专利名称：含cMet抑制剂、HDAC抑制剂与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体涉及含有 肝细胞生长因子受体(CMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂与表皮生长因子受 体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物及其在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃 癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。
背景技术：
世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将 由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至 1000万。其中原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的 恶性肿瘤之一；肺癌为常见的恶性肿瘤，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞肺 癌；随着生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上升趋势。目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫 调节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。随着对肿瘤的发生发展的分子机制 研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药 物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方 向。肝细胞生长因子Ofepatocyte growth factor, HGF)通过与其靶细胞上特异的受 体(肝细胞生长因子受体cMet)结合后具有促进细胞分裂、运动和成形的能力。cMet是原 癌基因cMet编码的蛋白，是一类具有自主性磷酸化活性的跨膜受体。HGF和cMet结合后 诱导胞膜上cMet受体酪氨酸磷酸化，并通过多种细胞内信号转导途径发挥HGF的生物学效 应，在肿瘤细胞的发生、迁徙及转移过程中发挥了重要的作用。因此，抑制cMet的活性可能 会对肿瘤细胞的发生、侵袭和转移起到重要的干预作用。在研或已进入临床研究的cMet抑 制剂有 PF-02341066、SGX523 或 PHA665752 等。组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有抑制肿瘤细胞增殖、细胞周期阻滞、诱导细胞分化 及促进细胞凋亡的作用。其中SAHA已上市，此外MS-275、LBH589、Trichostatin(TSA)、 Π(228及西达苯胺等多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂进入临床研究。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)在肿瘤的发生 发展中起重要作用，它和配体结合后，促发级联反应导致细胞增殖、血管生成、转移和凋亡 抑制。包括非小细胞肺癌在内的多重实体瘤中，EGFR基因常过表达，该基因的表达和某些 肿瘤的不良预后相关。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂与ATP可逆性竞争酪氨酸激酶 的细胞内代谢区域，抑制酶的自动磷酸化和下游信号的传递。已上市的药物有如吉非替尼 (Gefitinib，Iressa)、埃罗替尼(Erlotinib，Taceva)被批准用于晚期非小细胞肺癌的治 疗，联合吉非替尼或埃罗替尼与卡钼+紫杉醇/顺钼+吉西他滨用于晚期非小细胞肺癌的 治疗方案并没有出现协同作用，在总体生存时间上无明显差异。
随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。然而，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传 导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，因此联合用药针对多靶点进行靶向 治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，尤其是合理的三联用药，将通过多种 药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。
发明内容
针对以上技术缺陷，本发明提供一种药物组合物及其在制备治疗肝癌、肺癌、结肠 癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用，具体 为含有肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂与表皮生长 因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃 癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。本发明含有肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑 制剂与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的药物组合物中，所述肝细胞生长因子受体抑制 剂为PF-02341066、SGX523或PHA665752及其相应的类似物、衍生物等；所述组蛋白去乙 酰化酶抑制剂可以为任何结构类型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物，如羟肟酸类、环 肽类、苯甲酰胺类、脂肪酸类等，具体可以为但不限于如，suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)、Trichostatin(TSA)、LBH589、MS-275、d印sip印tide (FK228)、Aphacidin、缩 肽、西达苯胺、丁酸钠、苯基丁酸钠；所述表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼、 埃罗替尼、Canertinib或PKI166及其相应的类似物、衍生物等。本发明药物组合物中的所述肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂可以为任何结构 类型的 cMet 抑制剂的药物，如 PF-02341066、SGX523 或 PHA665752，其中，SGX-523 由 SGX Pharmaceuticals公司研发，已申请I期临床；PHA-665752由Sugen公司研发。本发明药物组合物中的肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂优选为 PF-02341066，其结构式为I。 本发明药物组合物中，所述组分不限于PF-02341066药物本身，还可以是其可药 用的盐，PF-02341066的衍生物或如W02007066187专利申请中所披露的各种PF-02341066 的类似物。本发明药物组合物中组蛋白去乙酰化酶抑制剂优选为SAHAJrichostatin(TSA)、 LBH589 和 MS-275。其中SAHA 为 JMC，38，8，1995，1411-1413 和 JMC, 48,15，2005，5047-5051 中所记载
的式II的化合物 本发明药物组合物中，所述组分不限于上述药物本身，还可以是它们的水合物、类 似物、衍生物及其它有机或无机的盐。本发明中，所述表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂可以为任何结构类 型的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药物，如吉非替尼、埃罗替尼、Canertinib或 PKI166，其中，Canertinib为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，由Pfizer公司研发；PKI-166，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，由Pfizer公司研发。本发明药物组合物中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂优选为吉非替尼或埃 罗替尼或其组合，其中埃罗替尼为US 5747498中所记载的式III的化合物； 本发明药物组合物中，所述组分不限于上述药物本身，还可以是它们的类似物、衍 生物、游离碱及其它有机或无机的盐。本发明含有肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物中，肝细胞生长 因子受体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的 摩尔比为0.3-3.0 0.5-4.0 1.5-15;本发明进一步优选所述肝细胞生长因子受体 抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的摩尔比为 0. 75-1. 5 1. 0-2. 0 3. 0-7. 5。本发明含有肝细胞生长因子受体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂与表皮生长因 子受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物可以用于制备治疗各种肿瘤的药物，所述肿瘤包括 但不限于肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌。本发明优选肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制 剂与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物用于制备治疗肝癌、肺癌 及结肠癌的药物中的应用。本发明在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌的药物中的应用中，所述肝细胞生长因子受 体抑制剂PF-02341066、组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑 制剂埃罗替尼摩尔比为0. 75-1. 5 1.0-2.0 3. 0-7. 5 ；优选为PF-02341066、SAHA与埃 罗替尼的摩尔比为1.0-1.5 1.5-2.0 5. 0-7. 5 ；进一步优选为PF-02341066、SAHA与埃 罗替尼摩尔比为1.5 2.0 7.5。含有肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和表 皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂组合物在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物的应用中，在将本发明组合物 制成同时给药的药剂的方案中，肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂可以含在同一种药物制剂如 片剂或胶囊中，也可以将肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑 制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂分别做成制剂，如分别做成片剂或胶 囊，并采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起，患者然后按照药品说明书的指示 同时服用；在将本发明组合物制成先后给药的药剂的方案中，可以将肝细胞生长因子受体 (cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶 抑制剂分别做成不同的制剂，并采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起，患者然 后按照药品说明书指示的先后顺序进行服用，或将上述组合物中的三种成分制成一种控释 的制剂，先释放组合物中的一种成分、再释放组合物中的另一种成分、然后再释放第三种成 分，患者只需要服用该控释组合物制剂；在将本发明组合物制备成交叉给药的药剂的方案 中，可以将肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和表皮生 长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂分别做成不同的制剂，并采用本领域常规的方式将 它们包装或结合在一起，患者然后按照药品说明书指示的交叉顺序服用，或者将该药物组 合物制备成肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和表皮 生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂交叉释放的控释制剂。含有肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和表 皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂组合物在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃 癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用中，所述组合物中的肝 细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和表皮生长因子受体 (EGFR)酪氨酸激酶抑制剂可以同时使用或以任何先后的顺序使用，如可以将肝细胞生长因 子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨 酸激酶抑制剂同时给患者服用；也可以先服用其中的一种，再同时服用或以任何先后的顺 序服用另两种药物。对于三者服用的时间间隔没有特别要求，但优选服用三种药物的时间 间隔不超过一天；或者三种药物交替给药。本发明中，可将本发明中的肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰 化酶(HDAC)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂采用本领域常规的方 法制备成适于胃肠道给药或非胃肠道给药的药物制剂，本发明优选将肝细胞生长因子受体 (cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激 酶抑制剂制成胃肠道给药的药物制剂，其制剂形式可以为常规片剂或胶囊、或控释、缓释制 齐U。在本发明肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和表 皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂组合物的药物制剂中，根据不同的制剂形式和 制剂规格，所述组合物在制剂中的含量可以为质量计为1_99%，优选为10% -90% ；制剂使 用的辅料可采用本领域常规的辅料，以不和本发明组合物发生反应或不影响本发明药物的 疗效为前提；所述制剂的制备方法可采用本领域常规的制备方法进行制备。本发明中，组合物的制备方法没有什么限制，肝细胞生长因子受体(cMet)抑制 齐U、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和表皮 生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂三者 可以进行直接混合然后做成制剂，或分别和/或相应的辅料混合分别做成制剂，然后再按照本领域常规的方式包装在一起，或分别和相应的辅料混合然后再混合做成制剂。本发明中的药物组合物的给药剂量根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式不 同可以进行适当的变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度 为前提。本发明分别进行了肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂任意两者和三者组合杀死 Hep3B (肝癌细胞株)、A549 (肺癌细胞株)、HCT_116 (结肠癌细胞株)的试验，结果提示，本 发明肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和表皮生长因 子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的三联组合治疗肝癌、肺癌及结肠癌具有显著的协同效 应，明显优于它们中的单组分药物或两联组合，大大提高了药物的疗效，降低了用药剂量， 减少了副作用的发生。
具体实施例方式结合以下实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明并不受限于此。实施例试剂和方法细胞H印3B (肝癌细胞株)、A549 (肺癌细胞株)、HCT-116 (结肠癌细胞株)，均购 自 American Type Culture Collection(ATCC), Rockville, MD, USA。药品以下实施例中所用药物组合物均按下列方法1或方法2所述来制备；肝细 胞生长因子受体(cMet)抑制剂PF-02341066参照专利W02007066187合成而得；组蛋白去 乙酰化酶抑制剂SAHA按文献J. Med. Chem.，1995，38，1411-1413合成而得；表皮生长因子受 体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼参照专利US5747498合成而得。方法1 准确称量相应的药物组合物的各组分，以二甲基亚砜分别溶解，各自配成 IOmM的贮存液，在-20°C下保存，使用时用新鲜的培养基稀释到合适的浓度，然后各自取1 微升的各组分的溶液，混合在一起备用。所有的试验中，二甲基亚砜的最终浓度应< 5g/L， 以便不影响细胞的活性。将所有的细胞于含10%小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的RPMI 1640 培养基中，37°C、5% CO2的湿度条件下培养，在加药的前一天，在六孔板上进行细胞接种 2 X IO5/孔，然后向细胞中加入按上述方法制备的药物组合物溶液，使各组分达到其工作浓 度，具体见表中第1-18。药物处理后，通过台盼蓝(Trypan Blue)测定细胞死亡，细胞通过在37°C用胰蛋 白酶钠/EDTA进行胰酶化作用10分钟。因为死亡的细胞从培养器上脱落进入培养基中，通 过在1200转/分钟下离心收集所有的细胞，然后再用培养基重新悬浮沉淀物，与台盼蓝染 料混合。染色之后，用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。被染料染成蓝色的计为死亡 细胞。随机选取500个细胞进行计数，死亡的细胞以占总计数细胞的百分比来表达。方法2 准确称量相应的药物组合物的各组分，以二 甲基亚砜分别溶解，各自配成 IOmM的贮存液，在-20°C下保存。使用时用新鲜的培养基稀释到合适的浓度，然后各自取1 微升的各组分的溶液备用。所有的试验中，二甲基亚砜的最终浓度应< 5g/L，以便不影响细 胞的活性。
将所有的细胞于含10%小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的RPMI 1640 培养基中，37°C、5% CO2的湿度条件下培养，在加药的前一天，在六孔板上进行细胞接种 2X IO5/孔，然后以任意次序向细胞中加入按上述方法制备的药物组合物的各组分溶液，使 各组分达到其工作浓度，具体见表中第19-36。药物处理后，通过台盼蓝(Trypan Blue)测定细胞死亡，细胞通过在37°C用胰蛋 白酶钠/EDTA进行胰酶化作用10分钟。因为死亡的细胞从培养器上脱落进入培养基中，通 过在1200转/分钟下离心收集所有的细胞，然后再用培养基重新悬浮沉淀物，与台盼蓝染 料混合。染色之后，用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。被染料染成蓝色的计为死亡 细胞。随机选取500个细胞进行计数，死亡的细胞以占总计数细胞的百分比来表达。下列表1所示的药物组合中，第1-18的组合按方法1，第19-36的组合按方法2制 备。表 1 实施例1不同比例的PF-02341066.SA11A与埃罗替尼的组合协同增效促进llcp3B细胞死亡试验,见表2.
表2
在考察相关化合物导致肝癌细胞株H印3B细胞死亡的试验中，发现当单独使用1. O μ MPF-02341066、2. O μ MSAHA、7. 5μΜ埃罗替尼或更低浓度 时，几乎无细胞死亡，即使上述三种药物任意两种在较低浓度下合用时，只有Ι.ΟμΜPF-02341066+1. 5 μ MSAHA, 1. O μ M PF-02341066+5. O μ M 埃罗替尼合用可导致约 15% 的细 胞死亡，而另一种组合即1. 5 μ MSAHA+5. ΟμΜ埃罗替尼几乎无细胞死亡；但当这三种药物 在上述较低浓度下合用时(1. O μ M PF-02341066+1. 5 μ MSAHA+5. O μ M埃罗替尼)则产生明 显的协同作用，导致43%的癌细胞死亡；当上述三种药物在较高浓度下分别两两组合时， 也只有1. 5 μ MPF-02341066+2. O μ MSAHA合用时可导致28 %的癌细胞死亡，其余两种组合 即1. 5 μ M PF-02341066+7. 5 μ M埃罗替尼和2. O μ MSAHA+7. 5 μ M埃罗替尼只导致约15%的 细胞死亡，而当三者合用时(1. 5 μ MPF-02341066+2. O μ MSAHA+7. 5 μ M埃罗替尼)则产生更 加显著的协同作用，导致93%的癌细胞死亡。实施例2不同比例的PF-02341066、SAHA与埃罗替尼的组合协同增效促进A549细 胞死亡试验，见表3。表 3 在考察相关化合物导致肺癌细胞株A549细胞死亡的试验中，发现当单独使用 1. 5 μ MPF-02341066、1. 5 μ MSAHA、5. O μ M埃罗替尼或更低浓度时，几乎无细胞死亡，即使上 述三种药物任意两种在较低浓度下合用时，也只有不超过15%的细胞死亡；但当这三种药 物在上述较低浓度下合用时(Ι.ΟμΜ PF-02341066+1.5yMSAHA+5. ΟμΜ埃罗替尼)则产 生明显的协同作用，导致43%的癌细胞死亡；当上述三种药物在较高浓度下分别两两组合 时，只有15-22%的癌细胞死亡；而当三者合用时(1.5yMPF-02341066+2. 0yMSAHA+7. 5μ M埃罗替尼)则产生更加显著的协同作用，导致87%的癌细胞死亡。实施例3不同比例的PF-02341066、SAHA与埃罗替尼的组合协同增效促进HCT116 细胞死亡试验，见表4。表 4 在考察相关化合物导致结肠癌细胞株HCT116细胞死亡的试验中，发现当单独使 用1. 5 μ MPF-02341066、1. 5 μ MSAHA或更低浓度时，几乎无细胞死亡，即使增加埃罗替尼单 药浓度为7. 5 μ M时，也只有约15%的细胞死亡；当上述三种药物任意两种在较低浓度下合用时，也只有不超过15%的细胞死亡；但当这三种药物在上述较低浓度下合用时(Ι.ΟμΜΡ F-02341066+1.5 μ MSAHA+5. O μ M埃罗替尼)则产生明显的协同作用，导致约43%的癌细胞 死亡；当上述三种药物在较高浓度下分别两两组合时，也只有不超过20%的癌细胞死亡； 而当三者合用时(1.5yMPF-02341066+2. 0yMSAHA+7. 5μΜ埃罗替尼)则产生更加显著的 协同作用，导致约90%的癌细胞死亡。
权利要求
一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有肝细胞生长因子受体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述肝细胞生长因子受体抑 制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的摩尔比为 0. 3-3. 0 0. 5-4. 0 1. 5-15。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述肝细胞生长因子受体抑 制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的摩尔比为 0. 75-1. 5 1. 0-2. 0 3. 0-7. 5。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述肝细胞生长因子受体抑制剂 为 PF-02341066、SGX523 或 PHA665752 ；组蛋白去乙酰化酶抑制剂为 SAHA、MS275、LBH589、 FK228, TSA、Aphacidin、缩肽、或西达苯胺；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂为吉非替 尼、埃罗替尼、Canertinib 或 PKI166。
5.权利要求1-4任一所述的药物组合物在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃癌、脑 瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌 的药物中的应用中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂PF-02341066、组蛋白去乙 酰化酶抑制剂SAHA与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼摩尔比为 0. 75-1. 5 1. 0-2. 0 3. 0-7. 5。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌的药物中 的应用中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂PF-02341066、组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA 与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼摩尔比为1.0-1. 5 1.5-2.0 5.0-7.5。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中的肝细胞生长因子受 体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂同时使用或以 任何先后的顺序使用。
全文摘要
本发明涉及一种含有组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物及其在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用，本发明药物组合物具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了给药剂量，减少了副作用的发生。
文档编号A61P35/00GK101837129SQ20091012931
公开日2010年9月22日 申请日期2009年3月19日 优先权日2009年3月19日
发明者赵镭 申请人:鼎泓国际投资(香港)有限公司