3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型...的制作方法

专利名称：：3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮与各种酸生成的盐或这些盐的溶剂化物、盐或盐的溶剂化物的多晶型物、及其制备方法和在制备用于治疗由抑制炎症因子或新生血管生成可达成疗效的那些疾病的药物中的应用。3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(11，其中Y表示H)具有多重的药理作用。化合物(II)可抑制体内炎症因子的释放，还可抑制新生血管的生成，因而可广泛用于治疗多种疾病，包括但不限于炎症、自身免疫异常类疾病、癌症和免疫排斥综合症(见美国专利5635517、6281230、中国专利200510013292.3)。肿瘤坏死因子a(TNFa)是由单核噬细胞在应答免疫剌激时释放出的主要细胞素。对动物和人施用TNFa可引起炎症、发热、心血管功能异常、出血、凝血和一系列与急性感染及休克状态相类似的急性反应。动物体内或人体内产生过量的或者不受控制的TNFa常提示患有如下疾病1、内毒素血症和/或中毒休克综合症[Traceyetal.,Nature330，662-41987;Hinshawetal.,CircShock30,279-92(1990)];2、恶病质[Dezubeetal.，Laucet，335(8690)，662(1990))];3、成人呼吸紧张综合症(ARDS)[Millaretal.,Laucet2(8665)，712-714(1989)]。TNFci也在包括关节炎在内的骨吸收类疾症中起重要作用[Betolinnietal.，Nature319,516-8(1986)]。体外和体内试验均证明TNFa可通过刺激破骨细胞(Osteoclast)的生成和激活来刺激骨再吸收，并抑制骨的生成。至今，与TNFa关系最明显的疾病是肿瘤和宿主组织释放TNFa与恶性肿瘤相关的高钙血症[Calci.TissueInt.(US)46(S叩pl.),S3-10(1990)]。在骨髓移植病人身上，免疫反应与病人血清TNFa浓度增加紧密相关[Holleretal.，Blood,75(4)，1011-1016(1990)]。致死性超急性神经性综合症脑干型疟疾也与血液中TNFa水平高有关，该病是疟疾类疾病中最危险的一种。病发时，血清TNFa水平与病情直接相关，并常可在急性疟疾发作病人身上发生[Grauetal.，N.Engl.J.Med.320(24),1586-91(1989)]。TNFa在慢性肺炎中亦起着重要作用。肺中含硅微粒的贮存可引起硅肺。硅肺是由肺组织的纤维化反应而引起的进行性呼吸衰竭症。在动物病理模型中，TNFa的抗体可完全阻断硅尘引起的小鼠肺纤维化过程[Pignetetal.，Nature,344:245-7(1990)]。动物实验也i正明在硅尘或石棉灰引起的肺纤维化的动物血清中TNFa异常高[Bissonnetteetal.，Inflammation13(3)，329-339(1989)]。病理研究揭示肺结节病人肺组织中的TNFa水平也比平常人要高得多[Baughmanetal.，J.Lab.Clin.Med.115(1),36-42(1990)]。提示TNFa抑制剂在慢性肺病和肺损伤的治疗上有重大意义。
背景技术：
：在再灌注损伤病人(R印erfusionInjury)中引起炎症的原因也可能由于病人体内TNFa水平异常，并且TNFa被认为是引起缺血所导致的组织损伤的罪魁祸首[Uadderetal.，PNAS87,2643-6(1990)]。此外，实验证明TNFa可启动包括HIV-1在内的逆转录病毒的复制[Duhetal.，Proc.Nat.Acad.Sci.，86,5974-8(1989)]。HIV进入T—细胞前需激活T-细胞，并且一旦被激活的T-细胞被HIV病毒感染，这些T-细胞必须继续保持在激活状态才能使HIV病毒基因顺利表达和/或让HIV病毒顺利复制。而细胞素，特别是TNFa,在T-细胞调控的HIV蛋白表达过程中或病毒复制过程中起着重要作用。因此，抑制TNFa的生成便可能抑制HIV病毒在T-细胞中的复制。[Polletal.，Proc.Nat.Acad.Sci.，87,782-5(1990);Montoetal.,Blood79，2670(1990);Polletal.，AIDSRes.HumanRetrovirus,191-197(1992)]。cAMP可调节很多类细胞功能，比如炎症反应，包括哮喘、发炎[LomeandCheng,Drugsofthefutune，17(9),799-807，1992]。发炎时白细胞的cAMP浓度的升高抑制了白细胞的激活，随后释放出炎症调控因子，包括TNFa，而加剧病人体内炎症。因此，抑制TNFa的释放可缓解包括哮喘在内的炎症类疾病。最近，于岩岩等发现TNFa在病毒性肝炎病人的肝坏死进程中起着重要作用[于岩岩等，中华内科杂志1996，35:28-31]，提示TNFa抑制剂在慢性肝病和肝损伤的治疗中有重大意义。李应续等发现慢性肝病患者外周血单核细胞合成和分泌肿瘤坏死因子的水平明显增高，且诱导其它细胞因子(比如II-1f5,11-6和11-8)的分泌，并共同参与肝细胞的损伤过程[齐齐哈尔医学院学报，22(10):1119-1120，2001]。他们的结果与Yoshioka等[H印atology，1989，10:769-777]和王新等[中华传染病杂志，1997，15(2):85-88]的研究结论符合。他们进而发现小分子TNFci抑制剂反应停可显著地抑制肝炎病人外周血单核细胞分泌TNFa，从而为TNFa抑制剂用于治疗肝炎、肝硬化及肝癌奠定了分子病理学基础。TNFci通过促使炎症性细胞因子的合成与释放[AbboudH.E.KidneyInt.1993;43:252-267],促使细胞粘附分子的表达[EgidoJ.etal,KidneyInt.1993;43(suppl39):59-64],及刺激前列腺素G2(PGE2)和血小板活化因子(PAF)的合成和释放[CammusiG.etal.，KidneyInt.,43(su卯l39):32-36],使炎症细胞聚集与粘附，微血管扩张与通透性增强，诱发发热，循环中性粒细胞增加及血液动力学改变等炎性反应，从而引起肾细胞的损伤。很多研究提示TNFa在肾炎的发病及恶化中起着重要的作用。TNFa通过激活巨噬细胞，免疫性刺激T淋巴细胞增生，调节B淋巴细胞的分化及增强自然杀伤细胞(NK)的细胞毒性作用，从而参与了免疫功能的调节。因而，降低病人体内TNFa水平和/或增加其cAMP水平是一个有效的策略来治疗很多炎症性、感染性、免疫性或恶性肿瘤类疾病，包括但不限于败血症性休克(S印sisShock)、内毒素休克、血液动力性休克(HemodynamicShock)、脓毒症(S印sisSyndrom)、后局部缺血再灌注损伤(PostIschemicR印erfusionInjury)、症疾(Malaria)、分支杆菌感染(MycobacterialInfection),脑膜炎(Meningitis)、银屑病(Psoriasis)、充血性心脏衰竭(CongestiveHeartFailure)、纤维化疾病(Fibroticdisease)、恶病质(Cachexia)、移植免疫排斥、癌症、自身免疫病(Autoimmunedisease)、AIDS的机会致病感染(OpportunisticInfectioninAIDS)、类风湿性关节炎(RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎(RheumatoidSpondylitis)等。有文献报道帕金森氏症病变部位炎症因子，尤其是TNF含量异常高，在帕金森氏症病理模型上，抑制TNF释放可逆转病程进展，提示抗TNF疗法有可能治愈帕金森氏症(McCoy，M.777eJ0um3/0fA/et/厂0sc/'ence,Sept.13，2006;vol26)。Enbrd，可溶性的TNF受体，对关节炎、牛皮癣有较好疗效，提示TNF抑制剂可治疗关节炎、牛皮癣。反应停在临床上对小儿脑膜炎有良好药效，提示TNF抑制剂可治疗脑膜炎。中国医生观察到肝炎病变部位TNF水平异常高，并进一步揭示TNF在肝纤维化和肝硬化进程中起着核心作用，提示TNF抑制剂可用于治疗肝炎和肝硬化。于等观察到肾炎病人血液中TNF水平偏高，提示抗TNF疗法可能对肾炎治疗有效。综上所述，TNF拮抗剂可用于治疗那些可由控制TNF水平而可得到治疗的疾病，包括但不限于关节炎、肝炎、胃炎、消化道溃疡、口腔溃疡、肾炎、鼻炎、支气管炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺炎、肺结核、心肌炎、胰腺炎、前列腺炎、宫颈炎、肠炎、克郎综合症、神经末梢炎、脊髓炎、脑炎、帕金森氏症、牛皮癣、红斑狼疮、顽固性皮炎、麻风病、帕金森氏症、进行性脑萎縮症、阿尔茨海默病、肝硬化。因此，低毒、高效的小分子TNFa抑制剂的研制具有极大的社会意义和经济价值。式(II)化合物还可抑制新生血管的生成，因而可广泛用于治疗多种疾病，包括但不限于癌症，包括但不限于骨髓癌、白血病、肝癌、脑瘤、前列腺癌、胃癌、食道癌、肠癌、咽喉癌、口腔癌、鼻癌、骨癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肾上腺癌、间皮细胞癌、黑色素瘤、骨髓增生异常综合症。化合物(II)的水溶性较差。美国细胞基因公司研究了化合物(II)的各种水合物和晶型(见世界专利WO2005/023192),并配合微粉化技术，最终成功研发一种胶囊制剂，被FDA批准上市。对特定的人群，口服制剂可能达不到具有疗效意义的药物生物利用度，尤其是象式(II)化合物这样水溶性极低的药物，注射用药能使所有病人达到100%的生物利用度。从化合物(II)的化学结构特点和pKa分析可得出化合物(II)不易与酸作用生成相应的盐，反而易与碱反应生成金属盐，比如钠盐、钾盐或钙盐的结论。然而，化合物(II)在碱性条件下不稳定，易水解。因而，迄今尚未见有关化合物(II)的盐的报道。众所周知，把自由碱形式的药物分子制备成盐，不仅可大大提高药物分子的水溶性及其口服生物利用度，而且还为把药物制备成可经非口服方式给药，比如静脉给药、肌注、吸入、滴剂提供了可能。把自由碱形式的药物分子制备成盐也为制备控释制剂提供了更多选择。此外，成盐形式的药物分子可能具备更好的稳定性、可加工性等等制剂制备工艺上的优越性。把自由碱形式的药物分子制备成盐也为研发可为各国药政管理机构接受的原料药纯化方法提供了可能。制备成盐的药物可方便地在以水、醇、酮为代表的安全溶剂中重结晶而得到高品质的原料药产品。因而，把自由碱形式的药物分子制备成盐通常是原料药物质形态(dmgsubstance)的最佳选择。综上所述，成功研发3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-萄哌啶-2，6-二酮的盐很有必要。
发明内容在研究式(II)所示化合物的水溶性与pH值的关系时，发明人发现式(II)所示化合物在酸性条件下，水溶性有所提高。这揭示了(I)中的氨基可与XH中的氢离子发生作用。发明人随后系统地研究了式(II)所示化合物与各种无机酸和有机酸的反应，并惊喜地发现式(II)所示化合物能与强酸反应生成盐，但不能与中等强度的酸及弱酸，如磷酸、苯甲酸、丁二酸、草酸、富马酸、马来酸、乙酸等反应成盐。相应地，本发明公开式(I)所示的化合物，及其制备和应用其中，Y表示H、CH3或F;XH代表各种药学上可接受的强酸，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或式(III)所示的取代磺酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(III)其中R表示d-e烃基、芳香环或杂环；本发明中的Cw烃基为饱和支链烃基、不饱和支链烃基、饱和直链烃基、不饱和直链烃基、饱和环烃基或不饱和环烃基，可以选择性的被一个或多个F、Cl、Br、N02、0H、C00H、C00R1、S03H、S。2R1、S0R'、CN、C0NR'R2、芳香环、芳香杂环、0R'或NR^取代。本发明中的芳香环为单环芳香环或稠环芳香环，可以选择性的被一个或多个N02、F、Cl、Br、0H、C00H、NHC(0)R1、NR'R2、NHR1、NH2、SR1、0R1、C00R1、S03H取代。本发明中的杂环包括四元、五元、六元、七元或八元的含一个或多个杂原子如氮、氧、硫原子的饱和杂环、不饱和杂环、芳香杂环或稠杂环，可以选择性的被一个或多个F、N02、Cl、Br、0H、C00H、NHC(0)R1、NR'R2、N服1、NH2、SR1、0R1、C00I^取代;本发明中的R1、R2分别表示含有l一4个碳原子的饱和或不饱和的支链或直链烃基，可以选择性的被一个或多个F、Cl、Br、0H、C00H取代。适合与式(11)化合物成盐的化合物是R表示烃基时的CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH线F、CH2CH2CF3、CH2CH2CHF2、CH2CH2CH2F、环己基或环戊基；比较适合与式(II)化合物成盐的化合物是R表示Cw烃基时的CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CF3、CHF2、CHaF、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3;最适合与式(II)化合物成盐的化合物是R表示Cw烃基时的CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF』CH2CHF2。适合与式(II)化合物成盐的式(III)所示化合物是R表示芳香环时R表示苯基、l一萘基、2—萘基、5—磺酸萘一1一基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对羟基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、三氟甲基苯基、对羧基苯基、间羧基苯基、邻羧基苯基、对磺酸苯基、间磺酸苯基、邻磺酸苯基、对乙基苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、2,3—二甲基苯基、3，4—二甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基或对硝基苯基；比较适合与式(II)化合物成盐的式(III)所示化合物是R表示芳香环时是R表示苯基、l一萘基、2—萘基、5—磺酸萘一1—基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对羟基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、三氟甲基苯基、对乙基苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基；最适合与式(II)化合物成盐的式(III)所示化合物是R表示芳香环时是R表示苯基、l一萘基、2—萘基、5—磺酸萘一1一基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对羟基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、三氟甲基苯基、对乙基苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基或对甲氧基苯基的化合物。适合与式(II)化合物成盐的式(III)所示化合物是R表示杂环时R表示呋喃环、吡咯环、噻吩环或吡啶环的化合物。本发明中的"强酸"，表示pKa小于磷酸的pKal的有机酸或无机酸。本发明公开的式(I)所示化合物的水溶性比式(II)所示化合物高4一5000倍。式(I)所示的化合物中(II)与XH的摩尔比例可以是1:0.1-5，比较合适的摩尔比例为1:0.5-2，最适合的摩尔比例为1:1或2:1。本发明公开的式(I)所示化合物使用时可以是无溶剂化的形态，也可以是溶剂化的形态，尤其是水合物或醇化物的形态。本发明公开的式(I)所示化合物使用时可以是单一的盐，也可以是几种盐的混合物。本发明公开的式(I)所示化合物使用时可以是无定型的形态，也可以是它的各种晶型形态，或这些形态的混合物。本发明公开的式(I)所示化合物使用时可以是S型，也可以是W型，或^和5"型的混合物。本发明公开的式(I)所示化合物可由下列方法制备方法A、将式(II)所示的化合物溶于合适的溶剂；将XH加入；控制反应温度；放置并控温。方法B、将XH溶于合适的溶剂；将式(II)所示的化合物加入；控制反应温度；放置并控温。方法C、将式(II)所示的化合物溶于合适的溶剂；将XH溶于合适的溶剂后加入；控制反应温度；放置并控温。上述制备方法中所述的溶剂可为任何合适的溶剂，包括但不限于水、醇、酯、酮、醚、酰胺、砜或亚砜中的一种或一种以上的混合液。上述制备方法中所述的合适的醇、酯、酮、醚、酰胺、砜、亚砜类溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、THF(四氢呋喃)、1，4一二氧六环、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸丁酯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N，N-二甲基乙酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)中的一种或一种以上的混合液。上述制备方法中式(II)所示化合物与XH的摩尔比可为1:0.1-50;较合适的摩尔比为1:0.2-10;最合适的摩尔比为l:0.5-2;如XH为挥发性酸，XH的加入量可为式(II)化合物摩尔量的10%以上的任何量。上述制备方法中的反应温度可为-40—20(TC;较合适的温度为-20—IOO'C;最合适的温度为o一8o。C。对实施例样品测定了质谱和tfNMR，测定结果证明式(II)所示化合物在与XH反应成盐过程中稳定，没有副反应发生。本发明公开的式(I)所示化合物的单位使用剂量范围为O.l毫克一250毫克；优化的单位使用剂量为1毫克一100毫克；最佳单位使用剂量为5毫克到50毫克。本发明公开的式(I)所示化合物最方便的单位使用剂量是与5毫克、10毫克、25毫克的式(II)所示化合物等当量的式(I)所示化合物单位使用剂量，其中最常使用的单位使用剂量是与10毫克和25毫克的式(II)所示化合物等当量的单位使用剂量。本发明中所述的单位使用剂量是指能施用于患者并且易于操作和包装的单元，即单个剂量。式(I)所示化合物用作药物活性成分时的适应症为所有由降低病人体内TNFci水平(浓度)而可得到有效缓解及治疗的那些疾病，包括但不限于炎症性、感染性、免疫性或恶性肿瘤类疾病。具体疾病种类包括但不限于败血症性休克(S印sisShock)、内毒素休克、血液动力性休克(HemodynamicShock)、脓毒症(S印sisSyndrom)、后局部缺血再灌注损伤(PostIschemicReperfusionInjury)、柜疾(Malaria)、分支杆菌感染(MycobacterialInfection)、脑膜炎(Meningitis)、银屑病(Psoriasis)、充血性心脏衰竭(CongestiveHeartFailure)、纤维化疾病(Fibroticdisease)、恶病质(Cachexia)、移植免疫排斥、癌症、自身免疫病(Autoimmunedisease)、AIDS的机会致病感染(OpportunisticInfectioninAIDS)、麻风结节性红斑、红斑狼疮、顽固性红斑狼疫、贝赫切特综合症、局限性回肠炎、骨髓增生异常综合症、类风湿性关节炎(RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎(Rhe咖atoidSpondylitis)、多发性骨髓瘤、甲状腺瘤、肾癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病和肝癌。本发明公开的式(I)所示化合物可以制备成片剂、胶囊剂、粉针、溶液制剂、冻干粉针、气雾剂、喷剂、膏剂、贴剂、滴眼剂、滴耳剂或植入片等经由口服、注射、吸入、滴眼、滴耳、透皮、直肠、阴道给药等给药方式应用的制剂。本发明公开的式(I)所示化合物的一个优势是可以制备成注射剂使用。本发明公开的式(I)所示化合物的另一个优势是可以制备成缓释制剂使用。本发明公开的式(I)所示化合物可与适合的其它药物组成复方使用，包括但不限于oblimersen(Genasense)、remicade、多西他赛、塞来昔布、美法仑、地塞米松、类固醇、吉西他宾、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、卡铂、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓普替康、甲氨喋呤、Arisa、紫杉醇、紫杉特尔、氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、希罗达、CPT—ll、干扰素a、PEG化的干扰素a、长春碱、阿霉素、长春新碱、舒林酸、泼尼松。本发明公开的式(I)所示化合物还可与合适中药萃取物组成复方使用。本发明包括式(I)所示化合物或其溶剂化物的应用，其中XH表示各种药学上可接受的强酸，其特征为所述的应用为制备用于治疗由抑制炎症因子可达成疗效的那些疾病或生理异常的药物。本发明所述的由抑制炎症因子可达成疗效的那些疾病或生理异常可为关节炎、肝炎、胃炎、消化道溃疡、口腔溃疡、肾炎、鼻炎、支气管炎、C0PD、肺炎、肺结核、心肌炎、胰腺炎、前列腺炎、宫颈炎、肠炎、克郎综合症、神经末梢炎、脊髓炎、脑炎、帕金森氏症、牛皮癣、红斑狼疮、顽固性皮炎、麻风病、帕金森氏症、进行性脑萎縮症、阿尔茨海默病、肝硬化。本发明还包括式(I)所示化合物或其溶剂化物作为新生血管生成抑制剂的应用，其中XH表示各种药学上可接受的强酸，其特征为所述的应用为制备用于治疗由抑制新生血管生成可达成疗效的那些疾病的药物。本发明所述的由抑制新生血管生成可达成疗效的那些疾病为癌症，包括但不限于骨髓癌、白血病、肝癌、脑瘤、前列腺癌、胃癌、食道癌、肠癌、咽喉癌、口腔癌、鼻癌、骨癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肾上腺癌、间皮细胞癌、黑色素瘤、骨髓增生异常综合症、膀胱癌、头颈癌、血癌、神经母细胞瘤、血管外皮细胞瘤、直肠癌。本发明还公开了式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物XH表示硫酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IA)，XH表示硫酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IB)，XH表示硫酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IC)，XH表示硝酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IIA),XH表示苯磺酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IIIA)，XH表示苯磺酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IIIB)，XH表示对甲苯磺酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IVA)，XH表示对甲苯磺酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IVB)，XH表示氢溴酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(VA)，XH表示甲磺酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(VIA)，XH表示甲磺酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(VIB)，XH表示盐酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(VIIA)，X射线粉末衍射图谱的测量条件样品量约100mg耙Cu滤片单色电压/电流40kV/100mA狭缝SS/DS1°，RS0.3mm扫描速度8°/分红外吸收的测试条件分辨率4cm-1扫描次数20光谱范围4000400cm—1热分析与差热分析(TG-DTA)的测试条件-样品量约6mg参比物A1203升温速率1(TC/min进样0.7秒上限250°C下限室温(1)多晶型物(IA)X射线粉末衍射图谱中的峰<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>(2)多晶型物(IB)X射线粉末衍射图谱中的峰<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>多晶型物(IB)溴化钾中的红外吸收光谱波长(nm):453.2526.48653.76692.33767.54806.11844.68950.751033.71076.11286.31315.213481400.11436.71504.21571.716181889.91951.62159.9(3)多晶型物(IC)X射线粉末衍射图谱中的峰26983037.43172.43328.63810.73938<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(4)多晶型物(IIA)X射线粉末衍射图谱中的峰<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(5)多晶型物(niA)x射线粉末衍射图谱中的峰<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(6)多晶型物(IIIB)X射线粉末衍射图谱中的峰<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>多晶型物(niB)溴化钾中的红外吸收光谱波长(nm):403.06445.48495.62528.41582.41653.76900.61946.891062.61157.112151280.51434.81477.21506.21573.71841.71878.43135.73301.63708.53741.33799.13851.2(7)多晶型物(IVA)711.62777.18846.611313.31346.11394.32179.227233039.3X射线粉末衍射图谱中的峰<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>多晶型物(IVA)溴化钾中的红外吸收光谱波长(nm):441.63526.48649.9721.26771,4896.751137.81218.81282.51313.31394.31432.91878.41940.11994.12144.52715.33012.33939.9(8)多晶型物(IVB)X射线粉末衍射图谱中的峰<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>(9)多晶型物(VA)X射线粉末衍射图谱中的峰<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>(10)多晶型物(VIA)X射线粉末衍射图谱中的峰<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>(11)多晶型物(VIB)X射线粉末衍射图谱中的峰<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>3909.33930.63971.1本发明还提供了式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物的制备方法方法A、将式(II)所示的化合物溶于合适的溶剂，将XH加入，搅拌，过滤。方法B、将XH溶于合适的溶剂；将式(II)所示的化合物加入；搅拌，过滤。方法C、将式(II)所示的化合物溶于合适的溶剂；将XH溶于合适的溶剂后加入到含有式(II)所示化合物的溶液中；搅拌，过滤。上述制备方法中所述的溶剂可为任何合适的溶剂，包括但不限于水、醇、酯、酮、醚、酰胺、砜或亚砜中的一种或一种以上的混合液。上述制备方法中所述的合适的醇、酯、酮、醚、酰胺、砜、亚砜类溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、THF(四氢呋喃)、1，4一二氧六环、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸丁酯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)中的一种或一种以上的混合液。上述制备方法中式(II)所示化合物与XH的摩尔比可为1:0.1-50;较合适的摩尔比为1:0.2-10;最合适的摩尔比为l:0.5-2;如XH为挥发性酸，XH的加入量可为式(II)化合物摩尔量的10%以上的任何量。上述制备方法中的反应温度可为-40—20(TC;较合适的温度为-20—10(TC;最合适的i显度为0—80。C。本发明公开的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物的单位使用剂量范围为0.1毫克一250毫克；优化的单位使用剂量为1毫克一100毫克；最佳单位使用剂量为5毫克到50毫克。本发明公开的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物最方便的单位使用剂量是与5毫克、IO毫克、25毫克的式(II)所示化合物等当量的式(I)所示化合物单位使用剂量，其中最常使用的单位使用剂量是与10毫克和25毫克的式(II)所示化合物等当量的单位使用剂量。本发明中所述的单位使用剂量是指能施用于患者并且易于操作和包装的单元，即单个剂式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物用作药物活性成分吋的适应症为所有由降低病人体内TNFa水平(浓度)而可得到有效缓解及治疗的那些疾病，包括但不限于炎症性、感染性、免疫性或恶性肿瘤类疾病。具体疾病种类包括但不限于败血症性休克(S印sisShock)、内毒素休克、血液动力性休克(HemodynamicShock)、脓毒症(S印sisSyndrom)、后局部缺血再灌注损伤(PostIschemicR印erfusionInjury)、培疾(Malaria)、分支杆菌感染(MycobacterialInfection)、脑膜炎(Meningitis)、银屑病(Psoriasis)、充血性心脏衰竭(CongestiveHeartFailure)、纤维化疾病(Fibroticdisease)、恶病质(Cachexia)、移植免疫排斥、癌症、自身免疫病(Autoimmunedisease)、AIDS的机会致病感染(OpportunisticInfectioninAIDS)、麻风结节性红斑、红斑狼疫、顽固性红斑狼疫、贝赫切特综合症、局限性回肠炎、骨髓增生异常综合症、类风湿性关节炎(RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎(RheumatoidSpondylitis)、多发性骨髓瘤、甲状腺瘤、肾癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病和肝癌。本发明公开的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物可以制备成经由口服、注射、吸入、滴眼、滴耳、透皮、直肠或阴道给药等给药途径应用的制剂，包括但不限于注射剂、针剂、粉针剂、冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、滴丸、喷雾剂、滴眼剂、滴耳剂、贴剂、膏剂、植入剂、缓释制剂或溶液制剂。本发明公开的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物可与适合的其它药物组成复方使用，包括但不限于obliniersen(Genasense)、remicade、多西他赛、塞来昔布、美法仑、地塞米松、类固醇、吉西他宾、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、卡铂、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓普替康、甲氨喋呤、Arisa、紫杉醇、紫杉特尔、氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、希罗达、CPT—ll、干扰素ci、PEG化的干扰素a、长春碱、阿霉素、长春新碱、舒林酸或泼尼松中的一种或多种。本发明公开的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物还可与合适中药萃取物组成复方使用。本发明包括式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物的应用，其中XH表示各种药学上可接受的强酸，其特征为所述的应用为制备用于治疗由抑制炎症因子可达成疗效的那些疾病或生理异常的药物。本发明所述的由抑制炎症因子可达成疗效的那些疾病或生理异常包括但不限于关节炎、肝炎、胃炎、消化道溃疡、口腔溃疡、肾炎、鼻炎、支气管炎、COPD、肺炎、肺结核、心肌炎、胰腺炎、前列腺炎、宫颈炎、肠炎、克郎综合症、神经末梢炎、脊髓炎、脑炎、帕金森氏症、牛皮癣、红斑狼疮、顽固性皮炎、麻风病、帕金森氏症、进行性脑萎缩症、阿尔茨海默病或肝硬化。本发明还包括式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物作为新生血管生成抑制剂的应用，其中XH表示各种药学上可接受的强酸，其特征为所述的应用为制备用于治疗由抑制新生血管生成可达成疗效的那些疾病的药物。本发明所述的由抑制新生血管生成可达成疗效的那些疾病为癌症，包括但不限于骨髓癌、白血病、肝癌、脑瘤、前列腺癌、胃癌、食道癌、肠癌、咽喉癌、口腔癌、鼻癌、骨癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肾上腺癌、间皮细胞癌、黑色素瘤、骨髓增生异常综合症、膀胱癌、头颈癌、血癌、神经母细胞瘤、血管外皮细胞瘤或直肠癌。图1:XH表示硫酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IA)的X粉末衍射图谱，图2:XH表示硫酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IB)的X粉末衍射图谱，图3:XH表示硫酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IC)的X粉末衍射图谱，图4:XH表示硝酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IIA)的X粉末衍射图谱，图5:XH表示苯磺酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IIIA)的X粉末衍射图谱，图6:XH表示苯磺酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IIIB)的X粉末衍射图谱，图7:XH表示对甲苯磺酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IVA)的X粉末衍射图谱，图8:XH表示对甲苯磺酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IVB)的X粉末衍射图谱，图9:XH表示氢溴酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(VA)的X粉末衍射图谱，图10:XH表示甲磺酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(VIA)的X粉末衍射图谱，图11:XH表示甲磺酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(VIB)的X粉末衍射图谱，图12:XH表示盐酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(VIIA)的X粉末衍射图谱，图13:XH表示硫酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IB)的红外吸收图谱，图14:XH表示苯磺酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IIIB)的红外吸收图谱，图15:XH表示对甲苯磺酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(IVA)的红外吸收图谱，图16:XH表示盐酸时的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物(VIIA)的红外吸收图谱，<图17:溶解度测定标线具体实施例縮写标示mg:毫克，kg:公斤，mL:毫升。化合物(II)的有机强酸盐的制备(实施例1一6)取(II，其中Y表示H)所示的化合物(518mg)和等摩尔的有机酸加入乙醇中，加热搅拌，加入少量水，继续搅拌30分钟后，然后室温搅拌，析出固体后继续搅拌4小时，抽滤，滤饼真空干燥10小时。所得盐(1:1)的水中溶解度见表一。表一(11，，其中Y表示H)的有机酸盐在水中的溶解度实施例有机酸溶解度(mg/mL,15°C)实施例1苯磺酸3.76实施例2甲磺酸1.85实施例3对甲苯磺酸7.03实施例4l一萘磺酸5.60实施例52—萘磺酸6.20实施例61,5—萘二磺酸>500(n，其中Y表示H)自由碱.H200.29实施例7取(11，其中Y表示H)所示的化合物518mg加入乙醇中并在室温搅拌下慢慢加入lmL硫酸(98%)，搅拌至体系变澄清，搅拌过夜得到固体，抽滤，滤饼真空干燥10小时，得到含4个结晶水的(II)的硫酸氢盐(II:硫酸=1:1)。元素分析C13H13N303.H2S04.4H20，计算值C36.36%，H5.36%，N9.79%，实测值C35.79%，H4.59%，N9.68%，熔点277.0-278.8°C分解，水溶性>1000mg/ml(15°C)。实施例8取(II,其中Y表示CH3)所示的化合物546mg加入乙醇中并在室温搅拌下慢慢加入lmL硫酸(98%)，搅拌至体系变澄清，搅拌过夜得到固体，抽滤，滤饼真空干燥10小时，得到含l个结晶水的(11，其中Y表示CH。的硫酸氢盐(II:硫酸=1:1)。实施例9取(11，其中Y表示F)所示的化合物547mg加入乙醇中并在室温搅拌下慢慢加入lmL硫酸(98%)，搅拌至体系变澄清，搅拌过夜得到固体，抽滤，滤饼真空干燥10小时，得到含l个结晶水的(11，其中Y表示F)的硫酸氢盐(II:硫酸=1:1)。实施例10取(n，其中Y表示H)所示的化合物(518mg)加入无水乙醇30mL;室温搅拌下将lmL浓硝酸(65%)加入到(II)的无水乙醇溶液中，体系澄清，搅拌2小时后析出固体，抽滤，滤饼真空干燥10小时，得到(II)的硝酸盐(1:1)(含2个结晶水)。元素分析C13H13N303.HN03.2H20，计算值C43.58%，H5.03%,N15.64%，实测值C43.83%,H4.87%，N16.98%，熔点225.5°C，水溶性3.68mg/ml(15°C)。实施例11取(II,其中Y表示H)所示的化合物(518mg)加入无水乙醇30mL;加入lmL浓盐酸(38%)，加热搅拌，加入少量水使体系变澄清，室温继续搅拌析出固体，抽滤，滤饼真空干燥10小时，得到(II)的盐酸盐(1:1)(含l个结晶水)。元素分析C13H13N303.HC1.1H20，计算值C43.58%，H5.03%，N15.64%,实测值C43.83%，H4.87%，N16.98%,熔点238.5-238.7°C，水溶性1.23mg/ml(15°C)。实施例12取(11，其中Y表示H)所示的化合物(518mg)加入无水乙醇30mL;加入lmL浓磷酸(85%)，放入油浴加热至回流，加入少量水使体系变澄清，回流30分钟，取出室温搅拌，析出固体后继续搅拌4小时，抽滤，滤饼真空干燥10小时，得到原料(11，其中Y表示H)(含l个结晶水)。元素分析C13H13N303.H20，计算值C53.5。/。，H5.14%,N14.4%，实测值C54.19%，H4.750/0，N14.5%，水溶性0.57mg/ml(15°C)。实施例13取(11，其中Y表示H)所示的化合物(518mg)加入无水甲醇100mL;加入98%浓硫酸(200mg)的无水甲醇OOOmL)溶液，室温搅拌30min使体系变澄清，减压旋蒸除溶剂得固体后加入无水THF继续搅拌1小时，抽滤，滤饼真空干燥10小时，得到(11，其中Y表示H)的硫酸盐(2:1)。实施例14取(n,其中Y表示H)所示的化合物(518mg)加入无水甲醇100mL;加入l，5—萘二磺酸(288mg)的无水甲醇(100mL)溶液，室温搅拌30min使体系变澄清，减压旋蒸除溶剂得固体后加入无水THF继续搅拌1小时，抽滤，滤饼真空干燥10小时，得到(11，其中Y表示H)的1，5—萘二磺酸(2:1)。实施例15取(n,其中Y表示H)所示的化合物(518mg)加入无水乙醇30mL;加入0.27mL氢溴酸(40%水溶液)，，室温搅拌使体系变澄清，慢慢析出固体后继续搅拌过夜，抽滤，滤饼真空干燥10小时，得到(11，其中Y表示H)的氢溴酸盐(1:1)(含1个结晶水)。元素分析C13H13N303.HBr.lH20，计算值C43.58%，H4.47%，N11.73%，实测值C43.24%,H4.70%，N11.68%，熔点217。C分解，水溶性5.5mg/ml(15°C)。化合物(n，其中Y表示H)与有机弱酸反应(实施例16—26)取(11，其中Y表示H)所示的化合物(518mg)加入无水乙醇30mL溶解得到(11，其中Y表示H)的无水乙醇溶液，取等摩尔的有机弱酸并加入10mL无水乙醇配成溶液，将有机酸的乙醇溶液加入到(11，其中Y表示H)的无水乙醇溶液中油浴加热至回流，加入少量水使体系变澄清，回流30分钟后，取出室温搅拌，析出固体后继续搅拌4小时，抽滤，滤饼真空干燥IO小时HNMR证明为原料(II，其中Y表示H)(或含1个结晶水的原料(II，其中Y表示H))。实施例有机酸实施例16实施例17实施例18实施例19实施例20实施例21实施例22实施例23实施例24实施例25实施例26实施例273-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异H引哚-2-基)哌啶-2,6-二酮硫酸氢盐四水合物(实施例7)水溶液的稳定性将17mg3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-萄哌啶-2，6-二酮硫酸氢盐四水合物(相当于10mg3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异卩引哚-2-基)哌啶-2，6-二酮)溶于l(M去离子水，室温放置12小时，含量高于标示量的98%。实施例28多晶型物(IA)的制备在100ml单口瓶中加入550mg3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和30ml无水乙醇，室温搅拌下加入lml浓硫酸，室温搅拌过夜，抽滤。实施例29多晶型物(IB)的制备酸酸酸酸酸酸酸糖酸甲二马来酸氨c酸萄杨酸苯丁富马草谷维乙葡水烟在250ml单口瓶中加入5.181g3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和150ml无水乙醇，室温搅拌下加入2ml浓硫酸，加热回流，室温搅拌过夜，抽滤。实施例30多晶型物(IC)的制备在250ml单口瓶中加入2.59g3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和30ml丙酮；将2.2ml浓硫酸溶于20ml丙酮中室温搅拌下滴加入反应瓶中，滴毕于55'C搅拌30min后，室温搅拌过夜，抽滤。实施例31多晶型物(IIA)的制备在100ml单口瓶中加入506mg3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和30ml无水乙醇，室温搅拌下加入lml浓硝酸，室温搅拌过夜，抽滤。实施例32多晶型物(IIIA)的制备在100ml单口瓶中加入518mg3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和30ml无水乙醇，室温搅拌下加入苯磺酸378mg和0.5ml水，加热回流30min，室温搅拌过夜，抽滤。实施例33多晶型物(IIIB)的制备在500ml单口瓶中加入4.637g苯磺酸和200ml乙醇，加入6.473g3-(4-氨基-l-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和9ml水，加热回流30min，室温搅拌过夜，抽滤。实施例34多晶型物(IVA)的制备在100ml单口瓶中加入519mg3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和40ml无水乙醇，室温搅拌下加入352mg对甲苯磺酸和lml水，加热回流30min，室温搅拌过夜，抽滤。实施例35多晶型物(VA)的制备在100ml单口瓶中加入519mg3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和40ml无水乙醇，室温搅拌下加入0.27ml氢溴酸，室温搅拌过夜，抽滤。实施例36多晶型物(VIA)的制备在250ml单口瓶中加入2.593g3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和70ml无水乙醇；将0.78ml甲磺酸溶于10ml无水乙醇和lml水的混合溶液，室温搅拌下滴加入反应瓶中，室温搅拌过夜，抽滤。实施例37多晶型物(VIB)的制备在500ml单口瓶中加入6.472g3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮和300ml无水乙醇，室温搅拌下加入1.62ml甲磺酸，加热回流30min，室温搅拌过夜，抽滤。实施例38多晶型物(VIIA)的制备在250ml单口瓶中加入5.180g3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和150ml无水乙醇，室温搅拌下加入1.6ml浓盐酸和10ml水，室温搅拌过夜，抽滤。实施例39多晶型物(VIIA)的制备在250ml三口瓶中加入1.038g3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮和35ml四氢呋喃，室温搅拌下通入HC1气体1小时，室温搅拌，抽滤。实施例40多晶型物(VIIA)的制备在100ml单口瓶中加入1.038g3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和30ml无水乙醇，加热至60'C，搅拌下加入6N盐酸至得澄清溶液，将反应液降至-2(TC，过夜，抽滤。实施例41多晶型物(VIIA)的制备在100ml单口瓶中加入1.037g3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和30ml无水乙醇，加热至60'C，搅拌下加入6N盐酸至得澄清溶液，室温放置过夜，抽滤。实施例42多晶型物(IVB)的制备在250ml单口瓶中加入5.18g3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和80ml无水乙醇和20ml水，加热至80。C，得澄清溶液，加入4.18g对甲苯磺酸，降至室温后继续搅拌3.5小时，抽滤。各实施例样品水中饱和溶解度的测定标准曲线的配置将各实施例样品溶液定性于波长范围为190-900nm做紫外光谱扫描，最大吸光度定为2，在304nm处所有待测物具有相同一致的吸收峰，在205-190nm区域内尽管有其他吸收蜂，但峰形略有区别，其最大吸收峰波长也有差别，故确定浓度-吸光度测定的固定波长为304nm。在饱和溶液配制过程中，发现实施例7的溶解度大于lg/mL，故被选定以该化合物做浓度-吸光度标准曲线。取实施例7(279.26mg)加蒸馏水于100毫升容量瓶定溶，此时溶液浓度为2.793mg/mL;分别取上述溶液lmL，，2mL，3mL，5mL，分别于50毫升容量瓶定溶，此时溶液浓度分别为0.056mg/mL，0.112mg/mL，0.167mg/mL，0.279mg/mL,以吸光度-浓度为坐标做标准曲线，y2相关系数为0.99951(见说明书附图)。溶解度测定取样品少量配制成体积为5毫升的饱和溶液，放置于25'C恒温水浴中恒温约1小时，取上清液，根据标准曲线范围稀释合适的倍数，紫外分光光度计测定测其浓度，并将测定读数乘以稀释倍数得到待测物溶解度。权利要求1、一种式(I)所示的化合物或其溶剂化物，其中XH代表各种药学上可接受的强酸，Y表示H、CH3或F，其特征为所述的强酸为pKa<pKa1(磷酸)的有机酸或无机酸，2、权利要求l中的强酸，其特征为所述的强酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或取代磺酸。3、权利要求2中的取代磺酸，为甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-2—萘磺酸、1,5—萘二磺酸或吡啶磺酸。4、权利要求1中式(I)所示化合物的制备方法，其中XH表示各种药学上可接受的强酸，Y表示H、CH3或F，其特征为式(II)所示化合物与XH所示的酸在合适的溶剂体系中反应制得，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>)。5、权利要求1中式(I)所示化合物或其溶剂化物的应用，其中XH表示各种药学上可接受的强酸，Y表示H、CH3或F，其特征为所述的应用为制备用于治疗由抑制炎症因子可达成疗效的那些疾病或生理异常的药物。6、权利要求1中式(I)所示化合物或其溶剂化物的应用，其中XH表示各种药学上可接受的酸，Y表示H、CH3或F，其特征为所述的应用为制备用于治疗由抑制新生血管生成可达成疗效的那些疾病的药物。7、含有至少一种权利要求1中式(I)所示化合物或其溶剂化物的制剂，其中XH表示各种药学上可接受的酸，Y表示H、CH3或F，其特征为所述的制剂为片剂、胶囊剂、粉针、溶液制剂、冻干粉针、气雾剂、喷剂、膏剂、贴剂、滴眼剂、滴耳剂或植入片等经由注射、口服、吸入、透皮吸收、滴眼、滴耳、直肠或阴道给药方式使用的制剂。8、权利要求l中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物。9、权利要求8中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物，其特征为XH表示硫酸，Y表示H时式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物(IA)的X射线粉末衍射图谱具有以.<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>10、权利要求8中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物，其特征为XH表示硫酸，Y表示H时式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物(IB)的X射线粉末衍射图谱具有以下峰:<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>11、权利要求8中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物，其特征为XH表示硫酸，Y表示H时式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物(IC)的X射线粉末衍射图谱具有以下峰<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>12、权利要求8中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物，其特征为XH表示硝酸，Y表示H时式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物(IIA)的X射线粉末衍射图谱具有以下峰:<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>13、权利要求8中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物，其特征为XH表示苯磺酸，Y表示H时式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物(IIIA)的X射线粉末衍射图谱具有以下峰<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>14、权利要求8中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物，其特征为XH表示苯磺酸，Y表示h时式(i)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物(nm)的x射线粉末衍射图谱具有以下峰:<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>15、权利要求8中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物，其特征为XH表示对甲苯磺酸,Y表示H时式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物(IVA)的X射线粉末衍射图谱具有以下峰<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>16、权利要求8中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物，其特征为XH表示对甲苯磺酸，Y表示H时式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物(IVB)的X射线粉末衍射图谱具有以下峰<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>17、权利要求8中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物，其特征为XH表示氢溴酸，Y表示H时式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物(VA)的X射线粉末衍射图谱具有以下峰<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>18、权利要求8中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物，其特征为XH表示甲磺酸，Y表示H时式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物(VIA)的X射线粉末衍射图谱具有以下峰:<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>19、权利要求8中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物，其特征为XH表示甲磺酸，Y表示H时式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物(VIB)的X射线粉末衍射图谱具有以下峰<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>20、权利要求8中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物，其特征为XH表示盐酸，Y表示H时式m所示化合物或其溶剂化物的多晶型物(VIIA)的X射线粉末衍射图谱具有以下峰:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>21、制备权利要求8—20任一项中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物的方法，其特征为式(II)所示化合物与XH所示的酸在合适的溶剂体系中反应制得，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>22、权利要求8—20任一项中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物的应用，其特征为所述的应用为制备用于治疗由抑制炎症因子可达成疗效的那些疾病或生理异常的药物。23、权利要求8—20任一项中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物的应用，其特征为所述的应用为制备用于治疗由抑制新生血管生成可达成疗效的那些疾病的药物。24、含有至少一种权利要求8—20任一项中式(I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物的制剂，其特征为所述的制剂为片剂、胶囊剂、粉针、溶液制剂、冻干粉针、气雾剂、喷剂、膏齐U、贴剂、滴眼剂、滴耳剂或植入片等可经由注射、口服、吸入、透皮吸收、滴眼、滴耳、直肠或阴道给药方式使用。25、权利要求5或22中的应用，其特征为所述的疾病为关节炎。26、权利要求5或22中的应用，其特征为所述的疾病为肝炎、胃炎、胃溃疡、消化道溃疡、口腔溃疡、肾炎、鼻炎、支气管炎、COPD、肺炎、肺结核、心肌炎、胰腺炎、前列腺炎、宫颈炎、肠炎、克郎综合症、神经末梢炎、脊髓炎、脑炎、腹膜炎、帕金森氏症、牛皮癣、红斑狼疫、顽固性皮炎或麻风病。27、权利要求6或23中的应用，其特征为所述的疾病为癌症。28、权利要求6或23中的应用，其特征为所述的癌症为骨髓癌、白血病、肝癌、脑瘤、前列腺癌、胃癌、食道癌、肠癌、咽喉癌、口腔癌、鼻癌、骨癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肾上腺癌、间皮细胞癌、黑色素瘤或骨髓增生异常综合症。全文摘要本发明公开了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的药学上可接受的强酸盐及其溶剂化物，它们的制备和用于制备可治疗由抑制炎症因子或新生血管生成即可达成疗效的那些疾病或生理异常的药物的应用。本发明所提供的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的药学上可接受的强酸盐，其水溶性远远大于3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮自由碱的水溶性，本发明还公开了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的药学上可接受的强酸盐及其溶剂化物的多晶型物。文档编号A61P35/00GK101531653SQ20091011897公开日2009年9月16日申请日期2009年3月11日优先权日2008年3月13日发明者张和胜,曾广怀,李幸稳,马丽鹃申请人:天津和美生物技术有限公司