专利名称：一种马来酸桂哌齐特脂微球制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种脂微球制剂，具体涉及一种马来酸桂哌齐特脂微 球制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
马来酸桂哌齐特，化学名为(E)-l-{4-[(3,4,5，-三甲氧基肉桂酰 基)]画1-哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二盐酸，分子式C22H31N305* C4H404， 分子量533.58，化学结构式为
马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止(^2+跨膜进入血 管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管 扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。本品能增强 腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗，能抑制CAMP磷酸 二酯酶，使CAMP数量增加，还能提高红细胞的柔韧性和变形性， 提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。本品通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢，临床上适用于脑血管疾病、 心血管疾病、外周血管疾病的治疗。
目前，马来酸桂哌齐特的上市制剂为水针剂，由北京四环制药有 限公司生产，为国内独家品种。马来酸桂哌齐特溶解性差，制备的水 针剂长期放置，有关物质中顺式异构体含量明显升高，而顺式异构体 具有较大的毒性，对药物安全性影响较大，给临床应用带来一定的风 险。
中国专利CN101204372A中公开了一种马来酸桂哌齐特注射液及 其制备方法，每1000ml注射液中含有马来酸桂哌齐特35-45g， D-山 梨醇20-30g，磷酸氢二钠2-3.5g，注射用水适量。先将D-山梨醇加 水溶解，再将马来酸桂哌齐特加入D-山梨醇溶液中搅拌部分溶解， 加入部分磷酸氢二钠使马来酸桂哌齐特全部溶解，再加入剩余磷酸氢 二钠调pH值，过滤制成注射液。该专利中采用D-山梨醇作为稳定剂， 通过磷酸氢二钠调节pH值使马来酸桂哌齐特溶解，但通过调节pH 值增加其溶解性大大破坏了制剂的稳定性，而且D-山梨醇的作用效 果很差，并不能改变长期放置有关物质增大的趋势。中国专利 CN1903178A中一种马来酸桂哌齐特粉针剂的制备方法，以吐温80、 泊洛沙姆188或羟丙基-P-环糊精作为增溶剂，增溶效果明显，但冻 干后复溶性很差，不能得到合格的澄明溶液。
发明内容
针对目前的马来酸桂哌齐特注射剂存在的缺陷，本发明的目的在 于提供一种新的马来酸桂哌齐特注射制剂，以解决其溶解性和稳定性问题。
为实现上述发明目的，本发明解决的技术方案如下 本发明提供了一种马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其以马来酸桂哌 齐特为活性成分，加上药学上常用的乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、注 射用油、注射用水制备而成的脂微球注射制剂，其特征在于各组分按 重量百分比为马来酸桂哌齐特0.1%-10%，乳化剂1%-20%，助乳
化剂1%-15%，抗氧剂0.1%-3%，注射用油1%-50%，注射用水 20%-80%，并且所述的乳化剂为蛋黄磷脂，所述的注射用油为注射用 花生油。
作为优选地，上述所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在 于各组分按重量百分比为马来酸桂哌齐特1%-5%，乳化剂5%-15%， 助乳化剂2%-8%，抗氧剂0.5%-2%，注射用油5%-40%，注射用水 25%-70%。
更优选地，上述所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于
通过包含如下步骤的方法制备而成脂微球注射制剂
(1) 将马来酸桂哌齐特和抗氧剂溶于注射用花生油中，得油相；
(2) 将乳化剂、助乳化剂溶于注射用水中，得水相；
(3) 将油相和水相混合，搅拌乳匀成脂微球。 本发明上述所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其中所述的抗氧
剂，没有特别的限制，可以选用本领域药物制剂中常用的抗氧剂，例 如为甲醛合亚硫酸氢钠、维生素E、没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚、 抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚的一种或一种以上。本发明上述所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其中所述的助乳 化剂，没有特别的限制，可以选用本领域药物制剂中常用的助乳化剂， 例如可以为C1(rC2()的脂肪酸或其生理上可接受的盐中的一种或一种
以上，优选C1q-C2q的脂肪酸为硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚
油精酸或十四烷酸。其中所述的盐，例如可以为碱金属盐，如钠盐、 钾盐等，或者为碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等。
作为本发明一个最优选实施方案，上述所述的马来酸桂哌齐特脂
微球制剂，其特征在于按重量份各组分为马来酸桂哌齐特80份，
蛋黄磷脂250份，棕榈酸65份，叔丁基对羟基茴香醚40份，注射用 花生油600份，注射用水1200份。
作为本发明另一个最优选实施方案，上述所述的马来酸桂哌齐特 脂微球制剂，其特征在于按重量份各组分为马来酸桂哌齐特320份， 蛋黄磷脂400份，油酸450份，抗坏血酸棕榈酸酯150份，注射用花 生油2000份，注射用水6000份。
作为本发明第三个最优选实施方案，上述所述的马来酸桂哌齐特 脂微球制剂，其特征在于按重量份各组分为马来酸桂哌齐特40份， 蛋黄磷脂90份，亚油精酸50份，维生素E18份，注射用花生油300 份，注射用水800份。
本发明还提供一种上述所述马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备 方法，其特征在于包括如下步骤
(1) 将马来酸桂哌齐特和抗氧剂溶于注射用花生油中，得油相；
(2) 将乳化剂、助乳化剂溶于注射用水中，得水相；(3)将油相和水相混合，搅拌乳匀成脂微球，过滤，充氮，灌封， 灭菌，即得马来酸桂哌齐特脂微球注射制剂。
本发明发现，马来酸桂哌齐特通过选用蛋黄磷脂作为乳化剂和注 射用花生油作为油相制成的脂微球注射制剂，不仅可以很好地解决了 马来酸桂哌齐特溶解性问题，而且制剂具有良好稳定性。制剂工艺简 单，降低生产成本，取得令人惊喜发明效果。
本发明的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，进行稳定性试验考察，在
高温60。C、光照4500Lx条件下放置IO天，各项检测指标均无明显 变化；在高温40。C、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各 项检测指标没有明显变化；在高温25°C、相对湿度60%±10%条件 下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。
本发明的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，进行急性毒性试验、异常 毒性试验和热源检查，结果表明均符合规定，安全性得到证明。
本发明提供的马来酸桂哌齐特脂微球制剂及其制备方法，其突出 优点表现在
(1) 马来酸桂哌齐特被包裹于脂微球内，长期放置，有关物质中 顺式异构体含量没有明显升高，大大提高了制剂的稳定性，保证了产 品质量；
(2) 马来酸桂哌齐特被包裹于脂微球内，解决了其溶解性的问题， 简化了制备工艺。
(3) 药物载体脂微球体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以 提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(4)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量 稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。
实施例1 马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备
处方(1000瓶) 马来酸桂哌齐特 80g
蛋黄磷脂 250g 棕榈酸 65g 叔丁基对羟基茴香醚 40g 注射用花生油 600g 注射用水 1200g
制备工艺
(1) 将80g马来酸桂哌齐特和40g叔丁基对羟基茴香醚溶于600 注射用花生油中，得油相；
(2) 将250g蛋黄磷脂、65g棕榈酸溶于水中，得水相；
(3) 将油相和水相混合，转移至组织捣碎机中，转速8000r/min， 高速搅拌10分钟，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115r高压灭菌，即 得。
实施例2 马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备
处方(1000瓶) 马来酸桂哌齐特 320蛋黄磷脂 400g油酸 450g抗坏血酸棕榈酸酯 150g
沐射田龙华油 2000ct
注射用水 6000g
制备工艺
(1) 将320g马来酸桂哌齐特和150g抗坏血酸棕榈酸酯溶于2000g注射用花生油中，得油相；
(2) 将400g蛋黄磷脂、450g油酸溶于水中，得水相；
(3) 将油相和水相混合，转移至组织捣碎机中，转速12000r/min，高速搅拌20分钟，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115。C高压灭菌，即得。
实施1
马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备
处方(IOOO瓶)
马来酸桂哌齐特
制备工艺
亚油精酸维生素E注射用花生油注射用水
40g
卯g50g
18g
300g
800g
(1 )将40g马来酸桂哌齐特和18g维生素E溶于300g注射用花生
10油中，得油相；
(2) 将90g蛋黄磷脂、50g亚油精酸溶于水中，得水相；
(3) 将油相和水相混合，转移至组织捣碎机中，转速10000r/min，
高速搅拌10分钟，微孔滤膜过滤；充氮；灌封；115'C高压灭菌；即得。
试验例l粒径的测定
对实施例1—3制备的脂微球制剂的粒径进行检测，具体方法为取本发明制备的脂微球注射液5ml，加入至300ml水中，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，70%的粒径小于150nm， 90%的粒径小于200nm，符合静脉注射用脂微球制剂的相关要求。
试验例2包封率的测定
将实施例1_3制备的脂微球制剂高速离心，5000r/min，离心30min，取清液lml，用乙醇溶解，以高效液相色谱法测定马来酸桂哌齐特含量，确定被包封的含量Mt，脂微球制剂中马来酸桂哌齐特总量为Mo，包封率N为
N二M一M。X100呢
结果，本实施例1_3制备的脂微球制剂包封率均大于98%。
试验例3安全性试验
取实施例l一3制备的脂微球制剂，分别按中国药典2005版方法进行无菌和热源检査，结果均符合规定。
取实施例l一3制备的脂微球制剂，分别进行过敏性和溶血性试验，结果无过敏性，无溶血性，安全性得到保障。
ii试验例4稳定性试验
将以上实施例l一3制备的样品与上市的马来酸桂哌齐特注射液
(北京四环制药有限公司生产，批号20080706)在高温60'C、光照4500Lx条件下放置IO天进行影响因素试验考察，结果见表l;在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2;在高温25。C、相对湿度60%±10%条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表3。
表1影响因素结果
时间样品性状酸度澄明度有关物质 (%)(%)
实施例1乳白色澄明溶 液4.8符合规定0.47100.6
实施例2乳白色澄明溶4.7符合规定0.4499.9
o天液
实施例3乳白色澄明溶 液4.7符合规定0.46101.1
上市制剂无色澄明溶液4.0符合规定0.55100.4
实施例1乳白色澄明溶 液4.7符合规定0.48100.5
io天实施例2乳白色澄明溶4.7符合规定0.4699.8
高温60液
°C实施例3乳白色澄明溶 液4.6符合规定0.47101.1
上市制剂无色澄明溶液3.8符合规定0.61100.0
实施例1乳白色澄明溶 液4.8符合规定0.49100.4
10天实施例2乳白色澄明溶4.8符合规定0.4599.6
光照液
4500Lx实施例3乳白色澄明溶 液4.7符合规定0.47101.0
上市制剂无色澄明溶液3.7符合规定0.6399.9
表2加速试验结果
时间样品性状酸度 澄明度 有关物质 含量(%) (%)
实施例1乳白色澄明溶4.7符合规定0.48跳5
液
实施例2乳白色澄明溶4.6符合规定0.4699.9
1月液
实施例3乳白色澄明溶4.7符合规定0.46101.0
上市制剂无色澄明溶液4.0符合规定0.58100.2
实施例1乳白色澄明溶4.7符合规定0.47100.5
液
实施例2乳白色澄明溶4.7符合规定0.4799.8
2月液
实施例3乳白色澄明溶 、》虑4.6符合规定0.48100.9
上市制剂欣 无色澄明溶液3.8符合规定0.61100.0
实施例1乳白色澄明溶4.6符合规定0.49100.4
液
实施例2乳白色澄明溶 诚4.6符合规定0.4899.7
3月实施例3欣 乳白色澄明溶4.5符合规定0.49100.8
液
上市制剂无色澄明溶液3.6不符合规0.6599.7
定
实施例1乳白色澄明溶4.6符合规定0.50100.3
液
实施例2乳白色澄明溶 诚4.7符合规定0.4999.6
6月实施例3欣 乳白色澄明溶 》杰4.6符合规定0.50跳7
上市制剂欲 无色澄明溶液3.4不符合规0.7199.2
表3 长期试验结果
时间样品性状酸度澄明度有关物质 (%)(%)
3月实施例1 实施例2 实施例3 上市制剂乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 无色澄明溶液4.7 4.7 4.6 3.9符合规定 符合规定 符合规定 符合规定0.47 0.45 0.47 0.59100.6 99.8 101.0 100.2
6月实施例1 实施例2 实施例3乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液4.7 4.6 4.7符合规定 符合规定 符合规定0.48 0.45 0.48腦,5 99.7 100.9
13上市制剂 无色澄明溶液 3.8 符合规定0.64 100.0
实施例1 乳白色澄明溶液 4.6
日实施例2 乳白色澄明溶液 4.7
"实施例3 乳白色澄明溶液 4.6
上市制剂 无色澄明溶液 3.4
符合规定 0.49 100.2
符合规定 0.47 99.6
符合规定 0.50 100.7
不符合规定 0.72 99.5
由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时上市的马来 酸桂哌齐特注射液澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明 显，有关物质升高；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，为 乳白色澄明溶液，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变 化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。
对比例1 马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备 处方(1000瓶) 马来酸桂哌齐特 80g
大豆磷脂 250g 棕榈酸 65g 叔丁基对羟基茴香醚 40g 注射用花生油 600g 注射用水 1200g 制备工艺同实施例1，结果制得的脂微球制剂包封率较低，按试 验例2方法检测，仅为78%;脂微球粒径按试验例l方法进行检测， 粒径为100-500nm，分布不均匀，不符合静脉注射的相关要求。
9月
乳白色澄明溶液 4.6
乳白色澄明溶液 4.6
乳白色澄明溶液 4.6
无色澄明溶液 3.6
0.48 100.3
0.46 99.8
0.49 100.8
0.68 99.8
乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 无色澄明溶液
4.5 符合规定
4.6 符合规定 4.5 符合规定 3.3 不符合规定
0.50 100.1
0.48 99.5
0.50 100.6
0.78 99.0
定定定定
见见见见
合合合合
守守守守
例例例制
实实实，
月
8
例例例制
麯錢錢擅对比例2 马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备
处方(1000瓶) 马来酸桂哌齐特 320g
氨/(>十曰咖: 悉脂 4(Wt
油酸 450g
抗坏血酸棕榈酸酯 150g
注射用花生油 2000g
注射用水 6000g
制备工艺同实施例2，结果制得的脂微球制剂包封率较低，按试 验例2方法检测，仅为81%;进行试验例4稳定性试验，含量明显降 低，有关物质升高，pH值变化较大。
对比例3 马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备
处方(1000瓶) 马来酸桂哌齐特 40g
单硬脂酸甘油酯 90g
亚油精酸 50g
维生素E 18g
注射用花生油 300g
注射用水 800g
制备工艺同实施例3，结果制得的脂微球制剂包封率较低，按试 验例2方法检测，仅为72%;进行试验例4稳定性试验，含量明显降 低，有关物质升高，pH值变化较大，澄明度不符合规定；脂微球粒径按试验例1方法进行检测，粒径为200-800nm，分布不均匀，不符 合静脉注射的相关要求。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描 述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和 范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和 改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
1、一种马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其以马来酸桂哌齐特为活性成分，加上药学上常用的乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、注射用油、注射用水制备而成的脂微球注射制剂，其特征在于各组分按重量百分比为马来酸桂哌齐特0.1％-10％，乳化剂1％-20％，助乳化剂1％-15％，抗氧剂0.1％-3％，注射用油1％-50％，注射用水20％-80％，并且所述的乳化剂为蛋黄磷脂，所述的注射用油为注射用花生油。
2、 根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于各 组分按重量百分比为马来酸桂哌齐特1%-5%，乳化剂5%-15%，助 乳化剂2%-8%，抗氧剂0.5%-2%，注射用油5%-40%,注射用水25%-70%。
3、 根据权利要求l一2所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在 于通过包含如下步骤的方法制备而成脂微球注射制剂(1) 将马来酸桂哌齐特和抗氧剂溶于注射用花生油中，得油相；(2) 将乳化剂、助乳化剂溶于注射用水中，得水相；(3) 将油相和水相混合，搅拌乳匀成脂微球。
4、 根据权利要求l-3所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于 所述的抗氧剂为甲醛合亚硫酸氢钠、维生素E、没食子酸丙酯、特丁 基对苯二酚、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚的一种或多 种。
5、 根据权利要求l-4所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于 所述的助乳化剂可以为CurC2o的脂肪酸或其生理上可接受的盐中的一种或多种，优选Qo-C2o的脂肪酸为硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、 亚油精酸或十四烷酸。
6、 根据权利要求l-5所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于 按重量份各组分为马来酸桂哌齐特80份，蛋黄磷脂250份，棕榈酸 65份，叔丁基对羟基茴香醚40份，注射用花生油600份，注射用水 1200份。
7、 根据权利要求l-5所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于 按重量份各组分为马来酸桂哌齐特320份，蛋黄磷脂400份，油酸 450份，抗坏血酸棕榈酸酯150份，注射用花生油2000份，注射用水 6000份。
8、 根据权利要求l-5所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于 按重量份各组分为马来酸桂哌齐特40份，蛋黄磷脂90份，亚油精 酸50份，维生素E18份，注射用花生油300份，注射用水800份。
9、 一种权利要求l-7所述马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备方法，其 特征在于包括如下步骤(1) 将马来酸桂哌齐特和抗氧剂溶于注射用花生油中，得油相；(2) 将乳化剂、助乳化剂溶于注射用水中，得水相；(3) 将油相和水相混合，搅拌乳匀成脂微球，过滤，充氮，灌封，灭 菌，即得马来酸桂哌齐特脂微球注射制剂。
全文摘要
本发明涉及一种马来酸桂哌齐特脂微球制剂及其制备方法。所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其以马来酸桂哌齐特为活性成分，以蛋黄磷脂为乳化剂，以注射用花生油作为油相，加上药学上常规的助乳化剂、抗氧剂，以及注射用水制备而成的脂微球注射制剂。其不仅可以很好地解决了马来酸桂哌齐特溶解性问题，而且产品具有良好稳定性，生产工艺简单，还降低了成本，取得令人惊喜发明效果。
文档编号A61K47/24GK101518513SQ200910131199
公开日2009年9月2日 申请日期2009年4月8日 优先权日2009年4月8日
发明者邓菊娟 申请人:邓菊娟