一种治疗小儿外感发热的中药组合物及其制备方法

专利名称：：一种治疗小儿外感发热的中药组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药组合物及其制备方法，特别涉及治疗小儿外感发热的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
：小儿外感发热多属于现代医学急性上呼吸道感染的范畴，是儿科的一类常见病、多发病，发病率占儿科疾病的首位。以往大多应用解热镇痛类西药及抗生素治疗，尽管疗效确切，但由于滥用抗生素所产生的诸如病原体耐药性、药物毒副反应等严重问题，使其应用受到限制，疗效受到影响。例如青霉素类可产生致命的过敏性休克反应，链霉素类可造成患儿永久性耳聋，磺胺类对造血系统有抑制作用，解热镇痛药也存在胃肠道反应、肝脏毒性及抑制造血机能等毒副作用。因而对于外感发热之患儿在选择有效药物时往往无法保证其安全性。而且上呼吸感染绝大多数为病毒感染所致，西药中尚缺乏有效的对因治疗药物。因此，研制疗效好、副作用小的中药制剂，具有十分重要的临床意义和应用价值。小儿外感发热大多起病急、变化快，而传统中药汤剂难以迅速及时地服药，往往严重影响了疗效的发挥。近年虽有一些清热类中药新剂型问世，但种类不多，疗效不十分理想，难以推广应用。尤其在儿科临床中远不能满足如此高发病率的治疗需求，因而仍属尚待开发领域。黄芩性味苦寒，入心、肺、胆、大肠经，功善清上焦肺热，又能泻火解毒，清热燥湿，主治，壮热烦渴、肺热咳喘、湿热泻痢、黄疽、热淋、痈肿疗疮等症。大黄性味苦寒，入胃、大肠、肝经。功能泻热毒、破积滞、行瘀血。主治时行热疫，热积便秘，谵语发狂、痢疾初起，黄疸、吐衄，痈疡肿毒等症。金银花性味甘寒，入肺，胃经。功能清热解毒。主治外感风热，或热入气分及营血，发热咳嗽，咽喉肿痛，痢疾，疮痈等症。栀子性味苦寒，入心、肝、肺、胃经。功能清热泻火，凉血解毒。主治热病烦躁，目赤咽痛，痢疾，黄疸，尿赤淋痛，热毒疮疡等症。由于黄芩、金银花、大黄、栀子四药具有较广泛的抗感染药理活性，加之配伍用药可产生的协同作用。
发明内容本发明第一个目的在于公开一种治疗小儿外感发热的中药组合物。本发明第二个目的在于公开一种治疗小儿外感发热的中药组合物的制备方法。本发明第三个目的在于公开一种治疗小儿外感发热的中药组合物的制药新用途。本发明第一个目的是通过如下技术方案实现的本发明所述治疗小儿外感发热的中药组合物由如下重量比的原料制成黄苳200-320重量份金银花200-320重量份大黄200-320重量份栀子100-220重量份。本发明所述治疗小儿外感发热的中药组合物，优选由如下重量比的原料制成黄苳240-300重量份金银花240-300重量份大黄240-300重量份栀子120-180重量份。本发明所述治疗小儿外感发热的中药组合物，优选由如下重量比的原料制成黄苳285重量份金银花285重量份大黄285重量份栀子150重量份。本发明所述治疗小儿外感发热的中药组合物，优选由如下重量比的原料制成黄苳300重量份金银花285重量份大黄260重量份栀子170重量份。本发明所述治疗小儿外感发热的中药组合物，最优选由如下重量比的原料制成黄苳285重量份金银花285重量份大黄260重量份栀子170重量份。本发明公开的一种治疗小儿外感发热的中药组合物的制备方法为步骤l:取大黄、栀子、金银花加6-18倍量(重量比)水煮沸，加入黄芩，水煎0.5-3小时，滤过，得滤液A;步骤2:药渣加6-12倍水再煎煮0.5-1.5小时，滤过，得滤液B;步骤3:合并滤液A、B，减压浓縮，放冷得滤液C;步骤4:滤液C加入乙醇，使含醇量达60-80%，搅匀，冷藏12-48小时，滤过，得上清液；步骤5:上清液回收乙醇至无醇味，浓縮，按常规的制剂工艺制成药剂学可接受的任意常规剂型，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口服液。上述步骤1中优选的方法为大黄、栀子、金银花加15倍量水煮沸，加入黄苓，水煎2.5小时；上述步骤2中优选的方法为药渣加10倍水再煎煮1小时，滤过；上述步骤4中优选的方法为加入乙醇，使含醇量达75%。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯垸酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000,PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。本发明公开的一种治疗小儿外感发热的中药组合物的口服液的制备方法为(所述重量份/体积份对应于g/ml):步骤1:取大黄、栀子、金银花加6-18倍量(重量比)水煮沸，加入黄芩，水煎O.5-3小时，滤过，得滤液A;6步骤2:药渣加6-12倍水再煎煮0.5-1.5小时，滤过，得滤液B;步骤3:合并滤液A、B，减压浓縮，放冷得滤液C;步骤4:滤液C加入乙醇，使含醇量达60-80%，搅匀，冷藏12-48小时，滤过，得上清液；步骤5:上清液回收乙醇至无醇味，浓縮，加入炼蜜80-150重量份，蔗糖100-200重量份，溶解并搅匀，放冷，加水稀释，以氢氧化钠调pH值至5.07.0，调整总量至1000体积份，搅匀，静置，滤过，灌封，灭菌即得。本发明口服液对小儿外感发热卫气俱热证具有良好的疗效，总有效率达到91.3%。该口服液具备显著的退热效果，并且退热效果稳定。由于组合物均为寒凉药物，容易导致腹泻，本发明所提供的配比，既实现了显著的退热效果，同时也避免了腹泻的发生。本发明的制备方法中，采用水煎煮，控制含醇量，能够显著地提高了主要成分的含量，提高抗菌退热效果，并且对减轻腹泻具有一定效果。本发明口服液的制备方法中，用氢氧化钠调pH值至5.07.0可以保证口服液中黄芩甙的含量稳定。下述实验例及实施例对本发明做进一步解释，但不构成对本发明的限制。下述实验例中所述黄栀花口服液为实施例1方法所制备的产品。实验例1临床实验一般资料共观察402例。其中，治疗组302例，对照组100例；门诊患儿302例，住院患儿100例。一、性别在402例患儿中，男性215例，女性187例。两组患儿性别构成比较，见表l。表1两组性别构成比较表组别例数男女男女治疗组3021581441.10:1对照组10057431.33:1乂2检验两组性别构成比较，X2=0.655，P>0.05，差异无显著性意义。7二、年龄在2114岁之间，两组年龄分布比较，见表2。表2两组年龄(岁)分布比较表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>X2检验两组年龄分布比较，X2=5.226，P〉0.05，差异无显著性意义。三、病程在1小时48小时之间。两组病程比较，见表3。表3两组病程(小时)比较表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>X2检验:两组病程比较，X2=5.146，P>0.05，差异无显著性意义。四、病情两组病情比较，见表4。表4两组病情比较表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>X2检验两组病情比较，X2=0.207，P>0.05，差异无显著性意义。五、体温两组患儿治疗前体温均值比较，见表5。表5两组体温均值比较(°C)表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>U检验两组疗前体温均值比较，P>0.05，差异无显著性意义。六、证候分析治疗前两组患儿证候分析比较，见表6。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>试验方法根据《中药新药治疗小儿外感发热临床研究指导原则》，结合黄栀花口服液功效主治，制定该药II期临床试验方法如下。一、诊断辨证标准1.中医诊断标准小儿外感发热(卫气倶热证)(1)发热、恶寒、鼻塞、流涕、喷嚏、咽部肿痛。(2)四时均有，多见于冬春，常因气候骤变而发病。(3)兼有咳嗽、心烦口渴、大便干燥、小便黄量少、舌红、苔黄、脉洪数。具备上述(1)、(2)项，即可确诊为感冒，同时具有(3)项中2条以上者，则可诊为卫气俱热证。2.西医诊断标准急性上呼吸道感染根据发热恶寒、鼻塞流涕、咳嗽、咽部红肿等症状做出诊断，按其病情轻重分为三型。轻型发热T37.2。C37.9-C，稍恶寒、轻微鼻塞、偶有流涕、喷嚏、轻咳、咽红、口稍渴、大便干燥，12天一次，舌红苔薄白，脉浮数。中型发热T38"C38.9'C恶寒、鼻塞流涕、间断咳嗽、口渴、喜饮、小便黄、大便干燥3天一次，咽部红肿，扁桃体iir肿大，稍疼痛，舌红苔黄，脉浮肿数。重型发热T39'C以上。恶寒需加衣被、鼻塞流涕、昼夜频咳、口渴喜冷饮、心烦躁扰、小便黄量少、大便干硬如球状，34天一次，咽充血，咽腔、软腭红肿或见疱疹，溃疡，扁桃体nnr肿大，疼痛，舌红苔黄、脉浮数。二、试验病例标准1.纳入病例标准符合病本诊断及中医辨证标准，年龄在2.5岁以上，病程在2天以内，可纳入试验病例。2.排除病例标准(l)重度营养不良或伴有其它心血管、肝、肾和造血系统严重全身性疾病患者，精神病患者，对本药过敏者。10(2)化脓性扁桃体炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎等病患者。三、分组方法采用随机分组的治疗，分为治疗组(黄栀花口服液组)和对照组(清热解毒口服液组)。四、给药方法与疗程1.给药方法治疗组口服黄栀花口服液。服法23岁一次5ml—日3次46岁一次lOml—日3次710岁一次15ml—日3次ll岁以上一次20ml—日3次对照组口服清热解毒口服液。服法同治疗组。2.疗程72小时。五、观察项目与证候评分标准1.发热正常T〈37.2X:(腋温)0分中度T38。C38.93分2.鼻塞流涕正常无鼻塞流涕0分中度鼻塞昼轻夜重、间断流涕重度持续鼻塞、经常流涕3.咳嗽正常无咳嗽0分轻度白昼偶咳、不影响正常生活l分中度昼夜间断咳嗽2分重度昼夜频咳或阵咳、影响生活及睡眠3分4.咽部肿痛正常咽不红不痛0分轻度咽红不肿痛2分中度咽部红肿、扁桃体iir肿大稍疼痛3分重度咽充血、咽腔、软腭红肿或见疱疹、溃疡、扁桃体nm。肿大、4分轻度T37.2°C37.9°C重度T》39。C2分4分轻度轻微鼻寒、偶有流涕1分2分3分5.恶寒正常无恶寒0分轻度稍恶寒、不需加衣被l分中度恶寒、需加衣服2分重度恶寒、需加被子3分6.口渴正常口不渴0分轻度口稍渴l分重度口渴喜冷饮3分0分l分2分3分心烦躁扰大便黄量^舌质红/1)中度口渴喜欢2分7.大便正常大便正常轻度大便干燥12天一次中度大便干燥3天一次重度大便干如球状34天一次8.烦躁正常无烦躁0分异常9.小便正常小便正常0分异常-10.舌质正常舌质淡红0分异常11.舌苔正常苔薄白0分异常12.脉象正常脉平0分异常六、统计方法采用Ridit分析、X2检验及t检验或U检验法。试验结果一、疗效评定标准参照卫生部制定《中药新药临床研究指导原则》小儿外感发热的疗效标准。1.痊愈服药2448小时内，体温恢复正常，(腋温降至37.2"C以下，不再回升)，证候消失，异常理化指标恢复正常。2.显效服药2448小时内，体温恢复正常，主要证候大部分消失，脉浮数或洪数l分l分l分l分l分积分值下降^2/3，异常理化指标接近正常。3.有效服药4872小时内，体温恢复正常，主要证候部分消失，积分值下降》1/3，异常理化指标有所改善。4.无效不符合以上标准。二、结果与分析l.两组总疗效比较，见表IO。表10两组总疗效比较组另lj例数痊愈(％)显效(％)有效(％)无效(％)治疗组30276(25.2)146(48.3)55(18.2)25(8.3)对照组10015(15.0)34(34.0)25(25.0)26(26.0)Ridit分析对照组￥的95%可信区间为(0.299，0.415)，不包括且小于0.5,说明治疗组疗效优于对照组。2.各观察单位总疗效比较，见表ll。表ll各观察单位之间黄栀花口服液的疗效比较观察单位例数痊愈(％)显效(％)有效(％)无效(％)R95X可信区间天津中医一附院11626(22.4)64(55.2)18(15.5)8(6.9)(0.4517，0.5589)天津医大附院7025(35.7)28(40.0)14(20.0)3(4.3)(0.4824,0.6204)天津儿童医院11625(21.55)54(46.55)23(19.83)14(12.07)(0.4101,0.5173)合计30276(25.2)146(48.3)55(18.2)25(8.3)0.5Ridit分析以合计例数为标准组，天津中医学院一附院、天津医科大学附属医院、天津市儿童医院的R值分别为0.5053，0.5514，0.4637，各观察单位之间的疗效比较，X2=4.0936，P〉0.05，说明三家医院观察的黄栀花口服液疗效之间差异无显著性意义。3.治疗组对不同病情分型的疗效比较，见表12。表12治疗组对不同病情患儿的疗效比较病情分型例数痊愈显效有效无效R95%可信区间轻57262740(0.582,0.659)中162388131120.5重8312382013(0.349,0.475)Ridit分析轻型组￥95%可信区间为(0.582，0.659)，不包括且大于中型组(标准组)0.5,重型组￥95%可信区间为(0.349，0.475)，不包括且小于0.5。说明轻型组疗效优于中型组，中型组疗效优于重型组。134.两组退热起效时间比较，见表13.表13两组退热起效时间比较组别治疗组例数退热起效时间(小时)X±SD对照组〈44^"^812>242984958521172214.35±9.65'P〈0.001988712482321.22±11.56注退热起效时间指服药后体温下降rc所需的时间。T检验※与对照组比较，t=5.306，P<0.001，治疗组退热起效时间明显短于对照组。5.两组完全退热时间比较，见表14。表14两组完全退热时间组别治疗组例数277退热起效时间(小时)<1212416724121>4848X±SD34.52士16.81'对照组74910361939.22±16.61P<0.05注完全退热时间指服药后体温下降至37.2'C以下不再回升所需的时间。.u检验※与对照组比较，u二2.157，P〈0.05，治疗组退热起效时间小于对照组。6.两组治疗组症状与异常舌脉消失情况比较，见表15。表15两组治疗后证候分析表症状治疗组对照组X2检验舌脉例数消失未消失消失率％例数消失未消失消失率％两组比较发热3022772591.72**100742674.00P〈0.01鼻塞流涕2241725276.79*76452759.21P〈0.05咳嗽23111311848.92A79334641.77P<0.05咽红肿痛30014915149.67*97376038.14P〈0.05亚塞186183398.39A6863592.65P〈0.05口渴2061862090.29**66501675.76P〈0.01大便干燥2391944581.17**76463060.53P〈0.01烦躁8983693.26A3127487.10P>0.05小便黄少1621412187.04A62481477.42P>0.05舌质红29416213255.10**95375838.95P<0.01.苔(衝黄27716411359.21*92434946.74P〈0.05脉浮(洪)数28018010064.29*95504552.63P〈0.05治疗组对发热、鼻塞流涕、咽红肿痛、口渴、大便干燥及舌质舌苔、脉象的治疗消失率明显高于对照组。7.两组治疗前后症状与异常舌脉积分差值比较，见表16。表16两组治疗前后证候积分差值分析表症状治疗组对照组u值P舌脉例数积分差值(Y土SD)例数积分差值(Y士SD)发热3022.89±0.79"1002.51±1.013.431〈0.01-鼻塞流涕2241.13±0.65**760.92±0.602.580〈0.01咳嗽2310.92±0.74A790.88±0.720.423〉0.05咽红肿痛3001.71±1.06**971.20±1.044.179〈0.01恶寒1861.20±0.49*681.01±0.582.406<0.05口渴2061.1±90.54"660.96±0.652.601〈0.01大便干燥2391.12±0.56**760.77±0.563.552〈0.01烦躁890.93±0.25A310.87±0.340.901>0.05小便黄少1620.87±0.34A620.77±0.421.676>0.05舌质红2940.55±0.50**950.39±0.492.753〈0.01苔(薄)黄2770.59±0.49*920.47±0.502.004<0.05脉浮(洪)数2800.64±0.48*950.52±0.501.977<0.05治疗组对发热、鼻塞流涕、咽红肿痛、口渴、大便干燥及异常舌、苔、脉象等的治疗前后积分差值大于对照组。8.两组治疗后白细胞总数异常的恢复情况比较，见表17。表17两组白细胞异常恢复情况比较组另lj异常例数'恢复正常未正常恢复正常率(wX鬼验治疗组89781187.64P>0.05对照组2519676.00X2检验:A与对照组比较，X2=1.314，P〉0.05。9.治疗后两组中性粒细胞碱性磷酸酶异常恢复情况比较，见表18。表18两组治疗后中性粒细胞碱性磷酸酶异常恢复情况比较.症状碱性磷酸酶降低碱性磷酸酶升高舌脉.例数恢复正常(％)未正常(％)例数恢复正常(％)未正常(％)治疗组1912(63.2)7(36.8)2421(87.5)3(12.5)对照组42(50.0)2(50.0)64(66.7)2(33.3).X2检验与对照组比较，其恢复正常率经X2检验差异无显著性意义，P〉0.05，治疗前碱性磷酸酶降低和升高者的恢复情况与对照组相近。15三、安全性评估在黄栀花口服液治疗组302例中，有6例初次服药出现恶心呕吐，继续服药后未见呕吐，此外未发现其他不良反应。实验室指标检测，亦未发现该药对血尿常规、肝肾功能及心电图有不良影响。实验室检测未发现黄栀花口服液对血尿常规有不良影响。实验例2黄栀花口服液体外抑菌试验(一)试验目的-观察黄栀花口服液的体外抗荫作用。'(二〉受试药物黄栀花口服液，北京中医药大学药剂教研室提供，批号950701庆大霉素(Gm)，批号9507083，效价600ug/mg，青岛制药厂提供。吡哌酸(PPA)，批号9486007，纯度99.6%,山东新华制药厂提供。溶剂庆大霉素溶于水，PPA用少量0.5NNaOH溶解。配制方法-对照样品用少量溶刘溶解，溶解后用願肉汤配制成所需浓度。(三)试验步骤1.培养基为MH(DIFCO)将MH培养基调至PH8.0，15磅30分钟灭菌备用。2.试验菌(1)质控菌金葡菌ATCC25923,大肠杆菌ATCC25922，和绿脓杆菌ATCC27853(卫生部药品生物制品检定所提供。)(2)标准菌株卫生部药品生物制品检定所提供。(3)临床分离致病菌经过分离鉴别后置-8(TC低温冰箱保存，均是近1-2年临床收集。大多数菌种来源于本市各大医院。3.试验方法及步骤平皿二倍稀释法将溶化琼脂培养基定量倒入制备含系列药物浓度的平皿内与药物混匀(链球菌和肠球菌加5%去纤维羊血做成血培养基)。待凝固后，再将稀释菌液(106CFU/ml)用多点接种仪将稀释菌液接种于含系列药物平皿琼脂上，经37。C18h培养观察药物抑制细菌生长的最低浓度，即为最低抑菌浓度(MIC)，并计算药物MIC50和MIC90与其它抗菌药物比较。附注16MIC50:抑制50%细菌生长最低的抑菌药浓度。MIC90:抑制90%细菌生长最低的抑菌药浓度。4.试验结累黄栀花及2种参考抗菌药物对临床分离致病菌共118株和3株质控金葡菌共201株，抗菌活性结果如下从表1中可以看出黄栀花对肺炎链球菌，乙类链球菌，肠球菌的MIC50和MIC90均在12-48mg/ml逊于GM和PPA。黄栀花对产酶金葡菌和不产酶金葡菌，产酶表葡菌和不产酶表葡菌有一定抗菌活性MIC50和MIC90均在0.8-6mg/ml，比肺炎球菌、乙型链球菌，肠球菌强，其抗菌活性逊于GM和PPA(见表l)。黄栀花对大肠杆菌，绿脓杆菌，肺炎杆菌，和普通变形杆菌等6株菌也有一定抗菌活性(见表2)表1黄栀花及2种抗菌药物对链球菌和肠球菌及54株葡萄球菌的抗菌活性比较试验菌及株数药物MIC范围MIC50黄栀花(mg/ml)4-481224肺炎链球菌GM(ng/ml)8-32816(20株)PPA(ng/ml)32-256128256黄栀花(mg/ml)12-482448乙类链球菌GM(ng/ml)8-64832(20株)PPA(ug/ml)128-256128256黄栀花(tng/ml)24-952448肠球菌GM(ng/ml)4-76432764(20株)PPA(ng/mU128-256128256金葡菌黄栀花(mg/ml)0.4-60.86(产P-内酰胺酶)GM(ug/ml)0.06-640.1232(14株)PPA(ug/ral)8-1281664金葡菌黄梔花(mg/ml)0.4-60.83(不产p-内酰胺酶)GM(ug/ml)0.03-640.064(14株)PPA(lig/ml)16-1281664表葡菌黄栀花(mg/ml)0.4-61.56(产P-内酰胺酶)GM(tig/ml)0.03-64a2564(13株)PPA(ug/ml)0.25-1280.2516表葡菌黄梔花(mg/ml)0.02-60.86(不产e-内酰胺酶)GM(ug/ml)0.03-40.122(13株)PPA(ng/ml)0.25-2560.532注表中mg/ml为每ml含干浸膏mg表2黄栀花及抗菌药物的抗菌作用_黄栀花/MIC试验菌黄栀花(mg/ml)GM(wg/ml)PPA(ug/ml)金葡菌ATCC2592360.1264大肠杆菌ATCC25922621绿脓杆菌ATCC278536216绿脓杆菌17648绿脓杆菌291248肺炎杆菌14_^__1普通变形杆24027_^_^_32注表中mg/ml为每ml含干浸膏mg数。5.结论黄栀花在中药抗菌作用中具有较强的活性，对肠球菌抗菌作用较弱，对肺炎链球菌和乙类链球菌也有一定的抗菌作用，但是对产酶非产酶金葡菌和表葡菌显示出良好的抗菌作用，本品对阴性菌肺炎杆菌，大肠杆菌，绿脓杆菌和普通变形杆菌均能测出抗菌活性。实验例3黄栀花口服液小鼠体内抗菌试验一、实验目的观察黄栀花口服液对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用及量效关系。二、动物NIH种小鼠，12-14g，雌雄各半，合格证号9209M23,卫生部生物制品所。三、感染菌种金黄色葡萄球菌(26002)，购自中国药品生物制品检定所菌种室。四、感染菌量及感染途径1.感染菌量6X10V只作为感染菌量，预试验小鼠死亡率85%。2.感染途径腹腔注射，0.4ml/只。五、试验药品黄栀花口服液，批号950701，北京中医药大学中药所提供。阳性对照药羟氨苄青霉素干糖浆，批号950602，中外合资东乐制药有限公司生产。六、试验方法(一)感染菌量的预试验18取NIH种小鼠100只，体重12-14g，随机分为5组，每组20只，各组体重无显著差异(P>0.05)，各组分别腹腔注射不同浓度梯度的菌液0.4ml/只，菌量分别为2X107只，4X108AR，6X108AR，8X1107只，10X107只。观察15天内动物的死亡情况，结果感染菌量6X107只死亡率在80X以上，最后确定以6X107只为试验用感染菌量，结果见表l。表1感染菌量试验结果_感染菌量_动物数_死亡数_死亡率％2X108204204X1082010506X1082017858X1108_^__10010X1082020100(二)黄栀花口服液对感染小鼠的体内保护作用试验取NIH种小鼠100只，体重12.8土0.96g，雌雄各半，随机分为5组，包括正常组、感染对照组、阳性对照组(羟氨苄毒霉素干糖浆0.5g/kg—次性给药)，黄栀花低剂量组20.Og生药(2.2g干浸膏)/kg/d,黄栀花高剂量组40.0g生药(4.4g干浸膏)/kg/d(低剂量按人与动物体重比值换算成的相当于临床等效剂量的1/2，高剂量为其2倍)，各组体重比较无显著性差异(P〉0.05)，感染之前，黄栀花用药组分别灌胃给药1天，一日2次，每次0.2ml/只，共它灌蒸馏水O.2ml/只，第二天，除正常组腹腔注射等体积生理盐水外，其他各组腹腔注射金葡菌液0.4ml/只，感染菌量为6X107只，正常组，感染对照组感染后即刻灌蒸馏水0.2ml，阳性对照组一次性灌羟氨苄青霉素干糖浆0.5g/kg，黄栀花二个剂量组分别灌胃给药，一日二次，连续给药二天，观察动物的一般行为、死亡数、死亡时间，连续观察15天，X、x2)法检验实验结果，结果见表2。表2黄栀花口服液体内抗菌试验结果分组动物数动物死亡数死亡率％P正常组2000感染对照组201785.0<0.001阳性对照组2000〈0.001(羟氨苄青霉素干糖浆0.5g/kg)黄栀花口服液20g生药/kg/d201155.0黄栀花口服液40g生药/kg/d20945.0<0.0519表2结果表明，黄栀花口服液40g生药(4.4g干浸膏)/kg/d剂量组的动物存活率显著高于感染对照组(PO.05)，且具有一定的量效关系。实验例4黄栀花口服液的解热作用发热是小儿呼吸道感染最突出的症状。本实验以酵母致热大鼠及伤寒菌苗致热家兔为模型，研究黄栀花口服液的解热作用，为临床治疗小儿外感发热提供实验依据。(一)材料动物日本大耳白家免，雄性，体重1.6—2.0公斤。Wistar大鼠，雄性，体重为160-220克。均由中国医学科学院动物中心提供，合格证号京动字9209-R018。药品黄栀花口服液由本校中药制剂室提供，批号920805，每支10ml，每ml内含生药lg，用时加热浓縮或稀释至所需浓度。阿斯匹林为沈阳药学院制药厂出品，批号911115。伤寒三联菌苗由卫生部生物制品研究所出品，批号921-5。酵母为市售高活性干酵母，由广东省东莞糖厂酵母分厂生产，批号9206。电子体温计，为日本产0MR0NMC-8型。(二)方法与结果1.对酵母致热大鼠的影响取大鼠40只，随机分为五组，测得正常肛温后，于颈背部皮下注射IO%酵母混悬液10ml/kg以致热，注射后6小时测定给药前致热体温，然后灌胃给药，黄栀花大、中、小剂量组分别为30g/kg、15g/kg和5g/kg(分别相当于人体一次用量0.4g/kg的75倍、37.5倍和12.5倍)。阿斯匹林组疗剂量为0.4g/kg(为人体用量10mg/kg/次的40倍)，对照组给予等容量生理盐水。于给药后每小时测温l次，共测6次。计算给药后体温与致热体温的差值。温度计插入肛门约3cm。室温2224"C。结果见表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>(三)结论黄栀花口服液对两种致热动物模型均有明显的退热作用。对酵母致热大鼠以大剂量组作用最强，维持达6小时以上。随剂量减小，作用强度有所减弱，维持时间缩短，5g/kg时仍有显著退热作用，维持时间仍达4小时。对伤寒菌苗致热家免也有明显退热作用，作用持续时间2小时以上，其中小剂量给药后1小时作用尤为显著(P〈0.01)。实验例5黄栀花口服液急性毒性试验一、试验材料1.动物昆明种小鼠，体重18-22克，由中国医学科学院动物中心提供，合格证号:M139290。2.受试物黄栀花口服液，由本校中药制剂室提供，批号920805，每ml含生药lg，试验前加热浓縮至1.75g/ml生药。对照l:黄芩315g、金银花285g、大黄300g、栀子190g;按照实施例1的方法制备，每ml含生药约lg。对照2:黄芩330g、金银花265g、大黄270g、栀子180g。按照实施例1的方法制备，每ml含生药约lg。二、方法与结果取上述健康小鼠60只，分三组，禁食12小时，雌雄各半，每只小鼠口服给于受试物0.8ml/20g，一日二次，总量相当于生药140g/kg，相当临床人用量的93.3倍，给药后即刻观察，并连续观察7天，结果见表表黄賠花口服液小鼠急性毒性试验结果实验组动物数(只)剂量g/kg给药前体重(g)X士SD给药后动物反应给药第7天体重(g)X土SD四肢活动毛发饮食饮水排泄死亡黄栀花口服液2014020.2±1.526.1±2.0正常正常成形或略稀无对照l2014020.1±1.223.2±1.8活动略少正常略少略少稀软不成形无对照l2014020.5土1.324.8±1.6活动略少正常略少略少稀软不成形无三、结论由表可见，小鼠口服黄栀花口服液140g/kg生药，相当于人用剂量93.323倍，结果小鼠全部健康存活且体重增加，仅有少量动物出现轻度腹泻，且能在24小时内恢复正常。而对照组1及对照组2腹泻较为严重，并且体重减轻明显。下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果具体实施方式实施例l:口服液黄芩285g、金银花285g、大黄260g、栀子170g制法以上四味，黄芩、生大黄制成饮片、栀子打碎。取大黄、栀子、金银花加15倍量水煮沸，加入黄芩，水煎2.5小时。滤过，药渣加10倍水再煎煮1小时，滤过。合并两次水煎液，减压浓缩至约1000ml，放冷。加入乙醇，使含醇量达75%，搅匀，冷藏24小时，滤过。滤液回收乙醇至无醇味，继续浓縮至相对密度1.151.20(5(TC热测)。加入炼蜜100g，蔗糖150g，溶解并搅匀，放冷，加水稀释800ml，以氢氧化钠调pH值至5.07.0.调整总量至1000ml，搅匀。静置.滤过，灌封，灭菌即得。功能与主治清肺透表，泻火解毒。用于小儿外感温热，卫气同病，症见发热不退，恶寒头痛，咽喉肿痛，心烦口渴，大便秘结，小便短赤。用法用量口服。3岁以下每次3-5ml，3-6岁每次5-10ml，6-12岁每次10-20ml，一日3次。实施例2:片剂黄芩285g金银花285g大黄285g栀子150g制法以上四味，黄芩、生大黄制成饮片、栀子打碎。取大黄、栀子、金银花加15倍量水煮沸，加入黄芩，水煎2.5小时；滤过，药渣加10倍水再煎煮1小时，滤过。合并两次水煎液，减压浓縮至约1000ml，放冷。加入乙醇，使含醇量达75%，搅匀，冷藏24小时，滤过。滤液回收乙醇至无醇味，继续浓縮至相对密度1.151.20(50。C热测)，经常规工艺制成片剂。实施例3:胶囊剂黄芩300g金银花285g大黄260g栀子170g制法以上四味，黄芩、生大黄制成饮片、栀子打碎。取大黄、栀子、金银花加15倍量水煮沸，加入黄芩，水煎2.5小时。滤过，药渣加10倍水再煎煮1小时，滤过。合并两次水煎液，减压浓縮至约1000ml，放冷。加入乙醇，使含醇量达75%，搅匀，冷藏24小时，滤过。滤液回收乙醇至无醇味，继续浓縮至相对密度l.151.20(5(TC热测)，经常规工艺制成胶囊剂。实施例4:口服液黄芩285g、金银花285g、大黄260g、栀子170g制法以上四味，黄苓、生大黄制成饮片、栀子打碎。取大黄、栀子、金银花加15倍量水煮沸，加入黄芩，水煎1.5小时。滤过，药渣加8倍水再煎煮1.2小时，滤过。合并两次水煎液，减压浓縮至约1000ml，放冷。加入乙醇，使含醇量达75%，搅匀，冷藏24小时，滤过。滤液回收乙醇至无醇味，继续浓縮至相对密度l.151.20(5(TC热测)。加入炼蜜100g，蔗糖150g，溶解并搅匀，放冷，加水稀释800ml，以氢氧化钠调pH值至5.5.调整总量至1000ml，搅匀。静置.滤过，灌封，灭菌即得。实施例5:口服液黄芩285g、金银花285g、大黄260g、栀子170g制法以上四味，黄芩、生大黄制成饮片、栀子打碎。取大黄、栀子、金银花加12倍量水煮沸，加入黄芩，水煎2小时。滤过，药渣加10倍水再煎煮1小时，滤过。合并两次水煎液，减压浓縮至约1000ml，放冷。加入乙醇，使含醇量达75%，搅匀，冷藏24小时，滤过。滤液回收乙醇至无醇味，继续浓縮至相对密度l.151.20(5(TC热测)。加入炼蜜100g，蔗糖150g，溶解并搅匀，放冷，加水稀释800ml，以氢氧化钠调pH值至6.0，调整总量至1000ml，搅匀。静置.滤过，灌封，灭菌即得。权利要求1、一种治疗小儿外感发热的中药组合物，其特征在于由如下重量比的原料药制成黄芩200-320重量份金银花200-320重量份大黄200-320重量份栀子100-220重量份。2、如权利要求l所述的中药组合物，其特征在于由如下重量比的原料药制成黄苳240-300重量份银花240-300重量份大黄240-300重量份栀子120-180重量份。3、如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于由如下重量比的原料药制成黄苳285重量份金银花285重量份大黄285重量份栀子150重量份。4、一种治疗流行性感冒的中药组合物，其特征在于由如下重量比的原料药制成黄苳300重量份金银花285重量份大黄260重量份栀子170重量份。5、如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于由如下重量比的原料药制成黄苳285重量份金银花285重量份大黄260重量份栀子170重量份。6、如权利要求1-5所述的任意一种中药组合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤.-步骤l:取大黄、栀子、金银花加6-18倍量(重量比)水煮沸，加入黄芩，水煎0.5-3小时，滤过，得滤液A;步骤2:药渣加6-12倍水再煎煮0.5-1.5小时，滤过，得滤液B;步骤3:合并滤液A、B，减压浓縮，放冷得滤液C;步骤4:滤液C加入乙醇，使含醇量达60-80%，搅匀，冷藏12-48小时，滤过，得上清液；步骤5:上清液回收乙醇至无醇味，浓縮，按常规的制剂工艺制成药剂学可接受的任意常规剂型，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口服液。7、如权利要求6所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法步骤1中大黄、栀子、金银花加15倍量水煮沸，加入黄芩，水煎2.5小时。8、如权利要求6所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法步骤2中药渣加10倍水再煎煮1小时，滤过。9、如权利要求6所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法步骤4中加入乙醇，使含醇量达75%。10、如权利要求6所述的中药组合物的制备方法，其特征在于口服液的制备方法包括如下步骤步骤l:取大黄、栀子、金银花加6-18倍量水煮沸，加入黄芩，水煎0.5-3小时，滤过，得滤液A;步骤2:药渣加6-12倍水再煎煮0.5-1.5小时，滤过，得滤液B;步骤3:合并滤液A、B，减压浓縮，放冷得滤液C;步骤4:滤液C加入乙醇，使含醇量达60-80%，搅匀，冷藏12-48小时，滤过，得上清液；步骤5:上清液回收乙醇至无醇味，浓缩，加入炼蜜80-150重量份，蔗糖100-200重量份，溶解并搅匀，放冷，加水稀释，以氢氧化钠调pH值至5.07.0，调整总量至1000体积份，搅匀，静置，滤过，灌封，灭菌即得。全文摘要本发明公开了一种小儿外感发热的中药组合物及其制备方法，该中药组合物由黄芩、金银花、大黄等中药制成，本发明中药组合物对小儿外感发热卫气俱热证具有良好的疗效，总有效率达到91.3％。该口服液具备显著的退热效果，并且退热效果稳定。文档编号A61K36/185GK101485757SQ20091011991公开日2009年7月22日申请日期2009年2月26日优先权日2009年2月26日发明者胡慧华申请人:胡慧华