专利名称：：盐酸头孢卡品酯颗粒的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及口服的盐酸头孢卡品酯颗粒及其制备方法，该颗粒良好掩蔽盐酸头孢卡品酯的苦味并表现出高盐酸头孢卡品酯生物利用度。
背景技术：
：盐酸头孢卡品酯，其化学名(6R，7R)-3-(氨甲酰氧基)甲基_7_[(2Z)_2_(2_氨基噻唑-4-基)-l-氧代-2-戊烯基]氨基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(2.2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯盐酸盐一水合物，其结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>适应症表面性皮肤感染症，深层皮肤感染症，淋巴管*淋巴结炎，慢性脓皮症。咽喉炎，扁桃体炎(包含扁桃体周炎，扁桃体周脓肿)，急性支气管炎，肺炎。膀胱炎，肾盂肾炎。中耳炎，鼻窦炎。猩红热。近年来，抗菌药研究获得了一定进展。自1990年至今，各国首次投放市场的抗细菌抗生素共22种，头孢菌素是该类抗生素中最大的一个分支。自1964年，美国E.Lilly开发成功头孢噻吩以来，四十年间全球已上市了包括第一代到第四代的头孢菌素品种约56种。据2004年全国医院用药商情(IMS)统计数据，2004年国内销售的头孢菌素类品种多达36种，销售额达160亿元以上，上亿元的品种有21个，其中十亿元以上的有五个。其中口服品种中的前6种为第3代头孢菌素。头孢卡品酯是第三代口服头孢菌素头孢卡品的特戊酰氧甲酯。它有广泛的抗菌谱，头孢卡品酯对G+、G-都有广泛的抗菌谱，覆盖了其适应症中最常见的感染菌。我国是一个人口大国，抗生素的用量很大，由于细菌的高产酶率"使得看似轻微的感染日益成为常规抗生素的治疗难题"。当第一代、第二代头孢及青霉素耐药时，头孢卡品酯尤为适用其它抗生素疗效不佳的病例。另外，在社会健康保健意识不断加强的争天，人们对用药安全性的认识也不断提高。传统的注射剂抗感染治疗中附加潜在的副作用正日益受到重视，而口服头孢类抗生素具有口服易吸收，生物利用度高，服用方便、价格便宜、高效安全等优点，逐渐受到更多医生和患者的青睐.也符合了国际的用药趋势。而我公司研制开发的头孢卡品酯颗粒较现有口服的头孢类品种相比具有抗菌活性更强，服用更加方便的特点。感染性疾病是威胁人类健康的重要疾病之一，而细菌耐药性的发生，又给临床抗感染治疗带来极大的困难。因此，合理应用抗感染药物，不断开发新型抗感染新药，是治疗细菌耐药性、提高抗感染效果的重要手段之一。由日本盐野义公司开发的盐酸头孢卡品酯是第三代口服头孢菌素头孢卡品的特戊酰氧甲酯。第三代口服头孢菌素具有广谱抗菌活性，对G+和G-菌均有较强的杀菌作用，但对肠球菌、耐甲氧西林葡萄球菌和铜绿假单胞菌无抗菌作用。对BushII型酶(除13内酰胺酶外)大多比较稳定。盐酸头孢卡品酯符合了国际的用药趋势，具有口服易吸收，生物利用度高，服用方便、价格便宜、高效安全等优点，逐渐受到更多医生和患者的青睐。因此，本品的上市无疑将为我国广大医患在口服头孢品种治疗感染方面提供更多更好的选择。本发明制备了非结晶盐酸头孢卡品酯固体分散体，其具有增强水溶性和提高生物利用率。此外，头孢卡品酯的味道非常苦，以至于其苦味不能用传统甜味剂或调味剂来掩盖，这在给儿童口服时会引起严重的问题。因此，本发明人已努力解决与传统制剂相关的该问题，并成功开发出一种改进的口服头孢卡品酯颗粒组合物。其具有极少的苦味，稳定性及较高的生物利用度。
发明内容本发明的目的是提供一种口服盐酸头孢卡品酯颗粒药物组合物，其在掩盖盐酸头孢卡品酯的苦味以及提高生物利用度和高稳定性方面具有高度期望的性能特征。本发明的另一个目的是提供一种利用所述组合物制备盐酸头孢卡品酯颗粒的方法。根据本发明的一个方面，提供盐酸头孢卡品酯颗粒药物组合物，其包含根据本发明的另一个方面，提供一种制备盐酸头孢卡品酯颗粒的方法，包括以下步骤1.将盐酸头孢卡品酯粉碎过80目筛网，其它辅料分别过80目筛网备用。2.根据处方量经双人核对计算投料量分别称取每部分原辅料，分别放置备用。将上述原辅料分别混合均匀。3.制粒第一部分颗粒，用粘合剂的乙醇溶液制软材，20-30目筛网制湿颗粒，30-6(TC下干燥，整粒。第二部分颗粒，用润湿剂制软材，20-30目筛网制粒，7(TC下干燥，24目筛网整粒。4.总混将第一部分干颗粒、第二部分干颗粒及第三部分粉末，混合均匀。5.干颗粒放置于密闭容器内，检验合格后压袋。6.中间体检验7.装袋根据计算结果所得实际袋重，调节好装量，灌装。8.根据产品的要求进行包装，检验后入库。以下处方设计及优化试验用于说明本发明处方前主料理化性质研究盐酸头孢卡品酯为白色至微黄色结晶性粉末，有特殊气味，味苦。易溶解于N，N二甲基甲酰胺和甲醇，微溶于乙醇，几乎不溶于水。盐酸头孢卡品酯不吸湿。制剂中遮掩苦味的方法主要分为两种，一种是直接加入甜味剂遮掩，用甜味或其他味道遮掩苦味，另一种为将苦味直接遮掩，有包衣技术、微囊等方法，原研厂家为热熔融5包农方法c处方号原辅料盐酸头抱卡品酯(mg)甘離醇〔mg)低取代羟丙纤维素(mg)无水乙醇25%Eudragit(尤特其)E100无水乙醇溶液10%乙基纤维素无水乙醇处方1.处方2处方368.568.568.5125125125505050适量适量由于头孢类药物一般稳定性差，首先对其有关物质进行考察。有关物质检查方法参考日本药典14版_盐酸头孢卡品酯原料药标准中的有关物质检测方法c检查原料处方处方2处方3总杂单杂0.57%0.30%0.60%0.21%1.79%0.47%0.61%0.23%结论采用Eudragit(尤特其)E100的处方2，有关物质中单一杂质量增长较为明显，其他两个处方与原料比无明显变化，所以选用处方1，3进行口味筛选甜味颗粒选择处方号甜味i甜味2甜味3辅料甘露醇(mg)100100100木糖醇(mg)125125125阿司帕坦(mg)3.577预胶化淀粉(mg)555羟丙甲纤维素(mg)//12羟丙纤维素(mg)612/阿司帕i曰(mg)3.5//羟丙纤维素(mg)6//评价矫味效果试验将甜味1，2，3分别与处方1，3按照1:l质量比混合均匀，称量0.5g，然后分别用50ml温水冲开，立即品尝。分为苦、可以接受和不苦三个级别，然后选择小组内5人分别品尝，每次品尝后用清水漱口数次，结果如下结果处方1处方3甜味15:0:00:2:3甜味25:0:00:3:2甜味35:0:00:2:3结论直接加入甜味剂矫味的处方，不能完全遮掩苦味，乙基纤维素包裹遮掩方法的处方，口服后口味可以让人接受。6在甜味效果上无明显差别，且用羟丙纤维素与用羟丙甲纤维素也无明显差别，从工艺筋便可行和辅料易得两方面考虑，所以最终选用甜味3为甜味颗粒部分配方。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>分别试制完整处方4-6，进一步考察各指标处方4处方组成为(以1000袋计)组成1盐酸头孢卡品酯50g羧甲淀粉钠25g微晶纤维素150g羧甲基纤维素钠水溶液适量组成2木糖醇200g预胶化淀粉200g阿司帕坦8g5%聚维酮50%乙醇溶液适量组成3硬脂酸镁2g柠檬香精0.处方5处方组成为(以1000袋计)组成1盐酸头孢卡品酯50g交联羧甲基纤维素钠50g山梨醇150g羧甲基纤维素钠水溶液适量组成2木糖醇150g微晶纤维素200g阿司帕坦10g5%聚维酮70%乙醇溶液适量组成3硬脂酸镁lg橘子香精0.处方6处方组成为(以1000袋计)组成1盐酸头孢卡品酯50g交联羧甲基纤维素钠50g甘露醇150g10%乙基纤维素80%乙醇溶液适量组成2木糖醇150g微晶纤维素200g阿司帕坦76g5%聚维酮70%乙醇溶液适量组成3淀粉lg樱桃香精0.3g时间(分钟)t5304590150溶出量(％)处方457.()75.685.993,694.7处方555.072.684.691.593.0处方658.978.688.695.498.6将处方4-6放入影响因素试验进一步考察其质量的可靠性。间隔时间(天)外观色泽溶出度有关物质单个杂质总杂质7%T处方4-0天淡黄色颗粒和粉末96.4%0.29%0.82%99.7处方4-IO天光照淡黄色颗粒和粉宋95.8%0.31%0.84%99.6处方4-l()天卨温淡黄色颗粒和粉末94.:〕％0.38%0.93%99.5处方4-10天高湿淡黄色颗粒和粉末95.0%().36%0,88%99,5间隔时间外观色泽溶出度-有关物质含量(天)单个杂质总杂质(%)处方5-0天处方5-10大光照处方5-i0天高温处方5-10天高湿淡黄色颗粒和粉末淡黄色颗粒和粉水淡黄色颗粒和粉.术淡黄色颗粒和粉末94.7%94.8%94.3%94.0%0.28%0.30%0.37%0.35%0.81%0.83%0.92%0.88%99.599.599.499.4间隔时间处方6-0天处方6-10天光照处方6-10天高温处方6-10天高湿溶!士i度有关物质单个杂质总杂质含量(%)淡黄色颗粒和粉末95.4%0.30%().83%99.1淡黄色颗粒和粉末95.1%0.32%0.85%99.0淡黄色颗粒和粉末94.5%0.36%0.94%99.1淡黄色颗粒和粉,末9《3%0.34%0.89%99.1以上试验结果表明，上述处方在高温光照高湿条件下均较为稳定。本发明的优势在于工艺成熟，操作简单，适合产业化规模生产。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例1处方组成为(以1000袋计)组成l盐酸头孢卡品酯50g羧甲淀粉钠25g微晶纤维素150g羧甲基纤维素钠水溶液适量组成2木糖醇200g预胶化淀粉200g阿司帕坦8g5%聚维酮50%乙醇溶液适量组成3硬脂酸镁2g柠檬香精0.实施例2处方组成为(以iooo袋计)组成1盐酸头孢卡品酯50g交联羧甲基纤维素钠50g山梨醇150g羧甲基纤维素钠水溶液适量组成2木糖醇150g微晶纤维素200g阿司帕坦10g5%聚维酮70%乙醇溶液适量组成3硬脂酸镁lg橘子香精0.实施例3处方组成为(以iooo袋计)组成1盐酸头孢卡品酯50g交联羧甲基纤维素钠50g甘露醇150g10%乙基纤维素80%乙醇溶液适量组成2木糖醇150g微晶纤维素200g阿司帕坦6g5%聚维酮70%乙醇溶液适量组成3淀粉lg樱桃香精0.3g实施例4处方组成为(以iooo袋计)组成1盐酸头孢卡品酯50g交联羧甲基纤维素钠50g甘露醇150g10%乙基纤维素80%乙醇溶液适量组成2木糖醇150g微晶纤维素200g阿司帕坦6g5%聚维酮70%乙醇溶液适量组成3淀粉lg玫瑰香精0.3g实施例5处方组成为(以iooo袋计)组成1盐酸头孢卡品酯50g交联羧甲基纤维素钠40g甘露醇200g2%羟丙纤维素80%乙醇溶液适量组成2甘露醇200g预胶化淀粉100g糖精钠5g5%聚维酮50%乙醇溶液适量组成3淀粉lg巧克力香精0.3g实施例6处方组成为(以1000袋计)组成1盐酸头孢卡品酯50g交联聚乙烯比咯烷酮30g山梨醇450g5%乙基纤维素2%羟丙纤维素80%乙醇溶液适量组成2甘露醇120g淀粉500g阿司帕坦8g5%聚维酮80%乙醇溶液适量组成3滑石粉4g樱桃香精0.5g实施例7处方组成为(以iooo袋计)组成1盐酸头孢卡品酯50g交联聚乙烯比咯烷酮30g山梨醇450g2%羟丙纤维素80%乙醇溶液适量组成2甘露醇100g淀粉500g糖精钠8g5%聚维酮80%乙醇溶液适量组成3滑石粉4g柠檬香精0.5g实施例8处方组成为(以1000袋计)组成l盐酸头孢卡品酯50g羧甲淀粉钠50g山梨醇400g10%乙基纤维素1%羟丙纤维素80%乙醇溶液适量组成2甘露醇100g淀粉400g阿司帕坦8g5%聚维酮80%乙醇溶液适量组成3滑石粉3g樱桃香精0.5g权利要求一种盐酸头孢卡品酯颗粒药物组合物，由盐酸头孢卡品酯稳定晶型和崩解剂、填充剂，粘合剂、稀释剂、矫味剂、润滑剂、芳香剂组成，其特征在于组成1盐酸头孢卡品酯0.1％-50％崩解剂0.1％-30％填充剂0.1％-95％粘合剂0.1％-50％组成2稀释剂0.1％-30％矫味剂0.1％-20％组成3润滑剂0.01％-15％芳香剂0.01％-10％2.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯颗粒药物组合物，其中所述的崩解剂选自微晶纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂淀粉羧乙酸钠中的一种或几种的组合物，优选交联羧甲基纤维素钠，其优选范围为3%-18%。3.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯颗粒药物组合物，其中所述的填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、木糖醇、由梨醇、淀粉中的一种或几种的组合物，优选甘露醇或山梨醇，其优选范围为10%-60%。4.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯颗粒药物组合物，其中所述的粘合剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合物，优选乙基纤维素和羟丙甲纤维素，其优选范围为5%-25%。5.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯颗粒药物组合物，其中所述的稀释剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、淀粉中的一种或几种的组合物，优选甘露醇或山梨醇，其优选范围为5%-25%。6.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯颗粒药物组合物，其中所述的矫味剂选自阿司帕坦或糖精钠，其优选范围0.5%-5%。7.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯颗粒药物组合物，其中所述的润滑剂选自微晶纤维素、淀粉、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或几种的组合物，优选淀粉或硬脂酸镁，其优选范围为0.1%-5%。8.根据权利要求l所述的盐酸头孢卡品酯颗粒药物组合物，其中所述的芳香剂选自薄荷油、桂皮油、茴香油、橙皮油、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、柠檬香精、樱桃香精、巧克力香精、玫瑰香精等天然或合成香精、香料中的一种或几种的组合物，其优选范围为0.05%-2.5%9.制备一种具有权利要求1组合物的盐酸头孢卡品酯颗粒，包括以下步骤1)将盐酸头孢卡品酯粉碎过80目筛网，其它辅料分别过80目筛网备用。2)根据处方量经双人核对计算投料量分别称取每部分原辅料，分别放置备用。将上述原辅料分别混合均匀。3)制粒第一部分颗粒，用粘合剂的乙醇溶液制软材，20-30目筛网制湿颗粒，30-6(TC下干燥，整粒。第二部分颗粒，用润湿剂制软材，20-30目筛网制粒，7(TC下干燥，24目筛网4)总混将第一部分干颗粒、第二部分干颗粒及第三部分粉末，混合均匀。5)干颗粒放置于密闭容器内，检验合格后压袋。6)中间体检验7)装袋根据计算结果所得实际袋重，调节好装量，灌装。8)根据产品的要求进行包装，检验后入库。全文摘要本发明公开了一种盐酸头孢卡品酯颗粒药物组合物，利用头孢卡品酯高效的抗菌作用，采用口服制剂给药，迅速抗菌。在掩盖盐酸头孢卡品酯苦味方面具有期望的性能特征，并且具有高盐酸头孢卡品酯生物利用度和稳定性，因此可有利地用于口服盐酸头孢卡品酯。本发明还涉及酸头孢卡品酯颗粒组合物的制备方法。文档编号A61P31/00GK101756906SQ20091007107公开日2010年6月30日申请日期2009年11月2日优先权日2009年11月2日发明者严洁,刘建邦,黄欣申请人:严洁