专利名称：一种以卡维地络为主要成分的缓释固体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以卡维地络为活性成分的缓释固体制剂及其制备方法，属于医药 技术领域。
背景技术：
卡维地络(Carvedilol)其化学名为(士)_1_(苄唑基_4_氧基)-3_[2_(邻-甲 氧基)乙基胺]-2-丙醇。卡维地络为一种肾上腺素受体拮抗剂。临床上主要用于治 疗高血压、心绞痛、充血性心理衰竭和冠心病。它是一种有多种作用的神经体液拮抗剂，包 括非选择性肾上腺素受体拮抗，a阻滞和抗氧化特性。通过选择性阻滞a/肾上腺能 受体而扩张血管。卡维地络通过血管扩张作用减少外周阻力和通过0阻滞抑制肾素-血管紧张 素-醛固酮系统。血浆肾素活性降低并很少发生液体潴留。卡维地络没有心得安的内在拟 交感活性，它具有膜稳定特性。卡维地络是一种两个立体异构体的外消旋混合物。在动物 模型中，两种异构体均有a肾上腺素能受体阻滞特性。日肾上腺能受体阻滞作用是非选择 性的^和日2肾上腺能受体阻滞作用，与卡维地络的左旋体相关。卡维地络口服后易于吸收，绝对生物利用度为25% 35%，有明显的首过效应， 消除半衰期约为7 10小时。与食物一起服用时，其吸收减慢，但对生物利用度没有明显 影响，且可减少引起体位性低血压的危险性。卡维地络为碱性亲脂化合物，与血浆蛋白结合 率大于98%。其稳态分布容积大约为1. 5L，血浆清除率为500 700ml/min。卡维地络代 谢完全，其代谢产物先经胆汁再通过粪便排除，不到2%以原型随尿液排除。现有上市剂型为速释制剂，每天服用2次，速释制剂在口服后吸收迅速，半衰期为 7-10小时。基于此，我们开发了卡维地络的缓释制剂，可以有效降低服药的剂量范围并提高 病人的顺应性。
发明内容
本发明所描述的技术涉及医药领域，具体是指以卡维地络为活性成分的缓释制剂 及其制备方法。该制剂经过科学设计，速效长效兼备，明显减少病人服用次数，方便使用。所述缓释固体制剂，活性成分为卡维地络，包括其各种药用盐，如磷酸盐、盐酸盐、 甲磺酸盐、酒石酸盐等，及其相应的水化物。每个制剂单位含活性成份卡维地络的量为5 lOOmg，优选为10 80mg。该制剂 可以进一步制备成片剂或胶囊。卡维地络与适当材料制备成速释和缓释颗粒或小丸，二者以适当比例混合，加入 助流剂压片或装胶囊。用于制备卡维地络缓释颗粒或小丸的缓释材料包括但不限于羟丙甲基纤维素 HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八 醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖中的一种或几种。所用润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、胶态二氧化硅、硬质酰富马酸钠、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸 钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、氢化蔬菜油、氢化蓖麻油。所用粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯 吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚 乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpa S以下羟丙纤维素。用于制备卡维地络缓释颗粒或小丸的包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物、 丙烯酸树脂类、乙烯聚合物中的一种或几种及相应的增塑剂、致孔剂所述的缓释制剂，可用于心衰，高血压，心肌梗塞等疾病的治疗。
具体实施例方式通过以下实例来对本发明的缓释制剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不仅 限于以下实例。实施例1卡维地络非洛地平缓释片处方速释颗粒处方 缓释微丸处方 包衣材料 制备方法1.取磷酸卡维地络8g，聚乙烯吡咯烷酮30g，加入适量95 %乙醇，溶解，旋蒸蒸发 除去乙醇，干燥，粉碎得磷酸卡维地络聚乙烯吡咯烷酮固体分散体。2.以10% PVP95%乙醇溶液，以层积法将磷酸卡维地络聚乙烯吡咯烷酮固体分散 体包覆于空白微晶纤维素空白丸芯上，形成直径约0. 5mm的小丸；3.将上述包衣材料溶解混勻，制成包衣剂，包覆于上述已载药丸芯上，包衣增重 30 %，得磷酸卡维地络控释微丸。4.按上述速释颗粒处方，将其中干物料混合均勻，以95%乙醇制软材，18目筛制 粒，60°C干燥，24目整粒。得磷酸卡维地络速释颗粒。5.将上述控释小丸与速释颗粒混合均勻，加入0. 5%硬脂酸镁，压片。片重300mg。
实施例2卡维地络非洛地平缓释胶囊处方速释颗粒处方 缓释微丸处方 包衣材料
制备方法1.取磷酸卡维地络16g，聚乙烯吡咯烷酮30g，加入适量95%乙醇，溶解，旋蒸蒸发 除去乙醇，干燥，粉碎得磷酸卡维地络聚乙烯吡咯烷酮固体分散体。2.以10% PVP95%乙醇溶液，以层积法将磷酸卡维地络聚乙烯吡咯烷酮固体分散 体包覆于空白微晶纤维素空白丸芯上，形成直径约0. 5mm的小丸；3.将上述包衣材料溶解混勻，制成包衣剂，包覆于上述已载药丸芯上，包衣增重 30 %，得磷酸卡维地络控释微丸。4.按上述速释颗粒处方，将其中干物料混合均勻，以95%乙醇制软材，18目筛制 粒，60°C干燥，24目整粒。得磷酸卡维地络速释颗粒。5.将上述控释小丸与速释颗粒混合均勻，加入0. 5%硬脂酸镁，装胶囊即得。实施例3卡维地络非洛地平缓释胶囊处方速释颗粒处方 缓释微丸处方 包衣材料 制备方法1.取盐酸卡维地络32g，聚乙烯吡咯烷酮30g，加入适量95%乙醇，溶解，旋蒸蒸发 除去乙醇，干燥，粉碎得盐酸卡维地络聚乙烯吡咯烷酮固体分散体。2.以10% PVP95%乙醇溶液，以层积法将盐酸卡维地络聚乙烯吡咯烷酮固体分散 体包覆于空白微晶纤维素空白丸芯上，形成直径约0. 5mm的小丸；3.将上述包衣材料溶解混勻，制成包衣剂，包覆于上述已载药丸芯上，包衣增重 30 %，得盐酸卡维地络控释微丸。4.按上述速释颗粒处方，将其中干物料混合均勻，以95%乙醇制软材，18目筛制 粒，60°C干燥，24目整粒。得盐酸卡维地络速释颗粒。5.将上述控释小丸与速释颗粒混合均勻，加入0. 5%硬脂酸镁，装胶囊即得。实施例4卡维地络非洛地平缓释胶囊处方速释颗粒处方 缓释微丸处方 包衣材料 制备方法1.取甲磺酸卡维地络64g，聚乙烯吡咯烷酮30g，加入适量95%乙醇，溶解，旋蒸蒸 发除去乙醇，干燥，粉碎得甲磺酸卡维地络聚乙烯吡咯烷酮固体分散体。2.以10% PVP95%乙醇溶液，以层积法将甲磺酸卡维地络聚乙烯吡咯烷酮固体分 散体包覆于空白微晶纤维素空白丸芯上，形成直径约0. 5mm的小丸；3.将上述包衣材料溶解混勻，制成包衣剂，包覆于上述已载药丸芯上，包衣增重约 30 %，得甲磺酸卡维地络控释微丸。4.按上述速释颗粒处方，将其中干物料混合均勻，以95%乙醇制软材，18目筛制 粒，60°C干燥，24目整粒。得甲磺酸卡维地络速释颗粒。5.将上述控释小丸与速释颗粒混合均勻，加入0. 5%硬脂酸镁，装胶囊即得。
权利要求
一种以卡维地络及其盐或水合物为主要成分的缓释固体制剂，其特征在于，其中活性成分卡维地络，包括其各种药用盐，如磷酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐等，及其相应的水化物。
2.权利要求1的缓释制剂，所述的每个制剂单位含活性成份卡维地络的量为5 lOOmg，优选为 10 80mg。
3.权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，该制剂可以进一步制备成片剂或胶囊。
4.权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，卡维地络与适当材料制备成速释和缓释 颗粒或小丸，二者以适当比例混合，加入助流剂压片或装胶囊。
5.权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，用于制备卡维地络缓释颗粒或小丸的缓 释材料包括但不限于羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙 基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕 榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖中的一种或几种。
6.权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，所用润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂 酸钙、硬脂酸锌、胶态二氧化硅、硬质酰富马酸钠、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月 桂醇硫酸镁、氢化蔬菜油、氢化蓖麻油。
7.权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，所用粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、糊 精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤 维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpa · S以下羟丙纤 会佳ο
8.权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，用于制备卡维地络缓释颗粒或小丸的包 衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物中的一种或几种及相 应的增塑剂、致孔剂。
9.权利要求2 7所述的缓释制剂，可用于心衰，高血压，心肌梗塞等疾病的治疗。
全文摘要
一种以卡维地络及其盐或水合物为主要成分的缓释固体制剂及其制备方法。本发明涉及一种以卡维地络及其盐或水合物为活性成分的缓释固体制剂及其制备方法。本发明的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种充分地发挥药物疗效，减少不良反应，方便小儿和老年人减量服用，便于携带，贮存，运输，适合大规模生产的卡维地络及其盐新制剂。本发明以卡维地络及其盐或其水合物为活性成分，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明提供的工艺制备成肠溶颗粒或微丸，并可以进一步制备成胶囊或片剂。
文档编号A61K9/48GK101849914SQ20091008122
公开日2010年10月6日 申请日期2009年3月30日 优先权日2009年3月30日
发明者李宝齐 申请人:北京利乐生制药科技有限公司