专利名称：：一种二甲双胍/米格列醇降糖口服制剂组合物及其制备的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及到一种降糖口服制剂组合物及其制备。
背景技术：
：糖尿病是一种常见病和多发病，国际糖尿病联合会最新统计数据显示，在过去20年，全球糖尿病患者人数从3000万人剧增到2.3亿人。专家估计，在20年内，全球糖尿病患者总人数将增加到3.5亿人。目前，每年全球有大约300万人死于糖尿病，死亡率在未来十年内会增加到25%。糖尿病如果不及时治疗或控制不好，可引发多种并发症，如①糖尿病性肾病肾功能损害，使肾脏不能保留对人体有用的蛋白质，不能排泄废物，而引起浮肿，(下肢，脸部明显)容易发展成为尿毒症；②糖尿病性眼病眼底视网膜血管病导致眼底出血，视力减退，引起白内障，青光眼，重者失明；③糖尿病性心血管病易发生高血压，冠心病，冠状动脉硬化变形，狭窄和堵塞，导致心绞痛，心肌梗塞，甚至发生猝死；④糖尿病神经病变及糖尿病足。所以，目前糖尿病已经成为全球面临的最严重的健康灾难之一；人们力求种种办法来控制糖尿病的发生和发展以及控制并发症的发生。糖尿病是一组以血糖水平增高为特征的代谢性疾病群，患者在空腹下血糖高于正常人，进餐后血糖高峰值高于正常人，血糖升高持续时间比正常人显著延长。流行病研究表明，高血糖状态不仅降低胰岛P细胞的功能和胰岛素的敏感性，产生胰岛素抵抗，而且与糖尿病的慢性并发症密切相关，而在空腹血糖和餐后血糖两个指标中，餐后血糖水平增加是与血管并发症相关的一个重要因素。因此，如何在保持降低空腹血糖的同时，更好地把餐后血糖降下来，使全天血糖谱保持平稳，对治疗糖尿病是至关重要的一步。米格列醇(miglitol)，化学名为[2R，3R，4R，5S]-l-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3，4，5-三羟基哌啶三醇，是一种新型a-葡葡糖苷酶抑制剂类抗糖尿病药物。该药物通过竞争性抑制小肠内a-糖苷酶的作用来减少糖类的降解，延缓葡萄糖从吸收的复合碳水化合物中释放，从而有效地降低糖尿病人餐后血糖浓度峰值，达到控制血糖的目的。二甲双胍已上市多年，疗效已经大量临床资料肯定。药理作用如下促进周围组织中糖的无氧酵解，增加肌肉等组织对葡萄糖的摄取、利用及抑制肝内糖异性，抑制或延缓葡萄糖在胃肠道的吸收，促进胰岛素与胰岛素受体的结合，增加胰岛素对血糖的消除作用，除提高胰岛素敏感性外，还能抑制饭后高胰岛素症。目前，依据以上两种降糖药的作用机理，从多靶点、作用优势互补考虑将米格列醇和二甲双胍两种单方降糖药联合应用于临床的相关文献报道如下加拿大蒙特利尔的Jean-LouisChiasson博士和法国巴黎的LisaNaditch博士研究了应用米格列醇加二甲双胍治疗中年2型糖尿病患者的效果。结果发现二甲双胍加米格列醇产生的糖化血红蛋白水平的平均降低显著高于单独采用二甲双胍治疗，相对于安慰剂分别为-1.78%和-1.25%;根据空腹血浆葡萄糖水平、曲线下2小时餐后葡萄糖的面积和反应率确定的联合治疗的代谢控制显著较好，所有四种治疗都可以被很好的耐受。他们认为，通过这种联合治疗的改善高血糖控制可能有助于减小微血管和糖尿病微血管并发症。(Jean-LouisChiasson，LisaNaditch，TheSynergisticEffectofMiglitolPlusMetforminCombinationTher即yintheTreatmentofType2Diabetes，DiabetesCare，2001,24:P989-994。)L.VanGaal等也研究了联合应用二甲双胍/米格列醇治疗饮食和二甲双胍控制无效的门诊2型糖尿病病人的疗效及安全性。结果发现联合用药组病人的糖化血红蛋白和餐后血糖水平均明显低于安慰剂/二甲双胍治疗组，且无低血糖事件发生。(L.VanGaal，M.Maislos，G.Schernthaner，J.Rybka4andP.Segal，Miglitolcombinedwithmetforminimprovesglycaemiccontrolintype2diabetes,Diabetes,ObesityandMetabolism,2001，3:P326-331。)从上面的临床研究结果来看，由于二甲双胍和米格列醇的降糖作用机理不一样，作用机制协同互补，两者联合应用能通过显著地降低糖化血红蛋白和餐后血糖水平而提高血糖的控制，从而有效地、安全地治疗2型糖尿病病人。但是两种单方制剂联合应用于临床存在以下缺陷单方制剂用药量大，因而毒副作用明显；患者依从性差，同时服用两种单方制剂麻烦且存在漏服、多服的现象。两种降糖作用机理不同的药物组合成的复方制剂有许多优点可以发挥不同类型药物的特点，作用机制优势互补，提高疗效，有效地控制血糖，减少并发症的发生；固定配比的复方制剂，还有利于提高患者的依从性，这一点对长期慢性疾病尤为重要。经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见二甲双胍/米格列醇降糖口服制剂组合物及其制备的相关报道。
发明内容为了克服米格列醇和二甲双胍两种单方制剂应用于临床存在的缺陷，我们依据以上两种降糖药物的作用机理，从多靶点、作用优势互补考虑，经过反复探索，开发研制了一种降糖口服制剂组合物，主药包括米格列醇和二甲双胍。这种复方制剂通过两种不同降血糖药物的精致科学组合，达到作用机制互补、多靶点，并且能确保患者依从性、便利性。本发明的目的是提供一种以米格列醇和二甲双胍为主药的降糖口服制剂组合物及其制备方法。本发明的技术方案为一种以米格列醇和二甲双胍为主药的降糖口服制剂组合物，该组合物包含米格列醇、二甲双胍和一种或一种以上药学上可接受的赋形剂。二甲双胍与米格列醇的重量比范围为2:3200:i，优选i:1150:i。所述的降糖口服制剂组合物包含100mg2000mg的二甲双胍，优选150mg1500mg。所述的降糖口服制剂组合物包含10mg150mg的米格列醇，优选20mg100mg。所述的二甲双胍为选自以下形式的盐盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、拧檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、乙醇酸盐、棕榈酸盐、天冬氨酸盐、甲烷磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六烷酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、l-葡萄糖磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐或磷酸盐；优选盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸4所述的降糖口服制剂组合物，还可进一步含有制药工业上常用的载体和/或辅料，例如粘合齐U、填充剂、崩解齐U、润滑齐U、矫味齐U、润湿齐IJ、助流剂等，所得到的组合物可以按常规方法制成片剂、颗粒剂、胶囊剂和缓控释制剂。通过实验发现，要是将本发明的组合物普通片剂包肠溶衣，能减轻本发明的组合物主药对胃肠道的剌激，胃肠道反应少，所以本发明组合物剂型优选肠溶片剂、肠溶颗粒剂和肠溶胶囊剂。片剂和颗粒剂可按干法或湿法制粒工艺制备，制粒后按常规方法干燥、整粒成颗粒剂，或进一步压片、或包衣制成片剂，胶囊剂可将组合物制成的适当混和颗粒填入到胶囊中或肠溶胶囊中制备完成。颗粒剂也可用离心制粒机制成颗粒剂，或将用离心制粒机制成的颗粒进一步包衣制成肠溶颗粒剂。所述的降糖口服制剂组合物，其用于2型糖尿病的一线治疗，或可在二甲双胍或磺酰脲药物未能单一有效控制血糖的条件下，用于二线治疗。具体实施方式实施例1方肠溶胶囊(规格米格列醇100mg:二甲双!处方250mg)盐酸二甲双胍米格列醇微晶纤维素聚乙烯吡咯烷酮60%乙醇295.85g(按二甲双!100.OOg84.15g20.OOg:计250.OOg)1000粒制成制备工艺将盐酸二甲双胍、米格列醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮分别过100目筛；按处称取盐酸二甲双胍、米格列醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮于混和器内，混和均匀；加入适量的60%乙醇溶液制成软材；软材通过制粒机上20目筛网制粒将上述制得的颗粒于5(TC后，再通过摇摆式颗粒机，用18目筛网整粒；对混和颗粒进行含量测定，并确定肠溶囊壳容量范围填充，检查合格后，包装。实施例2颗粒剂(规格米格列醇100mg:二甲双胍250mg;0.75g/袋)处方295.85g(按二甲双胍计250.00g)100.00g105.00g229.15g17.00g盐酸二甲双!米格列醇果糖淀粉65%乙醇5_制成1000袋制备工艺将盐酸二甲双胍、米格列醇、果糖、淀粉、柠檬酸分别过100目筛；按处方量称取盐酸二甲双胍、米格列醇、果糖、淀粉、柠檬酸置于混和器内充分混和；加入适量的65%乙醇溶液制成软材，软材通过摇摆颗粒机上18目筛网制粒；再将制得的颗粒于5(TC干燥后，通过摇摆式颗粒机过16目筛网整粒；对混和颗粒进行含量测定，确定装量。实施例3颗粒剂(规格米格列醇25mg:二甲双胍500mg;lg/袋)处方591.70g(按二甲双胍计500.OOg)25.OOg30.OOg128.OOg210.30g15.OOg盐酸二甲双胍米格列醇聚乙烯吡咯烷酮果糖微晶纤维素75%乙醇1000袋制成制备工艺将盐酸二甲双胍、米格列醇、聚乙烯吡咯烷酮、果糖、微晶纤维素、柠檬酸分别过100目筛；按处方量称取盐酸二甲双胍、米格列醇、聚乙烯吡咯烷酮、果糖、微晶纤维素、柠檬酸置于混和器内混匀；加入适量的75%乙醇溶液制成软材；软材通过摇摆颗粒机上18目筛网制粒；再将制得的颗粒于5(TC干燥后，通过摇摆式颗粒机过16目筛网整粒；对混和颗粒进行含量测定，确定装量。实施例4片剂(规格米格列醇100mg:二甲双胍150mg;)处方177.51g(按二甲双胍计150.OOg)100.OOg175.49g30.OOg14.OOg3.OOg盐酸二甲双胍米格列醇预胶化淀粉聚乙烯吡咯烷酮羧甲基淀粉钠硬脂酸,:大75%乙醇制成iooo片制备工艺将盐酸二甲双胍、米格列醇、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠分别过100目筛；按处方量称取盐酸二甲双胍、米格列醇、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠置于混和器中混和均匀；再加入适量75%乙醇溶液制成软材；软材通过摇摆颗粒机上18目筛网制粒；将颗粒于5(TC干燥后，将干颗粒与处方量的硬脂酸镁总混，用摇摆式颗粒机过16目筛网整粒；对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片，干燥。实施例5肠溶胶囊(规格米格列醇50mg:二甲双胍250mg)处方295.85g(按二甲双胍计250.OOg)50.OOg129.15g25.OOg盐酸二甲双胍米格列醇微晶纤维素聚乙烯吡咯烷酮60%乙醇1000粒制成制备工艺将盐酸二甲双胍、米格列醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮分别过100目筛；按处方量称取盐酸二甲双胍、米格列醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮置于混和器内混匀；加入适量的60%乙醇溶液制成软材；软材通过制粒机上20目筛网制粒；将上述制得的颗粒于5(TC干燥后，再通过摇摆式颗粒机，用18目筛网整粒；对混和颗粒进行含量测定，并确定肠溶囊壳容量范围填充，检查合格后，包装。实施例6肠溶胶囊(规格米格列醇50mg:二甲双胍150mg)处方177.51g(按二甲双胍计150.OOg)50.OOg104.49g18.OOg盐酸二甲双胍米格列醇淀粉聚乙烯吡咯烷酮75%乙醇1000粒制成制备工艺将盐酸二甲双胍、米格列醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮分别过100目筛；按处方量称取盐酸二甲双胍、米格列醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮置于混和器内混匀；加入适量的75%乙醇溶液制成软材；软材通过制粒机上20目筛网制粒；将上述制得的颗粒于5(TC干燥后，再通过摇摆式颗粒机，用18目筛网整粒；对混和颗粒进行含量测定，并确定肠溶囊壳容量范围填充，检查合格后，包装。实施例7肠溶片剂(规格米格列醇50mg:二甲双胍250mg)处方70101]0102]0103]0104]0105]0106]0107]0108]0109]0110]盐酸二甲双胍米格列醇微晶纤维素聚乙烯吡咯烷酮羧甲基淀粉钠硬脂酸镁85%乙醇295.85g(按二甲双胍计250.00g)50.OOg跳65g25.OOg17.OOg3.50g1000片制成制备工艺将盐酸二甲双胍、米格列醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过100目筛；按处方量称取盐酸二甲双胍、米格列醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠置于混和器中，混和均匀；再加入适量85%乙醇溶液制成软材；软材通过摇摆颗粒机上18目筛网制粒；将颗粒于5(TC干燥后，将干颗粒与处方量的硬脂酸镁总混，用摇摆式颗粒机过16目筛网整粒；对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片；然后用80%乙醇丙酮溶液调配含肠溶材料羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯包衣粉备肠溶包衣液、包衣，干燥。0112]实施例8肠溶颗粒剂(规格米格列醇100mg:二甲双胍150mg;0.5g/袋)处方素颗粒.177.51g(按二甲双胍计150.OOg)100.00g100.00g110.49g12.00g0113]0114]0115]0116]0117]0118]0119]0120]0121]0122]0123]0124]0125]0126]0127]0128]0129]0130]0131]0132]盐酸二甲双!米格列醇果糖微晶纤维素75%乙醇1000袋制成制备工艺处方肠溶包衣液滑石粉钛白粉羟丙甲纤维素酞酸酯吐温80丙二醇50%乙醇溶液适量制备工艺将盐酸二甲双胍、米格列醇、果糖、微晶纤维素、柠檬酸分别过120目筛；按素颗粒处方量称取盐酸二甲双胍、米格列醇、果糖、微晶纤维素、柠檬酸置混合机中混匀后；置于离4份6份35份l份3份心制粒机中，喷入适量75%乙醇溶液制素颗粒；按肠溶包衣液处方配备包衣液对素颗粒进行包衣；对包衣颗粒进行含量测定，检查合格后，包装。实施例9以按本发明实施例5提供的胶囊作为成品验证样品做药效试验，以实施例提供的不同规格做毒性试验。1.药效学试验选用Wistar大鼠，雌雄各半，体重150_200g，随机分为5组1.正常对照组(n=32)、2.模型对照组(n=32)、3.米格列醇组(n=32)、4.二甲双胍组(n=32)、5.组合物组(n=32)。用链脲佐菌素造成大鼠2型糖尿病实验模型。实验方法米格列醇组每次胃管灌入米格列醇片(四川维奥制药有限公司)剂量为50mg的1/50，每日3次；二甲双胍组每次胃管灌入三消平胶囊(常州兰陵制药有限公司生产)250mg的1/50，每日3次；组合物组每次胃管灌入成品验证样品的1/50量，每日3次；正常对照组和模型对照组同时灌入10ml/kg体重生理盐水；连续12周给药。于给药0、4、8、12周分别检测空腹及餐后2h血糖(FBS、P2hBS)，于给药0、12周分别检测空腹及餐后2h胰岛素、糖化血红蛋白。结果见表1和表2，实验结果以x士s表示，用t检验分析结果。表1各组大鼠血糖水平的变化(mmol/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注FBG为空腹血糖，BG2h为餐后2h血糖表2各组大鼠胰岛素和糖化血红蛋白水平的变化<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表1和表2可看出，于实验观察的第4、8及12周，正常对照组各时点血糖水平无差异、12周糖化血红蛋白与用药前无差异；在相同时点，模型对照组血糖、糖化血红蛋白水平均高于正常对照组，模型对照组较正常对照组有显著性差异(P<0.05)。于疗程第12周结束时，组合物组、米格列醇组、二甲双胍组与模型对照组间比较，血糖、糖化血红蛋白水平均低于模型对照组，组合物组较模型对照组有显著性差异(P<0.05)，而较正常对照组未见显著性差(P>0.05);且组合物组较米格列醇组、二甲双胍组空腹及餐后2h血糖更接近，全天血糖更平稳，组合物组较米格列醇组、二甲双胍组糖化血红蛋白水平低，更接近正常对照组。实验结果表明使用二甲双胍/米格列醇降糖口服制剂组合物，能有效控制糖尿病患者的血糖、糖化血红蛋白，治疗糖尿病患者疗效明显。2.毒性试验急毒按《化学药物急性毒性试验技术指导原则》(2005年3月版)进行急性毒性试验，实验结果如下。小鼠单次口服给予五种配比的组合物二甲双胍/米格列醇出现的毒性反应基本一致，给药后1030分钟部分动物活动减少、闭眼，药后1小时部分动物腹泻、步态不稳，毒性反应发生的动物数及严重程度与给药剂量呈正相关。小鼠分别口服一次给予组合物二甲双胍/米格列醇不同配比(150:100、250:100、150:50、250:50、500:25)的270.0mg、300.0mg、309.4mg、331.3mg、362.5mg剂量，所有实验小鼠均未见死亡，且药后18小时，所有实验小鼠基本恢复正常活动，在14天的观察期内未见死亡。第14天取部分实验小鼠剖检未见明显病变。长毒按《化学药物长期毒性试验技术指导原则》(2005年3月版)进行长期毒性试验，实验结果如下。给药期间各组一般症状均未见异常，外观体征、行为活动、体重增长均无异常变化；血液和生化学各项指标均在正常范围之内，与对照组比较无显著性差异；各组动物于给药9个月及停药14d后处死剖检，各主要脏器心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑肉眼均未发现异常变化，病理学检查亦未见萎縮、变性、坏死等明显的病理改变。实验结果显示采用本发明所提供的二甲双胍/米格列醇降糖口服制剂组合物的比例，毒性试验数据显示其安全性好。结论本发明所提供的二甲双胍/米格列醇降糖口服制剂组合物是一种高效、安全的复方口服组合物。权利要求一种降糖口服制剂组合物及其制备，其特征在于该组合物包含米格列醇、二甲双胍和一种或一种以上药学上可接受的赋形剂。2.按照权利要求l所述的降糖口服制剂组合物，其特征在于二甲双胍为选自以下形式的盐盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、拧檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、乙醇酸盐、棕榈酸盐、天冬氨酸盐、甲烷磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六烷酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1_葡萄糖磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐或磷酸盐；优选盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐。3.按照权利要求1所述的降糖口服制剂组合物，其特征在于二甲双胍与米格列醇的重量比为2:3200:i，优选i:i150:i4.按照权利要求1所述的降糖口服制剂组合物，其特征在于包含lOOmg2000mg的二甲双胍，优选150mg1500mg。5.按照权利要求1所述的降糖口服制剂组合物，其特征在于包含10mg150mg的米格列醇，优选20mg100mg。6.按照权利要求15所述的降糖口服制剂组合物，还可进一步含有药用的粘合剂、填充剂、崩解齐U、润滑齐U、矫味齐U、润湿齐U、助流剂，所得到的组合物可以按常规方法制成片齐IJ、颗粒剂、胶囊剂和缓控释制剂，优选肠溶片剂、肠溶颗粒剂和肠溶胶囊剂。7.如权利要求16任一项所述的降糖口服制剂组合物，其可用于2型糖尿病的一线治疗，或可在二甲双胍或磺酰脲药物未能单一有效控制血糖的条件下，用于二线治疗。全文摘要本发明提供一种二甲双胍/米格列醇降糖口服制剂组合物及其制备；所含的两种主药的重量比为2∶3～200∶1，优选1∶1～150∶1。除主药外，还可进一步含有常用药物辅料，如粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、润湿剂、助流剂，所得到的组合物可以按常规方法制成片剂、颗粒剂、胶囊剂和缓控释制剂，优选肠溶片剂、肠溶颗粒剂和肠溶胶囊剂。本发明提供的组合物具有主药作用机制互补、多靶点，患者依从性好等优点。该降糖口服制剂组合物可用于2型糖尿病的一线治疗；或可在二甲双胍或磺酰脲药物未能单一有效控制血糖的条件下，用于二线治疗。文档编号A61K31/155GK101756980SQ20091007985公开日2010年6月30日申请日期2009年3月13日优先权日2009年3月13日发明者安英,张慧英,张玲玲申请人:北京瑞伊人科技发展有限公司;安英