专利名称：：一种用于白内障的滴眼液的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于白内障的滴眼液。
背景技术：
：白内障是我国第一位的致盲眼病，其占致盲眼病构成比率超过了40%。研究表明，白内障形成的原因之一是由于晶状体内可溶蛋白质受醌类物质作用，逐渐变成不溶性蛋白质所致。醌类物质系由体内重要功能氨基酸一色氨酸的异常代谢所形成。此种醌类物质对晶状体可溶蛋白质的作用可被吡诺克辛钠竞争性抑制。另外，吡诺克辛钠还可对抗自由基对晶状体损害而导致的白内障。因此，吡诺克辛钠对白内障的发展具有一定的抑制功效。动物实验显示，吡诺克辛钠能减少白内障囊外摘除术后后囊膜混浊的发生率。在临床上吡诺克辛钠滴眼液主要治疗初期老年性白内障、轻度糖尿病性白内障或并发性白内障等。由于吡诺克辛钠在水溶液中不稳定，易降解，所以，目前国内外已上市的该品种均采取分开包装的方式，即将吡诺克辛钠加上辅料制成片剂或颗粒，再配以无菌专用溶剂，使用前将药片投入专用溶剂中，等药物完全溶解后再使用。其使用期限为20天或35天，然而，国内外目前没有文献表明此种包装形式的吡诺克辛钠滴眼液在将吡诺克辛钠片或颗粒溶于专用溶剂后的稳定性。我国药品部颁标准二部第四册规定的吡诺克辛钠滴眼液只测定吡诺克辛钠药片的含量，对将药片溶于专用溶剂后的含量没有进行控制。而事实上，由于吡诺克辛钠溶于专用溶剂后只有吡诺克辛钠的含量达到一定浓度，才能起到治疗初期老年性白内障、轻度糖尿病性白内障或并发性白内障等的效果。本发明的发明人进行了以下试验将从市场上买到的吡诺克辛钠滴眼液按说明书上的方法将药片溶于各自专用溶剂，用高效液相法测定含量，作为0天含量，再将样品置于25°C恒温烘箱，于第5天再用高效液相法测定其含量，结果表明，市场上所售吡诺克辛钠滴眼液在25°C条件下放置5天其含量下降就均超过了10%。如果按药品通常的含量控制范围90110%，按100%投料生产，则其有效期不超过5天。根本达不到说明书中所规定的20天。
发明内容本发明的目的是为了克服现有的吡诺克辛钠滴眼液首次使用后的有效期短的缺点，提供一种能够延长首次使用后的有效期的吡诺克辛钠滴眼液。本发明的发明人发现，在现有的吡诺克辛钠滴眼液使用时，每毫升专用溶剂中溶解或分散含0.045-0.060mg无水吡诺克辛钠的固态药物之后得到的滴眼液的pH值为4.5以上。同时，本发明的发明人还意外地发现，每毫升专用溶剂中溶解或分散含0.045-0.060mg无水吡诺克辛钠的固态药物之后得到的滴眼液的pH值为大于4至小于4.5时，滴眼液的稳定性非常好。基于以上发现，本发明提供了一种用于白内障的滴眼液，其中，该滴眼液包括独立包装的固态药物和用于溶解或分散该固态药物的溶剂，所述固态药物含有活性成分和药学可接受的辅料，所述活性成分为吡诺克辛钠，其中，每毫升溶剂中溶解或分散含0.045-0.060mg无水吡诺克辛钠的固态药物之后得到的溶液或分散液的PH值为大于4至小于4.5。根据本发明提供的滴眼液，每毫升溶剂中溶解或分散含0.045-0.060mg无水吡诺克辛钠的固态药物之后得到的溶液或分散液的PH值为大于4至小于4.5，显著提高了滴眼液的稳定性，常温下放置20天后的含量为90%以上，从而延长了首次使用后的有效期。具体实施例方式本发明提供的用于白内障的滴眼液包括独立包装的固态药物和用于溶解或分散该固态药物的溶剂，所述固态药物含有活性成分和药学可接受的辅料，所述活性成分为吡诺克辛钠，其中，每毫升溶剂中溶解或分散含0.045-0.060mg无水吡诺克辛钠的固态药物之后得到的溶液或分散液的PH值为大于4至小于4.5。所述固态药物的形式可以为各种固态剂型，优选为片剂、颗粒。所述药学可接受的辅料可以为常规的各种用于制备滴眼液的固态药物的辅料。优选情况下，所述辅料为牛磺酸、硼酸和硼砂中的至少一种。活性成分与辅料的重量比可以在很大的范围内变动，可以根据实际需要选择合适的比例，例如，活性成分与辅料的重量比可以为160-180，优选为190-120。所述固态药物可以采用常规的各种方法制得，例如，可以将辅料与活性成分混合，加入粘合剂，制粒，干燥，过筛，压片或制成颗粒。根据本发明的一种优选实施方式，每毫升溶剂中溶解或分散含0.053mg无水吡诺克辛钠的固态药物之后得到的溶液或分散液的PH值为大于4至小于4.5。根据本发明的又一种优选实施方式，每毫升溶剂中溶解或分散含0.053mg无水吡诺克辛钠的固态药物之后得到的溶液或分散液的PH值为4.05-4.45。按照该优选实施方式，可以进一步提高滴眼液的稳定性。所述溶剂可以为常规的专门用于溶解或分散该固态药物的溶剂，只要溶剂的pH值能够使每毫升溶剂中溶解或分散含0.053mg无水吡诺克辛钠的固态药物之后得到的溶液或分散液的PH值在本发明的范围内即可。例如，所述溶剂可以含有注射用水、pH调节剂和添加剂。所述添加剂可以为常规的用于所述溶剂的添加剂，本领域技术人员可以根据需要选择合适的添加剂的种类和含量。例如，所述添加剂可以选自防腐剂、表面活性剂、粘度调节剂和抗氧剂中的至少一种，添加剂的含量可以为10-26克/升，优选为20-22克/升。pH调节剂的含量使固态药物溶解或分散到溶剂中之后得到的溶液或分散液的PH在本发明的范围内。所述溶剂的制备方法可以按照常规的制备方法，例如，将添加剂和pH调节剂加入到注射用水中，溶解之后加热灭菌即可，有所不同的是，按照如下方法确定PH调节剂的用量将添加剂加入到注射用水中，溶解之后加热灭菌，记做溶剂前体A。将含0.675-0.9mg(优选0.8mg)无水吡诺克辛钠的固态药物溶解或分散到15ml溶剂前体A中，使用PH调节剂对得到的溶液或分散液的pH值进行调整，记录将pH值调至本发明的范围内时PH调节剂的用量。将记录量的pH调节剂加入到Iml溶剂前体A中，即可得到适用于本发明的溶剂。依次类推，可以根据溶剂前体A的体积相应地确定pH调节剂的用量，因为pH调节剂的用量与溶剂前体A的体积成正比。所述渗透压调节剂可以为常规的各种适用于滴眼液的渗透压调节剂，例如，可以选自甘油、氯化钾、氯化钠、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇中的至少一种。所述pH调节剂可以为常规的各种适用于滴眼液的pH调节剂，例如可以为盐酸或者氢氧化钠。所述防腐剂可以为常规的各种适用于滴眼液的防腐剂，例如，可以选自苯扎溴铵、苯扎氯铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和三氯叔丁醇中的至少一种。所述表面活性剂可以为常规的各种适用于滴眼液的表面活性剂，例如，可以选聚山梨酯80。所述粘度调节剂可以为常规的各种适用于滴眼液的粘度调节剂，例如，可以选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇和玻璃酸钠中的至少一种。所述抗氧剂可以为常规的各种适用于滴眼液的抗氧剂，例如，可以选依地酸二钠。所述固态药物和溶剂还可以含有其它不会影响滴眼液性质的药学可接受的佐剂。制得固态药物和溶剂之后，将固态药物和溶剂独立地包装。在使用时，把各自独立的包装打开，将固态药物加入到溶剂中溶解完全或分散均勻即可。固态药物和溶剂的用量没有特别的限定，只要使得到的滴眼液中所含的活性成分的量达到要求即可，例如每毫升滴眼液中含0.053毫克活性成分。下面通过实施例更详细地描述本发明。本发明经药物稳定性实验研究表明，在常温下较稳定。下列各实施例仅用来阐明本发明。实施例1吡诺克辛钠片配方吡诺克辛钠0.8g牛磺酸75g硼酸12g无水乙醇40ml_专用溶剂配方甘油21.Og依地酸二钠O.OlOg聚山梨酯8O0.050g苯扎溴铵0.050g注射用水加至IOOOml_制备方法(1)取牛磺酸和硼酸，粉碎，过80目筛，混勻，再将吡诺克辛钠过120目筛，加入上述辅料中，混勻，再加无水乙醇，制粒，干燥，整粒，测定吡诺克辛钠含量，计算片重，使每片含无水吡诺克辛钠0.8mg，压片，铝塑包装。(2)取注射用水，加入甘油、依地酸二钠、聚山梨酯80、苯扎溴铵，搅拌使溶解，力口热灭菌，补加注射用水至1000ml，制得IOOOml溶剂前体。取90ml溶剂前体，往其中加入步骤(1)中制得的药片6片，振摇使其完全溶解，用稀盐酸调pH值至4.05，记录稀盐酸的用量为a。向剩余的溶剂前体中加入10.Ia的稀盐酸，搅勻，过0.45μm膜，按每支15ml分装。实施例2吡诺克辛钠片配方吡诺克辛钠0.85g牛磺酸65g硼砂8g无水乙醇40ml_专用溶剂配方氯化钾1.5g硼酸13g羟苯乙酯0.3g注射用水加至IOOOml_制备方法(1)取牛磺酸和硼砂，粉碎，过80目筛，混勻，再将吡诺克辛钠过120目筛，加入上述辅料中，混勻，再加无水乙醇，制粒，干燥，整粒，测定吡诺克辛钠含量，计算单包装重量，使每单包装含无水吡诺克辛钠0.85mg，铝塑包装分装。(2)取注射用水，加入羟苯乙酯，加热搅拌使溶解，再加入氯化钾和硼酸，加热灭菌，补加注射用水至IOOOml，制得IOOOml溶剂前体。取90ml溶剂前体，往其中加入步骤(1)中制得的6个单包装固体药物，振摇使其完全溶解，用稀盐酸调pH值至4.2，记录盐酸的用量为b。向剩余的溶剂前体中加入10.Ib盐酸，过0.45μm膜，按每支15ml分装。实施例3吡诺克辛钠片配方吡诺克辛钠0.85g牛磺酸70g硼酸12g羟丙甲纤维素2.0_专用溶剂配方氯化钾1.6g硼酸12g硼砂0.08g羟苯甲酯0.2g羟苯丙酯0.Ig注射用水加至IOOOml_制备方法(1)取牛磺酸和硼酸，粉碎，过80目筛，混勻，再将吡诺克辛钠过120目筛，加入上述辅料中，混勻，另取羟丙甲纤维素，用注射用水溶解制成1%溶液，加入上述混合物中，制粒，干燥，整粒，测定吡诺克辛钠含量，计算片重，使每片含无水吡诺克辛钠0.8mg，压片，铝塑包装。(2)取注射用水，加入氯化钾、硼酸、硼砂、羟苯甲酯、羟苯丙酯，加热搅拌使溶解，加热灭菌，冷至室温，补加注射用水至1000ml，制得IOOOml溶剂前体。取90ml溶剂前体，往其中加入步骤(1)中制得的6个单包装固体药物，振摇使其完全溶解，用稀盐酸调pH值至4.3，记录盐酸的用量为C。向剩余的溶剂前体中加入10.Ic盐酸，过0.45μm膜，按每支15ml分装。实施例4吡诺克辛钠片配方吡诺克辛钠0.8g牛磺酸72g硼酸13g无水乙醇40ml_专用溶剂配方氯化钾9.25g依地酸二钠0.OlOg聚山梨酯8O0.050g三氯叔丁醇Ig注射用水加至IOOOml_制备方法(1)取牛磺酸和硼酸，粉碎，过80目筛，混勻，再将吡诺克辛钠过120目筛，加入上述辅料中，混勻，再加无水乙醇，制粒，干燥，整粒，测定吡诺克辛钠含量，计算片重，使每片无水含吡诺克辛钠0.8mg，压片，铝塑包装。(2)取注射用水，加入氯化钾、依地酸二钠、三氯叔丁醇，聚山梨酯80，然后加热，搅拌使溶解，加热灭菌，补加注射用水至IOOOml，制得IOOOml溶剂前体。取90mml溶剂前体，往其中加入步骤(1)中制得的药片6片并振摇使其完全溶解，用稀盐酸调pH值至4.4，记录稀盐酸的用量为d。向剩余的溶剂前体中加入10.Id稀盐酸，过0.45μm膜，按每支15ml分装。实施例5吡诺克辛钠片配方吡诺克辛钠0.8g牛磺酸72g硼酸13g无水乙醇40ml_专用溶剂配方氯化钾9.25g依地酸二钠0.OlOg聚山梨酯800.050g三氯叔丁醇Ig注射用水加至IOOOml_制备方法(1)取牛磺酸和硼酸，粉碎，过80目筛，混勻，再将吡诺克辛钠过120目筛，加入上述辅料中，混勻，再加无水乙醇，制粒，干燥，整粒，测定吡诺克辛钠含量，计算片重，使每片无水含吡诺克辛钠0.8mg，压片，铝塑包装。(2)取注射用水，加入氯化钾、依地酸二钠、聚山梨酯80、三氯叔丁醇，加热，搅拌使溶解，加热灭菌，补加注射用水至1000ml，制得IOOOml溶剂前体。取90ml溶剂前体，往其中加入步骤(1)中制得的药片6片振摇使其完全溶解，用稀盐酸调pH值至4.45，记录稀盐酸的用量为e。向剩余的溶剂前体中加入10.Ie稀盐酸，过0.45μm膜，按每支15ml分装。实施例6按照与实施例5相同的方法制得滴眼液，不同的是，将溶剂前体的pH调为4.02。实施例7按照与实施例5相同的方法制得滴眼液，不同的是，将溶剂前体的pH调为4.48。对比例1吡诺克辛钠片配方吡诺克辛钠0.8g牛磺酸75g硼酸12g无水乙醇40ml_专用溶剂配方甘油21.Og依地酸二钠0.OlOg聚山梨酯8O0.050g苯扎溴铵0.050g注射用水加至IOOOml_制备方法(1)取牛磺酸和硼酸，粉碎，过80目筛，混勻，再将吡诺克辛钠过120目筛，加入上述辅料中，混勻，再加无水乙醇，制粒，干燥，整粒，测定吡诺克辛钠含量，计算片重，使每片含无水吡诺克辛钠0.8mg，压片，铝塑包装。(2)取注射用水，加入甘油、依地酸二钠、聚山梨酯80、苯扎溴铵，搅拌使溶解，力口热灭菌，补加注射用水至1000ml，制得IOOOml溶剂前体。取90ml溶剂前体，往其中加入步骤(1)中制得的药片6片并振摇使其完全溶解，用稀盐酸调pH值至5.0，记录稀盐酸的用量为f。向剩余的溶剂前体中加入10.If稀盐酸，过0.45μm膜，按每支15ml分装。对比例2吡诺克辛钠片配方吡诺克辛钠0.8g牛磺酸75g硼酸12g无水乙醇40ml_专用溶剂配方甘油21.Og依地酸二钠0.OlOg聚山梨酯800.050g苯扎溴铵0.050g注射用水加至IOOOml_制备方法(1)取牛磺酸和硼酸，粉碎，过80目筛，混勻，再将吡诺克辛钠过120目筛，加入上述辅料中，混勻，再加无水乙醇，制粒，干燥，整粒，测定吡诺克辛钠含量，计算片重，使每片无水含吡诺克辛钠0.8mg，压片，铝塑包装。(2)取注射用水，加入甘油、依地酸二钠、聚山梨酯80、苯扎溴铵，搅拌使溶解，力口热灭菌，补加注射用水至1000ml，制得IOOOml溶剂前体。取90ml溶剂前体，往其中加入步骤(1)中制得的药片6片并振摇使其完全溶解，用稀盐酸调pH值至6.0，记录稀盐酸的用量为g。向剩余的溶剂前体中加入10.Ig稀盐酸，过0.45μm膜，按每支15ml分装。对比例3按照与对比例2相同的方法制得滴眼液，不同的是，将溶剂前体的pH调为3.9。性能测试取实施例1-7和对比例1-3中得到的溶剂各10支(每支15ml)，然后在每支中各加入1片或一个单包装的相应实施例和对比例制得的吡诺克辛钠固体药物，完全溶解后，在25°C下放置5天、10天和20天后用高效液相法各测一次吡诺克辛钠的含量。色谱条件用辛基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.lmol/L磷酸二氢钠溶液(用氢氧化钠试液调节PH值至6.0)—甲醇一乙腈(703010)为流动相；检测波长为433nm。测定法精密量取本品2ml，置20ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇勻，作为供试品溶液；另精密称取吡诺克辛钠对照品(原料)约28mg，用流动相溶解并稀释至5.6μg/ml，作为对照品溶液。量取上述两种溶液各20μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。结果如表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>从表1所示的结果可以看出，本发明提供的滴眼液常温下放置20天后的含量为90%以上，从而延长了首次使用后的有效期，而对比例1-2的滴眼液常温下放置20天后的含量仅为65以下％。权利要求一种用于白内障的滴眼液，其特征在于，该滴眼液包括独立包装的固态药物和用于溶解或分散该固态药物的溶剂，所述固态药物含有活性成分和药学可接受的辅料，所述活性成分为吡诺克辛钠，其中，每毫升溶剂中溶解或分散含0.045-0.060mg无水吡诺克辛钠的固态药物之后得到的溶液或分散液的pH值为大于4至小于4.5。2.根据权利要求1所述的滴眼液，其中，所述辅料为牛磺酸、硼酸和硼砂中的至少一种，活性成分与辅料的重量比为160-180。3.根据权利要求1所述的滴眼液，其中，所述溶液或分散液的PH值为4.05-4.45。4.根据权利要求1所述的滴眼液，其中，每毫升溶剂中溶解或分散含0.053mmg无水吡诺克辛钠的固态药物之后得到的溶液或分散液的PH值为4.05-4.45。5.根据权利要求1、3或4所述的滴眼液，其中，所述溶剂含有注射用水和pH调节剂，PH调节剂的含量使每毫升溶剂中溶解或分散含0.053mg无水吡诺克辛钠的固态药物之后得到的溶液或分散液的PH值在权利要求1、3或4的范围内。6.根据权利要求5所述的滴眼液，其中，所述pH调节剂为盐酸或者氢氧化钠。7.根据权利要求5所述的滴眼液，其中，所述溶剂还含有添加剂，添加剂选自渗透压调节剂、防腐剂、表面活性剂、粘度调节剂和抗氧剂中的至少一种。8.根据权利要求7所述的滴眼液，其中，所述渗透压调节剂选自甘油、氯化钾、氯化钠、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇中的至少一种；防腐剂选自苯扎溴铵、苯扎氯铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和三氯叔丁醇中的至少一种；表面活性剂选自聚山梨酯80；粘度调节剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇和玻璃酸钠中的至少一种；抗氧剂选自依地酸二钠。全文摘要一种用于白内障的滴眼液，包括独立包装的固态药物和用于溶解或分散该固态药物的溶剂，所述固态药物含有活性成分和药学可接受的辅料，所述活性成分为吡诺克辛钠，其中，每毫升溶剂中溶解或分散含0.045-0.060mg无水吡诺克辛钠的固态药物之后得到的溶液或分散液的pH值为大于4至小于4.5。根据本发明提供的滴眼液，每毫升溶剂中溶解或分散含0.045-0.060mg无水吡诺克辛钠的固态药物之后得到的溶液或分散液的pH值为大于4至小于4.5，显著提高了滴眼液的稳定性，常温下放置20天后的含量为90％以上，从而延长了首次使用后的有效期。文档编号A61P27/12GK101822677SQ200910126350公开日2010年9月8日申请日期2009年3月3日优先权日2009年3月3日发明者吴文耀,蔡癸申请人:吴文耀