专利名称：一种多碘苯环化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体地说，涉及一种新的多碘苯环类化合物及其制备 方法和应用。在X线造影剂中，经肾排泄的水溶性碘造影剂是当前应用最为广泛的造影剂。X线 造影剂的发展，大致可以分为初期的碘造影剂、离子型造影剂和非离子型造影剂。所谓非离子型造影剂，是指该类造影剂在溶液中不电离。它是通过将离子型造影 剂苯环上的羧基与含多羟基的胺反应生成酰胺，一方面使造影剂在水溶液中不电离，另一 方面，由于多羟基的引入，大大增加了造影剂的水溶性，阿米派克(Amipaque)是在甲泛影 酰胺上引入一个葡萄糖基。它的渗透压接近于人体血浆渗透压，粘稠度低，毒性也较低，但 由于其不能耐受高温灭菌，因此不能制成注射液使用，只能制成冷冻干燥粉，给临床使用带 来很多不便。1977年意大利博莱科(Bracco)的碘帕醇(Iopamidol)、1979年挪威奈科明 (Nycomed imaging AS)公司的碘海醇(Iohexol)、1982 年德国先灵药厂(Schering AG)的 碘普罗胺(Iopromide)、1982年美国万灵科医药公司的碘氟醇(Ioversol)和1995年美国 Cooking造影剂公司与日本中外制药联合推出的碘昔兰(Ioxilan)相继上市。 由于这类非离子型造影剂化学性质稳定，可以耐受高温消毒，故可以制成溶液供 临床直接使用。但临床应用都存在这样或那样的缺点，或毒性或高渗或粘度偏大等。在这之后，又有许多学者对三碘苯环为母核的化合物进行了大量的化学结构改
背景技术：
造，合成了许多衍生物，这主要是以5位的(酰)氨基上引进各种取代基(包括杂环类取代 基)，但它们的应用性能都没有明显的突破，相反，倒是由于侧链的增加，其水溶性受到一定 程度的影响，毒副反应也增大，同时生产成本也增加，因此未能推广到临床应用。近年来，Petta等探索研究了四碘苯环类非离子型X线造影剂，Priebe等研制了另 一类全新结构的多烯多碘类型非离子型X线造影剂。由于分子内含有四个碘原子，在相同 碘含量(即单位体积内的碘含量相同)时，溶液中分子(粒子)数仅是三碘苯环类的四分 之三，因此对于降低渗透压和提高造影密度，起到了积极作用。同时该类造影剂的生产成本 与单环三碘苯环类造影剂相当，甚至更低，因此，该类化合物有可能成为新型的非离子型X 线造影剂。但由于化学结构的差异，导致分子内亲水性羟基难以完全有效的屏蔽疏水性的 碘苯(或碘烯)基团，其临床应用性能并不理想，目前仅仅停留在研究阶段。1995年美国FDA批准了由美国Cooking造影剂公司和日本中外制药进行制剂 和临床开发的碘昔兰(Ioxilan)。值得注意的是化学结构上碘昔兰与其它临床上使用的 非离子型造影剂有明显的区别，即该造影剂苯环上3、5位的侧链是不对称的，相比碘海醇 (Iohexol)在侧链少了一个羟基的同时，粘度更低，在注射后的副反应之一心室纤维性颤动 以及血管疼痛等是目前临床使用的非离子型造影剂中最低的。理想的(即生物惰性)尿排型造影剂应适应CT技术的快速发展和临床使用要求。 作为理想的含碘非离子造影剂应具备如下特性(1)造影成分含量高(即碘的含量要高)； ⑵合成简单纯度高；⑶体内外稳定性好；⑷具有无限水溶性；(5)粘稠度低；(6)无生物 活性。已知的技术显示，在引入侧链羟基、增强造影化合物水溶性的同时，也使造影化合 物的渗透压和粘稠度进一步增大，在不影响造影化合物稳定性、水溶性等的同时，通过对化 合物结构的进一步修饰和改造，进一步增强造影效果，降低化合物临床使用时的不良反应 和毒副作用。因此，设计、合成和开发新的/改进的2，4，6-三碘-1，3-苯二酰胺的衍生物，作为 X-ray造影诊断试剂，进一步增加药物分子中碘的含量和降低渗透压及粘度，这对达到增强 造影效果，降低不良反应和毒副作用、增强安全性、有效性和改善临床用药的结构都具有非 常重要的现实意义。
发明内容
发明人在对多碘苯环化合物做进一步修饰改进的时候发现，不仅对1、3位羧基所 引入的侧链增溶基团可以作出必要的改进，而且在5位引入多亚甲基含氮杂环化合物，可 以明显的减少羟基的数目，而不降低化合物的水溶性。因此，本发明的首要目的就在于提供一种新的多碘苯环化合物。本发明的第二个目的在于，提供所述多碘苯环化合物的制备方法。本发明的还有一个目的在于，提供所述多碘苯环化合物的应用。本发明的多碘苯环化合物具有通式(I)所示的结构
其中
n为1 4的任一整数 R1禾口 R3选自
(I) 6个羟基，且都具有R2 和 R4 选自—H，_CH3。根据本发明，基团R1和R3可以相同或不同。根据本发明，基团R2和R4也可以相同或不同。本发明的通式(I)所示化合物的分子量在700 1000 ；根据本发明，通式(I)的化合物的每个单聚单元都具有2 1 3个叔氮原子，优选的是具有1个或3个叔氮原子。本发明的通式(I)所示化合物，可以通过以下方法制备1)以5-氨基_2，4，6_三碘-1，3-间苯二甲酸II为原料，在酰氯化试剂如氯化亚 砜的存在下，得到5-氨基_2，4，6_三碘-1，3-间苯二甲酰氯III ；2) 5-氨基-2，4，6-三碘_1，3_间苯二甲酰氯III在低温下与对应的侧链酰氯反应 生成酰胺，或者与对应的侧链羧酸在氯化亚砜的存在下反应生成酰胺；3) 5-氨基-2，4，6-三碘_1，3-间苯二甲酰氯III在碱性低温下，和对应的氨基醇 类发生胺解反应得到对应的化合物V，该化合物一般无需分离，直接参与下一步反应；4)化合物V于碱性低温条件下与对应的氨基醇发生进一步的胺解反应得到化合 物VI ；5)化合物VI在碱性条件下，发生自身的缩合成环反应得到化合物I。 根据本发明，所述步骤5)中的碱性环境使用氢氧化钠、氢氧化钾、碱土金属或其 混合物形成，所述碱土金属优选氢氧化钙。本发明的通式(I)所示化合物可以用作非离子型造影剂。本发明的多碘苯环化合物具有低毒性、高化学稳定性、易于化学合成，化合物的浓 水溶液具有低粘度和低渗透压，非常适合作为非离子造影剂应用于临床。
图1为本发明的多碘苯环化合物经碱性及加热处理前后的HPLC分析图谱，其中A 为处理前，B为处理后。图2为本发明的毕格犬小肠CT造影的照片，其中A为纯水平扫照片，B为纯水增 强扫描照片，C为实施例1获得的多碘苯环化合物的平扫照片，D为实施例1获得的多碘苯 环化合物的增强扫描照片。
具体实施例方式以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本 发明而非用于限定本发明的范围。一、制备实施例实施例丄、5-(3-氧代吗啉)-N，N，-双(2，3_羟丙基)_2，4，6_三碘-1，3_间苯二 甲酰胺的制备1. 1、5_氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备 1000ml 三口 反应器中加入 134. 4g(0. 24mol) 5_ 氨基 _2，4，6_ 三碘-1,3-间苯二 甲酸、600ml甲苯、lml DMF，搅拌形成悬浮溶液。升温至60°C，缓慢加入108ml氯化亚砜，缓 慢升温至75 80°C，保温反应8小时(TLC控制反应终点PE EA = 2 1)，减压蒸馏。 所得的固体用1500ml乙酸乙酯溶解，所得的有机溶液依次用饱和碳酸钠300ml洗涤3次， 饱和食盐水300ml洗涤3次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏，60°C干燥得浅黄色固 体 140. 6g，收率 98. 5%，水份含量 1. 1%, HPLC 纯度 98. 4%，色谱柱 YMC AA12S05-1546WT, 150*4. 6mml. D, S_5 u m,面积归一法。1.2、5-(2_氯乙氧基乙酰)胺基_2，4，6_三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备 在250ml 三 口反应烧瓶中，加入 14. lg (0. 0236mol) 5_ 氨基 _2，4，6_ 三碘-1， 3_间苯二甲酰氯、60ml 2-氯乙氧基乙酸，lml DMF，升温至60°C，保温条件下滴加 6ml (0. 0730mol)氯化亚砜，滴毕，于65 80°C保温搅拌反应3小时(TLC监控反应，条件 PE EA = 2 1)，至反应结束。冷却至室温，加入冰水1120ml析出固体，过滤，滤饼用 200ml*2水洗涤，50°C干燥得类白色固体14. 6g，收率86. 7%，HPLC纯度95%，色谱柱YMC AA12S05-1546WT, 150*4. 6mml. D, S_5 u m,面积归一法。1.3、5-(2_氯乙氧基乙酰)胺基_N，N，_双(2，3_羟丙基)_2，4，6_三碘-1，3_间
苯二甲酰胺的制备 于三口反应烧瓶中，加入5-(2_氯乙氧基乙酰)胺基_2，4，6_三碘-1，3_间苯二 甲酰氯(0.0230mol)、30ml DMF，搅拌形成透明澄清的溶液，再加入4. 6g (0. 0434mol)无水 碳酸钠。冷却至0°C以下，滴加3-氨基-1，2_丙二醇溶于DMF(m/m = 1 2)中形成的溶 液15. lg(0. 165mol)，滴加完毕，维持0°C保温搅拌1小时后，撤除外浴，控制室温反应24小 时，TLC监控反应(展开剂条件EA MeOH = 2 1)至反应结束。后处理分为三种方法来 进行。
后处理方法一过滤，滤饼用10ml DMF洗涤，合并滤液，加水30ml，继续加乙酸乙 酯150ml，溶液变浑浊，搅拌析出固体。过滤，滤饼用无水乙醇20ml*2洗涤，真空干燥得白色固体16. 7g，收率88 %。 TLC板层分析为一点(TLC条件EA MeOH =1 2)，HPLC纯度98. 5 %，色谱柱 YMCAA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S_5 u m,面积归一法。后处理方法二 过滤，滤饼用10ml DMF洗涤，合并滤液，控制温度不超过90°C减压 蒸馏除DMF，残留物用甲醇45ml和水25ml混合溶剂溶解，于50°C加10%氢氧化钠调pH稳 定在10. 5 11后，加盐酸调pHl. 0，搅拌析出固体。过滤，滤饼用无水乙醇20ml*2洗涤，真空干燥得白色固体16. 2g，收率96 %。 TLC板层分析为一点(TLC条件EA MeOH =1 2)。HPLC纯度98. 6 %，色谱柱 YMCAA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S_5 u m,面积归一法。 后处理方法三
蒸馏除DMF，残留物用:过滤，滤饼用10ml DMF洗涤，合并滤液，控制温度不超过90°C减压 氯甲烷结晶，真空干燥得白色固体15. 5g，收率92%。TLC板层分析
为一点(TLC 条件 EA MeOH = 1:2)。HPLC 纯度 98. 1 %，色谱柱 YMCAA12S05-2546WT， 250*4. 6mml. D, S_5 u m,面积归一法。1.4、5-(3-氧代吗啉)_队N，-双(2，3_羟丙基)_2，4，6_三碘-1，3_间苯二甲酰
胺的制备 将 7.4g(0.009mol)5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基 _N，N，-双(2，3_ 羟丙基)_2， 4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺悬浮于20ml水中，加热至80°C，保温下加入2N氢氧化钠 (0. 009mol)和0. 5g氢氧化钙(0. 006mol)，保温反应30分钟后，TLC监控反应结束(TLC条 件乙酸乙酯甲醇=2 1，外加甲酸)，冷却至室温，用冰乙酸将反应终止，过滤，将滤液依 次通过732型阳离子交换树脂和717型阴离子交换树脂，用去离子水洗涤，将所得滤液减 压蒸馏至干，加入无水乙醇，再减压蒸馏除溶剂。所得固体用甲醇_异丙醇重结晶，于50°C 真空干燥所得白色固体6. 2g，收率88%。HPLC纯度99. 2%，色谱柱YMC AA12S05-2546WT,250*4. 6mml. D, S-5 μ m,面积归一法。实施例2、5_ (4-氧代恶唑啉-3-基)-N, N，-双(2，3_羟丙基)_2，4，6_三碘-1， 3_间苯二甲酰胺的制备2. 1、5_氨基-2，4，6_三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备按实施例1的步骤1. 1所述方法制备。2. 2、5-(2_氯甲氧基乙酰)胺基_2，4，6_三碘_1，3-间苯二甲酰氯的制备 在250ml 三 口反应烧瓶中，加入 14. Ig (0. 0236mol) 5_ 氨基 _2，4，6_ 三碘-1， 3_间苯二甲酰氯、2-氯甲氧基乙酸40ml，喹啉0. 2ml，升温至60°C，保温条件下滴加 6ml (0. 073mol)氯化亚砜，滴毕，于65 80 °C保温搅拌反应3小时(TLC监控反应，条 件PE EA = 2 1)，反应结束。冷至室温，加入冰水120ml析晶，过滤，滤饼用30ml*2 水洗涤，50 °C真空干燥得类白色固体15. 2g，收率92 %。HPLC纯度96. 7 %，色谱柱YMC AA12S05-1546WT, 150*4. 6mml. D, S-5 μ m,面积归一法。2. 3、5-(2_氯甲氧基乙酰)胺基_N，N，_双(2，3_羟丙基)_2，4，6_三碘-1，3_间 苯二甲酰胺的制备于反应瓶中，加入5-(2-氯甲氧基乙酰)胺基_2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯 (0. 0230mol)、30ml DMF，再加入 4. 6g(0. 0434mol)无水碳酸钠。 冷却至0°C以下，滴加3-氨基-1，2-丙二醇溶于DMF (m/m =1:2)中形成的溶液 15g (0. 165mol)，滴加完毕，维持0°C保温搅拌1小时后，撤除外浴，室温反应24小时，TLC监 控反应(展开剂条件EA MeOH = 2 1)至结束。过滤，滤饼用30ml DMF洗涤，合并滤液，加水30ml，继续加乙酸乙酯150ml，溶液变 浑浊，搅拌析出固体。过滤，滤饼用无水乙醇20ml*2洗涤，真空干燥得白色固体16. 7g，收率89 %。 TLC板层分析为一点(TLC条件EA MeOH =1 2)，HPLC纯度98. 7 %，色谱柱 YMCAA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S-5 μ m,面积归一法。2. 4、5_ (4-氧代恶唑啉-3-基)-N，N，-双(2，3_ 羟丙基)_2，4，6_ 三碘-1，3_ 间 苯二甲酰胺的制备
将5-(2-氯甲氧基乙酰)胺基-N，N，_双(2，3_羟丙基)_2，4，6_三碘-1，3_间苯 二甲酰胺0. 009mol悬浮于20ml水中，加热至80°C，保温下加入2N氢氧化钠(0. 009mol)和 0. 5g氢氧化钙(0. 0065mol)，保温反应30分钟后，TLC监控反应结束(TLC条件乙酸乙酯 甲醇=2 1，外加甲酸)，冷却至室温，用冰乙酸将反应终止，过滤，将滤液依次通过732型 阳离子交换树脂和717型阴离子交换树脂，用去离子水洗涤，将所得滤液减压蒸馏至干，加 入无水乙醇，再减压蒸馏除溶剂。所得固体用甲醇-异丙醇重结晶，于50°C真空干燥得白色 固体 5. 0g,收率 71.2%。HPLC 纯度 99. 0 %，色谱柱 YMC AA12S05-2546WT，250*4. 6mml. D,
5-5iim，面积归一法。实施例3、5-(3-氧代-「1,41氧代氮杂烷_4_基)_N，N，_双(2，3-羟丙基)_2，4，
6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备3. 1、5_氨基_2，4，6_三碘-1，3_间苯二甲酰氯的制备按实施例中步骤1. 1所述方法制备。3.2、5-(2_氯丙氧基乙酰)胺基_2，4，6_三碘_1，3-间苯二甲酰氯的制备 在反应瓶中，加入14. lg(0. 0236mol)5-氨基_2，4，6_三碘-1，3-间苯二甲酰氯， 30ml DMF, 3ml三乙胺，冷至0°C，保温下滴加2-氯丙氧基乙酰氯0. 2mol，滴毕，于0°C保温 搅拌反应3小时后，再于室温搅拌反应20小时(TLC条件PE EA = 2 1)，TLC跟踪至反 应结束。冷却至室温25°C，加入冰水120ml析出固体，过滤，滤饼用30ml*2水洗涤，50°C真 空干燥得类白色固体12. 2g，收率70. 8%。HPLC纯度95%，色谱柱YMC AA12S05-1546WT, 150*4. 6mml. D, S_5 u m,面积归一法。3. 3、5-(2_氯丙氧基乙酰)胺基_N，N，_双(2，3_羟丙基)_2，4，6_三碘-1，3_间
苯二甲酰胺的制备 于反应瓶中，加入5-(2-氯丙氧基乙酰)胺基_2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯 0. 0230mol、DMF 30ml，搅拌形成溶液，加入4. 6g(0. 0434mol)无水碳酸钠。冷却至0°C以下，滴加3-氨基-1，2-丙二醇溶于DMF(m/m = 1 2)中形成的溶 液15g(0. 165mOl)，0°C保温搅拌1小时后，撤除外浴，控制室温反应24小时，TLC监控反应 (展开剂条件EA MeOH = 2 1)至反应结束。过滤，滤饼用30ml DMF洗涤，合并滤液，加水30ml，形成透明澄清溶液，继续加乙 酸乙酯150ml，搅拌过夜。过滤，滤饼用无水乙醇20ml*2洗涤，真空干燥得白色固体13. 7g，收率70. 9 %。 TLC板层分析为一点(TLC条件EA MeOH =1 2)，HPLC纯度94. 8 %，色谱柱 YMCAA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S-5 μ m,面积归一法。3.4、5-(3_氧代-[1，4]氧代氮杂烷 _4_ 基)-N，N，-双(2，3_ 羟丙基)_2，4，6_ 三
碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备 将5-(2-氯丙氧基乙酰)胺基-N，N，-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯 二甲酰胺0. 009mol悬浮于20ml水中，加热至80°C，保温下加入2N氢氧化钠(0. 009mol)和 0. 5g氢氧化钙(0. 0065mol)，保温反应45分钟后，TLC监控反应结束(TLC条件乙酸乙酯 甲醇=2 1，外加甲酸)，冷却至室温，用冰乙酸将反应终止，过滤，将滤液依次通过732型 阳离子交换树脂和717型阴离子交换树脂，用去离子水洗涤，将所得滤液减压蒸馏至干，加 入无水乙醇，再减压蒸馏除溶剂。所得固体用甲醇-异丙醇重结晶，于50°C真空干燥所得白 色固体 4. 2g,收率 58%。HPLC 纯度 95. 2%，色谱柱 YMC AA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S-5 μ m，面积归一法。
实施例4、5-(3-氧代 ~[1,4]oxazocan-4-基)~N,N，-双(2，3_羟丙基)_2，4，6_三 碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备4. 1、5-(2_氯丁氧基乙酰)胺基_2，4，6_三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备 三口反应瓶中，加入14. lg(0. 0236mol)5_氨基_2，4，6_三碘-1，3-间苯二甲酰 氯，30ml DMF，5ml三乙胺，冷至0°C，滴加2-氯丁氧基乙酰氯0. 19mol，滴毕，于5 10°C 保温搅拌反应3小时后，再缓慢升温至室温反应20小时(TLC监控反应，条件PE EA = 2 1)，至反应结束。加入冰水120ml析出固体，过滤，滤饼用30ml*2水洗涤，50°C真空 干燥得类白色固体13. 2g，收率75. 2%。HPLC纯度95. 3%，色谱柱YMC AA12S05-1546WT, 150*4. 6mml. D, S_5 u m,面积归一法。4. 2、5_(2_氯丁氧基乙酰)胺基_N，N，_双(2，3_羟丙基)_2，4，6_三碘-1，3_间
苯二甲酰胺的制备 于反应瓶中，加入5-(2-氯丁氧基乙酰)胺基_2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯 0. 0230mol、DMF 30ml，搅拌形成溶液，加入4. 6g(0. 0434mol)无水碳酸钠。冷却至0°C，滴加3-氨基-1，2_丙二醇溶于DMF(m/m = 1 2)中形成的溶液 15g(0. 165mOl)，0°C保温搅拌1小时后，撤除外浴，控制室温反应24小时，TLC监控反应(展 开剂条件EA MeOH = 2 1)至反应结束。过滤，滤液加水30ml，继续加乙酸乙酯150ml，搅拌过夜。过滤，滤饼用无水乙醇30ml*2洗涤，真空干燥得白色固体11. 4g，收率58 %。TLC板层分析为一点(TLC条件EA MeOH = 2 3)，HPLC纯度93. 4 %，色谱柱YMC AA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S-5 μ m,面积归一法。4. 3、5-(3-氧代-[l，4]oxazocan-4-基)-N，N，-双(2，3_ 羟丙基)_2，4，6_ 三
碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备 将5-(2_氯丁氧基乙酰)胺基-N，N，_双(2，3_羟丙基)-2，4，6_三碘-1，3-间苯 二甲酰胺0. 009mol悬浮于20ml水中，加热至80°C，保温下加入5ml2N氢氧化钠(0. 009mol) 和0. 5g氢氧化钙(0. 0065mol)，保温反应30分钟后，TLC监控反应结束(TLC条件乙酸乙 酯甲醇=3 2，外加甲酸)，冷却至室温，用冰乙酸将反应终止，过滤，将滤液依次通过 732型阳离子交换树脂和717型阴离子交换树脂，用去离子水洗涤，将所得滤液减压蒸馏至 干，加入无水乙醇，再减压蒸馏除溶剂。所得固体用甲醇-异丙醇重结晶，于50°C真空干燥 所得白色或类白色固体2. 8g，收率38%。HPLC纯度93. 6%，色谱柱YMC AA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S-5 μ m,面积归一法。实施例5、5- (3-氧代吗啉)-N- (2，3_羟丙基)-N，- (2_羟乙基)_2，4，6_三碘-I， 3-间苯二甲酰胺的制备5. 1、5-(2_氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6_三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备按照实施例中步骤1. 1和1. 2的方法制备。5. 2、5-(2_氯乙氧基乙酰)胺基-N-(2，3-羟丙基)-N，_(2_羟乙基)_2，4，6_三
碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备 于三口反应烧瓶中，加入5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基_2，4，6_三碘-1，3_苯二甲 酰氯0. 0230mol、DMF 30ml，搅拌形成溶液，再加入5ml三乙胺。冷却至0 °C以下，滴加氨基乙醇溶于DMF(m/m =1 2)中形成的溶液 2. 0g(0. Ollmol)，维持0°C保温搅拌1小时后，升温至5 10°C反应6 8小时，TLC监控 反应(展开剂条件EA MeOH = 2 1)，冷却至5°C以下，滴加3-氨基-1，2-丙二醇溶于 DMF(m/m = 1 2)中形成的溶液 3. 8g(0. 014mol)。过滤，滤液加水30ml，继续加乙酸乙酯150ml，搅拌过夜。过滤，滤饼用无水乙醇150ml*2洗涤，真空干燥得白色固体8. 6g，收率47%。 TLC板层分析为一点(TLC条件EA MeOH =1 2)，HPLC纯度94. 6 %，色谱柱 YMCAA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S_5 u m,面积归一法。5. 3,5- (3-氧代吗啉)-N- (2，3_ 羟丙基)-N，- (2-羟乙基)_2，4，6-三碘-1，3-间
苯二甲酰胺的制备 将7.9g(0.01mol)5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基_N_ (2，3-羟丙基)-N，_(2_羟乙 基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺悬浮于30ml水中，加热至80°C，保温下加入2N氢氧化 钠(0. Olmol)和0. 5g氢氧化钙(0. 0065mol)，保温反应30分钟后，TLC监控反应结束(TLC 条件乙酸乙酯甲醇=2 1，外加甲酸)，冷却至室温，用冰乙酸将反应终止，过滤，将滤液 依次通过732型阳离子交换树脂和717型阴离子交换树脂，用去离子水洗涤，将所得滤液减 压蒸馏至干，加入无水乙醇，再减压蒸馏除溶剂。所得固体用甲醇-异丙醇重结晶，于50°C 真空干燥所得白色固体7. 0g，收率92%。HPLC纯度97. 3%，色谱柱YMC AA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S_5 u m,面积归一法。实施例6、5- (3-氧代吗啉)-N- (2，3，4-羟丁基)-N，- (2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1， 3_间苯二甲酰胺的制备6. 1、5-(2_氯乙氧基乙酰)胺基_2，4，6_三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备按照实施例1中步骤1. 1和1. 2的方法制备。6.2,5- (2-氯乙氧基乙酰)胺基-N- (2，3，4-羟丁基)-N，- (2-羟乙基)-2，4，6-三
15碘-1，3_间苯二甲酰胺的制备
按照实施例5中步骤5. 2的方法制备，收率36%。TLC板层分析为一点(TLC条件 EA MeOH = 1 2)，HPLC 纯度 94%，色谱柱 YMC AA12S05-2546WT，250*4. 6mml. D，S_5 ii m，
面积归一法。6. 3、5- (3-氧代吗啉)-N- (2，3，4-羟丁基)-N，- (2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，
3_间苯二甲酰胺的制备 按照实施例5中步骤5. 3的方法制备，收率78%。HPLC纯度97. 6%，色谱柱YMC AA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S_5 u m,面积归一法。实施例7、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-N_(2，3-羟丙基)-N_甲基_N’ _(2_羟乙 基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备7. 1、5-(2_氯乙氧基乙酰)胺基_2，4，6_三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备按照实施例1中步骤1. 1和1. 2的方法制备。7.2、5-(2_氯乙氧基乙酰)胺基-N_(2，3，4-羟丁基)-N_甲基_N’ _(2_羟乙 基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备 按照实施例5中步骤5. 2的方法制备，收率32%。TLC板层分析为一点(TLC条 件 EA MeOH = 1 2)，HPLC 纯度 93. 6 %，色谱柱 YMC AA12S05-2546WT，250*4. 6mml. D， S-5iim，面积归一法。
7. 3、5_(3-氧代吗啉)-N-(2，3，4-羟丁基)-N-甲基-N，-(2_ 羟乙基)_2，4，6_ 三
碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备 按照实施例5中步骤5. 3的方法制备，收率74%。HPLC纯度96. 2%，色谱柱YMC AA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S-5 μ m,面积归一法。实施例8、5-(3-氧代吗啉)-N-(2, 3-羟丙基)-N-甲基-N’ _(2_羟乙基)_2，4， 6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备8. 1、5-(2_氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6_三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备按照实施例1中步骤1. 1和1. 2的方法制备。8.2、5-(2_氯乙氧基乙酰)胺基_N_(2，3_羟丙基)_N_甲基_N，_(2_羟乙基)_2， 4,6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备 按照实施例5中步骤5. 2的方法制备，收率53%。TLC板层分析为一点(TLC条 件 EA MeOH=I 2)，HPLC 纯度 95. 5 %，色谱柱 YMC AA12S05-2546WT，250*4. 6mml. D， S-5 μ m，面积归一法。8. 3、5-(3_ 氧代吗啉)-N-(2，3-羟丙基)-N-甲基-N，-(2_ 羟乙基)_2，4，6_ 三
碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
AA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S-5 μ m,面积归一法。
实施例9.5-(3-氧代吗啉)-N，N，-双(1，3_羟丙基)_2，4，6_三碘-1，3_间苯二 甲酰胺的制备9. 1、5-(2_氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6_三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备按照实施例1中步骤1. 1和1. 2的方法制备。9. 2、5-(2_氯乙氧基乙酰)胺基_N，N，_双(1，3_羟丙基)_2，4，6_三碘-1，3_间
苯二甲酰胺的制备 按照实施例3中步骤3. 3的方法制备，收率64%。TLC板层分析为一点(TLC条 件 EA MeOH=I 2)，HPLC 纯度 96. 7 %，色谱柱 YMC AA12S05-2546WT，250*4. 6mml. D， S-5ym，面积归一法。9. 3、5-(3_ 氧代吗啉)-N_(2，3-羟丙基)-N_ 甲基-N’ _(2_ 羟乙基)_2，4，6_ 三
碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备 按照实施例5中步骤3.4的方法制备，收率83%。HPLC纯度98. 4 %，色谱柱 YMCAA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S-5 μ m,面积归一法。实施例10、5-(3_ 氧代吗啉)-N, N，-双(1，3，4_ 羟丁基)_2，4，6_ 三碘-1，3_ 间 苯二甲酰胺的制备10. 1、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6_三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备按照实施例1中步骤1. 1和1. 2的方法制备。10. 2、5-(2_ 氯乙氧基乙酰)胺基 N，N，-双(1，3，4_ 羟丁基)_2，4，6_ 三碘-1，
3-间苯二甲酰胺的制备 按照实施例3中步骤3. 3的方法制备，收率36%。TLC板层分析为一点(TLC条 件 EA MeOH=I 2)，HPLC 纯度 95. 6 %，色谱柱 YMC AA12S05-2546WT，250*4. 6mml. D， S-5ym，面积归一法。10. 3、5- (3-氧代吗啉)-N，N，-双(1，3，4_ 羟丁基)_2，4，6_ 三碘 _1，3_ 间苯二 甲
酰胺的制备 按照实施例5中步骤3. 4的方法制备，收率43%。HPLC纯度97. 2 %，色谱柱 YMCAA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S-5 μ m,面积归一法。实施例U、5-(3-氧代吗啉)-N，N，-双(2，3_羟丙基)-N，N，_双甲基-2，4，6_三 碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备11. 1、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6_三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备按照实施例1中步骤1. 1和1. 2的方法制备。11.2、5-(2_氯乙氧基乙酰)胺基_N，N，_双(2，3_羟丙基)-N，N’ -双甲基_2，4， 6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备 按照实施例3中步骤3. 3的方法制备，收率86%。TLC板层分析为一点(TLC条 件 EA MeOH=I 2)，HPLC 纯度 97. 8 %，色谱柱 YMC AA12S05-2546WT，250*4. 6mml. D， S-5 μ m，面积归一法。11. 3、5-(3_ 氧代吗啉)-N，N，_ 双(2，3_ 羟丙基)-N，N，-双甲基 _2，4，6_ 三碘 _1， O.3_间苯二甲酰胺的制备
按照实施例5中步骤3. 4的方法制备，收率87%。HPLC纯度97. 9 %，色谱柱YMC AA12S05-2546WT, 250*4. 6mml. D, S-5 μ m,面积归一法。二、应用实施例实施例12、稳定件检泖丨将以上实施例1 11所得的化合物，分别用IOmM氢氧化钠溶液溶解得到pH为12 的水溶液，所得的溶液用密封管密封，于85°C或100°C加热一段时间，冷却后取样HPLC分 析。图1显示了其中一个样品的HPLC分析图谱，其中A为处理前样品的HPLC图谱，B为处 理后的图谱，其余样品的图谱与图1基本相同。由图1的结果可见，本发明的多碘苯环化合物在碱性以及加热的条件下，产品的 分解很少，显示了良好的稳定性。实施例13、用于CT造影检测13. 1、注射液的制备分别取以上实施例1 11所得的化合物，以摩尔比约1 1的比例加进含有 IOmmol三(三羟甲基)氨基甲烷和IOOmg Na2Ca EDTA的500ml无致热原注射用水中，热 温中溶解，冷却，用IN的盐酸调节pH为6. 8，再用无致热原水稀释至1000ml，将溶液按照 200ml的等份分盛于250ml容器的玻璃瓶中，用橡皮塞封严，并于121°C加热消毒20分钟， 制成注射液。13. 2、CT 造影检测试验动物毕格犬，购自上海市第二军医大学实验动物中心。分别取以上步骤13. 1制备的注射液，同时以纯水作为对照，注射进试验用毕格犬 的小肠部位，然后按以下步骤进行CT造影检测毕格犬取仰卧位，应用Siemens S0MAT0M Sensation 16螺旋CT检查，扫描时应用 CARE DOSE 4D智能剂量软件，扫描范围从膈顶至盆腔，平扫后行CT增强扫描。参数为120kV，150mAs，层厚、层距均为2mm，球管旋转时间0. 5s，螺距为1.0，每周 进床 12mm, Kernel 系数 B31fsmooth, FOV 220-300mmo图2显示了对照及注射实施例1获得的多碘苯环化合物的CT造影照片，其中A和 B分别为纯水平扫和增强扫描的照片，C和D则分别为例1的样品的平扫和增强扫描的照 片，其余样品的照片与例1的样品的情况基本相同。由图2的结果可见，本发明的多碘苯环化合物的注射用溶液用于胃肠道造影时，相比没有造影剂的情况，获得的影像明显更为清晰，更容易分辨，因此可以作为造影剂使用。
权利要求
一种多碘苯环化合物，其特征在于所述化合物具有通式(I)所示的结构其中n为1～4的任一整数；R2和R4选自 H和 CH3；R1和R3选自F2009100518838C0000011.tif,F2009100518838C0000012.tif
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于基团Rl和R3相同。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于基团Rl和R3不同。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于基团R2和R4相同。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于基团R2和R4不同。
6.权利要求1所述的多碘苯环化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤1)以5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酸II为原料，在酰氯化试剂如氯化亚砜的 存在下，得到5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯III ；2)5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯III在低温下与对应的侧链酰氯反应生成 酰胺，或者与对应的侧链羧酸在氯化亚砜的存在下反应生成酰胺；3)5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯III在碱性低温下，和对应的氨基醇类发 生胺解反应得到对应的化合物V ；4)化合物V于碱性低温条件下与对应的氨基醇发生进一步的胺解反应得到化合物VI ；5)化合物VI在碱性条件下，发生自身的缩合成环反应得到化合物I。 -
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤5)中的碱性环境采用氢氧化钠、氢 氧化钾、碱土金属或其混合物形成。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述碱土金属为氢氧化钙。
9.如权利要求1所述化合物的应用，其特征在于，用作非离子型造影剂。
全文摘要
本发明公开了一种通式(I)所示的多碘苯环化合物。本发明的多碘苯环化合物具有低毒性、高化学稳定性、易于化学合成，化合物的浓水溶液具有低粘度和低渗透压，非常适合作为非离子造影剂应用于临床。
文档编号A61K49/04GK101891696SQ20091005188
公开日2010年11月24日 申请日期2009年5月22日 优先权日2009年5月22日
发明者史命锋 申请人:史命锋