微晶纤维素空白丸芯中的任何一种。隔离层可以是羟丙基甲基纤维素或其他可以起到相同功能的替代品。肠溶衣是丙烯酸树脂类II、丙烯酸树脂类m、丙烯酸树脂类n和丙烯酸树脂类m按照重量比2:3的混合物、EUdragitl、EudragitS或卡乐康肠溶包衣粉。空白丸芯可以选择淀粉或者微晶纤维素丸芯，而且因其破碎率比较低，因此可以允许流化床进行包衣。由于淀粉或者微晶纤维素均不溶于水及有机溶剂，因此在水溶液中不产生渗透压而影响药物的释放。本发明考虑到肠溶口崩片的主要活性成分为质子泵抑制剂-雷贝拉唑钠的本身性质遇光、热、酸容易变质这个因素，加入了中强碱作为稳定剂，保证了药效。该稳定剂可以为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等的一种或者几种。本发明提供了辅料为甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、木糖醇、微晶纤维素、交联PVP和羧甲基淀粉钠中的一种或者几种，优选为甘露醇、木糖醇、微晶纤维素的组合。口崩片要求具有普通片剂的硬度，同时也要求能快速崩解，这就要求填充剂与崩解剂均具有良好的性能。在本发明所提供的雷贝拉唑钠肠溶口崩片中崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮的一种或者几种，优选为微晶纤维素与低取代羟丙基纤维素的组合。一般来讲微晶纤维素与低取代羟丙基纤维素比值在h115:1(重量比)压成的片子具有较好的硬度与较快的崩解速度。在本发明的第一个具体实施例中两者的比例为10:1(重量比)，崩解时限为20.8s。本发明对压制成型的空白辅料口崩片的脆碎度、崩解时限、孔隙率、抗张强度这四个指标进行不同处方的质量评价。这四个指标是本领域技术人员所熟知的术语。其中脆碎度用来检查片子的脆碎情况及其他物理强度，如压碎强度。具体的测定方法可以参照《中国药典》2005年版二部附录xG中的方法。崩解时限是衡量口崩片崩解快慢的一个参数。片剂的孔隙率降低，从而影响介质透入片剂的速度，使崩解变慢。抗张强度是衡量粉体压縮成形性的参数，可消除因片剂的厚度和直径不同带来的误差。通过这四个指标的综合分析，发现填充剂与微晶纤维素的比例对片剂的脆碎度、崩解时限、孔隙率、抗张强度均有很大的影响。当填充剂与微晶纤维素比例为2:1(重量比)时，口崩片的质量最好。为了减少肠溶包衣在压片时变形或破裂，本发明采用卡乐康肠溶包衣粉，型号为oprdry-Enteric。该型号的肠溶衣粉有足够的弹性对抗压片时产生的压力，因而在体内也能抵抗住肠道蠕动时产生的压力，能保住药物的疗效。一种制备雷贝拉唑钠肠溶口崩片的方法，该方法包括以下步骤1)第一次包衣取雷贝拉唑钠、稳定剂、羟丙基甲基纤维素分别过80目筛后，溶于乙醇和水的混合溶液中，将该溶液对空白丸芯进行喷雾，包衣，干燥；2)第二次包衣将隔离层材料羟丙基甲基纤维素溶于乙醇和水的溶液中，对第一次包衣制品进行喷雾，包衣干燥；3)第三次包衣将肠溶衣粉溶解到乙醇中，对第二次包衣制品进行喷雾干燥。4)压片将第三次包衣制品与填充剂、崩解剂混合均匀，再与润滑剂进行混合，过24目筛，压片、包装即得。本发明的工艺采用隔离层及肠溶衣进行包衣，然后与填充剂、崩解剂、润滑剂进行直接压片，可以得到崩解迅速而且口感良好的口崩片。该制备工艺可以在流化床中包衣，造粒，最后与辅料采用直接压片法压成口崩片。在本实施例l中，采用流化床进行喷雾包衣。下面将通过具体实施方式来具体说明本发明所述的产品以及制备方法。实施例1雷贝拉唑钠肠溶口崩片的制备方法1.1处方第一次包衣雷贝拉唑钠llg碳酸氢钠20g羟丙基甲基纤维素6062g空白丸芯62.5g乙醇450ml纯水100ml95.5g第二次包衣第一次包衣制品90g羟丙基甲基纤维素60610.25g乙醇500ml9纯水125mlU0.25g90g16g300ml100ml_廳g压片第三次包衣制品90g甘露醇115g木糖醇25g微晶纤维素70g低取代羟丙基纤维素7g硬脂酸镁_^_制成1000片1.2制备方法(1)第一次包衣将雷贝拉唑钠、碳酸氢钠溶于50ml水中，加入450ml无水乙醇，备用。将空白丸芯至于底部直径188mm、顶部直径396mm、高1000mm的倒锥形不锈钢流化床内，雾化喷嘴采用顶喷式二流式喷嘴，距料面200mm;以空气为流化干燥介质和料液雾化气体。设置鼓风机的频率为50HZ，流化床的床层温度40。C，流化气速为2.0m/s，料液的流速为0.5ml/min,雾化气压为0.20mpa，启动流化床，包衣完全后，继续保温10分钟，即得。(2)第二次包衣将羟丙基甲基纤维素溶于乙醇与水的混合溶液中，制成隔离层包衣液。设置鼓风机的频率为50HZ，流化床的床层温度40'C，流化气速为2.0m/s，料液的流速为0.2ml/min，雾化气压为0.20mpa，启动流化床，包衣第三次包衣第二次包衣制品卡乐康肠溶包衣粉(oprdry-Enteric)乙醇水10完全后，继续保温10分钟，即得。(3)第三次包衣将卡乐康肠溶粉溶于90%乙醇中，制成肠溶包衣液。设置鼓风机的频率为27.5HZ，流化床的床层温度4(TC，流化气速为2.0m/s，料液的流速为0.3ml/min，雾化气压为0.20mpa，启动流化床，包衣完全后，继续保温IO分钟，即得。(4)压片将肠溶包衣后的颗粒检测含量后，进行折算，取90g肠溶包衣后的颗粒与甘露醇、木糖醇、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素混合均匀，过24目筛，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。当然，除了该配方以外，根据发明人多年来工作经验，还可有多种配比方式，如表l所示的是雷贝拉唑钠肠溶口崩片另外三种不同比例的处方。表l雷贝拉唑钠肠溶口崩片不同比例的处方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>这几种不同比例配比的处方的制备方法同实施例l中的方法，在流化床中进行包衣，然后进行压片。制备好之后，对以上三个不同处方的外观性状、脆碎度、崩解时间进行检测，具体的结果见表2。表2不同处方的雷贝拉唑钠肠溶口崩片的检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实施例2雷贝拉唑钠肠溶口崩片释放度的研究2.1仪器与试药2丄1仪器ZRS-8G智能溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司)；UV/VIS-4802S型双光束紫外可见分光光度计(上海尤尼克仪器厂)、METLLEAE240型电子天平(梅特勒托利多公司)、MP220型pH计(梅特勒托利多)。2.1.2试药雷贝拉唑钠对照品(〉99.5%)(批号0805003，西安新通药物研究有限公司)、雷贝拉唑钠肠溶口崩片(规格10mg，批号008025，西安新通药物研究有限公司)、市售品雷贝拉唑钠肠溶片(波利特)(批号060873，规格10mg，日本卫材制药有限公司(MisatoPlantofEisaiCo.,Ltd.))，所用试剂均为分析纯。2.2方法与结果2.2.1测定方法取本品，照释放度测定法[中国药典2005年版二部附录XD第二法(方法2)]，釆用溶出度测定法第一法装置，转速为每分钟100转，以盐酸溶液(9—1000)500ml为溶剂，依法操作，经2小时时，立即将转篮升出液面，取溶液滤过，取续滤液，以盐酸溶液(9—1000)为空白，在258nm波长处测定吸收度，吸收值不得大于O.l。将片剂表面酸液冲去，随即移入预热至37"C的磷酸盐缓冲液(pH6.8)1000ml中，继续依法操作，经45分钟时，取溶液20ml，滤过，取续滤液照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在284nm的波长处测定吸收度；另精密称取雷贝拉唑钠对照品15mg，置1000ml量瓶中，加甲醇2ml使溶解，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。计算每片的释放量，限度为标示量的75%，应符合规定。2.2.2样品释放度测定取实施例1中的雷贝拉唑钠肠溶口崩片，照释放度测定方法测定酸中释放量及缓冲液中释放量。具体的结果见表3。表3雷贝拉唑钠肠溶片释放度测定结果席导酸中释放度吸收值缓冲液释放量(％))丁，口崩片市售品口崩片市售品10.01090.010299.799.620.01260.0117101.497.830扁30細1101.7101.240.01120.0095100.899.20.01580.0134100.998.660.01870.014698.399.8平均值(%)一一100.399.4RSD(%)一—1.061.05结果本发明的雷贝拉唑钠肠溶口崩片在酸中几乎不容出，在磷酸盐缓冲液(pH6.8)基本完全释放，并与市售品波利特基本一致。实施例3雷贝拉唑钠肠溶口崩片人体生物利用度研究131.1研究对象男性志愿者18名，年龄为2130岁，身高166178cm,体重在标准体重的士10%之内，无既往病史和药物过敏史，精神状态良好，肝、肾功能、心电图均正常。受试者禁食10小时后，于试验当日晨空腹按规定的剂量和方法服药，服药后4小时和10小时进食统一的标准餐。服药后受试者在室内休息，采血期间禁烟酒、含咖啡因类和果汁类饮料，避免剧烈运动。1.2药物受试制剂雷贝拉唑钠肠溶口崩片(规格10mg，批号008025，西安新通药物研究有限公司)；参比制剂雷贝拉哇钠肠溶片(波利特)(规格10mg，批号070873。日本卫材制药有限公司(MisatoPlantofEisaiCo.,Ltd.));雷贝拉唑钠对照品(>99.5%)(批号0805003西安新通药物研究有限公司)。1.3给药方案本试验采用双周期交叉试验设计。将18名受试者随机分成甲乙两组。第一次试验甲组服受试制剂2片(相当于雷贝拉唑钠20mg)，乙组服参比制剂2片(相当于雷贝拉唑钠20mg);第2次试验甲组服参比制齐U2片(相当于雷贝拉唑钠20mg)乙组服受试制剂2片相当于雷贝拉唑钠20mg)。每次甲组不用水口服服用，乙组用240ml温开水送下。两次试验间隔为l星期。1.4样品采集与处理于口服各药前(0h)和服药后l.O，1.5，2,0，2.5，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0，8.0，9.0，10.0，12.0h由前臂静脉取血4ml，立即移入经肝素处理的离心试管中，离心(3000r.p.m.)10min，分离血浆，于-2(TC冰箱中保存待测。1.5雷贝拉唑生物利用度测定采用高效液相分析方法，测定人体血浆中药物的浓度，将各受试者服药后各时间点血浆中雷贝拉唑钠的浓度数据输入计算机，采用梯形法计算AUC(Ht值和AUCo—值，以半对数作图法，由消除相的浓度点计算Ke和T^，T,和C皿采用实测值，按下式计算雷贝拉唑钠的相对生物利用度(F)。14^AUC"'(受试制剂)x丄,AUC。—,(参比制剂)18名受试者口服雷贝拉唑钠肠溶口崩片(受试制剂)后雷贝拉唑钠的药动学参数见表4，其血药浓度-时间曲线图见图l;18名受试者口服波利特(参比制剂制剂)后雷贝拉唑的药动学参数见表5，其血药浓度-时间曲线图见图3，雷贝拉唑钠肠溶口崩片的相对利用度见表6;18名受试者口服雷贝拉唑受试制剂和参比制剂后雷贝拉唑的主要药动学参数方差分析结果及双单侧t检验和(1-2)置信区间法检验结果分别见表7，表8。表418名受试者口服雷贝拉唑钠肠溶口崩片(受试制剂)后雷贝拉唑钠的药受试者KTl/2AUCO—tAUCO—°°CmaxTmax序号1/hhngh/mlngh/mlng/mlhA0.80270.861537.061546.44823.873.00B0.53361.30616.49632.87186.352.00C0.65631.062223.102237.88740.892.50D0.51371.35437.83466.87146.915.00E0.90880.761566.321587.07743.133.00F0.29922.32716.77876.09263.794.00G0.40021.732259.772294.83689.983.00H0.67991.021930.821943.95725.613.00I0.63251.10791.80806.80352.244.000.38931.781058.831113.31256.005.00K0.37881.83991.091010.20383.894.00L0.35081.98884.95908.92293.942.00M0.45631.52950.991023.57352.653.00N0.46951.481973.772014.92528.974.0000.63851.091853.161991.94613.245,00150.35221.971537.091570.93428.012.00Q0.39501.751338.431389.14545.765.00R0.61661.121368.131403.81625.786.00均值0.52631.441335.361378.86483.393.64标准差0.16500.43545.42543.01207.991.18:518名受试者口服波利特(参比制剂)后雷贝拉唑钠的药动学参受试者KTl/2AUCO—tAUCO—°°CmaxTmax序号1/hhngh/mlngh/mlng/mlhA0.71120.971177.901177.90604.655.00B0.70580.98964.19987.20453.695.00C0.34442.012146.942228.33578.174.00D0.39261.77967.751005.47281.625.00E0.48511.431192.461285.57324.434.00F0.33072.10970.711019.52352.554.00G0.47581.462223.982298.42835.586.00H0.40841.70845.37858.59357.884.00I0.84100.82842.46850.64495.554.000.60651.141099.631123.31423,685.00K0,55411.25898.38918.57478.814.000.40771.701086.271114.75346.544.00M0.33132.091379.291454.72399.215.00N0.39361.762641.132696.29910.183.0000.50301.381486.481584.65399.946.00P0.31872.172190.492214.87589.952.50Q0.38611.79736.60824.71261.317.00R0.54801.26731.45801.09290.715.00均值0.48581.541310.081358.03465.804.58标准差0.14600.41570.76579.78176.121.0616表6口服雷贝拉唑钠肠溶口崩片的相对生物利用度受试者序号AUC0—t受试制剂ngh/ml参比制剂相对利用度(%)A1177.901537.06130.49B964.19616.4963.94C2146.942223.10103.55D967.75437.8345.24E1192.461566.32131.35F970.71716.7773.84G2223.982259.77101.61H845.371930.82228.40I842.46791.8093.991099.631058.8396.29K898.38991.09110.321086.27884.9581.47M1379.29950.9968.95N2641.131973.7774.73O1486.481853.16124.67P2190.491537.0970.17Q736.601338.43181.70R731.451368.13187.04均值标准差1310.08570.761335.36545.42101.9346.96表718名受试者口服雷贝拉唑受试制剂和参比制剂后雷贝拉唑的主要药动学参数方差分析结果参数F值制剂间周期间个体间lnAUC(0—1)0還20.48353.3006lnAUC(0—叫0.00330.55833.1534lnCmax0.01460.32382.7460lnT1/20.53590.02341.4514InTmax0.03770.45191.7911F0.05(1,16)4.4940F0.05(17，16)2.3167表818名受试者口服雷贝拉唑受试制剂和参比制剂后雷贝拉唑的主要药动学参数双单侧t检验和(i_2)置信区间法检验结果参数tlt290%置信区间AUC(0—1)2.288*2.186*84.4%119.6%AUC(o--)2.444*2.333*85.4%118.3%Grrmx1.6371.823*78.9%123.8%Tl/21.878*3.704*80.9%106.9%Tmax2.205*2.624*83.5%115.3%t(l-0.05)(16)=1.746*P<0.05结果分析18名健康受试者口服含雷贝拉唑20mg的受试制剂和参比制剂后，测的血浆中雷贝拉唑的T画分别为3.64士U8(均值士标准差，下同)禾口4.58士1.06小时，C画分别为483.39土207.99和465.80士176.12ng/ml，用梯形法计算，AUC(o-t)分别为1335.36士545.42和1310.08土570.76ngh/ml,AUC0—分别为1378.86士543.01和1358.03±579.78ng*h/ml。以AUC(o^)计算，雷贝拉唑肠溶片的相对生物利用度平均为101.93±46.96%。18将所得的主要药动学参数对数转换后进行方差分析，并进一步采用双单侧/检验和(1-2)置信区间法进行生物等效性评价。结果表明两种制剂的AUC(h)拒绝生物不等效假设。受试制剂AUC(。—t)的90。/。置信区间为参比制剂相应参数的84.4%~119.6%。可认为两种制剂具有生物等效性。权利要求1、一种雷贝拉唑钠肠溶口崩片，其特征在于所述雷贝拉唑钠肠溶口崩片包括雷贝拉唑钠1-5％(重量比)、空白丸芯8-10％、稳定剂2-5％、隔离层10-15％、肠溶衣15-20％、填充剂35-70％以及崩解剂10-20％。2、根据权利要求l所述的雷贝拉唑钠肠溶口崩片，其特征在于所述雷贝拉唑钠肠溶口崩片还包括润滑剂O.1-3%。3、根据权利要求1或2所述的雷贝拉唑钠肠溶口崩片，其特征在于所述空白丸芯的粒径小于300um。4、根据权利要求3所述的雷贝拉唑钠肠溶口崩片，其特征在于所述空白丸芯是糖粉空白丸芯、无糖空白丸芯、淀粉空白丸芯或微晶纤维素空白丸芯中的任何一种。5、根据权利要求3所述的雷贝拉唑钠肠溶口崩片，其特征在于所述稳定剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾的一种或多种。6、根据权利要求3所述的雷贝拉唑钠肠溶口崩片，其特征在于所述隔离层是羟丙基甲基纤维素。7、根据权利要求3所述的雷贝拉唑钠肠溶口崩片，其特征在于所述肠溶衣是丙烯酸树脂类n、丙烯酸树脂类in、丙烯酸树脂类n和丙烯酸树脂类ni按照重量比2:3的混合物、EudragitL、EudragitS或卡乐康肠溶包衣粉。8、根据权利要求3所述的雷贝拉唑钠肠溶口崩片，其特征在于所述填充剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、聚维酮、乳糖、木糖醇、微晶纤维素、交联PVP或羧甲基淀粉钠中的一种或多种。9、根据权利要求3所述的雷贝拉唑钠肠溶口崩片，其特征在于所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮的一种或多种。10、一种制备权利要求l所述的雷贝拉唑钠肠溶口崩片的方法，其特征在于该方法包括以下步骤1)第一次包衣取雷贝拉唑钠、稳定剂、羟丙基甲基纤维素分别过80目筛后，溶于乙醇和水的混合溶液中，将该混合溶液对空白丸芯进行喷雾，包衣，干燥；2)第二次包衣将隔离层溶于乙醇和水的溶液中，对第一次包衣制品进行喷雾，包衣干燥；3)第三次包衣将肠溶衣粉溶解到乙醇中，对第二次包衣制品进行喷雾干燥。4)压片将第三次包衣制品与填充剂、崩解剂混合均匀，再与润滑剂进行混合，过24目筛，压片、包装即得。全文摘要本发明涉及一种雷贝拉唑钠肠溶口崩片及其制备方法，该雷贝拉唑钠肠溶口崩片包括雷贝拉唑钠1-5％(重量比)、空白丸芯8-10％、稳定剂2-5％、隔离层10-15％、肠溶衣15-20％、填充剂35-70％以及崩解剂10-20％。本发明提供了一种粒径小、吸收快、生物利用度高；口感良好、容易吞咽；崩解性效果好、可压性强以及方便患者使用的雷贝拉唑钠肠溶口崩片及其制备方法。文档编号A61K31/4427GK101507718SQ20091002134公开日2009年8月19日申请日期2009年3月3日优先权日2009年3月3日发明者张登科申请人:张登科