专利名称：一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法。
背景技术：
鸡大肠杆菌病是由某些致病性血清型大肠埃希氏杆菌引起的鸡的不同类型疾病的总 称。特征是引起鸡的心包炎、肝周炎、气囊炎、腹膜炎、眼球炎、关节炎及滑膜炎、输卵 管炎、大肠杆菌性肠炎、肉芽肿、败血症等，该病年在瑞典被首次报道，以后在世界上许 多国家陆续发生。二十世纪八十年代以来该病不断在我国蔓延和扩散，尤其是近年来，大 肠杆菌病在许多养鸡场广泛流行，发病率和死亡率居高不下，加上大肠杆菌极易产生耐药 性，使治疗费用上升，严重威胁着养禽业的健康发展，给养禽业造成巨大的经济损失。
抗菌药物的不正确使用用户往往把使用药物当作控制大肠杆菌的主要手段，但药敏试 验普及率低，用药盲目性大，且在实际生产中有时用药不合理，如随意加大剂量，或低剂 量长时间使用，投药途径不当，不注意轮换用药，造成大肠杆菌产生耐药性，导致药效下 降甚至无效，药物控制难度增大。另外药物的滥用造成机体内微生物菌群的失调，也是大 肠杆菌病一个常见的诱发因素。 .免疫抑制性疾病影响我国家禽免疫抑制性疾病感染非常普遍，免疫抑制性疾病会造成 机体整个防御系统体液免疫、细胞免疫、非特异性免疫、局部免疫受损，导致免疫抑制或 低下，增加了对大肠杆菌的易感性。
种鸡群的净化水平低，导致鸡传染性贫血病毒(CIAV)亚群禽骨髓性白血病病毒 (ALV-J)、网状内皮组织增生症病毒(REV)和呼肠孤病毒免疫抑制性疾病，经种蛋垂直传播 给雏鸡。
传染性法氏囊病病毒(旧DV)感染或使用毒力偏强的传染性法氏囊病疫苗，造成法氏囊 的损伤，淋巴细胞减少，分化成熟受阻，导致免疫抑制。
使用由非SPF鸡胚生产的活疫苗，也可能导致马立克氏病毒(MDV)、鸡传染性贫血病 毒，亚群禽骨髓性白血病病毒、网状内皮组织增生症病毒和呼肠孤病毒等免疫抑制性疾病 的感染。
我国除三黄鸡以外的肉鸡群均不使用马立克疫苗，使我国大多数肉鸡群都存在由强毒 马立克病毒感染造成的免疫抑制。
血清型众多，不同地区存在不同的优势血清群大肠杆菌抗原结构复杂，由菌体抗原、荚膜抗原和鞭毛抗原三部分组成。目前已知抗原有种，而这些抗原可组合成大量抗原性不 同的血清型。造成国内不同地区都有其独立的优势血清群，使在同一地区不同养殖场血清 型相差也较大，甚至在同一鸡场同一鸡群也可以存在多个血清型。由于不同血清型之间的 抗原交叉保护力较弱，所以不可能制备一种能够覆盖所有血清型的超广谱疫苗。而且大肠 杆菌的免疫原性不强，因此即使是菌苗质量良好，血清型对应的灭活菌苗，在生产中实际 应用时，免疫效果也并不十分理想。
大肠杆菌垂直传播垂直传播有两种途径 一种是大肠杆菌引起的败血症、腹膜炎涉及 的母鸡卵巢及输卵管的感染，从而引起卵内污染，传给下一代雏鸡；另一种是种蛋本来不 带菌，但蛋壳表面污染有大肠杆菌的粪便，在种蛋保存期或孵化期侵入蛋内部，也可引起 死胎、爆蛋或出壳后成为感染雏鸡，这种情况下如果孵化和出雏过程消毒不严造成感染会 更严重
支原体的感染尤其是鸡毒支原体的感染，与大肠杆菌有协同致病作用，也是大肠杆菌 病的常见诱因之一。支原体除了水平传播外，还可因种鸡群的净化水平低，导致支原体经 种蛋垂直传播给雏鸡和使用带有支原体的非鸡胚制造的活疫苗造成感染，也是支原体传播 不可忽视的途径。
继发感染主要是由鸡新城疫病毒、禽流感病毒、鸡传染性支气管炎病毒的感染造成。 其中一些高致病力的毒株，因可引起死亡，往往容易确诊，但那些非高致病力的毒株，往 往不容易被发现和分辨。正是这些目前仍广泛存在于家禽环境中的非高致病力毒株，往往 会破坏呼吸道和消化道的黏膜屏障系统的完整性，致使被感染禽不同程度地出现免疫抑制 等，从而为大肠杆菌的人侵打开了门户。
饲养管理差，环境污染严重，应激因素长期存在鸡大肠杆菌病是一种条件性疾病，恶 劣的外界环境条件和各种应激因素都能促进该病的发生和流行。如气候突变、寒冷、闷热、 通风换气不良、氨味过浓等应激因素，使鸡群抗病力减弱，各种病原微生物乘机侵入，引 起机体发病。卫生条件差，粪便、污水、病死鸡等不能无害化处理，从而造成了鸡场环境 污染严重，细菌、病毒大量存在。对消毒工作不重视或不严格，密度过大，潮湿的环境又 为大肠杆菌及其他致病性微生物的滋生创造了条件。
如果不能确诊进行及时治疗，往往给养鸡业带来很大的损失。通常有以下几种治疗鸡 大肠杆菌办法，但各有其不足
(l)加强鸡群的饲养管理
改善鸡舍的通几条件和环境卫生，定期用1210高效强力畜禽消毒灭菌剂进行鸡舍消毒，保持育雏舍温度，防止空气、饲料及饮水污染，从而消除各种发病诱因,但是对好多散 养户来说，很难做到这一点并且很多外在不可控的因数，难以保证空气、饲料及饮水不受 到污染。
(2) 控制粪便污染
种蛋一旦被粪便污染就成为鸡群间致病性大肠杆菌相互传播的重要途径，因此在种蛋 产下后2小时内应进行熏蒸消毒，淘汰破损或明显有粪迹污染的种蛋，但是用肉眼淘汰破 损或明显有粪迹污染的种蛋难以保证大肠杆菌没有污染种蛋。
(3) 预防性给药
对出壳后3 5日龄的雏鸡及4 6日龄的鸡分别给予2个疗程的抗菌素用药，可收
到较好的预防效果。
(4) 注射菌苗
近年来国内外均使用灭活菌苗预防大肠杆菌病。目前临床上常用的大肠杆菌多价氢氧 化铝苗和多价油佐灭活苗效果较好。由于大肠杆菌血清型较多，所以从当地或木场发病鸡 群中分离菌株，鉴定其血清型后再制苗则会收到更好的预防效果。种鸡在开产前接种菌苗 后，在整个产蛋周期内大肠杆菌病明显减少，种蛋受精率、孵化率、健雏率有所提高，减 少了雏鸡阶段的发病。为确保菌苗的预防效果，需进行两次免疫，第一次为4周龄鸡，第 二次为1 8周龄鸡。
(5) 鸡群发病后的药物治疗
大肠杆菌对多种抗菌素都敏感，如庆大霉素、氯霉素、新霉素、链毒素、氟哌酸等均 有较好的治疗效果，但是，近年来在防治本病的过程中发现，大肠杆菌对药物极易产生抗 药性，如果鸡场经常用上述几种药物防治本病，则会由于大肠杆菌对这些药物产生耐药性 而降低治疗效果，因此用药物治疗时，应在感染早期对分离出的大肠杆菌进行药物敏感试 验，选用敏感药物或选用本场过去少用的药物全群给药。如果是大肠杆菌和其它病原微牛 物的混合感染，则尚需选择对另一病原体同时有效的药物进行治疗。早期投药可控制早期 感染的病鸡，促使其痊愈，同时可防止新的病鸡出现。大肠杆菌病发生的后期，病鸡体内 会形成气囊炎、肝周炎、心包炎等病理变化，此时药物治疗效果不佳。
(6) 中药治疗
黄柏1 0 0克，黄连1 0 0克，大黄5 0克，加水1 5 0 0毫升，微火煎至10 0 0 毫升，取药液，药渣如上法再煎一次，合并两次煎成的药液以l: 1 0的比例稀释于饮水 中，供l 0 0 0羽自由饮服，每天一剂，连用三天。中药治疗对养殖户来说，煎煮中药很
5费时，并且疗效不是很明确。
硫酸阿米卡星(丁胺卡那霉素)，英文名Amikacin Sulfate,为半合成氨基糖甙类抗生素， 抗菌谱与庆大霉素相似，对金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌及变形杆菌等均有效。对其它氨 基糖甙类抗生素耐药菌株，本品亦有显效，临床上主要用于敏感菌引起的肾盂肾炎、尿路 感染、呼吸道及肺部感染、败血症等。硫酸阿米卡星注射液的主要成份为硫酸阿米卡星。 其化学名称为0-3-氨基-3-脱氧-a-D-葡吡喃糖基-(1—6)-0-[6-氨基-6-脱氧-a-D-葡吡喃糖基 -(1—4)]-N-(4-氨基-2-羟基-l-氧丁基)-2-脱氧-D-链霉胺硫酸盐。英文名AMIKACIN SULFATE INJECTION 。
适应症适用于铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷
伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏
感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、
胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等。由于本品对多数氨基糖苷类
钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株
所致的严重感染。性状为无色或微黄色的澄明液体。
药理毒理硫酸阿米卡星是一种氨基糖苷类抗生素。本品对多数肠杆菌科细菌，如大
肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌属、
沙雷菌属等均具良好作用，对铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、不动杆菌属、产碱杆菌
属等亦有良好作用；对脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、耶尔森菌属、胎儿弯曲菌、结核
杆菌及某些分枝杆菌属亦具较好抗菌作用，其抗菌活性较庆大霉素略低。木品最突出的优
点是对许多肠道革兰阴性杆菌所产生的氨基糖苷类钝化酶稳定，不会为此类酶钝化而失去
抗菌活性。在目前所分离到的12种钝化酶中，本品仅可为AAC(6')所钝化，此外AAD(4') 和APH(3') — III偶可导致细菌对本品中度耐药。临床分离的肠杆菌科细菌中对庆大霉素、 妥布霉素和奈替米星等氨基糖苷类耐药者约60 70%对木品仍敏感。近年来革兰阴性杆菌 中对阿米卡星耐药菌株亦有增多。革兰阳性球菌中木品除对葡萄球菌属中甲氧西林敏感株 有良好抗菌作用外，肺炎链球菌、各组链球菌及肠球菌属对之大多耐药。本品对厌氧菌无 效。木品作用机制为作用于细菌核糖体的30S亚单位，抑制细菌合成蛋白质。阿米卡星与 半合成青霉素类或头孢菌素类合用常可获协同抗菌作用。
药代动力学阿米卡星口服很少吸收。肌内注射后迅速被吸收。主要分布于细胞外液， 部分药物可分布到各种组织，并可在肾脏皮质细胞和内耳液中积蓄；但在心脏心耳组织、 心包液、肌肉、脂肪和间质液内的浓度很低。支气管分泌物、胆汁及房水中浓度低。蛋白结合率低，在体内不代谢。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，本发明解决了硫酸阿米卡 星注射液的制造问题，弥补了现有技术的不足。
本发明的 -种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，包括下列步骤
(1) 在浓配罐中加入所配硫酸阿米卡星注射液总体积的60 70%的注射用水，搅拌加 热至40 50'C;
(2) 称取0.012 0.024g乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)和3 6g硫酸阿米卡星，依 次加入浓配罐中，搅拌至完全溶解；
(3) 用乳酸调PH值至4 7;
(4) 加注射用水至所配硫酸阿米卡星注射液总体积的80%;
(5) 测PH值并用乳酸调PH值，使PH值在5.8-6.2范围内；
(6) 再加入注射用水使总量达到所配硫酸阿米卡星注射液总体积，向时降温至20 30 。C:
(7) 加活性碳搅拌15 20分钟，过滤；
(8) 灌封，灭菌，灯检，包装。 作为优选的技术方案
如上所述的一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，其中，所述的活性碳为767针用碳。 本发明的有益效果是
本发明的一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，生产工艺简单，可行，可满足先市场 上治疗鸡的大肠杆菌病的不足。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
，进一歩阐述木发明。应理解，这些实施例仅用于说明木发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术 人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限 定的范围。
本发明的一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，包括下列步骤
(1)在浓配罐中加入所配硫酸阿米卡星注射液总体积的60 70%的注射用水，搅拌加 热至40 50。C;(2) 称取0.012 0.024g乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)和3 6g硫酸阿米卡星，依 次加入浓配罐中，搅拌至完全溶解；
(3) 用乳酸调PH值至4 7;
(4) 加注射用水至所配硫酸阿米卡星注射液总体积的80%;
(5) 测PH值并用乳酸调PH值，使PH值在5.8-6.2范围内；
(6) 再加入注射用水使总量达到所配硫酸阿米卡星注射液总体积，同时降温至20 30
。C;
(7) 加活性碳搅拌15 20分钟，过滤；
(8) 灌封，灭菌，灯检，包装。 其中，所述的活性碳为767针用碳。
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权利要求
1.一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，其特征是包括下列步骤(1)在浓配罐中加入所配硫酸阿米卡星注射液总体积的60～70％的注射用水，搅拌加热至40～50℃；(2)称取0.012～0.024g乙二胺四乙酸二钠和3～6g硫酸阿米卡星，依次加入浓配罐中，搅拌至完全溶解；(3)用乳酸调PH值至4～7；(4)加注射用水至所配硫酸阿米卡星注射液总体积的80％；(5)测PH值并用乳酸调PH值，使PH值在5.8-6.2范围内；(6)再加入注射用水使总量达到所配硫酸阿米卡星注射液总体积，同时降温至20～30℃；(7)加活性碳搅拌15～20分钟，过滤；(8)灌封，灭菌，灯检，包装。
2. 如权利要求1所述的一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，其特征在于，所述的活性 碳为767针用碳。
全文摘要
本发明涉及一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，包括下列步骤(1)在浓配罐中加入所配硫酸阿米卡星注射液总体积的60～70％的注射用水，搅拌加热；(2)称取乙二胺四乙酸二钠和硫酸阿米卡星，依次加入浓配罐中，搅拌至完全溶解；(3)用乳酸调pH值；(4)加注射用水至所配硫酸阿米卡星注射液总体积的80％；(5)测pH值并用乳酸调pH值；(6)再加入注射用水使总量达到所配硫酸阿米卡星注射液总体积，同时降温；(7)加活性炭搅拌，过滤；(8)灌封，灭菌，灯检，包装。本发明解决了硫酸阿米卡星注射液的制造的问题，弥补了现有技术的不足。
文档编号A61K9/08GK101584658SQ20091005436
公开日2009年11月25日 申请日期2009年7月3日 优先权日2009年7月3日
发明者洪 廖, 敏 李, 郭春艳, 高建辉, 谭 龙 申请人:上海恒丰强动物药业有限公司