专利名称：一种复方二肽药用制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种复方二肽药用制剂及其制备方法，属于医药技术领域。本复方 制剂由甘氨酰-L -谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸按一定比例组成。本发明涉及这
种复方制剂的处方比例及其制备方法。
背景技术：
20世纪30年代Robert El emn观察到作为蛋白质水解产物形式的氨基酸可以安 全的用于人，这是迈向肠外营养(Parenteral Nutrition, PN)的重要第一步。 全胃肠夕卜营养(Total Parenteral Nutrition, TPN)系1968年Dudric首先t艮道， 即经静脉供应人体所需的全部营养物质，包括脂肪乳、氨基酸、葡萄糖、维生 素、电解质和微量元素，使不能经口摄食的病人得以长期生存，这是现代营养 治疗学上的一项重大成就。凡在疾病过程中口服营养不能或不充分而需营养支 持的患者均为适应症，主要有①无法从胃肠道正常摄食；②消化道需要休息安 静；③高代谢患者；④配合其他治疗。
氨基酸是TPN的基石，其作用是维持细胞结构，产生消化酶、激素和血浆蛋白。 选择氨基酸制剂时，需考虑氨基酸液所提供的总氮量必须充分满足机体的需要。 混合液中必须含有8种必需氨基酸和2种半必需氨基酸，各种必需氨基酸之间 的量应符合国际公认的模式，同时制剂中应提供多种非必需氨基酸。复方氨基 酸液应含有体内组织中的各种氨基酸，且在配方上尽量与人体氨基酸的比例相 近，称之为"平衡氨基酸液"。
传统TPN营养液中不含有谷氨酰胺和酪氨酸，但是这两种氨基酸具有许多重要的生理功能 一些重要的细胞功能如蛋白质的合成、细胞的吞噬作用和淋巴细 胞的增殖，都必须依赖充足的谷氨酰胺，谷氨酰胺还是肠粘膜细胞能量供应的 主要物质，因此谷氨酰胺被看作是条件性必需氨基酸；酪氨酸是新生儿和肝衰 竭患者的必需氨基酸，也是慢性肾衰竭患者的必需氨基酸。由于谷氨酰胺和酪 氨酸的溶解性及稳定性等方面的原因，限制了这两者在临床上应用。 甘氨酰-L-谷氨酰胺进入体内被迅速水解为甘氨酸和谷氨酰胺而发挥作用，甘氨 酰-L-酪氨酸进入体内被迅速水解为甘氨酸和酪氨酸而发挥作用。甘氨酰-L-谷 氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸易溶于水，在加热消毒和长期储存过程中性质稳定， 这些特性决定了它们可以作为新型的静脉用氨基酸补充制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方二肽药用制剂的制备方法。 本发明的具体技术方案如下
本发明提供了一种复方二肽药用制剂的制备方法，其中复方二肽由甘氨酰-L-谷 氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸按一定比例组成，重量比例范围为100: 5到100:25。 甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸注射液制备方法为取两种二肽适量， 加注射用水制成含甘氨酰-L-谷氨酰胺的浓度为2.0%到40%，甘氨酰-L-酪氨酸 的浓度为0. 2%到4. 0%的溶液。其中pH值调整为可选项目调整范围在3. 0 7. 0， 用到的试剂为柠檬酸、盐酸、柠檬酸钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二 氢钾或磷酸氢二钾等。其中用到的药用辅料亦为可选项目可以是乙二胺四乙
5酸二钠、拧檬酸、拧檬酸钠、氢氧化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫 代硫酸钠、维生素C、甘露醇、右旋糖苷、乳糖或葡萄糖、乙醇、盐酸、氯化钠、 聚乙二醇、甘油等
甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸粉针(无菌分装)制备方法为百级洁净 室中，将甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸无菌粉按一定比例混合均匀(比
-L-酪氨酸冻干粉针制备方法为将甘氨酰-L-谷氨
例范围100: 5到100:25。)，分装即得。 甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰 酰胺和甘氨酰-L -酪氨酸加注射用水溶解，
制成含甘氨酰-L-谷氨酰胺的浓度为
2. 0%到40. 0%，甘氨酰-L-酪氨酸的浓度为0. 2%到4. 0°/。的溶液，加入0. 1% (g/v) 的药用活性炭，搅拌5 120分钟吸附，脱炭过滤；过0. 45u m和0.22y m微孔 滤膜精滤后，分装于冻干托盘中，药液液面高度不得过1 5cm，将制品经冷冻 干燥制得无菌粉针剂。
具体实施例方式
通过以下实施例的行式，对方明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此 理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所 实施的技术均属于本发明的范围。
实施例1、甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸粉针(无菌分装)的制备
取15. 135Kg甘氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉及1. 725Kg甘氨酰-L-酪氨酸无菌粉，在 百级洁净室的环境下混合均匀，然后分装至西林瓶中，每只含甘氨酰-L-谷氨酰 胺无菌粉15. 135g及甘氨酰-L-酪氨酸无菌粉1. 725g。实施例2、甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸冻干粉针的制备 将15. 135Kg甘氨酰-L-谷氨酰胺和1. 725Kg甘氨酰-L-酪氨酸加注射用水溶解， 配制成15%的溶液，加入0. 1% (g/v)的药用活性炭，搅拌20分钟吸附，脱 炭过滤；过0.45y m和0.22y m微孔滤膜精滤后，分装于冻干托盘中，药液液 面高度不得过3cm，将制品经冷冻干燥得无菌粉末。取上述无菌粉末分装至西林 瓶中，每只含甘氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉15.135g及甘氨酰-L-酪氨酸无菌粉 1. 725g。
实施例3、甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸注射液的制备
分别称取15. 135Kg甘氨酰-L-谷氨酰胺和1. 725Kg甘氨酰-L-酪氨酸加注射用水
溶解，配制成33.72%的溶液，加入0.1% (g/v)的药用活性炭，搅拌20分钟
吸附，脱炭过滤，观'JpH值，调节pH值在5. 0 6. 0之间，补加注射用水至全量；
过0.45um和0. 22ii m微孔滤膜精滤后，灯检、分别灌装至50ml玻璃瓶中、压
塞、115。C热压灭菌30min;灯检；成品检验，包装入库，得规格为50ml: 16. 86g
双肽注射液。
实施例4、甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸注射液的制备 分别称取15. 135Kg甘氨酰-L-谷氨酰胺和1. 725Kg甘氨酰-L-酪氮酸加注射用水 溶解，配制成16.86%的溶液，加入0.1% (g/v)的药用活性炭，搅拌20分钟 吸附，脱炭过滤，测pH值，调节pH值在5.0 6.0之间，补加注射用水至全量； 过0.45um和0. 22w m微孔滤膜精滤后，灯检、分别灌装至100ml玻璃瓶中、 压塞、115'C热压灭菌30min;灯检；成品检验，包装入库，得规格为100ml:
716. 86g双肽注射液。
本发明不限于以上所述的实施例。
权利要求
1、一种复方二肽药用制剂，其特征在于由甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸两种二肽组成。
2、 如权利要求1所述复方二肽药用制剂，其特征在于所含甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸的重量比为100: 5至100:25。
3、 如权利要求2所述的一种甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸的组合物，其特征在 于可与药学上可接受的辅料制成任一临床上可接受的剂型。
4、 如权利要求3所述的任一临床上可接受的剂型为注射剂。
5、 如权利要求4所述的注射剂可以是注射液，或通过无菌分装或冻干制得。
6、 如权利要求5所述的注射液包括50ML、 IOOML、 250ML及500ML规格。
7、 如权利要求6所述的注射液，其中甘氨酰-L-谷氨酰胺的浓度为2.0%至1」40.0%,甘氨 酰-L-酪氨酸的浓度为0. 2%到4.0%。
8、 如权利要求7所述的注射液，其特征在于将上述比例的复方二肽在无菌操作的条件下 用注射用水配置而成；然后加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭过滤，再过0.45pm及0.22pm 微孔滤膜精滤后，灌装、压塞；灯检；制成输液成品。
9、 如权利要求7所述的注射液，其特征在于将上述比例的复方二肽用注射用水配置而成； 然后加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭过滤，再过0.45pm及0.22pm微孔滤膜精滤后，灌装、 压塞、热压灭菌；灯检；制成输液成品。
10、 如权利要求7所述的注射液，其特征在于将上述比例的复方二肽加入注射用水、再 加入适量的药用辅料配置而成；然后加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭过滤，再过0.45pm及 0.22,微孔滤膜精滤后，灌装、压塞、热压灭菌；灯检；制成输液成品；本成品在制备过程 中亦可以调整溶液PH值在3到7之间。
11、 如权利要求10所述的注射液，其特征在于所用到的辅料可以是但不限于乙二胺四乙 酸二钠、柠檬酸、柠檬酸钠、氢氧化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、甘露醇、右旋糖苷、乳糖或葡萄糖、乙醇、盐酸、氯化钠、聚乙二醇、甘油等； 调整PH值用到的试剂可以是但不限于柠檬酸、盐酸、拧檬酸钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠或 磷酸氢二钠、磷酸二氢钾或磷酸氢二钾。
12、如权利要求10所述的注射液，其特征在于浓配或稀配或灌装工序充氮气保护。
全文摘要
本发明涉及一种复方二肽药用制剂及其制备方法，属于医药技术领域。本发明中的复方二肽制剂主要由甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸组成，所含甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸的重量比为100∶5到100∶25。制成的临床常用有效剂型为注射液，冻干粉针或无菌分装注射剂。甘氨酰-L-谷氨酰胺进入体内被迅速水解为甘氨酸和谷氨酰胺而发挥作用，甘氨酰-L-酪氨酸进入体内被迅速水解为甘氨酸和酪氨酸而发挥作用。是一种新型的静脉用氨基酸补充制剂。
文档编号A61P3/02GK101502640SQ20091011989
公开日2009年8月12日 申请日期2009年3月23日 优先权日2009年3月23日
发明者刘晓春, 尚宝虎 申请人:大连紫萌科技有限公司