专利名称：表面修饰的沙丁胺醇混悬型非氟利昂吸入气雾剂及制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，具体讲的是沙丁胺醇吸入气雾剂及其制备方法。
背景技术：
自从1956年Riker Laboratories的Charles Thiel首次发明压力定量吸入气雾 ^lJ (pressurized metered dose inhaler, pMDI)以*，白勺，由 胃
效、定位和避免胃肠道首过效应以及体积小、给药方便、价格低，患者易于使用，无须如干粉 吸入剂在使用前装载药物或因环境等原因而致装置内的粉末吸潮等优点，一直是治疗肺部 疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病的主要剂型，具有其他制剂无法替代的优势。随着人们对环保意识的增强，1987年40个国家在加拿大蒙特利尔签订了《关于消 耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》，PMDI中的抛射剂-氟利昂(Chlorof luorocarbon，CFC)， 因其为温室效应气体，且具较强臭氧层破坏作用，而面临替代。我国于1993年1月，编制了 《中国消耗臭氧层物质逐步淘汰国家方案》，2006年国家食品药品监督管理局发出公告，将 于2010年全面停止生产和使用含有氟利昂的压力定量吸入气雾剂。在可替代的物质中，二 种氢氟烷烃(hydrofluoroalkane, HFA)即HFA-134a(四氟乙烷)和HFA_227(七氟丙烷) 已获准作为药用抛射剂用于PMDI中。1995年欧盟批准了 HFA134a和HFA 227替代CFC用 于药用气雾剂的开发，1996年美国FDA也批准了 HFA 134a在吸入制剂的应用。中国专利专利号ZL93100476.4，授权公告号CN1063321C公开了一种药用气 溶胶制剂，它主要由选自沙美特罗、舒喘宁、氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂 化物的粒状药物，以及作为抛射剂的1,1,1,2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3_七氟正丙烷或其 混合物所组成，不含助溶剂，几乎不含表面活性剂(< 0.0001%w/w)；中国专利专利号ZL93100477. 2，授权公告号CN1048627C公开了一种药用气 溶胶制剂，其主药是抗变态反应药、支气管扩张药或消炎类固醇化合物，它包含粒状药物， 作为抛射剂的1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3_七氟正丙烷或其混合物，和以抛射剂为 基准计算0. 01-5% w/w的极性共溶剂，所说极性共溶剂是C2-6脂族醇或多元醇或其混合 物，该制剂基本上不含表面活性剂；中国专利专利号ZL96194411.0，授权公告号CN1217654C公开了一种吸入器 表面涂有聚合物的计定剂量吸入气雾剂，其主药是舒喘宁或它的生理可以接受的盐与一种 抗炎药或抗过敏药组合。该气雾剂组成包括主药、极性助溶剂、抛射剂，可以不加入表面活 性剂；中国专利专利号ZL00120072.0，授权公告号CN1152669C公开了一种供吸入 给药用的气溶胶制剂，它主要由氟替卡松丙酸酯与沙美特罗或其生理上可接受的盐组合在 一起的粒状药物，以及作为抛射剂的1，1，1，2_四氟乙烷组成，该制剂任选地含有按药物重 量计小于0. 0001% w/w的表面活性剂。该专利其中一条权利要求，所述的粒状药物是表面 改性的，但未提及如何改性；而发明内容指出，所谓“表面改性的药物”是指基本上非极性非 溶剂液体混合，再除去液体而被表面改性的药物颗粒；
沙丁胺醇是经典的β 2受体激动剂，是缓解哮喘急性发作不可或缺的药物，由于 沙丁胺醇与上述专利公开的技术的活性成分的不同，以及药用气雾剂中CFC的替代并非一 个制剂处方组成的简单替换，因此，上述专利公开的技术无法简单的用于制备沙丁胺醇混 悬型吸入气雾剂。HFA的理化性质与CFC相比有较大差异。与CFC相比，HFA极性较大，且溶解性不 好。Kauri-Butanol Value (考立丁醇值，K. B.值)是用来表示有机液体或有机溶剂溶解 能力好坏的一种试验读值。Kauri是一种天然树胶(Gum)的名称，易溶于丁醇而不溶于其 它碳氢化合物溶剂。若将已溶有考立胶的丁醇当成一种标准试液，而将其它未知的溶剂不 断少量加入，直到出现混浊为止(因考立胶不溶于其它溶剂而混浊)，即得KB值。20°C的 CFC-12KB值为18，而HFA-134a的KB值仅为9. 2。同时相比于CFC，HFA具有更好的亲水性， 因而容易导致混悬型气雾剂主药絮凝或结块，这也就对气雾剂的生产环境以及罐体和阀门 的制造工艺提出了更高的要求。因肺部特殊的生理结构，吸入制剂中的药物粒子需小于5 μ m方可进入作用部位。 研究人员发现，药物粒径在吸入过程中会发生变化，应以动态粒径表示，其数值与处方中原 始粒径(即静态粒径)不同，该变化与吸入气流、给药装置、吸入方式、制剂处方中其它成分 的性质有关，即使药物粒径100%小于5 μ m,亦可能仅有20-30%的动态粒径小于5 μ m，而 能够到达肺部的量可能仅有5 30% (甚至更低)。因此，对吸入剂中细微粒子剂量(Fine Particle Dose,FPD)测定对吸入制剂的研究和质量控制保证体系的建立与其它制剂相比， 更为重要和困难。
发明内容
本发明第一个的目的是提供一种表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇及其制备方法，以 克服现有技术存在的上述缺陷；本发明再一个目的是提供一种表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂，以满足临 床应用的需要。本发明所述的表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇，其特征在于，磷脂所占重量为沙丁 胺醇重量的0. 0001-0.3% ；优选的，所述沙丁胺醇为硫酸沙丁胺醇或盐酸左旋沙丁胺醇；优选的所述磷脂包括天然磷脂、合成磷脂或氢化磷脂中的一种或一种以上；所述的表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇的制备方法，包括如下步骤将沙丁胺醇加入磷脂乙醇溶液中，分散，获得混悬有沙丁胺醇的磷脂乙醇溶液，收 集表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇颗粒，干燥，然后对表面修饰后的沙丁胺醇颗粒微粉化处 理，即可获得表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇；或者包括如下步骤将平均粒径小于10微米的沙丁胺醇加入磷脂乙醇溶液中，分 散，获得混悬有沙丁胺醇的磷脂乙醇溶液，收集表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇颗粒，干燥， 即可获得表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇；所述混悬有沙丁胺醇的磷脂乙醇溶液中，磷脂的重量百分比含量为0. 0001-4%, 沙丁胺醇的重量百分比含量为1_40%。所述分散方法，包括剪切分散、研磨分散、球磨分散或常规的搅拌分散；所述微粉化处理方法为本领域公知的方法，采用如“超细气流粉碎技术的研究新 [湖南冶金，第34卷，第6期，42-46]文献公开的气流粉碎机粉碎。
即可获得沙丁胺醇平均粒径小于10微米的微粉化粉末，优选的为2 3微米； 所获得的磷脂表面修饰的沙丁胺醇，其微粉化后，磷脂所占比例为沙丁胺醇重量 0001-0. 3% ；
本发明所述的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂，以所述气雾剂总重量计， 001-3%重量百分比的所述的表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇； 优选的，包括如下重量百分比的组分 表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇 0. 001-3% 乙醇0-40%
抛射剂57-99.999%。
所述抛射剂选自四氟乙烷(HFA-134a)或七氟乙烷(HFA-227ea)中的一种以上。 进一步优选的，包括如下重量百分比的组分 表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇 0. 01-1% 乙醇1-15%
抛射剂余量。
所述抛射剂选自四氟乙烷(HFA-134a)或七氟乙烷(HFA-227ea)中的一种以上。 进一步优选的，包括如下重量百分比的组分 表面采用磷脂修饰的硫酸沙丁胺醇0. 001 %
HFA-22799.999%。
进一步优选的，包括如下重量百分比的组分 表面采用磷脂修饰的硫酸沙丁胺醇0. 15%
乙醇4.94%
HFA-134a余量。
进一步优选的，包括如下重量百分比的组分 表面采用磷脂修饰的盐酸左旋沙丁胺醇0. 99%
乙醇19.80%
HFA-134a余量。
进一步优选的，包括如下重量百分比的组分 表面采用磷脂修饰的盐酸左旋沙丁胺醇3. 0%
乙醇40.0%
HFA-134a33. 33%
HFA-22723.67%。
进一步优选的，所述的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂中，表面采用磷脂 修饰的沙丁胺醇的颗粒平均粒径为1 10微米。
本发明所述的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂的制备方法，包括如下步
将表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇、乙醇和抛射剂采用文献“气雾剂的研制及工业 化生产”[侯曙光，2008吸入制剂国际学术研讨会，104-116]的公开的一步法、二步法或冷罐法制备，即可获得所述气雾剂，为一种混悬型气雾剂。本发明所述的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂，可以用于治疗哮喘和慢性 阻塞性肺病，可以通过口腔吸入途径施加于需要治疗的患者，给药计量一般为3 6揿/ 天，具体可根据患者的年龄、病情等由医师决定。本发明的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂，修饰后磷脂含量极低，体外试 验证明，本发明的气雾剂，对于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病具有显著的治疗效果，且毒副作 用较小。由上述公开的技术方案可见，本发明的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂， 使用方便，采用表面活性剂为天然无毒的磷脂且含量极低，安全无刺激性，具有较大的临床 应用价值。
图1为实施例6的ACI测得的粒径分布图。图2为实施例6的NGI测定的粒径分布图。
具体实施例方式实施例1取0. 15mg卵磷脂于150g无水乙醇中，溶解后，加入IOOg颗粒平均粒径小于 10微米硫酸沙丁胺醇，搅拌分散10分钟，过滤去除溶剂及未吸附的磷脂，50°C干燥，，获 得100. OOOlg平均粒径为10微米的颗粒。其中，磷脂所占重量为硫酸沙丁胺醇重量的 0. 0001%。实施例2取5g大豆磷脂于790g无水乙醇中，溶解后，加入IOOg颗粒平均粒径小于10微米 硫酸沙丁胺醇，采用剪切机剪切分散5分钟，过滤去除溶剂及未吸附的磷脂，50°C干燥，气 流粉碎，获得100. 03g平均粒径为5微米的颗粒。其中，磷脂所占重量为硫酸沙丁胺醇重量 的 0. 03%。实施例3取0. 4g大豆磷脂于400g无水乙醇中，溶解后，加入IOOg盐酸左旋沙丁胺醇，球磨 20分钟，其它同实施例2，获得100. OOlg平均粒径为2微米的颗粒。其中，磷脂所占重量为 盐酸左旋沙丁胺醇重量的0. 001 %。实施例4取412. 5g氢化大豆磷脂于9900g无水乙醇中；溶解后，加入IOOg的盐酸左旋沙丁 胺醇，研磨30分钟，其它同实施例2，获得100. 3g平均粒径为3微米的颗粒。其中，磷脂所 占重量为盐酸左旋沙丁胺醇重量的0. 3%。实施例5取实施例1表面修饰的硫酸沙丁胺醇，按下述重量，采用“气雾剂的研制及工业化 生产”[侯曙光，2008吸入制剂国际学术研讨会，104-116]文献提供的两步法灌装，即得表面修饰的硫酸沙丁胺醇 0. 15mgHFA-22715. Ogo
实施例6取实施例2表面修饰的硫酸沙丁胺醇，采用“气雾剂的研制及工业化生产”[侯曙 光，2008吸入制剂国际学术研讨会，104-116]文献提供的一步法灌装，即得；配方表面修饰的硫酸沙丁胺醇24mg无水乙醇0.78gHFA-134a15. 0g。实施例7取实施例3表面修饰的盐酸左旋沙丁胺醇，采用“气雾剂的研制及工业化生 产”[侯曙光，2008吸入制剂国际学术研讨会，104-116]文献提供的冷罐法灌装，即得；配方表面修饰的盐酸左旋沙丁胺醇150mg无水乙醇3. OgHFA-134a12. 0g。实施例8取实施例4表面修饰的盐酸左旋沙丁胺醇，采用“气雾剂的研制及工业化生 产”[侯曙光，2008吸入制剂国际学术研讨会，104-116]文献提供的比一步法灌装，即得；配方组分重量(%)
表面修饰的盐酸左旋沙丁胺醇450mg3. 0
无水乙醇6. Og40. 0
HFA-134a5. Og33. 33
HFA-2273. 55g23. 67 实施例9TI粒径分布的测定细微粒子剂量(Fine Particle Fraction, FPF)作为衡量吸入制剂质量控制中一 个重要的参数，与制剂的疗效有着很大的相关性。在实施例样品5 8制备完成后，分别选 择10 20瓶样品，参照中国药典2005版，二部附录X H中收载的吸入气雾剂雾滴(粒) 分布测定法及仪器进行。以如下色谱条件，测定样品中的沙丁胺醇含量。流动相磷酸二氢钠溶液[取磷酸二氢钠11. 04g,加水溶解并稀释至1000ml，用磷 酸调节 PH 至 3. 10士0. 05]，波长:276nm，流速:lml/min，进样量:20μ 1 ；对照品溶液配制精密称取沙丁胺醇对照品适量，加水溶解，制成每ImL约含6ug 沙丁胺醇溶液，作为对照品溶液。样品溶液配制步骤如下以水为接受液，取气雾剂1罐，在试验温度至少放置1小 时，充分振摇，弃去数喷后，将驱动器插入橡胶接口内，开启真空泵，振摇铝罐5秒钟，将铝 罐插入驱动器上，立即喷射1次，计时，等待10秒钟；取下铝罐后，振摇铝罐5秒钟，重新插 入驱动器，喷射第2次；重复此过程，直至完成10或20次。在最后一次喷射后，取下驱动器 和铝罐，计时，等待5秒钟，拆除装置。用水洗涤驱动器；橡胶套口和喉部；喉管和一级分布 瓶；滤器、F接口及导入下部锥形瓶的导管内外壁及垫片凸出物的表面和第二级分布瓶(三角烧瓶)，各部分洗液定容至刻度，摇勻，精密量取20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图，按 外标法以峰面积计算，滤器、F接口及导入下部锥形瓶的导管内外壁及垫片凸出物的表面和 第二级分布瓶所收集药物量除以各部分收集药物的总和，即得样品的FPF值。所得数据结 果表1 表 1 实施例10在实施例样品5 8制备完成后，分别选择10 20瓶样品，参照美国和英国药典 采用 Andersen Cascade Impactor 测定样品的细微粒子分数(Fine Particle Fraction)色谱方法同实施例9试验环境相对湿度应为45%至55%。调节流速至28升/分。分别取本品2瓶， 在22士2°C至少放置1小时；充分振摇后，弃去4喷，用水冲洗阀门与驱动器，晾干，再弃去 2喷，开启真空泵，振摇5秒钟，将本品插入专用橡胶接口，立即喷射1次，取下铝罐及驱动 器后，振摇5秒钟，重新插入橡胶接口，喷射第2次，重复此过程，直至完成5次，最后一次喷 射后，等待1分钟，取下铝罐，关闭电源。用水洗涤橡皮接口和导管、撞击器各层、滤纸，各部 分洗液定容至刻度，摇勻，精密量取20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面 积计算，从撞击器第三层至滤纸所收集药物量除以各部分收集药物的总和，即得样品的FPF 值。所得数据结果表2、实施例6的粒径分布图见图1。表2 实施例11在实施例样品5 8制备完成后，分别选择10 20瓶样品，参照美国和英 国药典采用New Generation Impactor测定样品的测定样品的细微粒子分数(Fine ParticleFraction)。色谱方法同实施例9。试验环境相对湿度应为45%至55%。调节流速至30升/分。分别取本品2瓶， 在22 士 2 °C至少放置1小时；充分振摇后，弃去4喷，用水冲洗阀门与驱动器，晾干，再弃去2 喷，开启真空泵，振摇5秒钟，将本品插入专用橡胶接口，立即喷射1次，取下铝罐及驱动器 后，振摇5秒钟，重新插入橡胶接口，喷射第2次，重复此过程，直至完成5次，最后一次喷射 后，等待1分钟，取下铝罐，关闭电源。用水洗涤橡皮接口和导管；撞击器各沉积杯；滤纸，各 部分洗液定容至刻度，摇勻，精密量取20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰 面积计算，从撞击器第四沉积杯至MOC所收集药物量除以各部分收集药物的总和，即得样品的FPF值。所得数据结果表3、实施例6粒径分布图见图2。表3 实施例12对本发明的沙丁胺醇定量吸入气雾剂进行了刺激性试验如下A试验样品实施例6将家兔清醒状态下，直接用沙丁胺醇MDI或同法配制的辅料(相同容积)将药物 直接喷入家兔气道，喷入时需与家兔吸气过程同步。每只兔子给予沙丁胺醇MDI或辅料，每 天一次，每次4揿，连续7天。观察时间为给药后0d, Id, 2d，3d，4d，5d，6d，7d，并在d0，d3， d7称体重。于末次给药24h后解剖家兔；解剖时，取出每组每只家兔的肺和气管，肉眼观察 各组肺组织表面有无出血点、炎症性脓肿；气管粘膜有无充血、红肿等现象。取出肺脏和气 管后，用10%的福尔马林15ml注入气管，结扎，并用10%福尔马林液固定5-7d。石蜡包埋、 切片5 μ m，经脱蜡、逐级酒精脱水，HE染色；上镜观察病理组织学变化并摄影。试验结果1 一般观察呼吸系统给药后未见咳嗽、喷嚏、流涎、流鼻涕、流泪，呼吸平稳。神经系统行为、动作等未见异常。胃肠系统给药后未见腹泻、便泌、腹部胀气。大便成形。皮毛给药后未见竖毛、皮疹、皮毛发红、松弛有皱褶等。黏膜给药后未见结膜、口腔黏膜有分泌物、充血、流血、紫绀、黄疸。眼给药后未见眼脸上脸下垂，眼球突出、震颤和混浊。体重见表3，多次给药，给药前与给药后沙丁胺醇MDI组和辅料组相比无显著性差异。表3、多次给药的体重观察(n = 5，i±SD) t-test检验，与辅料组比较P > 0. 052解剖肉眼病理观察于末次给药24h后处死动物，取出气管和肺观察，各组肺组织表面未见有明显出 血点、炎症性脓肿；也未见气管粘膜有充血、红肿等现象。
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3病理切片结果显示未见明显的与药物相关变化。试验结论沙丁胺醇MDI多次局部吸入给药未见局部刺激性反应。沙丁胺醇MDI和辅料组间 比较无明显差异。B试验样品实施例7在大鼠清醒状态下，直接用沙丁胺醇MDI或同法配制的辅料(相同容积)，将药物 直接喷入大鼠气道，喷入时需与大鼠吸气过程同步。每只大鼠给予沙丁胺醇MDI或辅料，每 天一次，每次2揿，连续7天。观察时间为给药后0d, Id, 2d，3d，4d，5d，6d，7d，并在d0，d3， d7称体重。多次给药组于末次给药24h后解剖大鼠；解剖时，取出每组每只大鼠的肺和气管， 肉眼观察各组肺组织表面有无出血点、炎症性脓肿；气管粘膜有无充血、红肿等现象。多次 给药组取出的肺脏和气管用10%的福尔马林2ml注入气管，结扎气管，以10%福尔马林液 固定5-7d。石蜡包埋、切片5 μ m,经脱蜡、逐级酒精脱水，HE染色；上镜观察病理组织学变 化并摄影。试验结果1 一般观察呼吸系统给药后未见咳嗽、喷嚏、流涎、流鼻涕、流泪，呼吸平稳。神经系统行为、动作等未见异常。胃肠系统给药后未见腹泻、便泌、腹部胀气。大便成形。皮毛给药后未见竖毛、皮疹、皮毛发红、松弛有皱褶等。黏膜假手术组，沙丁胺醇MDI组和辅料组各组都有小部分大鼠给药前，因为开口 腔的刺激及操作者的熟练程度，导致鼻腔粘膜有血。未见口腔黏膜有分泌物、充血、流血、紫 绀、黄疸。眼给药后未见眼脸上脸下垂，眼球突出、震颤和混浊。体重见表4，多次给药，给药前与给药后沙丁胺醇MDI组和辅料组相比无显著性 差异(P > 0. 05)。表4、多次给药试验的体重观察(n = 10,x±SD ) t-test 检验，与 A 组比较 *P < 0. 05，**P < 0· 01。2解剖肉眼病理观察于末次给药24h后处死动物，取出气管和肺观察，各组肺组织表面未见有明显出血点、炎症性脓肿；也未见气管粘膜有充血、红肿等现象。3病理切片结果显示未见明显的与药物相关变化。试验结论沙丁胺醇MDI多次给大鼠局部吸入给药未见局部刺激性反应。沙丁胺醇MDI和辅 料组间比较无明显差异。实施例13最大给药量试验对本发明的沙丁胺醇定量吸入气雾剂进行了最大给药量试验如下样品实施例6在大鼠清醒状态下，直接用沙丁胺醇MDI或同法配制的辅料(相同容积)将药物 直接喷入大鼠气道，喷入时需与大鼠吸气过程同步。每只大鼠给予辅料和沙丁胺醇MDI — 日内分4次(每次3揿，每次间隔2h)，并连续观察7天内本品对大鼠的不良反应和死亡率。观察时间为给药后0(1，1(1，2(1，3(1，4(1，5(1，6(1，7(1，8(1，并在(10，d4，d8称体重。赋形剂组和药物组于给药8d后处死动物，解剖大鼠，取出全部内脏，观察脏器组 织表面有无炎症性脓肿、出血和坏死。取出的肺脏和气管用10%的福尔马林2ml注入气管， 结扎气管，以10%福尔马林液固定5-7d。每组取6只大鼠的肺组织石蜡包埋、切片5 μ m，经 脱蜡、逐级酒精脱水，HE染色；上镜观察病理组织学变化并摄影。试验结果1 一般观察呼吸系统给药后未见咳嗽、喷嚏、流涎、流鼻涕、流泪，呼吸平稳。神经系统行为、动作等未见异常。胃肠系统给药后未见腹泻、便泌、腹部胀气。大便成形。皮毛给药后未见竖毛、皮疹、皮毛发红、松弛有皱褶等。黏膜未见结膜、口腔黏膜有分泌物、充血、流血、紫绀、黄疸。眼给药后未见眼脸上脸下垂，眼球突出、震颤和混浊。体重见表5，多次给药，给药前与给药后沙丁胺醇MDI组和辅料组相比无显著性 差异(P > 0. 05)。表5、最大给药试验的体重观察(n = 14,x±SD) t-test检验，与辅料组比较P > 0. 052解剖肉眼病理观察于末次给药24h后处死动物，取出气管和肺观察，各组肺组织表面未见有明显出 血点、炎症性脓肿；也未见气管粘膜有充血、红肿等现象。3病理切片结果显示未见明显的与药物相关变化。
试验结论沙丁胺醇MDI最大给药量未见毒性反应。沙丁胺醇MDI和辅料组间比较无明显差异。
权利要求
一种表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇，其特征在于，磷脂所占重量为沙丁胺醇重量的0.0001 0.3％。
2.根据权利要求1所述的表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇，其特征在于，所述沙丁胺醇 为硫酸沙丁胺醇或盐酸左旋沙丁胺醇。
3.根据权利要求1或2所述的表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇，其特征在于，所述磷脂包 括天然磷脂、合成磷脂或氢化磷脂中的一种以上。
4.制备权利要求1、2或3所述的表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇的方法，其特征在于，包 括如下步骤将沙丁胺醇加入磷脂乙醇溶液中，分散，获得混悬有沙丁胺醇的磷脂乙醇溶液，收集表 面采用磷脂修饰的沙丁胺醇颗粒，干燥，然后对表面修饰后的沙丁胺醇颗粒微粉化处理，即 可获得表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇；或者包括如下步骤将平均粒径小于10微米的沙丁胺醇加入磷脂乙醇溶液中，分散， 获得混悬有沙丁胺醇的磷脂乙醇溶液，收集表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇颗粒，干燥，即可 获得表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述混悬有沙丁胺醇的磷脂乙醇溶液中， 磷脂的重量百分比含量为0. 0001-4%，沙丁胺醇的重量百分比含量为1-40%。
6.一种表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂，其特征在于，以所述气雾剂总重量计， 含有0. 001-3%重量百分比的权利要求1、2或3所述的表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇。
7.根据权利要求5所述的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂，其特征在于，如下 重量百分比的组分表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇 0. 001-3% 乙醇0-40%抛射剂57-99.999%。
8.根据权利要求5所述的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂，其特征在于，包括 如下重量百分比的组分表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇 0. 01-1% 乙醇1-15%抛射剂余量。
9.根据权利要求5所述的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂，其特征在于，包括 如下重量百分比的组分表面采用磷脂修饰的硫酸沙丁胺醇 0.001 % HFA-22799.999%。
10.根据权利要求5所述的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂，其特征在于，包括 如下重量百分比的组分表面采用磷脂修饰的硫酸沙丁胺醇 0. 15% 乙醇4.94%HFA-134a余量。
11.根据权利要求5所述的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂，其特征在于，包括 如下重量百分比的组分表面采用磷脂修饰的盐酸左旋沙丁胺醇 0. 99% 乙醇19.80%HFA-134a余量。
12.根据权利要求5所述的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂，其特征在于，包括 如下重量百分比的组分表面采用磷脂修饰的盐酸左旋沙丁胺醇 3. 0% 乙醇40.0%HFA-134a33. 33%HFA-22723.67%。
13.根据权利要求5所述的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂，其特征在于，所述 表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇的颗粒平均粒径为1 10微米。
14.根据权利要求7或8所述的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂，其特征在于， 所述抛射剂选自四氟乙烷(HFA-134a)或七氟乙烷(HFA-227ea)中的一种以上。
全文摘要
本发明公开了一种表面修饰的沙丁胺醇混悬型非氟利昂吸入气雾剂及制法，所述表面修饰的沙丁胺醇混悬型非氟利昂吸入气雾剂，以所述气雾剂总重量计，含有0.001-3％重量百分比的表面采用磷脂修饰的沙丁胺醇。本发明的表面修饰的沙丁胺醇混悬型吸入气雾剂，使用方便，采用表面活性剂为天然无毒的磷脂且含量极低，安全无刺激性，具有较大的临床应用价值。
文档编号A61K9/12GK101889993SQ200910051538
公开日2010年11月24日 申请日期2009年5月19日 优先权日2009年5月19日
发明者邓万定, 金方 申请人:扬州市三药制药有限公司;上海医药工业研究院