专利名称：B甲基-5-脱氧-(二烷基磷酸酯)-5-(二烷基磷酰胺)-2,3-O-丙叉-β-D-呋喃糖苷化合物的制作方法
技术领域：
人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)是导致获得性免疫缺 陷综合症(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)的主要病原体，因此HIV在过去 20多年中受到世界各国科学家们比其他任何感染介质更密切的关注，对其研究已取得了突 破性进展。AIDS的病原体，即HIV自1983年获得分离确证以来，研究发现其繁殖过程大致 可分为以下几个步骤吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋 白质合成、核壳体装配、病毒体成熟、释放等，每个环节均可作为筛选抗HIV药物的靶点。其 中蛋白质的合成和病毒基因组核酸复制是最关键的步骤，需要某些特异性核酸参与。目前筛选抗HIV药物的焦点集中于寻找这些特异性酶的抑制剂，包括逆转录酶 (ReverseTranscriptase)抑制剂(它抑制HIV WmRNA转录DNA)、蛋白质合成酶抑制剂、逆 转录酶启动因子(TAT)抑制剂，调节DNA向RNA转录及干扰病毒复制过程的其他HIV抑制 剂，如阻断HIV与受体细胞结合、阻断HIV与细胞膜受体融合、阻断HIV与细胞膜受体结合 的腺苷半胱氨酸水解酶抑制剂、干扰HIV外膜蛋白质糖基化的葡萄糖苷酶抑制剂等。此外， 合成靶向药物、制备导向制剂、研制反义药物、发展基因移植治疗也均是当前正在开展的寻 找研制抗HIV药物的领域。
背景技术：
关于抗HIV-I病毒药物，已批准的有12种，可以分为三大类(1)核苷类逆转录酶 抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTI)，其作用于 HIV DNA 等逆 转录酶连接过程中，促使其成为缺陷DNA而使HIV等宿主细胞DNA整合后无法复制。现有 药物 AZT, 3TC, ddl, ddC 和 d4T, abacavir ； (2)非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside ReverseTranscriptase Inhibitors, NNRTI)，其作用机制是阻止 HIV RNA 直接连接 RT， 不让其编码成DNA,现有药物Nevirapine和Delavirdine mesylare ； (3)蛋白酶抑制剂 (Protease Inhibitors，PI)，其主要作用于HIV复制的最后阶段。由于蛋白酶被抑制，使之 从感染的CD4细胞核中形成的DNA不能聚集和释放，达到抑制HIV病毒复制的目的，现有药 物为 Saquinavirmesylate, Indinavir, Ritonavir 禾口 Nelfinavir mesylate 如图 1 所不。
图1目前使用的12种抗HIV药物
发明内容
本发明涉及一类新型的甲基-5-脱氧_( 二烷基磷酸酯)-5-( 二烷基磷酰胺)-2， 3-0-丙叉- β -D-呋喃糖苷化合物，该类化合物具有良好的生物活性和抗病毒、抗肿瘤、抗 HIV等药物活性，可在临床应用中发展成为一种抗病毒、抗肿瘤、抗HIV前药(prodrugs)。甲基-5-脱氧-(二烷基磷酸酯)-5- ( 二烷基磷酰胺)-2，3-0-丙叉-β -D-呋喃糖 苷化合物含有核糖的结构，虽然这个结构仍然保留着原来的电荷，保留着高水溶性的性质， 但糖类化合物的其他理化特性和生物学属性均与天然的磷酸二酯原型有很大的差别，最显 著的差别之一是引入糖类化合物可以增强化合物的识别能力；同时分子中的α-磷酰胺基 膦酸酯结构使分子具有较强的抗核酸酶水解能力。由于细胞内外核酸酶的存在，很快消化 掉了加入的磷酸二酯类反义寡聚核苷酸，使其丧失作用功能。通过合成具有核糖结构的甲 基-5-脱氧_ ( 二烷基磷酸酯)-5- ( 二烷基磷酰胺)_2，3-0-丙叉-β -D-呋喃糖苷化合物， 对于今后应用合成的寡聚脱氧核糖核酸用于治疗目的，无疑是开辟了 一条希望之路。本发明的目的是研制一类甲基-5-脱氧_( 二烷基磷酸酯)-5_( 二烷基磷酰 胺)-2，3-0-丙叉- β -D-呋喃糖苷化合物，这类化合物能够被开发用于抗病毒、抗肿瘤、抗 HIV活性药物。本发明的内容制备新型的甲基-5-脱氧_( 二烷基磷酸酯)-5_( 二烷基磷酰胺)-2，3-0_丙 叉-β-D-呋喃糖苷化合物。甲基-5-脱氧-(二烷基磷酸酯)-5- ( 二烷基磷酰胺)_2，3-0-丙叉-β -D-呋喃 糖苷化合物及合成方法化合物的结构式 上述结构式中R1 为 C2H5 ；Ii-C3H7 ；R2 为 CH3 ；C2H5 ；Ii-C3H7 ；I-C3H7 ；n_C4H9.化合物的合成步骤1)在氮气保护下，温度为-20°C时将氢亚磷酸二烷基酯和二烷基磷酰胺溶于乙酰 氯(AcCl)中，配制成0. 8 1. Omol/L的溶液；2)向上述溶液中加入与原料相同物质的量的甲基_2，3-0-丙叉-β-D-核糖甲醛， 升温至0°C搅拌6-8小时；3)用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当甲基_2，3-0-丙叉-β -D-核 糖甲醛全部反应完毕以后，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分 离，即可得到本发明的产物。上述合成的系列化合物经CEM细胞和ΜΤ-4细胞中的抗HIV-I活性实验发现均有 不同程度的活性。
具体实施例方式以下是
具体实施例方式实例1 甲基-5-脱氧_( 二甲基磷酸酯)-5_( 二正丙基磷酰胺)-2，3-0_丙 叉-β-D-呋喃糖苷化合物的结构式 化合物的合成步骤1.在氮气保护下，温度为_20°C时将二正丙基磷酰胺(272mg，1. 5mmol)和氢亚磷 酸二甲酯(165mg, 1. 5mmol)溶于2mL乙酰氯(AcCl)中，配制成1. Omol/L的溶液；2.向上述溶液中加入(303mg，1. 5mmol)的甲基_2，3_0_丙叉-β-D-核糖甲醛，室 温搅拌6小时；3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当甲基_2，3-0-丙叉-β -D-核 糖甲醛全部反应完毕以后，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分 离，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=1 2，即可得到甲基-5-脱氧_( 二甲基磷酸酯)-5_( 二 正丙基磷酰胺)_2，3-0-丙叉-β -D-呋喃糖苷产物，产率为49%。波谱数据如下IR(KBr)v cnT1 :3147，2973，2225，1726，1402，1043，855，747.
31P匪R (CDCl3) δ 24. 31 (d, 3J18. 7Hz), 7. 44 (d, 3J18. 7Hz).1H NMR(CDCl3) δ 4. 86-4. 83 (m, 1Η, NCHP) , 4. 80 (s, 1Η, C-1H) , 4. 49 (d, 1Η, C-2H, J 5. 6Ηζ)，4. 23 (d, 1Η, C-3H，J 5. 9Ηζ)，4. 07 (br, 1Η, NH)，3. 98-3. 88 (m, 5Η, C_4H， 20CH2CH2CH3)，3· 77(t，6H，2P0CH3)，3· 25 (s, 3Η, OCH3)，1. 67-1. 56 (m, 4Η, 2CH2)，1. 42-1. 23 (m, 6H, CH3CCH3)，1. 42 (s，3H, OCH2CH2CH3)，1. 23 (s，3H, OCH2CH2CH3).13C NMR(CDCl3) δ 112. 73 (CH3CCH3), 106. 78 (C-I) ,85. 11 (C-2) ,80. 97 (C-3), 75. 49(C-4,2Jp_c415. OHz) ,68. 13 (OCH2, J5. 3Hz) ,67. 91 (OCH2, J5. 3Hz) ,54. 69 (OCH3)， 53. 64 (POCH3, J7. 1Hz)，53. 17 (POCH3, J 6. 6Hz)，49. 10 (NCHP, J 160. 3Hz)，25. 74， 24. 32 (CH3CCH3) ,23. 61 (20CH2CH2CH3)，9. 97 (20CH2CH2CH3).ESI-MS :[M+Na+]m/z 498.HRESIMS [M+Na]+calcd for C17H35N010P2Na+498. 1628，found 498. 1623.实例2 甲基-5-脱氧_( 二乙基磷酸酯)-5_( 二正丙基磷酰胺)-2，3_0-丙 叉-β-D-呋喃糖苷化合物的结构式 化合物的合成步骤1.在氮气保护下，温度为_20°C时将二正丙基磷酰胺(272mg，1. 5mmol)和氢亚磷 酸二乙酯(207mg, 1. 5mmol)溶于2mL乙酰氯(AcCl)中，配制成1. Omol/L的溶液；2.向上述溶液中加入(303mg，1. 5mmol)的甲基_2，3_0_丙叉-β-D-核糖甲醛，室 温搅拌6小时；3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当甲基_2，3-0-丙叉-β -D-核 糖甲醛全部反应完毕以后，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分 离，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=1 2，即可得到甲基-5-脱氧-(二乙基磷酸酯)-5-( 二 正丙基磷酰胺)_2，3-0-丙叉-β -D-呋喃糖苷产物，产率为56%。波谱数据如下IR(KBr)v cnT1 :350，2978，2225，1728，1476，1400，1055，743.31P 匪R(121MHz，CDCl3) δ 21. 59 (d，3J 19. 8Hz)，7· 62 (d，3J 19. 8Hz).1H 匪R (300MHz ,CDCl3) : δ 4. 88-4. 85 (m，1H，NCHP)，4. 80 (s，1H，C-1H)，4. 48 (d，1H， C-2H, J5. 8Hz)，4. 18-4. 09 (m, 6H, 20CH2, NH, C-3H)，3. 99-3. 90 (m, 5H, C-4H，20CH2)，3. 25 (s, 3H, OCH3)，1. 68-1. 56 (m, 4H, 2CH2)，1. 42-1. 232 (m, 12H, CH3CCH3, 20CH2CH3)，0. 88 (t,6H, 20CH2CH2CH3) ·13C NMR (75MHz，CDCl3) δ 112. 59 (CH3CCH3) , 106. 71 (C-I) ,85. 24 (C-2), 81. 20 (C-3) ,75. 34 (C-4，2Jp_c4 15. 5Hz) ,67. 95 (OCH2, J 5. 3Hz) ,67. 68 (OCH2, J 5. 3Hz)， 62. 81 (POCH2CH3, J 7. 4Hz)，62. 62 (POCH2CH3, J 6. 6Hz)，54. 64 (OCH3)，49. 75 (NCHP,
C2H5O^ OC2H5
6 实例3 甲基-5-脱氧_( 二正丙基磷酸酯)-5_( 二正丙基磷酰胺)-2，3-0-丙 叉-β-D-呋喃糖苷化合物的结构式化合物的合成步骤1.在氮气保护下，温度为_20°C时将二正丙基磷酰胺(272mg，1. 5mmol)和氢亚磷 酸二丙酯(272mg, 1. 5mmol)溶于2mL乙酰氯(AcCl)中，配制成1. Omol/L的溶液；2.向上述溶液中加入(303mg，1. 5mmol)的甲基_2，3_0_丙叉-β-D-核糖甲醛，室 温搅拌8小时；3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当甲基_2，3-0-丙叉-β -D-核 糖甲醛全部反应完毕以后，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析 分离，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=1 2，即可得到甲基-5-脱氧-(二正丙基磷酸 酯)-5- ( 二正丙基磷酰胺)_2，3-0-丙叉-β -D-呋喃糖苷产物，产率为47 %。波谱数据如下IR(KBr)v cm—1 :3161，2965，2356，1728，1402，1239，1058，992，869.31P 匪R(121MHz，CDCl3) δ 24. 51 (d，3J 17. 5Hz)，7· 03 (d，3J 17. 5Hz)；1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 5. 09-5. 07 (m, 1H, NCHP)，4· 92 (s，1H，C-1H) ,4. 51 (d, 1H, C-2H, J6. 1Hz)，4. 22 (d, 1H, C—3H，J 6. 3Hz)，4. 08-3. 98 (m, 6H, 20CH2, NH, C—4H)， 3. 94-3. 90 (m，4H，20CH2)，3. 36(s，3H，OCH3)，1. 68-1. 58 (m,4H,2CH2)，1. 22(s，3H，CH3CCH3)， 1. 19 (s，3H, CH3CCH3)，0. 89 (t, 12H, 40CH2CH2CH3, J 7. 4Hz) ·13C NMR (75MHz，CDCl3) δ 112. 48 (CH3CCH3) , 110. 16(C-1) ,84. 46 (C-2), 81. 67(C-3) ,75. 39 (C_4，2JP_C415. 3Hz) ,69. 26 (OCH2, J 5. 1Hz) ,69. 14 (OCH2, J 5. 1Hz)， 68. 15 (POCH2CH2CH3, J7. 0Hz)，68. 00 (POCH2CH2CH3, J6. 8Hz)，55. 84 (OCH3) ,51. 13 (NCHP, J 156. 6Hz)，26. 56, 26. 38 (CH3CCH3)，26. 04 (20CH2CH2CH3)，25. 70 (20CH2CH2CH3)， 23. 55 (20CH2CH2CH3)，9. 94 (20CH2CH2CH3).ESI-MS :[M+Na+]m/z 554.HRESIMS [M+Na]+calcd for C21H43NO10P2Na+ 554. 2254, found 554. 2249.实例4 甲基-5-脱氧_( 二异丙基磷酸酯)-5_( 二正丙基磷酰胺)-2，3-0-丙 叉-β-D-呋喃糖苷化合物的结构式
C3H7O^ JDC3H7
fx
7
化合物的合成步骤1.在氮气保护下，温度为_20°C时将二正丙基磷酰胺(272mg，1. 5mmol)和氢亚磷 酸二异丙酯(249mg, 1. 5mmol)溶于2mL乙酰氯(AcCl)中，配制成1. Omol/L的溶液；2.向上述溶液中加入(303mg，1. 5mmol)的甲基_2，3_0_丙叉-β-D-核糖甲醛，室 温搅拌8小时；3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当甲基-2，3-0-丙叉-β -D-核 糖甲醛全部反应完毕以后，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析 分离，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=1 2，即可得到甲基-5-脱氧-(二异丙基磷酸 酯)-5- ( 二正丙基磷酰胺)_2，3-0-丙叉-β -D-呋喃糖苷产物，产率为45 %。波谱数据如下IR(KBr)v cnT1 :3129，2978，2227，2024，1730，1401，1091，1012.31P 匪R (CDCl3) δ 19. 79 (d, 3J21. 7Hz), 7. 77 (d, 3J21. 7Hz).1H 匪R(CDCl3) δ 4. 86-4. 83 (m, 1H, NCHP)，4· 79 (s, 1Η, C-1H)，4· 73 (d, 1Η, C-2H，J 6. OHz)，4. 47 (d, 1Η, C-3H，J 5. 8Ηζ)，4. 25-4. 15 (m, 4Η, 2CH3CHCH3, NH, C-4H)，4. 04-3. 88 (m, 4H, 20CH2)，3. 25 (s,3H, OCH3)，1. 67-1. 58 (m, 4H, 2CH2)，1. 41-1. 18 (m, 18H, 2CH3CHCH3, CH3CCH3)，0. 92-0. 84 (m, 6H, 20CH2CH2CH3) ·13C NMR (CDCl3) δ 112. 60 (CH3CCH3)，106. 75 (C-I)，85. 23 (C-2)， 81. 10(C-3) ,75. 32(C-4，2Jp_c414. 9Hz)，70. 01 (POCH, J 6. 9Hz)，69· 70 (OCH2, J 6. 9Hz)， 63. 02 (POCH2CH2CH3, J 7. 2Hz)，62. 69 (POCH2CH2CH3, J 7. OHz) ,54. 21 (OCH3)，53. 24 (NCHP, J 159. 6Hz)，26. 40, 26. 19 (CH3CCH3)，23. 50 (20CH2CH2CH3) , 23. 45 (2CH3CHCH3)， 10. 01 (20CH2CH2CH3).ESI-MS :[M+Na+]m/z 554.HRESIMS [M+Na]+calcd for C21H43N010P2Na+554. 2254，found 554. 2249.Anal. Calcd for C21H43NO10P2 :C 47. 45 ；H 8. 15 ；N 2. 64 ；found C 47. 70 ；H 8. 26 ； N 2. 77.实例5 甲基-5-脱氧_( 二正丁基磷酸酯)-5-( 二正丙基磷酰胺)-2，3-0-丙 叉-β-D-呋喃糖苷化合物的结构式 化合物的合成步骤1.在氮气保护下，温度为_20°C时将二正丙基磷酰胺(272mg，1. 5mmol)和氢亚磷 酸二正丁基酯(291mg, 1. 5mmol)溶于2mL乙酰氯(AcCl)中，配制成1. Omol/L的溶液；2.向上述溶液中加入(303mg，1. 5mmol)的甲基_2，3_0_丙叉-β-D-核糖甲醛，室 温搅拌8小时；3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当甲基_2，3-0-丙叉-β -D-核 糖甲醛全部反应完毕以后，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析 分离，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=1 2，即可得到甲基-5-脱氧-(二正丁基磷酸 酯)-5- ( 二正丙基磷酰胺)_2，3-0-丙叉-β -D-呋喃糖苷苷产物，产率为50 %。波谱数据如下IR(KBr)v cnT1 :3198，2988，1721，1476，1401，1080，855.31PNMr(CDCI3) δ 21. 97(d,3J20. 1Hz) ,7. 55(d,3J20. 1Hz) ；1HNMR (CDCl3) δ 4. 85-4. 83 (m, 1Η, NCHP)，4. 79 (s, 1Η, C-IH)，4. 48 (d, 1H, C-2H，J 5. 7Hz)，4. 25 (d, 1H, C-3H, J 6. 1Hz)，4. 14-4. 00 (m, 6H, 20CH2, NH, C—4H)，3. 96-3. 89 (m, 4H, 20CH2)，3. 25 (s, 3H, OCH3)，1. 97-1. 95 (m, 4H, 2CH2)，1. 65-1. 57 (m, 4H, 2CH2)，1. 44-1. 32 (m, 6H, CH3CCH3)， 1. 23-1. 15 (m, 4H, 2CH2)，0. 92-0. 84 (m, 12H, 4H, 4CH2CH2CH3).13C NMR(CDCl3) δ 112. 66 (CH3CCH3), 106. 74 (C-I) ,82. 26(C-2) ,81. 14(C-3), 75. 48(C-4,2Jp_c414. 8Ηζ) ,68. 16 (POCH2, J 5. 5Hz) ,67. 88 (POCH2, J 5. IHz) ,66. 82 (POCH2, J7. 2Ηζ)，66. 58 (POCH2, J 7. 2Ηζ)，54. 67 (OCH3)，49. 60 (NCHP, J 159. 8Ηζ)，25. 76， 24. 29 (2CH3CCH3)，23. 62，19. 09，18. 64 (6CH2CH3)，13. 53，9. 98 (4CH2CH3).ESI-MS :[M+Na+]m/z 582.HRESIMS [M+Na]+calcd for C23H47N010P2Na+582. 2567，found 582. 2563. 实例6 甲基-5-脱氧-(二甲基磷酸酯)-5- ( 二乙基磷酰胺)-2，3-0-丙 叉-β-D-呋喃糖苷化合物的结构式 化合物的合成步骤1.在氮气保护下，温度为_20°C时将二乙基磷酰胺(230mg，1. 5mmol)和氢亚磷酸 二甲酯(165mg, 1. 5mmol)溶于2mL乙酰氯(AcCl)中，配制成1. Omol/L的溶液；2.向上述溶液中加入(303mg，1. 5mmol)的甲基_2，3_0_丙叉-β-D-核糖甲醛，室 温搅拌8小时；3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当甲基_2，3-0-丙叉-β -D-核 糖甲醛全部反应完毕以后，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分 离，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=1 2，即可得到甲基-5-脱氧-(二甲基磷酸酯)-5-( 二乙基磷酰胺)_2，3-0-丙叉-β -D-呋喃糖苷产物，产率为50%。波谱数据如下IR(KBr)v cnT1 :3169，2988，1721，1476，1401，1080，855.31P NMR (CDCl3) δ 24. 50 (d, 3J18. 6Hz)，6. 73 (d, 3J 18. 6Hz).1H NMR(CDCl3) δ 5· 13—5. 11 (m，1H，NCHP)，5· 00 (s，1H，C—1H)，4· 92 (d，1H，C—2H， J 5. 7Hz)，4. 59 (d, 1H, C-3H，J 6. 2Hz)，4. 28 (br, 1H, NH)，4. 20-4. 08 (m, 5H, 20CH2, C-4H)， 3. 88-3. 81 (m, 4H, 2P0CH3)，3. 33 (s,3H, OCH3)，1. 36-1. 26 (m, 12H, 2CH3CHCH3, 20CH2CH3).13C NMR(CDCl3) δ 110. 39 (CH3CCH3), 106. 76 (C-I) ,85. 01 (C-2) ,80. 86 (C-3), 75. 57 (C-4，2Jp_c41 1. 8Hz)，62. 53 (POCH2, J5. 1Hz) ,62. 34 (POCH2, J5. 1Hz), 54. 61 (OCH3), 53. 50 (POCH3, J7. 3Hz) , 53. 12 (POCH3, J 6. 4Hz) ,48. 94 (NCHP, J 159. 6Hz) ,25. 68， 24. 27 (CH3CCH3)，16. 00，15. 91 (20CH2CH3).ESI-MS :[M+Na+]m/z 470.HRESIMS [M+Na]+ calcd for C15H31N010P2Na+470. 1315，found 470. 1321.Anal. Calcd for C15H31NO10P2 :C 40. 27 ；H 6. 98 ；N 3. 13 ；found C 39. 98 ；H 7. 26 ； N 2. 79.实例7 甲基-5-脱氧-(二乙基磷酸酯)-5- ( 二乙基磷酰胺)-2，3-0-丙 叉-β-D-呋喃糖苷化合物的结构式 化合物的合成步骤1.在氮气保护下，温度为_20°C时将二乙基磷酰胺(230mg，1. 5mmol)和氢亚磷酸 二乙酯(207mg，1. 5mmol)溶于2mL乙酰氯(AcCl)中，配制成1. Omol/L的溶液；2.向上述溶液中加入(303mg, 1. 5mmol)的甲基_2，3_0_丙叉-β-D-核糖甲醛，室 温搅拌8小时；3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当甲基_2，3-0-丙叉-β -D-核 糖甲醛全部反应完毕以后，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分 离，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=1 2，即可得到甲基-5-脱氧-(二乙基磷酸酯)-5-( 二 乙基磷酰胺)_2，3-0-丙叉-β -D-呋喃糖苷产物，产率为53%。波谱数据如下IR(KBr)v cnT1 :3190，2981，1725，1400，1210，1101，865.31P 匪R (CDCl3) δ 21. 72 (d，3J 19. 4Hz)，6· 85 (d，3J 19. 4Hz).1H 匪R(CDCl3) δ 5. 15-5. 13 (m, 1Η, NCHP)，4. 98 (s, 1Η, C-1H)，4. 93 (d, 1H, C-2H，J 5. 5Hz)，4. 55 (d, 1H, C-3H，J 5. 9Hz)，4. 32-4. 03 (m, 10H, 40CH2,NH, C-4H)，3. 33 (s, 3H, OCH3)， 1. 50-1. 45 (m, 6H, CH3CCH3)，1. 38-1. 26 (m, 12H, 40CH2CH3).
C2H5O^ OC2H5
10
13C NMR(CDCl3) δ 112. 43 (CH3CCH3), 106. 63 (C-I), 84. 97 (C-2), 80. 85 (C-3), 75. 45(C-4,2Jp_c414. 3Hz) ,62. 90 (OCH2, J 4. 3Hz) ,62. 62 (OCH2, J 7. 3Hz) ,62. 33 (OCH2CH3, J 5. 0Hz) ,62. 62 (OCH2CH3, J 5. OHz), 54. 44 (OCH3) , 49. 37 (NCHP, J 160. 1Hz)，25. 58， 24. 13 (CH3CCH3)，16. 15，16. 08，15. 89，15. 80 (40CH2CH3).ESI-MS :[M+Na+]m/z 498.HRESIMS [M+Na]+ calcd for C17H35N010P2Na+498. 1628，found 498. 1631.Anal. Calcd for C17H35NO10P2 :C 42. 95 ；H 7. 42 ；N 2. 95 ；found C 42. 80 ；H 7. 10 ； N 3. 12.实例8 甲基-5-脱氧_( 二正丙基磷酸酯)-5_( 二乙基磷酰胺)-2，3-0-丙 叉-β-D-呋喃糖苷化合物的结构式 化合物的合成步骤1.在氮气保护下，温度为_20°C时将二乙基磷酰胺(230mg，1. 5mmol)和氢亚磷酸 二正丙酯(249mg, 1. 5mmol)溶于2mL乙酰氯(AcCl)中，配制成1. Omol/L的溶液；2.向上述溶液中加入(303mg，1. 5mmol)的甲基_2，3_0_丙叉-β-D-核糖甲醛，室 温搅拌8小时；3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当甲基_2，3-0-丙叉-β -D-核 糖甲醛全部反应完毕以后，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析 分离，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=1 2，即可得到甲基-5-脱氧-(二正丙基磷酸 酯)-5- ( 二乙基磷酰胺)_2，3-0-丙叉-β -D-呋喃糖苷产物，产率为49 %。波谱数据如下IR(KBr)v cnT1 :3212，2973，1716，1636，1389，1092，866.31P NMR(121MHz, CDCl3) δ 22. 01 (d，3J 18. OHz)，7· 28 (d，3J 18. OHz). 1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 5. 07-5. 04 (m, 1H, NCHP)，4· 91 (s，1H，C-1H) ,4. 81 (d, 1H, C-2H, J5. 9Hz)，4. 22 (d, 1H, C-3H，J6. 0Hz)，4. 43 (br, 1H, NH)，4. 25-3. 95 (m, 9H, 40CH2, C-4H)，3· 34(s，3H，OCH3)，2. 06-1. 95 (m, 4H, 2CH2)，1. 39-1. 18 (m, 12H, CH3CCH3, 20CH2CH3)， 0. 93-0. 86 (m, 6H, 20CH2CH2CH3).13C NMR (75MHz，CDCl3) : δ 112. 38 (CH3CCH3)，110. 22 (C_l)，86. 16 (C_2)， 84. 38 (C-3) ,81. 63 (C_4，2JP_C414. 9Hz) ,68. 37 (OCH2, J 8. 4Hz) ,68. 27 (OCH2, J 8. 3Hz)， 62. 97 (POCH2CH2CH3, J6. 5Hz)，62. 88 (POCH2CH2CH3, J6. 3Hz)，55. 83 (OCH3) ,51. 02 (NCHP, J 157. 2Hz)，26. 48，26. 12 (CH3CCH3) ,23.8 1 (20CH2CH2CH3)，16. 03 (20CH2CH3)， 9. 98 (20CH2CH2CH3) ·ESI-MS [M+Na+]m/z526.
AJ-C3H7O On-C3H7
HRESIMS [M+Na]+calcd for C19H39NO10P2Na+ 5526. 1941，found 526. 1938.Anal. Calcd for C19H39NO10P2 :C 45. 33 ；H 7. 81 ；N 2. 78 ；found C 45. 58 ；H 7. 61 ； N 3. 12.实例9 甲基-5-脱氧_( 二异丙基磷酸酯)-5_( 二乙基磷酰胺)-2，3-0-丙 叉-β-D-呋喃糖苷化合物的结构式 化合物的合成步骤1.在氮气保护下，温度为_20°C时将二乙基磷酰胺(230mg，1. 5mmol)和氢亚磷酸 二异丙酯(249mg, 1. 5mmol)溶于2mL乙酰氯(AcCl)中，配制成1. Omol/L的溶液；2.向上述溶液中加入(303mg, 1. 5mmol)的甲基_2，3_0_丙叉-β-D-核糖甲醛，室 温搅拌8小时；3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当甲基_2，3-0-丙叉-β -D-核 糖甲醛全部反应完毕以后，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析 分离，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=1 2，即可得到甲基-5-脱氧-(二异丙基磷酸 酯)-5- ( 二乙基磷酰胺)_2，3-0-丙叉-β -D-呋喃糖苷产物，产率为48 %。波谱数据如下IR(KBr)v cnT1 :3186，2988，1712，1411，1216，1096，858.31PNMR (121MHz, CDCl3) δ 19. 81 (d, 3J21. 5Hz), 7. 61 (d, 3J21. 5Hz).1H 匪R (300MHz，CDCl3) : δ 4. 94-4. 90 (m，1H，NCHP)，4. 86 (s，1H，C-1H)，4. 78 (d，1H， C-2H, J6. 2Hz)，4. 54 (d, 1H, C-3H，J 5. 8Hz)，4. 24-4. 02 (m, 8H, 20CH2, 2CH3CHCH3, NH, C-4H)， 3. 33 (s，3H, OCH3)，1. 49 (s, 3H, CH3CCH3)，1. 38-1. 15 (m, 21H, 2CH3CHCH3, CH3CCH3, 20CH2CH3). 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 112. 55 (CH3CCH3)，106. 73 (C-I) ,85. 25 (C-2) ,81. 09 (C_3)， 75. 53 (C-4, 2Jp_c4 14. 8Hz) ,71. 91 (POCH, J 7. 2Hz) ,71. 60 (OCH2, J 7. 6Hz) ,62. 61 (POCH2CH3, J 4. 8Hz) ,62. 34 (POCH2CH3, J 5. 8Hz), 54. 67 (OCH3), 50. 54 (NCHP, J 162. 2Hz)，25. 75， 24. 23 (CH3CCH3)，23. 80，23. 45 (2CH3CCH3)，16. 15，15. 99 (20CH2CH3).ESI-MS :[M+Na+]m/z 526.HRESIMS [M+Na]+calcd for C19H39NO10P2Na+ 526. 1941，found 526. 1940.Anal. Calcd for C19H39NO10P2 :C 45. 33 ；H 7. 81 ；N 2. 78 ；found C 45. 01 ；H 7. 46 ； N 3. 02.实例10 甲基-5-脱氧_( 二丁基磷酸酯)-5_( 二乙基磷酰胺)-2，3-0-丙 叉-β-D-呋喃糖苷化合物的结构式 化合物的合成步骤1.在氮气保护下，温度为_20°C时将二乙基磷酰胺(230mg，1. 5mmol)和氢亚磷酸 二正丁酯(291mg, 1. 5mmol)溶于2mL乙酰氯(AcCl)中，配制成1. Omol/L的溶液；2.向上述溶液中加入(303mg，1. 5mmol)的甲基_2，3_0_丙叉-β-D-核糖甲醛，室 温搅拌8小时；3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当甲基-2，3-0-丙叉-β -D-核 糖甲醛全部反应完毕以后，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分 离，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=1 2，即可得到甲基-5-脱氧-(二丁基磷酸酯)-5-( 二 乙基磷酰胺)_2，3-0-丙叉-β -D-呋喃糖苷产物，产率为51 %。波谱数据如下IR(KBr)v cnT1 :3196，2983，1723，1408，1202，1088，861.31P 匪R(121MHz，CDCl3) δ 22. 03 (d, 3J19. 9Hz), 7. 3 (d, 3J19. 9Hz).1H NMR (300ΜΗζ，CDCl3) δ 5. 08-5. 06 (m, 1H, NCHP)，4. 89 (s，1H，C-1H)，4. 84 (d, 1H, C-2H, J5. 8Hz)，4. 79(d,1H, C-3H，J 5. 6Hz)，4. 48(m,2H, NH, C-4H)，4. 22-3. 95(m, 8H, 40CH2)，3. 24 (s,3H, OCH3)，1. 64-1. 55 (m, 4H, 2CH2)，1. 41-1. 17 (m, 16H, 2CH2, 20CH2CH3, CH3CCH3)，0. 86 (t,6H, 2CH2CH2CH3) ·13C NMR (75MHz，CDCl3) δ 112. 44 (CH3CCH3) , 106. 58 (C-1) ,85. 08 (C-2), 81. 00(C-3)，75· 29(C-4，2Jp_c414. 9Ηζ)，66· 41 (POCH2, J6. IHz)，66· 22 (POCH2, J6. 9Ηζ)， 62. 38 (POCH2, J4. 9Ηζ) ,62. 17 (POCH2, J 4. 8Ηζ)，54. 47 (OCH3)，49. 49 (NCHP, J 160. OHz)， 32. 27 (2CH2)，25. 61,24. 12 (2CH3CCH3)，18. 49 (2CH2)，15. 75 (20CH2CH3)，13. 38 (2CH2CH2CH3).ESI-MS [M+Na+]m/z554.HRESIMS [M+Na]+calcd for C21H43N010P2Na+554. 2254，found 554. 2248.Anal. Calcd for C21H43NO10P2 :C 47. 45 ；H 8. 15 ；N 2. 64 ；found C 47. 40 ；H 7. 95 ； N 2. 84.
1权利要求
甲基 5 脱氧 (二烷基磷酸酯) 5 (二烷基磷酰胺) 2，3 O 丙叉 β D 呋喃糖苷化合物，其结构通式如下上述结构式中R1为C2H5；n C3H7；R2为CH3；C2H5；n C3H7；i C3H7；n C4H9.此类化合物的特点是在分子结构中引入糖类结构，与α 氨基膦酸酯形成缀合物，磷原子采用四配位结构，同时分子中的α 磷酰胺基膦酸酯结构使分子具有较强的抗核酸酶水解能力。由于α 氨基膦酸酯结构具有抗肿瘤活性，通过引入糖类结构增加分子对作用位点的识别功能，增强分子生物活性和抗癌药物活性。上述化合物的合成步骤如下1.在氮气保护下，温度为 20℃时将氢亚磷酸二烷基酯和二烷基磷酰胺溶于乙酰氯(AcCl)中，配制成0.8～1.0mol/L的溶液；2.向上述溶液中加入与原料相同物质的量的甲基 2，3 O 丙叉 β D 核糖甲醛，升温至0℃搅拌6 8小时；3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当甲基 2，3 O 丙叉 β D 核糖甲醛全部反应完毕以后，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，即可得到本发明的产物。F2009100690561C0000011.tif
全文摘要
本发明涉及一种含有甲基-5-脱氧-(二烷基磷酸酯)-5-(二烷基磷酰胺)-2，3-O-丙叉-β-D-呋喃糖苷化合物及其制备方法，其化合物的结构见下图。其制备方法为在氮气保护下，温度为-20℃时将氢亚磷酸二烷基酯和二烷基磷酰胺溶于乙酰氯(AcCl)中，配制成0.8～1.0mol/L的溶液；向上述溶液中加入与原料相同物质的量的甲基-2，3-O-丙叉-β-D-核糖甲醛，升温至0℃搅拌6-8小时；用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当甲基-2，3-O-丙叉-β-D-核糖甲醛全部反应完毕以后，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，即可得到本发明的产物。用本发明的方法制备的化合物，具有抗艾滋病毒药物活性。上述结构式中R1为C2H5；n-C3H7；R2为CH3；C2H5；n-C3H7；i-C3H7；n-C4H9。
文档编号A61P31/18GK101899073SQ20091006905
公开日2010年12月1日 申请日期2009年5月31日 优先权日2009年5月31日
发明者崔占伟, 苗志伟, 陈如玉 申请人:南开大学