专利名称：含有维格列汀和b族维生素的降糖药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种以维格列汀和B族维生素为主要活 性成分的降糖药物组合物及其用途。
背景技术：
糖尿病(Diabetes Inellitus)是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖， 伴随因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病可发生于任 何年龄，随着病程延长，容易并发全身神经、微血管和大血管病变等组织病理损害，并可导 致心、脑、肾、神经及眼等组织器官的慢性、进行性病变，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒 症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。随着生活水平的提高，糖尿病已成为一种常见病，其 发病率也在逐年增加。目前，发达国家糖尿病的患病率已高达5% -10%，我国的患病率也 己达3%。糖尿病病人中90%以上为2型糖尿病，2型糖尿病病人体内产生胰岛素的能力并 非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但由于机体的胰岛素抵抗作用增强，而使 胰岛素的作用效果不明显，因此患者体内的胰岛素缺乏是一种相对缺乏。在2型糖尿病发 病初期70% 85%的病人需要使用口服降糖药物治疗，目前临床常用的口服抗糖尿病药 物包括磺酰脲类降糖药、双胍类降糖药、噻唑烷二酮类(格列酮类)。维格列汀(vildagliptin)是一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，亦称肠促胰岛 素增强剂，该药物是通过抑制DPP-IV的活性，来降低胰高血糖样肽I (GLP-I)的降解速度， 进而在高血糖浓度下刺激胰岛素的分泌，并且可通过延迟胃排空、抑制胰高血糖素释放、促 进胰岛β细胞增殖和分化以及增强饱食感等途径来发挥抗2型糖尿病功能。对于B族维生素的研究，目前倍受关注的是叶酸、维生素Β12和维生素Β6。B族维 生素对新陈代谢、红细胞形成、保持神经系统和免疫系统功能具有重要作用，B族维生素的 缺乏可导致许多不良的后果，包括肌肉无力、瘫痪、精神混乱、神经系统紊乱、消化障碍、皮 肤皱裂及鳞皮、严重的贫血和心脏损害。
发明内容
本发明的目的是提供一种降糖药物组合物及其用途，有效控制血糖的同时，协同 保护内皮细胞功能、减少糖尿病并发症等效果。为实现上述目的，本发明提供了一种降糖药物组合物，包括1)药用剂量的维格列汀；2)药用剂量的B族维生素。所述降糖药物组合物还包括可药用载体或赋形剂。在上述技术方案的基础上，所述B族维生素为叶酸、维生素Β12、维生素Β6中的 任意一种或任意组合。所述叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg ；所述维生素B12的药用剂量为 0. 005-2mg ；所述维生素B6的药用剂量为2_75mg。所述维格列汀的药用剂量为25_200mg。进一步地，所述维格列汀的药用剂量为50-100mg。为实现上述目的，本发明还提供了一种包含所述降糖药物组合物的制药剂型，包 括普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片 剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位 释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的PH依 赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。为实现上述目的，本发明还提供了一种所述降糖药物组合物在制备治疗和/或预 防糖尿病或糖尿病并发症药物中的用途。本发明提供了一种降糖药物组合物及其用途，该降糖药物组合物包括(1)维格列 汀；(2)B组维生素。该降糖药物组合物可有效控制血糖，协同保护内皮细胞功能，减少糖尿 病患者特别是合并有慢性并发症的糖尿病患者糖尿病并发症的发生，具有协同效果。其中， 糖尿病并发症包括慢性并发症和急性并发症，尤指慢性并发症；所述慢性并发症包括糖尿 病心血管并发症、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病足、糖尿病皮肤 病变等。本发明提供的药物组合物在抗糖尿病的有效治疗效果上，具有明显的预防糖尿病 并发症的有益效果，因此是更适宜的抗糖尿病药物，为治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并 发症提供了一种可行、安全的治疗方案。下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施例方式本发明一种降糖药物组合物第一实施例降糖药物组合物包括25mg维格列汀和7. 5mg叶酸。复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法配方维格列汀25g
叶酸7. 5g
淀粉IOOg
微晶纤维素IOOg
羧甲基淀粉钠75g
低取代羟丙基纤维素75g
聚维酮乙醇溶液适量
硬脂酸镁0. 5%制备方法将上述配方中的辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取25g维格列汀、7. 5g 叶酸按照等量递增法混合均勻，按照配方量分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低 取代羟丙基纤维素，按等量递增法均勻混合，用5 %聚维酮K29/30-95 %乙醇溶液制成软 材，20目筛制粒，温度40°C下干燥2h，18目筛整粒，使颗粒的含水量为2-3%，将干燥后的 颗粒与硬脂酸镁混合均勻制成半成品，将半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成片剂 (1000片)。制成的片剂需用铝塑泡罩包装，避光保存。在本实施例中，叶酸还可以为维生素B12或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，维生素B12的药用剂量为0. 005-2mg ；维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第二实施例
降糖药物组合物包括50mg维格列汀和1. Omg叶酸。本实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降糖药物 组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本领域为 实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，叶酸还可以为维生素B12或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，维生素B12的药用剂量为0. 005-2mg ；维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第三实施例降糖药物组合物包括75mg维格列汀和0. 8mg叶酸。本实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降糖药物 组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本领域为 实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，叶酸还可以为维生素B12或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，维生素B12的药用剂量为0. 005-2mg ；维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第四实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和0. 4mg叶酸。本实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降糖药物 组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本领域为 实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，叶酸还可以为维生素B12或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，维生素B12的药用剂量为0. 005-2mg ；维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第五实施例降糖药物组合物包括200mg维格列汀和0. Img叶酸。本实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降糖药物 组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本领域为 实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，叶酸还可以为维生素B12或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，维生素B12的药用剂量为0. 005-2mg ；维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第六实施例降糖药物组合物包括25mg维格列汀和2mg维生素B12。本实施例中复方维格列汀维生素B12片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本 领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形 剂的剂量。在本实施例中，维生素B12还可以为叶酸或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B6的药用剂量为2_75mg。
本发明一种降糖药物组合物第七实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和Img维生素B12。本实施例中复方维格列汀维生素B12片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本 领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形 剂的剂量。在本实施例中，维生素B12还可以为叶酸或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第八实施例降糖药物组合物包括75mg维格列汀和0. 5mg维生素B12。本实施例中复方维格列汀维生素B12片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本 领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形 剂的剂量。在本实施例中，维生素B12还可以为维生素B6或叶酸中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第九实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和0. 05mg维生素B12。本实施例中复方维格列汀维生素B12片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本 领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形 剂的剂量。在本实施例中，维生素B12还可以为叶酸或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第十实施例降糖药物组合物包括200mg维格列汀和0. 005mg维生素B12。本实施例中复方维格列汀维生素B12片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本 领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形 剂的剂量。在本实施例中，维生素B12还可以为叶酸或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第十一实施例降糖药物组合物包括25mg维格列汀和75mg维生素B6。本实施例中复方维格列汀维生素B6片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本 领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形 剂的剂量。在本实施例中，维生素B6还可以为叶酸或维生素B12中的任意一种或三者间的任意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg。本发明一种降糖药物组合物第十二实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和50mg维生素B6。本实施例中复方维格列汀维生素B6片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本 领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形 剂的剂量。在本实施例中，维生素B6还可以为叶酸或维生素B12中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg。本发明一种降糖药物组合物第十三实施例降糖药物组合物包括75mg维格列汀和30mg维生素B6。本实施例中复方维格列汀维生素B6片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本 领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形 剂的剂量。在本实施例中，维生素B6还可以为叶酸或维生素B12中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg。本发明一种降糖药物组合物第十四实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和IOmg维生素B6。本实施例中复方维格列汀维生素B6片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本 领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形 剂的剂量。在本实施例中，维生素B6还可以为叶酸或维生素B12中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg。本发明一种降糖药物组合物第十五实施例降糖药物组合物包括200mg维格列汀和2mg维生素B6。本实施例中复方维格列汀维生素B6片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本 领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形 剂的剂量。在本实施例中，维生素B6还可以为叶酸或维生素B12中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg。本发明一种降糖药物组合物第十六实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和叶酸VB12 (0. 4mg+2mg)。本实施例中复方维格列汀叶酸VB12片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本 领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形 剂的剂量。
在本实施例中，叶酸VB12还可以为叶酸、维生素B12或维生素B6中的任意一种或 任意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg,维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg，维生素B6 的药用剂量为2-75mg。本发明一种降糖药物组合物第十七实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和叶酸VB6 (0. 4mg+10mg)。本实施例中复方维格列汀叶酸VB6片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降糖 药物组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本领 域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形剂 的剂量。在本实施例中，维生素B6还可以为叶酸、维生素B12或维生素B6中的任意一种或 任意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg,维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg，维生素B6 的药用剂量为2-75mg。本发明一种降糖药物组合物第十八实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和VB12VB6 (2mg+10mg)。本实施例中复方维格列汀VB12VB6片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降糖 药物组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同，可根据本领 域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形剂 的剂量。在本实施例中，VB12VB6还可以为叶酸、维生素B12或维生素B6中的任意一种或任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg,维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg，维生素B6的 药用剂量为2-75mg。本发明一种降糖药物组合物第十九实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和叶酸VB12VB6 (0. 4mg+2mg+10mg)。本实施例中复方维格列汀叶酸VB12VB6片剂(1000片量)制备方法与本发明一种 降糖药物组合物第一实施例中复方维格列汀叶酸片剂(1000片量)制备方法相同。，可根据 本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋 形剂的剂量本发明一种降糖药物组合物第二十实施例降糖药物组合物包括25mg维格列汀和7. 5mg叶酸。复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法配方维格列汀25g
叶酸7. 5g
微晶纤维素5g
羧甲基淀粉钠2. 5g
低取代羟丙基纤维素2. 5g
聚维酮乙醇溶液适量
微粉硅胶1%
硬脂酸镁1% 制备方法将上述配方中的辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取25g维格列汀、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素按照等量递增法混合均勻，用5%聚维酮乙醇 溶液制成软材，30目筛制粒，18目筛整粒，使颗粒的含水量为2-3% ；将制好的颗粒加入微 粉硅胶和硬脂酸镁充分混合均勻，测定含量，装入空心胶囊即得(1000粒)。制成的胶囊需 用铝塑泡罩包装，避光保存。在本实施例中，叶酸还可以为维生素B12或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，维生素B12的药用剂量为0. 005-2mg ；维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第二十一实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和1. Omg叶酸。本实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降糖药物 组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据本领域 为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，叶酸还可以为维生素B12或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，维生素B12的药用剂量为0. 005-2mg ；维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第二十二实施例降糖药物组合物包括75mg维格列汀和0. 8mg叶酸。本实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降糖药物 组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据本领域 为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，叶酸还可以为维生素B12或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，维生素B12的药用剂量为0. 005-2mg ；维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第二十三实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和0. 4mg叶酸。本实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降糖药物 组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据本领域 为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，叶酸还可以为维生素B12或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，维生素B12的药用剂量为0. 005-2mg ；维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第二十四实施例降糖药物组合物包括200mg维格列汀和0. Img叶酸。本实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降糖药物 组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据本领域 为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，叶酸还可以为维生素B12或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，维生素B12的药用剂量为0. 005-2mg ；维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第二十五实施例
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降糖药物组合物包括25mg维格列汀和2mg维生素B12。本实施例中复方维格列汀维生素B12胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据 本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋 形剂的剂量。在本实施例中，维生素B12还可以为叶酸或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第二十六实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和Img维生素B12。本实施例中复方维格列汀维生素B12胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据 本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋 形剂的剂量。在本实施例中，维生素B12还可以为叶酸或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第二十七实施例降糖药物组合物包括75mg维格列汀和0. 5mg维生素B12。本实施例中复方维格列汀维生素B12胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据 本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋 形剂的剂量。在本实施例中，维生素B12还可以为维生素B6或叶酸中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第二十八实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和0. 05mg维生素B12。本实施例中复方维格列汀维生素B12胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据 本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋 形剂的剂量。在本实施例中，维生素B12还可以为叶酸或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B6的药用剂量为2_75mg。本发明一种降糖药物组合物第二十九实施例降糖药物组合物包括200mg维格列汀和0. 005mg维生素B12。本实施例中复方维格列汀维生素B12胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据 本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋 形剂的剂量。在本实施例中，维生素B12还可以为叶酸或维生素B6中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B6的药用剂量为2_75mg。
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本发明一种降糖药物组合物第三十实施例降糖药物组合物包括25mg维格列汀和75mg维生素B6。本实施例中复方维格列汀维生素B6胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据 本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋 形剂的剂量。在本实施例中，维生素B6还可以为叶酸或维生素B12中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg。本发明一种降糖药物组合物第三十一实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和50mg维生素B6。本实施例中复方维格列汀维生素B6胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据 本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋 形剂的剂量。在本实施例中，维生素B6还可以为叶酸或维生素B12中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg。本发明一种降糖药物组合物第三十二实施例降糖药物组合物包括75mg维格列汀和30mg维生素B6。本实施例中复方维格列汀维生素B6胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据 本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋 形剂的剂量。在本实施例中，维生素B6还可以为叶酸或维生素B12中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg。本发明一种降糖药物组合物第三十三实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和IOmg维生素B6。本实施例中复方维格列汀维生素B6胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据 本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋 形剂的剂量。在本实施例中，维生素B6还可以为叶酸或维生素B12中的任意一种或三者间的任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg。本发明一种降糖药物组合物第三十四实施例降糖药物组合物包括200mg维格列汀和2mg维生素B6。本实施例中复方维格列汀维生素B6胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据 本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋 形剂的剂量。在本实施例中，维生素B6还可以为叶酸或维生素B12中的任意一种或三者间的任
11意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg，维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg。本发明一种降糖药物组合物第三十五实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和叶酸VB12 (0. 4mg+2mg)。本实施例中复方维格列汀叶酸VB12胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据 本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋 形剂的剂量。在本实施例中，叶酸VB12还可以为叶酸、维生素B12或维生素B6中的任意一种或 任意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg,维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg，维生素B6 的药用剂量为2-75mg。本发明一种降糖药物组合物第三十六实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和叶酸VB6 (0. 4mg+10mg)。本实施例中复方维格列汀叶酸VB6胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降糖 药物组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据本 领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形 剂的剂量。在本实施例中，维生素B6还可以为叶酸、维生素B12或维生素B6中的任意一种或 任意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg,维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg，维生素B6 的药用剂量为2-75mg。本发明一种降糖药物组合物第三十七实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和VB12VB6 (2mg+10mg)。本实施例中复方维格列汀VB12VB6胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降糖 药物组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根据本 领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或赋形 剂的剂量。在本实施例中，VB12VB6还可以为叶酸、维生素B12或维生素B6中的任意一种或任 意组合，叶酸的药用剂量为0. 1-7. 5mg,维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg，维生素B6的 药用剂量为2-75mg。本发明一种降糖药物组合物第三十八实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和叶酸VB12VB6 (0. 4mg+2mg+10mg)。本实施例中复方维格列汀叶酸VB12VB6胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种 降糖药物组合物第二十实施例中复方维格列汀叶酸胶囊(1000粒量)制备方法相同，可根 据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂或进行调整载体或 赋形剂的剂量。一种降糖药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症药物中的用 途。其中，降糖药物组合物可以包括药用剂量的维格列汀和药用剂量的B族维生素；还可以 包括可药用载体或赋形剂。下面通过具体的药理实验进一步说明本发明降糖药物组合物的预防和治疗效果。实验1维格列汀和叶酸组合物对糖尿病大鼠血糖、内皮细胞功能和肾脏病变的影响目的观察维格列汀和叶酸组合物对糖尿病(2型糖尿病)大鼠血糖、血浆NO和尿 蛋白的影响。实验材料1、试剂链脲佐菌素(STZ)、柠檬酸、氢氧化钠、他巴唑。2、实验动物Wi star大鼠，雄性，体重200_250g。3、仪器半自动生化仪。4、实验方法(1)高热量饲料的配制(每5kg的成分)胆固醇50g、猪油250g、花生油250g、蛋 黄粉250g、他巴唑lg、蔗糖100g、普通饲料4. 1kg，另取500g淀粉用沸水冲成糊状，混勻。用 铲刀分成块状后，85 °C烘干即可。(2)2型糖尿病模型的制备随机选取8只Wistar大鼠作为正常对照，其余大鼠尾 静脉快速注射STZ(30mg/kg)，辅以基础饲料喂养，自由饮水。(3)方法与途径将筛选出糖耐量异常的大鼠分成5组，分别为模型对照组、维格列汀组(5mg/kg)、 叶酸组(0. 08mg/kg)、维格列汀+叶酸组(5mg/kg+0. 08mg/kg)和正常对照组，每组8只。各 组每日均按lml/100g给药体积灌胃给予相应药物1次，正常对照组和模型对照组给予等体 积生理盐水。同时除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料。实验期间动物 饮水及饲料不加限制。连续给药10周后，尾静脉采血测血糖和NO含量；代谢笼法接取24h 尿液，测定24h尿蛋白量。5、统计方法数据用均数士标准差G ± S)表示，组间比较行t检验。6、实验结果(1)维格列汀和叶酸组合物对血糖的影响实验结果如表1所示，模型组血糖显著升高，维格列汀单用可显著降低血糖，叶酸 单用对血糖无明显作用；维格列汀和叶酸组合物有显著降糖作用，且优于任一单药，但对维 格列汀组的优势效果并不显著。上述实验结果说明维格列汀和叶酸组合物可更好的控制血 糖。表1维格列汀和叶酸组合物对2型糖尿病大鼠血糖的影响(^ 土 s ) 注*P < 0. 05，**P < 0. 01，与模型对照组比较。(2)维格列汀、二甲双胍和叶酸组合物对24h尿蛋白和血浆NO的影响实验结果如表2所示，模型组尿蛋白显著升高，单药组均有下降的趋势，但均不显 著；维格列汀+叶酸组可显著降低尿蛋白，由此可见，叶酸在保护肾脏方面具有一定的作
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正常对照组
Γοοοο1模型对照组
维格列汀组 叶酸组 维格列汀+叶酸组用，且两个药物间具有协同的保护肾功能的作用。模型组血浆NO显著降低，单药组均有升高的趋势，但均不显著；维格列汀+叶酸组 可显著升高N0，由此可见，叶酸在保护内皮细胞方面具有保护作用，且两个药物间也具有协 同的保护内皮细胞的作用。表2维格列汀和叶酸组合物对24h尿蛋白和血浆NO的影响( 土 S ) 注*P < 0. 05，**P < 0. 01，与模型对照组比较。实验2维格列汀和叶酸加VB12组合物对糖尿病大鼠血糖、内皮细胞功能和肾脏病 变的影响目的观察维格列汀和叶酸加VB12组合物对糖尿病(2型糖尿病)大鼠血糖、血浆 NO和尿蛋白的影响。实验材料1、试剂、实验动物、仪器均同实验1。2、实验方法(1)高热量饲料的配制(每5kg的成分)、2型糖尿病模型的制备均同实验1。(2)方法与途径将筛选出糖耐量异常的大鼠分成5组，分别为模型对照组、维格列汀组(5mg/kg)、 叶酸 VB12 组(0. 08+0. 2mg/kg)、维格列汀 + 叶酸 VB12 组(5mg/kg+0. 08mg/kg+0. 2mg/kg)和 正常对照组，每组8只。各组每日均按lml/100g给药体积灌胃给予相应药物1次，正常对 照组和模型对照组给予等体积生理盐水。同时除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂 以高热量饲料。实验期间动物饮水及饲料不加限制。连续给药10周后，尾静脉采血测血糖 和NO含量；代谢笼法接取24h尿液，测定24h尿蛋白量。3、统计方法数据用均数士标准差G ± S)表示，组间比较行t检验。4、实验结果(1)维格列汀和叶酸VB12组合物对血糖的影响实验结果如表3所示，模型组血糖显著升高，维格列汀单用可显著降低血糖，叶酸 VB12应用对血糖无明显作用；维格列汀和叶酸VB12组合物有显著降糖作用，且优于任一单 药，但对维格列汀组的优势效果并不显著。上述实验结果说明维格列汀和叶酸VB12组合物 可更好的控制血糖。表3维格列汀和叶酸VB12组合物对2型糖尿病大鼠血糖的影响(χ 土 s )
注*P < 0. 05，**P < 0. 01，与模型对照组比较。(2)维格列汀和叶酸VB12组合物对24h尿蛋白和血浆NO的影响实验结果如表4所示，模型组尿蛋白显著升高，单药组均有下降的趋势，但均不显 著；维格列汀+叶酸VB12组可显著降低尿蛋白，由此可见，叶酸VB12在保护肾脏方面具有 一定的作用，维格列汀和叶酸VB12两个组分间具有协同的保护肾功能的作用。模型组血浆NO显著降低，单药组均有升高的趋势，但均不显著；维格列汀+叶酸 VB12组可显著升高N0，由此可见，叶酸VB12在保护内皮细胞方面具有保护作用，维格列汀 和叶酸VB12两个组分间具有协同的保护内皮细胞的作用。表4维格列汀和叶酸VB12组合物对24h尿蛋白和血浆NO的影响( 土 s ) 注*P < 0. 05，**P < 0. 01，与模型对照组比较。本发明提供了一种降糖药物组合物及其用途，该降糖药物组合物包括(1)维格列 汀；(2)B组维生素。本发明的降糖药物组合物可有效控制血糖，协同保护内皮细胞功能，并 可减少糖尿病并发症的发生，具有显著的协同效果。本发明提供的药物组合物在抗糖尿病 的有效治疗效果上，具有明显的预防糖尿病并发症的有益效果，因此是更适宜的抗糖尿病 药物，为治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症提供了一种可行、安全的治疗方案。最后所应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参 照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明 的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。
1权利要求
一种降糖药物组合物，其特征在于，包括1)药用剂量的维格列汀；2)药用剂量的B族维生素。
2.根据权利要求1所述的降糖药物组合物，其特征在于，还包括可药用载体或赋形剂。
3.根据权利要求1所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述B族维生素为叶酸、维生 素B12或维生素B6中的任意一种或任意组合。
4.根据权利要求3所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述叶酸的药用剂量为 0. 1-7. 5mg;所述维生素B12的药用剂量为0. 005_2mg ；所述维生素B6的药用剂量为 2-75mg。
5.根据权利要求1所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述维格列汀的药用剂量为 25-200mgo
6.根据权利要求5所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述维格列汀的药用剂量为 50-100mg。
7.一种包含权利要求1至6任一项所述的降糖药物组合物的制药剂型，其特征在于，包 括普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片 剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位 释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的PH依 赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。
8.—种权利要求1至6任一项所述的降糖药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病药 物中的用途。
9.一种权利要求1至6任一项所述的降糖药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病并 发症药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述糖尿病并发症包括慢性并发症和急 性并发症，其中慢性并发症包括糖尿病心血管并发症、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿 病视网膜病变、糖尿病足、糖尿病皮肤病变。
全文摘要
本发明涉及一种降糖药物组合物及其用途。一种降糖药物组合物包括1)药用剂量的维格列汀；2)药用剂量的B族维生素。一种降糖药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症药物中的用途。本发明降糖药物组合物可以有效控制血糖，协同保护内皮细胞功能，减少糖尿病并发症的发生。
文档编号A61K31/40GK101897698SQ200910086279
公开日2010年12月1日 申请日期2009年5月27日 优先权日2009年5月27日
发明者于多, 徐希平, 陈光亮, 靳晴 申请人:北京奥萨医药研究中心有限公司;深圳奥萨医药有限公司