专利名称：口服头孢酯胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物技术领域，具体涉及可口服的头孢酯类抗生素的胶囊剂。
背景技术：
头孢类抗生素已成为临床应用最广泛的抗生素，按给药途径一般分为口服和注 射，口服剂型包括片剂(包括分散片等)、胶囊、颗粒剂、干混悬剂等。然而头孢类抗生素均 有不良嗅味，而头孢酯类比如头孢呋辛酯、头孢泊肟酯等还具有强烈的苦味，患者顺应性较 差。为此人们对片剂采用包衣掩味，或者采用胶囊剂型、或者在颗粒剂、干混悬剂中加入矫 味剂，上述途径中以胶囊剂掩味效果最好，将药物与人体口腔隔离。对于头孢酯类药物，采用胶囊剂，成功掩盖了不良嗅味，但是胶囊剂在溶出试验 时，药物遇溶出介质(水或胃液等)凝胶化，介质不能继续深入内部，药物溶出度很低，导致 生物利用度低。因此，在美国和日本，并无头孢呋辛酯和头孢泊肟酯的胶囊剂上市。
发明内容
因此，本发明所要解决的技术问题是提供一种头孢酯胶囊，具有良好的体外溶出 和生物利用度。本发明中所述头孢酯的重量分数以用于制备组合物的药物原料的投料量(根据 该原料纯度、结构形式和规定剂量计算出的重量)来计算，但本发明所述可口服的内 酰胺抗生素包括其水合物、药学上可接受的盐以及各种晶型或无定形物。例如头孢他美酯 (C14H15N5O5S2分子量433. 89)常以盐酸盐形式(C14H15N5O5S2 'HCl分子量433. 89)供应，在中国 其制剂单位剂量也以盐酸他美酯(C14H15N5O5S2 · HCl分子量433. 89)计算，如125mg、250mg。 而头孢呋辛酯(C2tlH22N4OiciS分子量510. 48)的剂量则以头孢呋辛(C16H16N4O8S分子量424. 39) 计算。如本发明所用到的原料，其水分1.5%，其含量(以头孢呋辛计)为80%，按125mg 剂量，这算投料为 125mg/[(l-l. 5% )*80% ] = 159mg。为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案本发明的头孢酯胶囊能够在头孢酯片剂标准中的溶出条件下符合标准要求。比如 说头孢呋辛酯片应在头孢呋辛酯片标准的溶出条件(900ml的0. 07mol/L盐酸为介质，浆法 (中国药典第二法)，55转/分钟；详见中国药典2005年版二部)下符合要求，即在15分 钟和45分钟的累积溶出分别不小于60%和75%。发明人在研究过程中发现，头孢酯药物填充胶囊，即使添加50%重量(以胶囊内 容物计)的超级崩解剂交联聚维酮，其溶出度还是较低，不符合要求。这是因为药物与赋形 剂填充在胶囊中，不是以最紧密状态存在，而是在胶囊封口后成疏松状态，胶囊壳破后，表 层头孢酯接触介质，开始水化成凝胶，水分难以渗入内部，崩解剂不能充分吸水，药物不能 溶出。即使崩解剂能吸水膨胀，而内部是蓬松状态，膨胀只能使得内部变得密实，但不足以 将胶囊内容物团块崩散、溶出。片剂则不同，相同处方组成的片剂，其溶出合格。片剂成实 密状态，内部压力巨大，崩解剂吸水后迅速将片剂崩散，药物得以溶出。发明人发现通过单纯增加崩解的量不能解决溶出问题，而且不经济，如交联聚维酮的价格约230元/公斤，常 用比例不超过10%，在头孢酯胶囊中用量达到50%，溶出仍不符合要求。本发明提供的头孢酯胶囊，以该胶囊内容物总重量计，包含30-90重量％的头孢 酯和5-50重量％的弱酸盐，所述弱酸盐能够在胃环境中释放气体。胶囊囊壳为常用的明胶胶囊，不宜采用纤维素胶囊。头孢酯是对某一类口服头 孢的统称，其化学结构上由头孢母分子的羧基相应的羟基供体酯化成酯，其通用名后缀也 以“酯”结尾。常见的且已经上市供人用的头孢酯包括头孢呋辛酯(Cefuroxime Axetil)、 头孢特仑新戊酯(Cefteram Pivoxil)、头孢泊肟酯(Cefpodoxime Proxetil)、头孢替安 酯(Cefetamet Pivoxil)、头孢他美酯(Cefetamet Pivoxil)、头孢妥仓匹酯(Cefditoren Pivoxil)、头孢卡品酯(Cefcapene Pivoxil)，也包括他们的盐、水合物。如头孢他美酯和头 孢卡品酯常以盐酸盐形式供应。本发明的头孢酯为头孢呋辛酯、头孢泊肟酯或盐酸头孢他美酯。头孢酯在胶囊内容物中的比重不做特别限定，此处规定不小于30 %是基于如下考 虑。一般来说头孢酯比较疏松，堆密度较小，常用剂量在0. 125-0. 25g，如果比重小于30%， 所需要的胶囊太大，病人难以吞咽，或者单剂量变小，一次需服用多粒胶囊。不仅增加生产 成本，也降低了患者顺应性。比较理想的比重应该在50%-90%;优选70%-90%。最适合 的比例基于如下原则，即0. 125g规格制剂可以用2#或1#胶囊填充，0. 25g规格可以用1# 或0#胶囊。关于胶囊大小、型号，本领域普通技术人员可以明确此概念。头孢酯胶囊包含的弱酸盐，在胃液(一定浓度的盐酸溶液)条件下可以产生足够 的气体，使胶囊崩散，起到崩解的作用。常用弱酸盐以能产生二氧化碳气体的弱酸盐为主， 包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、倍半碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钙中的一种或几种。 弱酸盐在胶囊内容中的重量比例，没有特别限制，一般来说，比例越大，崩解溶出效果越好。 而弱酸盐单位重量产气量越大，用量也越少。如碳酸氢钠每1摩尔即84g产生二氧化碳1 摩尔即22. 4升，而碳酸钙每1摩尔即IOOg产生二氧化碳1摩尔即22. 4升，说明碳酸氢钠 的单位重量产气高于碳酸钙，要产生同样的效果，碳酸氢钠在处方中比例可以小于碳酸钙 的比例。最优选的弱酸盐是碳酸氢钠或碳酸钙。以内容物总重计，优选弱酸盐比重是5% -50%，更优选10% -30%。头孢酯胶囊内容物还包括包括的5% -60%填充剂，其比重根据填充剂的性质和 所选胶囊型号确定，可以在5% -60%的范围内选择，比较优选的是5% -30%。填充剂的种 类选自微粉硅胶(本领普通技术人员知道，微粉硅胶是微粉化二氧化硅)、微晶纤维素、淀 粉、乳糖、磷酸氢钙中的一种或几种。优选微粉硅胶，优选的重量根据微粉硅胶的粒径有关， 常用的中国产微粉硅胶(湖州展望化学药业有限公司)的优选比重是10% -30%，而德固 赛生产的气相二氧化硅(AEROSIL )优选比重是5% -10%。如未特别指明，本发明实 施例中的微粉硅胶来自湖州展望化学药业有限公司。填充剂，尤其是粒径小、不溶于水的填充剂，均勻分布在头孢酯药物颗粒外周，阻 止颗粒间相互粘连，利于溶出。考虑到某些患者胃酸分泌较少，预测仅仅依靠弱酸盐不足以产生足够的崩解效 果，可以在头孢酯胶囊中加入-30% (以胶囊内容物总重计)重量的有机酸，比如柠檬 酸、酒石酸、马来酸、己二酸，也可以是他们的组合。有机酸在水存在下与弱酸盐反应，也能产生二氧化碳气体，起到崩解作用。
更优选的，在头孢酯胶囊中，添加-60% (以胶囊内容物总重计)重量的超级 崩解剂，比如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基 纤维素中或者他们的组合。优选交联羧甲基纤维素钠。优选的比重(以胶囊内容物总重 计)是 10% -30%。更优选的，在头孢酯胶囊中加入0. 1-10%重量的药用表面活性剂，比如十二烷基 硫酸钠、吐温80等。表面活性剂能提高某些头孢酯药物的溶出。但是表面活性剂对某些胶 囊酯药物的溶出影响较小，不加入表面活性剂，药物的溶出特性已经充分满足标准要求。本发明的头孢酯胶囊，可以按常规方式制备。比如将各原辅料分别干燥后过筛，按 比例称取，然后混合，然后填充胶囊；优选将头孢酯原料与填充剂微粉硅胶(在含有这种组 分时)混合后再与其它辅料混合。也可以将头孢酯和辅料通过制粒后再填充胶囊，如果选 用干法制粒没有什么特别要求，如果采用湿法制粒，而选择的组分既包含弱酸盐，又包含有 机酸时，建议这两种成分分别制粒，以避免过早发生酸碱反应。本发明的有益效果为，药物在体外溶出度良好，符合其相应的片剂标准，又能掩 味，制备工艺简单。碳酸氢钠约2-3元每公斤，成本低廉。
具体实施例方式实施例1 将表1中所有组分混合均勻，填充胶囊。根据中国药典2005年版第二部附录XIC中规定的溶出实验法(第二法)，测量头 孢呋辛酯胶囊的溶出率(RC-6型溶出试验仪，天津大学精密仪器厂)，其条件是在37°C下将 片剂加入至900ml的0. 07mol/l盐酸中，转速55转/分。在第15分钟和45分钟时分别取 溶液5ml，滤过，并及时在操作容器中补充新鲜介质。紫外分光光度法测定，限度15分钟时 为60%，45分钟时为75%，应符合规定。该溶出条件与限度是中国药典片剂标准。结果在15分钟和45分钟分别溶出61. 4%和78. 8%，符合规定。实施例2Ia^ 重量(g)比例％ (w/w)
头孢呋辛醋 15979. 5%
微粉硅胶 105.0%
碳酸 丐 3115. 5%
合计 200100.0% 将微粉硅胶与头孢呋辛酯混合均勻后，与碳酸钙混合均勻，填充胶囊。如实施例1所述方法测定各时间累积溶出率(％ )，结果在15分钟和45分钟分别
溶出67. 和88. 2%，符合规定。实施例3
重量(g)比例％ (w/w)
头孢呋辛醋 15972. 3%
微粉硅胶 104^5%
微晶纤维素 3013.6%
碳酸 丐 219.5%
合计 220100.0%将微粉硅胶与头孢呋辛酯混合均勻后，与碳酸钙混合均勻，填充胶囊。如实施例1所述方法测定各时间累积溶出率(％ )，结果在15分钟和45分钟分别
溶出65. 3%和81. 1%，符合规定。实施例4
H^ 重量(g)比例％ (w/w)
头孢呋辛酯 15972.3%
微粉硅胶 101~5%
十二烷基硫酸钠]L4%
柠檬酸 3013.6% 将微粉硅胶与头孢呋辛酯混合均勻后，与十二烷基硫酸钠、柠檬酸混合，再与碳酸 氢钠混合混合均勻，填充胶囊。如实施例1所述方法测定各时间累积溶出率(％ )，结果在15分钟和45分钟分别 溶出75. 2%和96. 5%，符合规定。实施例5 将交联羧甲基纤维素钠与头孢呋辛酯混合均勻后，与微晶纤维素混合，再与碳酸 氢钠均勻，填充胶囊。如实施例1所述方法测定各时间累积溶出率(％ )，结果在15分钟和45分钟分别 溶出70. 6%和91. 7%，符合规定。实施例6 不含弱酸盐的处方R1-R15，胶囊溶化，内容物保持原状，不能崩散，溶出极少。上述 结果证明弱酸盐在头孢酯类药物胶囊中极其重要的作用。实施例7 将微粉硅胶与盐酸头孢他美酯混合均勻后，后与其他辅料混合均勻，填充胶囊。溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第一法)，以 0. lmol/L盐酸溶液为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液过滤，精 密量取续滤液5ml，置IOOml量瓶中，用上述溶剂溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液；另取 对照品适量，同法制成每Iml含10μ g的溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典 2005年版二部附录IVA)，在263nm处，分别测定吸收度，计算每片的溶出量，限度为标示量 的80%，应符合规定。结果溶出度达98.7%，符合规定。实施例8 将微粉硅胶与头孢泊肟酯混合均勻后，与碳酸钙、低取代羟丙甲纤维素混合均勻， 填充胶囊。取本品，照用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，以 0. lmol/L盐酸溶液为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用盐酸溶液(9 — 1000)稀释成每Iml中约含头孢泊肟12μ g的 溶液；另取本品10粒，精密称定，倾出内容物，空胶囊壳用棉球拭净后，精密称定，求出平均 装量，将内容物混勻，研细，精密称取适量(相当于平均装量)，用乙腈适量溶解，按标示量 用盐酸溶液(9 — 1000)制成每Im 1约含头孢泊肟12 μ g的溶液。取上述两种溶液，用分 光光度法取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在263nm处， 分别测定吸收度，计算每粒的溶出量，限度为标示量 的80%，应符合规定。
结果溶出度达94. 5%，符合规定。
权利要求
口服头孢酯胶囊，以胶囊内容物总重量计，其中包含30-90重量％的头孢酯和5-50重量％的弱酸盐，所述弱酸盐能够在胃环境中释放气体。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述头孢酯为头孢呋辛酯、头孢特仑新戊酯、头 孢泊肟酯、头孢替安酯、头孢他美酯、头孢妥仑匹酯、头孢卡品酯。
3.如权利要求2所述的头孢酯胶囊，其中所述头孢呋辛酯、头孢泊肟酯或头孢他美酯。
4.如权利要求1所述的头孢酯胶囊，还包括5-60重量％的填充剂，填充剂选自微粉硅 胶、微晶纤维素、淀粉、乳糖、磷酸氢钙中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的头孢酯胶囊，所述弱酸盐选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸 氢钾、倍半碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钙中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的头孢酯胶囊，所述弱酸盐是碳酸氢钠或碳酸钙。
7.如权利要求1所述的头孢酯胶囊，其还包括1-30%重量的选自于柠檬酸、酒石酸、马 来酸、己二酸中的一种或几种有机酸。
8.如权利要求1所述的头孢酯胶囊，其还包括1-60%重量的选自于交联羧甲基纤维素 钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种崩解剂。
9.如权利要求1所述的头孢酯胶囊，其还包括0.1-10%重量的药用表面活性剂。
全文摘要
本发明涉及头孢酯胶囊，以胶囊内容物的总重量计，其中包含30-90重量％的头孢酯、5-50重量％的弱酸盐。头孢酯胶囊还可以包含填充剂、有机酸、崩解剂和表面活性剂。头孢酯胶囊符合相应头孢酯片剂溶出限度，避免了以前头孢酯胶囊溶出度低的弊端，也克服了其他制剂掩味不彻底的缺点，工艺简单、成本低廉。
文档编号A61K31/546GK101843599SQ200910097130
公开日2010年9月29日 申请日期2009年3月23日 优先权日2009年3月23日
发明者程开生, 童慧红, 臧洪梅 申请人:杭州锐思医药科技有限公司