专利名称：反式-3,5-二羟基-4’-溴丁氧基二苯乙烯及其制法与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种白藜芦醇衍生物及其制法与用途。
技术背景白藜芦醇(Resveratrol)是一种多酚类二苯乙烯类化合物，化学名为3,4',5-三羟 基-二苯乙烯(3，4'，5-trihydroxystilbene)，其存在有顺式和反式两种构型，在自然界 主要是以反式构型存在的(参见Sobolev V.， Cole R丄Agric.&Food Chem. 1999， 47,1435-1439.)。白藜芦醇具有多种重要的生理活性，如抗癌、抗动脉粥样硬化、 抗凝血、抗氧化、抗菌、免疫调节及神经保护等。流行病学调査发现，法国人的冠心病等心血管疾病的发病率和死亡率要远远 低于英美等国，即"法国怪圈"(FranchParadox)。其原因可能是饮用适量的红葡 萄酒作用。进一步研究发现其中起主要作用的是红葡萄酒中所含成分白藜戸醇作 用的结果。因此，近年来，白藜芦醇对心血管系统的保护作用也越来越引起人们 的注意。白藜芦醇本身并不能应用于临床，必须对其结构进行一定的修饰才有可能成 为优良的临床心血管病用药。目前，仅有少数的白藜芦醇衍生物作为心血管病用 药进入实验阶段。近年来， 一些相关研究证实白藜芦醇有舒张血管的作用(参见 Aleksandra Novakovicl ， The Mechanism of Endothelium-Independent Relaxation Induced by the Wine Polyphenol Resveratrol in Human Internal Mammary Artery, J Pharmacol Sci 101, 85 - 90 (2006))。白藜芦醉衍生物作为医药具有一^的活性， 有很好的前景，对此进行深入研究具有一定的理论和实际价值，尤其是合成系列 新型白藜芦醇衍生物并对它们的生物活性进行系统的研究具有十分重要的意义。发明内容本发明的目的在于提供一个白藜芦醇衍生物的制备方法与用途。 本发明的技术方案如下3一种白藜芦醇衍生物，它是反式-3,5-二羟基-4，-溴丁氧基二苯乙烯，它有如 下结构式,0、OH一种上述白藜芦醇衍生物的制法，它由下列步骤组成步骤l.在干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，加入白藜芦醇和K2C03,白藜 芦醇与K2C03的物质的量之比为1:1~1:1. 2，溶剂二甲基甲酰胺的用量为每毫摩 尔白藜芦醇用二甲基甲酰胺4^5毫升，步骤2.在氮气保护下，缓慢滴加1，4-二溴丁烷，1,4-二溴丁烷的加入量为白 藜芦醇物质的量的10~12倍，在100'C搅拌12 h，步骤3.反应结束后，减压蒸馏得到粗产物，步骤4.柱层析分离得到无色结晶反式-3,5-二羟基-4，-溴丁氧基二苯乙烯，熔 点64-65 0C。本发明的白藜芦醇衍生物有较好的舒张血管的作用。因此，本发明的白藜戸 醇衍生物反式-3，5-二羟基-4，-溴丁氧基二苯乙烯可用于制备舒张血管的药物。本 发明的白藜芦醇衍生物可以简单地从白藜芦醇制备，能大规模地生产。
具体实施方式
实施例一反式-3,5-二羟基-4，-溴丁氧基二苯乙烯的制备 取50ml三颈烧瓶，加入20ml干燥的DMF。称取1.14 g (5 mmol)白藜芦醇 和0.69g(5mmol)K2CO3，置于三颈烧瓶中。在氮气保护下，缓慢滴加5ml(50 mmol) 1，4-二溴丁垸。加热，在100'C搅拌12h。反应结束后，减压蒸馏得到粗产 物。柱层析分离，200-300目硅胶柱，洗脱液石油醚乙酸乙酯=5:1，静置4-5 天挥发溶液，得到无色结晶0.72g，产率40W，熔点64-65'C。ESI MS: 363.1 [M+H]+, & NMR (DMSO-必)1.79—1.85 (m， 4 H); 3.68 (t， J = 6.5 Hz, 2 H); 4.12 (t, J = 5.8(s， 1H); 6.39 (s， 2 H); 6.88~6.98 (m, 4 H); 7.55( d, J = 8.1 Hz, 2 H); 9.22 (s， 1H); 9.31 (s， 1H). Anal. Calc for C18H19Br03: C， 59.52; H, 5.27. Found: C， 59.64; H， 5.25%.实施例二取50ml三颈烧瓶，加入25ml下燥的DMF。称取l. 14 g (5 mmol)白藜戸醇 和0.83g(6mmol)K2CO3，置于三颈烧瓶中。在氮气保护下，缓慢滴加6ml(60 mmol) 1，4-二溴丁垸。加热，在10(TC搅拌12h。反应结束后，减压蒸馏得到粗产 物。柱层析分离，200-300目硅胶柱，洗脱液石油醚乙酸乙酯=5:1，静置 4-5天挥发溶液，得到无色结晶0.72g，产率40%,熔点64-65'C。与实施例一得到 的为同一化合物。实施例三反式-3,5-二羟基-4，-溴丁氧基二苯乙烯体外舒张血管的活性研究 用四腔器官浴槽系统测定反式-3,5-二羟基-4，-溴丁氧基二苯乙烯的舒张血管 活性。(1) Krebs液(每升)的配制NaCl 6.96 g， KC10.40 g， CaCl2 0.28 g， KH2P04 0.062 g， MgS04 0.144 g， NaHCO32.10g, C6H1206 2.10 g，加三蒸水定容至1000 ml。充5%(302—95%02混合气体，调节PH值为7.4并使液体恒温至37 °C。(2) 取SD大鼠，腹腔注射肝素抗凝，麻醉后脱臼处死立即取胸主动脉， 制备成3-4mm长的血管环。置于预先用5%C02 - 95%02的混合气体饱和的37 'CKrebs液生理浴槽内。调节血管环基础张力为2g,每15min换液一次，平衡90 min。(3) 加药将0.6ml浓度为3M/L的KC1溶液加到容积为30mL的水浴槽 内(KC1终浓度为60 mM/L)预刺激血管环，待张力平衡后，逐步增加药物浓度，制 作累积浓度舒张曲线。观察不同浓度反式-3,5-二羟基-4'-溴丁氧基二苯乙烯(l(T6 M/L、 3xl(T6M/L、 l(T5 M/L、 3xl(r5M/L、 l(T4 M/L)对KCl预收縮血管环的舒 张反应。在血管去内皮实验中，取其中一段标本用细钢丝插入管腔，滚动破坏血管 内皮，以标本是否对l(T6 mol/L的乙酰胆碱产生舒张反应作为检验血管内皮是否 存在的标准。本实验分为去内皮组(加入不同浓度的反式-3,5-二羟基-4'-溴丁氧基二苯乙烯)，保留内皮组(加入不同浓度的反式-3，5-二羟基-4，-溴丁氧基二苯乙 烯)，每组8只大鼠。舒张率用舒张程度占预收縮程度的百分率表示。 测得的结果见下表不同浓度反式-3，5-二羟基-4，-溴丁氧基二苯乙烯对血管环舒张百分比的影响(mean土SD)IO-6 M 3xl(T6 M 10-5M 3x10-5 M 10^M去内皮组 3.50±2.37% 11.73±6.65% 24.47±11.75% 47.95±13.87% 70.30±21.99% 保留内皮组9.48±6.51% 23.52±17.34% 39.51±12.43% 59.83±12.78% 97.34±4.82%去内皮组DMSO与加药相比，p<0.05;保内皮组DMSO与加药相比，p<0.05。
权利要求
1. 一种白藜芦醇衍生物，其特征是它是反式-3，5-二羟基-4’-溴丁氧基二苯乙烯，它有如下结构式
2. —种制备权利要求1所述的白藜芦醇衍生物的方法，其特征是它由下列 步骤组成步骤1.在干燥的二甲基甲酰胺中，加入白藜芦醇和K2C03,白藜戸醇与 K2C03的物质的量之比为1:1 1:1.2，溶剂二甲基甲酰胺的用量为每毫摩尔白藜 芦醇用二甲基甲酰胺4~5亳升，步骤2.在氮气保护下，缓慢滴加1，4-二溴丁烷，1,4-二溴丁垸的加入量为白 藜芦醇物质的量的10~12倍，在100'C搅拌12 h，步骤3.反应结束后，减压蒸馏得到粗产物，步骤4.将步骤3得到的粗产物进行柱层析分离，得到无色结晶的反式-3，5-二羟基-4，-溴丁氧基二苯乙烯。
3. 权利要求1所述的白藜芦醇衍生物反式-3，5-二羟基-4，-溴丁氧基二苯乙烯 在制备舒张血管的药物中的应用。
全文摘要
一个白藜芦醇衍生物(反式-3，5-二羟基-4’-溴丁氧基二苯乙烯)，它有如右结构式。本发明的白藜芦醇衍生物(反式-3，5-二羟基-4’-溴丁氧基二苯乙烯)有舒张血管的作用。因此，本发明的白藜芦醇衍生物可用于制备舒张血管的药物。本发明公开了其制法。
文档编号A61P9/00GK101519345SQ200910029498
公开日2009年9月2日 申请日期2009年4月10日 优先权日2009年4月10日
发明者颖 刘, 宫海滨, 朱海亮, 洁 王, 磊 石, 苏景力 申请人:徐州市心血管病研究所;南京大学