专利名称：治疗高血压的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种治疗高血压的药物组合物。
背景技术：
高血压是最常见的心血管疾病，已成为全球范围内的重大公共卫生问题。据全国 卫生部门统计资料显示，到2006年底，我国高血压病患者人群已达到1. 6亿人，且每年新增 病人300万以上。高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，一经确诊，即需终身用药。目 前，国内外医学界普遍倾向于将两种不同作用机制的抗高血压药联合应用。根据美国预防、 检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告，这些抗高血压的小剂量固定的复方制剂不 仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症 或合并症存在时更应如此。我国2004年修订的《2004年中国高血压防治指南》(实用本) 认为，采用固定配比复方，其优点是方便，有利于提高患者的依从性。目前有关氨氯地平与氯沙坦的临床联合应用报道较多，以下文献公开了氨氯地平 氯沙坦的重量比为1 10的临床联合应用报道《实用医学杂志》2004年第20卷第9期， 题名为《氯沙坦、氨氯地平及二者联用治疗老年高血压232例疗效分析》；《现代实用医学》 2006年11月第18卷第11期，题名为《氯沙坦和氨氯地平联合治疗对高血压患者血压左心 室厚度和心功能的影响》；《福建医药杂志》2008年2月第30卷第1期，题名为《氯沙坦与 氨氯地平联合治疗老年高血压合并糖尿病》。另外，以下文献报道了氨氯地平或左旋氨氯地 平氯沙坦的重量比为1 20的临床联合应用报道《现代实用医学》2006年11月第18卷 第11期，题名为《氯沙坦和氨氯地平联合治疗对高血压患者血压_左心室厚度和心功能的 影响》；《实用医药杂志》2006年03月第23卷第03期《左旋氨氯地平联合氯沙坦治疗糖尿 病肾病合并高血压》。PCT专利申请W02005070463公开了一种含有左旋氨氯地平与血管紧张素II受 体拮抗剂的药物组合物，其中血管紧张素II受体拮抗剂包括厄贝沙坦(Irbesartan)、奥 美沙坦(Olmesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)、氯沙坦钾 (LosartanPotassium)，该专利申请在其实施例中还公开了左旋氨氯地平氯沙坦钾(重量 比为1 20)的片剂实施例。PCT专利申请W02006034631公开了一种药物组合物，其含有药物有效量的氨氯地 平或可药用酸加成盐，药物有效量的血管紧张素II受体抑制剂或其可药用盐，其中所述血 管紧张素II受体抑制剂选自厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦，然而其实施 例仅仅公开了氨氯地平厄贝沙坦的具体实施方式
。中国专利CN1883478公开了一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，包含左旋 氨氯地平和氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦或他索沙坦中的一种，并公开 了该药物组合物可以制成片剂、颗粒剂、胶囊、注射剂、缓释剂，然而其制剂实施例仅仅公开 了厄贝沙坦、缬沙坦与左旋氨氯地平配比，药效学实施例只公开了厄贝沙坦与左旋氨氯地平的药效学效果。虽然目前已经有很多文献报道氨氯地平与氯沙坦的联合应用具有协同效果，然而 相关文献基本上是氨氯地平氯沙坦的重量比为1 10或1 20的临床联合应用报道，且 氨氯地平氯沙坦的重量比为1 10或1 20是两药常用临床用量的配比(氨氯地平的通 常口服起始剂量为5mg，每日一次，最大不超过10mg，每日一次；氯沙坦钾的通常起始和维 持剂量为每天一次50mg，在部分病人中，剂量增加到每天一次lOOmg)。
发明内容
本发明通过大量动物实验，对左旋氨氯地平氯沙坦的深入研究，筛选出了一种既 可以降压又能保护靶器官的抗高血压复方药物组合物。本发明的抗高血压药物组合物含有药物有效量的左旋氨氯地平或其可药用盐与 氯沙坦，其中，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦以游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦的重 量比为1 11 19，优选为1 13 17。左旋氨氯地平可以为氨氯地平的苯磺酸盐或马 来酸盐。上述药物组合物每单位制剂中活性成分优选含量为左旋氨氯地平以游离碱计， 氯沙坦以游离酸计，左旋氨氯地平的含量为4mg，氯沙坦的含量为44 76mg ；优选地，左 旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦以游离酸计，左旋氨氯地平的含量为4mg，氯沙坦的含量为 52 68mg。上述药物组合物可制备成片剂、胶囊、颗粒剂。本发明的抗高血压药物组合物的优势体现在下列几个方面首先，在治疗过程中，合并应用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同 时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有 利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率；其次，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，尤其是氯沙坦的剂量大幅 度减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降 低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益 /费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。第三，本发明的复方药物在治疗高血压的同时，还可以预防SHR大鼠发生左室肥 厚，预防SHR大鼠胸主动脉中膜增厚及胸主动脉周围纤维化，从而保护动物的靶器官(见实 施例5)。
具体实施例方式现通过如下实施例进一步说明本发明的内容，其中实施例1 4为制剂实施方式， 实施例5为药效学实施方式，但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。以下实施例中 氯沙坦钾的重量均是以游离酸计，苯磺酸左旋氨氯地平和马来酸左旋氨氯地平的重量均是 以游离碱计。实施例1复方片剂的制备苯磺酸左旋氨氯地平 4g氯沙坦44g
乳糖微晶纤维素交联聚乙烯吡咯烷酮
18g 150g 10g 适量 2. 5g10%淀粉浆硬脂酸镁制备工艺将处方中的苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦、乳糖、微晶纤维素和交联聚 乙烯吡咯烷酮分别过100目筛，混勻、加10%淀粉浆适量制粒，60°C以下烘干，18目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混勻，压片即得。实施例2复方片剂的制备苯磺酸左旋氨氯地平 4g氯沙坦钾76g微晶纤维素195g淀粉25g羧甲基淀粉钠30g硬脂酸镁3g5%PVP的无水乙醇溶液 适量制备工艺先将苯磺酸左旋氨氯地平和淀粉放入研钵中研磨混合均勻，依次加入 羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均勻，最后加入氯沙坦钾混勻，用5% PVP的无水乙醇溶液 作粘合剂制粒，40°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁混勻，压片，即得。实施例3复方胶囊的制备马来酸左旋氨氯地平 4g氯沙坦钾60g微晶纤维素190g0 -环糊精20g微粉硅胶2g制备工艺先将马来酸左旋氨氯地平和0 -环糊精放入研钵中研磨混合均勻，依 次加入微晶纤维素、微粉硅胶混合均勻，最后加入氯沙坦钾混勻，装填胶囊壳，即得。实施例4复方颗粒剂制备苯磺酸左旋氨氯地平8g氯沙坦钾88g交联羧甲基纤维素钠 20g0 -环糊精20g微晶纤维素180g阿斯巴甜2g十二烷基硫酸钠45g5%聚维酮乙醇液适量甜橙香精6g制备工艺先将苯磺酸左旋氨氯地平与环糊精混合均勻，然后加入氯沙坦钾、 微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠过16目筛后混合，后再与甜橙香精、阿斯巴甜混合均勻。混合物用5%聚维酮乙醇液制粒，干燥，整粒，分装，即得。实施例5左旋氨氯地平氯沙坦复方对高血压模型大鼠的影响1.分组8周龄自发性高血压大鼠(SHR)共60只，随机分为模型组、复方1组、复方2组、复 方3组、复方4组，共计5组，每组12只。2给药方法将左旋氨氯地平、氯沙坦用适量纯化水和溶胀的羧甲基纤维素钠配成溶液或者混 悬液，各组大鼠均灌胃给药，持续6周，剂量分别如下模型组同体积羧甲基纤维素钠溶液；复方1组0. 4mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+4mg/ (kg. d)氯沙坦
复方2组0. 4mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+8mg/ (kg. d)氯沙坦复方3组0. 4mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+5. 2mg/ (kg. d)氯沙坦复方4组0. 4mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+6. 8mg/ (kg. d)氯沙坦3检测指标3. 1复方对SHR大鼠血压的影响给药结束后，用小动物无创血压仪测量大鼠清醒时尾动脉收缩压，测量3次取平 均值。实验数据用Excel系统进行统计学分析，结果表明，复方各组与模型组比较有极显著 性差异；另外，复方3组、复方4组与复方1组、复方2组比较无显著性差异，说明本发明的 复方3组、复方4组可以达到现有技术(复方1组、复方2组)的降压效果。表1复方对SHR大鼠血压的影响
组别n血压(mmHg)模型组12189±15. 3复方1组12152 ±16. 3##复方2组12143 ±15. 8##复方3组12148 ±17. 2##复方4组12147 ±15. 4##与模型组比较，##p < 0.013. 2复方对SHR大鼠左室指数的影响 给药结束后，用1 %戊巴比妥钠3mL/kg腹腔注射麻醉，称体重，打开胸腔，取下心 脏，在冰上剪去心房及右心室组织，左室称重。计算左室指数(左室指数=左室重量/体 重)。实验数据用Excel系统进行统计学分析，结果表明，复方各组与模型组比较有极显著 性差异；另外，复方3组、复方4组与复方1组、复方2组比较有显著性差异，说明本发明的 复方3组、复方4组相对于现有技术可以更好地预防SHR大鼠发生左室肥厚。表2复方对SHR大鼠左室指数的影响 与模型组比较广P <0.01 与复方1组比较，*P < 0. 05 ； 与复方2组比较，Yp <0. 05 ；3. 2复方对血管形态学的影响取胸主动脉降段的上1/3，10%中性福尔马林固定石蜡包埋，5 u m厚度连续切片， 进行HE染色及Masson三色法染色。采用Axiovision软件测量中膜和内径，计算两者比值； 测量血管周围纤维化面积及血管面积，计算两者比值。实验数据用Excel系统进行统计学 分析，结果表明，复方3组、复方4组与模型组比较有极显著性差异；另外，复方3组、复方4 组与复方1组、复方2组比较有显著性差异或极显著性差异，说明本发明的复方3组、复方 4组相对于现有技术，可以更好地预防SHR大鼠胸主动脉中膜增厚及胸主动脉周围纤维化， 从而保护动物的靶器官。
表3复方对SHR大鼠胸主动脉中膜厚度/内径的影响 与模型组比较广P <0.01与复方1组比较，*P < 0. 05 ；与复方1组比较，**p <0.01； 与复方2组比较，Yp <0.05 ；与复方2组比较，YYp<0.01表4复方对SHR大鼠胸主动脉周围纤维化的影响
与模型组比较广P <0.01 与复方1组比较广P< 0.01; 与复方2组比较，<0.01。
权利要求
一种治疗高血压的药物组合物，所述组合物含有左旋氨氯地平或其可药用盐与氯沙坦，其特征在于，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦以游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦的重量比为1∶11～19。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦以 游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦的重量比为1 13 17。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂中左旋氨氯地平的含量 为4mg，氯沙坦的含量为44 76mg。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂中左旋氨氯地平的含量 为4mg，氯沙坦的含量为52 68mg。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，左旋氨氯地平可药用盐为苯磺酸盐 或马来酸盐。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它是片剂、胶囊或颗粒剂。
全文摘要
一种治疗高血压的药物组合物，属于医药领域。本发明的抗高血压药物组合物含有药物有效量的左旋氨氯地平或其可药用盐与氯沙坦钾，其中，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦以游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦的重量比为1∶11～19。本发明提供的药物组合物在降压的同时不损害靶器官，增强了治疗效果，降低了患者的治疗风险。
文档编号A61P9/12GK101849942SQ200910134208
公开日2010年10月6日 申请日期2009年4月2日 优先权日2009年4月2日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司