二氢吡啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途的制作方法

专利名称：：二氢吡啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及通式(I)的二氢吡啶类化合物及其制备方法，包含上述化合物的药物组合物，以及该类化合物或其异构体或其可药用盐或水合物作为药物例如抗病毒药物的用途，尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎的药物的用途。
背景技术：
：慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，世界范围内广泛流行的一种严重传染病，与肝硬化和肝癌的发生密切相关。我国是乙型肝炎高发区，1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查结果表明，我国人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)携带率为9.7%,估计约1.3亿人为HBV携带者。对我国病毒性肝炎流行现状的研究发现，乙型肝炎年报告发病率从1990年的21.9/10万升高到2003年的53.3/10万，呈明显上升趋势(王晓军，张荣珍，胡苑笙等疾病监测，2004,19(8):290-292)。慢性乙型肝炎不仅严重影响人体健康，而且给家庭、社会造成沉重的经济负担，慢性乙型肝炎已成为我国重大的公共卫生问题之一。用于治疗慢性乙肝的药物主要有两类——免疫调节剂和核苷类DNA聚合酶抑制剂(LoombaR"LiangT.J.,Antivir.Ther.，2006，11(1):1-15)。前者包括干扰素-a2b(IFN-a2b,IntronA⑧)和聚乙二醇干扰素-a2a(peg-IFN-a2a，Pegasys);后者包括拉米夫定(Lamivudine,Epivir-HBV)、阿德福韦酉旨(AdefovirDipivoxil，Hepsera)、恩替卡韦(Entecavir，Baraclude⑧)、替比夫定(Telbivudine,Tyzeka⑧)、替诺福韦(Tenofovir，Viread⑧)和克来夫定(Clevudine，Levovir⑧)。相比较而言可供临床应用的用于治疗乙肝的药物种类和数量还很少，因此不断研究开发新的安全有效的抗病毒药物，尤其是具有全新作用机制的药物具有十分重要的意义。二氢吡啶类化合物具有广泛的生理活性，如可作为N型钙离子通道拮抗剂(US6350762)和L型钓离子通道拮抗剂(US6001857)。同时3-[4-(2-甲咪唑基4，5-c]吡啶)戊酸-5-(N-吡啶-2-氨曱酰基)-l,4-二氢吡啶类化合物具有抗过敏、抗炎作用(US4904671)。但未见1，4-二氢吡啶类化合物抗乙型肝炎病毒的相关报道。
发明内容本发明人发现，本发明提供的一类新颖的通式(I)的二氢吡啶化合物具有有效的抗病毒作用特别是抗乙型肝炎病毒的作用，本发明基于上述发现而得以完成。发'效無迷z本发明第一方面提供了通式(I)化合物，Ri代表氢、(CVC6)-烷基、(CrC6)-链烯基、(d-C6)-酰基、磺醜基;R2代表(CVC6)-烷基；R3代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、羟基、氨基、(C广C6)-烷基氨基、(d-C6)-二烷基氨基，(C广C6)-酰氨基、(d-C6)-烷基、其中:(C广C6)-烷氧基、(d-C6)-烷氧羰基、(d-C6)-氨甲酰基，其中所述烷基可被具有6-10个碳原子的芳基、囟素、(Q-C6)-烷氧基、(CrC6)-烷基氨基、酰胺基取代；R4代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、囟素、羟基、氰基、羧基、三氟甲基、硝基、苄基、(C广C6)-烷基、(C广C6)-烷氧基、(C广C6)-烷疏基、(d-C6)-烷氧羰基、(d-C6)-酰氧基、氨基、(CVC6)-烷基氨基或(C!-C6)-二烷基氨基、(C广C6)-酰基氨基、(d-C6)-氨甲酰基，或其异构体、可药用盐或水合物。根据本发明第一方面的通式(I)化合物，其中Ri代表氢、(d-C3)-烷基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、苯曱磺酰基、对甲苯磺酰基；R2代表(CVCO-烷基；R3代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、羟基、氨基、(d-C4)-烷基氨基、(d-CO-二烷基氨基，(d-Ci)-酰氨基、(d-C4)-烷氧基羰基、(CVC4)-烷氧基、(C广C4)-烷基、(C广CO-氨甲酰基；R4代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟曱基、羧基、(d-C3)-烷基、(d-C3)-烷氧基、(CVC3)-烷氧羰基、氨基、(d-C3)-烷基氨基、(d-C3)-二烷基氨基、(d-C3)-酰基氨基、(Q-C3)-氨曱酰基。或其异构体、可药用盐或水合物。根据本发明第一方面的通式(I)化合物，其中Rj代表氢、甲基、曱酰基、乙酰基、曱磺酰基、苯曱酰基；R2代表甲基、乙基、丙基、异丙基；R3代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟曱氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、乙氨基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基；Rt代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲酰胺基、乙氨基、乙酰胺基。或其异构体、可药用盐或水合物。根据本发明第一方面的通式(I)化合物，其中&代表氢、乙酰基；R2代表甲基、乙基；R3代表单取代或多取代任选自下述基团的相同或不同取代基的芳基氢、氯、氟、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、羧基、氰基、羟基；R4代表单取代或多取代任选自下述基团的相同或不同取代基的苯基、噻吩基、噻唑基氢、氟、曱基、羟基、甲氧基、甲氧羰基、硝基、氨基、甲氨基、曱酰胺基、乙酰胺基。或其异构体、可药用盐或水合物。根据本发明第一方面的通式(I)化合物，其选自(1)2-甲基-4-苯基-5-硝基-6-(4-甲基苯基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(2)2-甲基-4-(2-氯苯基)-5-硝基-6-(4-甲基苯基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(3)2-甲基-4-(3-氯苯基)-5-硝基-6-(4-曱基笨基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(4)2-甲基-4-(2-氯苯基)-5-硝基-6-(2，4，6誦三氟苯基)國l，4誦二氢吡啶-3画羧酸乙酯；(5)2-甲基-4-(3-氯苯基)-5-硝基-6-(2,4，6-三氟苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(6)2-甲基-4-(2-氯苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(7)2-曱基-4-(4-氟苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(8)2-曱基-4-(2-甲氧基苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(9)2-曱基-4-(2-溴苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(10)2-甲基-4-(3-氯苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(11)2-甲基-4-(4-氯苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(12)2-曱基-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(13)2-曱基-4-(2-曱氧基苯基)-5-硝基-6-(2，4,6-三氟苯基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(14)2國甲基-4誦(2-溴苯基)國5-硝基画6-(2，4，6-三氟苯基)画l，4-二氢吡啶-3画羧酸乙酯；(15)2-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-硝基-6-(2,4，6-三氟苯基)-l，4-二氢吡咬-3-羧酸乙酯；(16)2-甲基-4-(4-氯苯基)-5-硝基-6-(2,4，6-三氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(17)2-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-硝基-6-(2，4，6-三氟苯基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯；(18)2-曱基-4-(2-甲基苯基)-5-硝基-6-(2,4,6-三氟苯基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(19)2-曱基-4-(2-甲基苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；和(20)1-乙酰基-2-甲基-4-(2-曱基苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯，或其异构体、可药用盐或水合物。本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述通式(I)化合物的方法，其包括步骤a)在加入或不加入碱或酸的情况下，在适当的惰性溶剂中，通式(ii)的烯胺类化合物0(ii)与通式(m)的醛r3cho(in)以及通式(iv)的化合物反应，o《(iv)得到其中的Ri为氢的通式(I)化合物；和，任选的步骤B)在碱性条件下，在适当的惰性溶剂中，上述步骤a)的产物与式RX表示的化合物反应，得到通式(I)化合物，其中，X表示卤素(例如氟、氯、溴和碘)，r!、r2、r3、和R4各自同本发明第一方面任一项所述通式(I)化合物中的定义。本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的通式(I)的化合物，任选的可药用的载体，以及任选的其它药物活性化合物。本发明第四方面提供了本发明第一方面4壬一项所述的通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防急性或慢性病毒性疾病的药物中的用途。本发明第五方面提供了本发明第一方面任一项所述的通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防急性或慢性乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。本发明第六方面提供了治疗和/或预防急性或慢性病毒性疾病的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的通式(I)的化合物。本发明第七方面提供了治疗和/或预防急性或慢性乙型肝炎病毒感染的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的通式(I)的化合物。银W..本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。本发明说明书中，术语"卤素"或"卤代"是指氟、氯、溴、和碘。本发明说明书中，术语"(C2-C6)-链烯基"是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，优选3-4个碳原子的直链或支链烯基，包括但是并不局限于乙烯基、丙烯基、正戊烯基、正己烯基。本发明说明书中，术语"(CVC6)-酰基，，是指具有1-6个碳原子的直链或支链酰基，优选具有2-4个碳原子的直链或支链酰基。本发明说明书中，术语"芳基"通常是指5-14元的芳环系统，或可能包含稠合的双环或三环的芳环系统，包括但是并不局限于苯基和萘基。本发明说明书中，术语"杂芳基"通常是指含杂原子N、O、S等的5-14元芳环系统，或可能包含稠合的双环或三环的芳环系统。本发明说明书中，术语"(CrC6)-烷基"是指直链或支链的含有1-6个碳原子的基团，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。本发明说明书中，术语"(CVC6)-烷氧基，，是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，优选具有l-4个碳原子的直链或支链烷氧基，包括但并不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基等。本发明说明书中，术语"(CVC6)-烷硫基"是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，优选具有l-4个碳原子的直链或支链烷硫基。本发明说明书中，术语"(d-C6)-烷氧羰基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧羰基，包括但并不局限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基等。本发明化合物可以以光学异构体形式存在，所述光学异构体形式之间可呈对映异构体或非对映异构体关系。本发明涉及这些对映异构体或非对映异构体以及它们的混合物。象非对映异构体一样，外消旋体可通过已知方法拆分成光学异构体的单一成分，如利用本发明化合物分子中具有碱性的氮原子同酸性手性拆分试剂成盐的方法进行拆分，该方法具体描述如下发明化合物和拆分试剂分别用有机溶剂溶解，然后混合，放置，析出固体。分离固体与溶液，分别用碱液处理，有机溶剂提取即得一对对映异构体。酸性手性拆分试剂包括但不局限于R或S构型的樟脑酸、樟脑磺酸，D或L构型的酒石酸、乳酸、苹果酸、天然或非天然氨基酸及其衍生物等。上述拆分方法所用有机溶剂包括但并不局限于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷等。或者在发明化合物的分子中引入另一手性基团，使其成为一对易于分离的非对映异构体，分离纯化后除去引入的手性基团从而得到光学纯的对映异构体，该方法具体描述如下1)加入碱的情况下，在适当的惰性溶剂中，通式(I)化合物(其中的Ri为氢)与分子中至少含一个手性中心的酸的酰氯或酸酐反应，或者通式(I)化合物(其中的R为氢)与分子中至少含一个手性中心的酸在适当的缩合剂存在下反应，得到通式(V)和(VI)的混合物。在适当的溶剂中重结晶，或经柱层析分离纯化，分别获得纯的(V)和(VI)。RR4'(V)和R(VI)其中R2、R3、R4定义同上文，R代表至少含一个手性中心的酰基或磺酸基，2)通式(V)或(VI)在适当的溶剂中与强碱如醇钠反应得通式(I)化合物的一对对映异构体。02N或&其中R2、R3、R4定义同上、Ri为氢，分子中至少含一个手性中心的酸包括但并不局限于R或S构型的樟脑酸、樟脑磺酸、D或L构型的酒石酸、乳酸、苹果酸、天然或非天然氨基酸及其衍生物等。缩合剂包括但并不局限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、N，N，-羰基二咪唑(CDI)、l-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基I碳二亚胺(EDCI)、BOP(卡特缩合剂)等。利用下述反应方案举例说明本发明化合物的手性拆分方法1NH2OON02<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>本发明化合物还可以呈盐的形式。其可药用的盐是优选的。其中可药用的盐包括但是并不局限于，与无机酸如盐酸、疏酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐，以及与各种有机酸如马来酸、富马酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。其可药用的盐还包括但并不局限于本发明化合物的金属盐如钠盐、钾盐、镁盐或钓盐，或与氨或有机胺如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、或2-苯基乙胺等成的铵盐。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。本发明包括那些化学计量的溶剂化物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。虽然在发明概述部分对本发明第一方面的通式(I)化合物进行了明确说明，但申请人仍然在此作进一步的描述。具体地说，本发明定义如下的通式(I)化合物或其异构体及它们的盐或水合物是优选的，其中R代表氢、(d-C3)-烷基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、曱磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯磺酰基；R2代表(CVC4)-烷基；R3代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟曱磺酰基、硝基、氰基、羧基、羟基、氨基、(d-C0-烷基氨基、(d-C4)-二烷基氨基，(d-C4)-酰氨基、(d-C4)-烷氧基羰基、(C广C4)-烷氧基、(C广C4)-烷基、(C广Ci)-氨甲酰基；R4代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、g素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、羧基、(CVQ)-烷基、(d-C3)-烷氧基、(d-C3)-烷氧羰基、氨基、(Q-C3)-烷基氨基、(C广C3)-二烷基氨基、(C广C3)-酰基氨基、(Q-C3)-氨甲酰基。此外，定义如下的通式(I)化合物或其异构体及它们的盐或水合物是特别优选的，其中Ri代表氢、甲基、甲酰基、乙酰基、曱磺酰基、苯甲酰基；R2代表甲基、乙基、丙基、异丙基；R3代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、乙氨基、曱氧基羰基、甲,氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基；R4代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲酰胺基、乙氨基、乙酰胺基。进一步的，定义如下的通式(I)化合物或其异构体及它们的盐或水合物是非常特别优选的，其中R代表氢、乙酰基；R2代表甲基、乙基；R3代表单取代或多取代任选自下述基团的相同或不同取代基的芳基氢、氯、氟、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、羧基、氰基、羟基；R4代表单取代或多取代任选自下述基团的相同或不同取代基的苯基、噢吩基、噻唑基氢、氟、甲基、羟基、甲氧基、甲氧羰基、硝基、氨基、甲氨基、曱酰胺基、乙酰胺基。本发明特别优选的通式(I)化合物或其异构体或其可药用盐或水合物优选下面的化合物(1)2-甲基-4-苯基-5-硝基-6-(4-甲基苯基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(2)2-甲基-4-(2-氯苯基)-5-硝基-6-(4-甲基苯基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(3)2-甲基-4-(3-氯苯基)-5-硝基-6-(4-甲基苯基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(4)2-甲基-4-(2-氯苯基)-5-硝基-6-(2，4,6-三氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(5)2-甲基_4-(3-氯苯基)-5-硝基-6-(2，4,6-三氟苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(6)2-曱基-4-(2-氯苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(7)2_甲基-4-(4-氟苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(8)2-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(9)2-曱基-4-(2-溴苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(10)2-曱基-4-(3-氯苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(11)2-曱基-4-(4-氯苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(12)2-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(13)2-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-5-硝基-6-(2，4，6-三氟苯基)-l，4-二氢吡咬-3-羧酸乙酯；(14)2-甲基-4-(2-溴苯基)-5-硝基-6-(2,4,6-三氟苯基)-l，4-二氢吡啶-3曙羧酸乙酯；(15)2-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-硝基-6-(2,4,6-三氟苯基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(16)2-甲基-4-(4-氯苯基)-5-硝基-6-(2，4，6-三氟苯基)-1,4-二氢吡啶画3-羧酸乙酯；(17)2-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-硝基-6-(2，4，6-三氟苯基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯；(18)2-曱基-4-(2-曱基苯基)-5-硝基-6-(2，4，6-三氟苯基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(19)2-甲基-4-(2-曱基苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；和(20)1-乙酰基-2-甲基-4-(2-曱基苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。本发明化合物通式(I)化合物可通过下述方法制备A)在加入或不加入碱或酸的情况下，于20-150。C,在适当的惰性溶剂中，使通式(II)的烯胺类化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R2定义同上，与通式R3CHO(m)醛其中R3定义同上，以及通式(IV)反应，O其中R4定义同上，反应得通式(I)化合物其中Ri为氢，B)在碱性条件下，在适当的惰性溶剂中，上述步骤产物与通式RX反应得到通式(I)化合物，其中Ri定义同上，X为卤素例如氟、氯、溴、和碟。可以利用下述反应方案来举例说明本发明方法对该反应而言，适用的溶剂是所有的惰性有机溶剂。这些溶剂优选包括醇类如乙醇、曱醇、异丙醇，醚类如二氧杂环己烷、乙醚、四氢呋喃、乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚或水醋酸、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、吡嚏和六曱基磷酰胺。反应温度可在较宽的范围内变化。通常该反应在20-150°C进行，但优选在各溶剂的沸点进行。该反应可在常压，但也可在升高的压力下进行。通常该反应在常压下进行。该反应可在加入或不加入碱或酸的条件下进行。有机酸如甲酸、冰醋酸、甲磺酸、对曱苯磺酸，无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等。但本发明反应优选在相对弱的酸如乙酸或曱酸的存在下进行。该反应适用的碱优选包括有机碱如三乙胺、甲基二乙胺、吡啶、六氢吡啶、吗啉，无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸纳、氢氧化钠、氢氧化钾。用作起始物质的通式(n)的烯胺在某些情况下是已知的，或者可以按照文献中记载的已知方法制备(参见MaraE.F,B.,HugoS.B.,LauriM，etal.Synthesis,1994,898-900)。用作起始物质的通式(IV)的是已知的，或者可以按照文献中记载的已知方法制备(DavidC.Baker，SterlingR.Synthesis,1978，6，478-479.)。本发明通式(I)化合物可以用常规方法单个合成，亦可用组合化学的混-分方法或平行合成的方法以库(每个库中至少含两个，或5-1000个，最好是10-100个化合物)为单位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。关于制备通式(I)化合物更详尽的资料见实施例。本发明化合物的抗病毒作用按Sells等人(M.A.Sells,M.L.Chen，GProc.Natl.Acad.Sci.1987，84,1005-1009)和Korba等(B.E.Korba,J.L.GerinAntiviralResearch1992，19，55-70)描述的方法测定。在96孔微量滴定板中进行抗病毒试验。该板的第一竖行只含生长培养基和HepG2.2.15细胞，用作空白对照。首先将试验化合物的贮备液(50毫摩尔)溶解在DMSO中，用H印G2.2.15细胞生长培养基制备进一步稀释液。通常将本发明的化合物以100ng/ml的试验浓度(第1试验浓度)吸移到微量滴定板第二竖试验排的各孔中，然后用生长培养基加2%胎牛血清(25^1)进行稀释，每次稀释2倍，稀释最高达2"倍。然后将225^1HepG2.2.15细胞在生长培养基加2%胎牛血清中的悬浮液(5xl04个细胞/ml)加到该96孔孩史量滴定板的每个孔中。该试验混合物在37。C，5。/。C02条件下培育4天。然后吸出上清液并弃去，在各孔中加入225jil新制备的生长培养基。再次加入本发明化合物，溶液体积25pl。将该混合物再培育4天。在收获上清液测定抗病毒效果之前用光学显微镜技术或生物化学检测方法(如AlamarBlue染色或TrypanBlue染色)考察HepG2.2.15细胞毒性变化。然后收集上清液，并用真空将其吸收到用尼龙膜盖住的96孔斑点印迹室中(按生产商的使用说明)。细胞毒性测定由物质诱发的在HepG2.2.15细胞中的细胞毒性或抑制细胞的变化可采用例如光学显微镜技术来测定，并以细胞形态的变化表示。这类在HepG2,2.15细胞中由物质诱发的变化与未经处理的细胞相比是明显的，例如细胞溶解、空泡形成或细胞形态改变。以观察细胞病变为指标，8天显微镜下观察细胞病变，完全破坏为4;75%为3;50%为2;25%为1;无病变为0。计算各浓度下平均细胞病变程度和抑制百分数。按Reed&Muench法计算半数有毒浓度(TCs。)，最大无毒浓度(TCo)。TCso是指50%的细胞具有与相应的细胞对照相似的形态时的本发明化合物的浓度。抗病毒活性测定将上清液转移到斑点装置(参见上文)的尼龙膜上之后，将HepG2.2.15细胞的上清液变性(1.5MNaCl/0.5MNaOH)、中和(3MNaCl/0,5MTrisHC1，pH7.5)和洗涤(2xSSC)。然后将滤膜在120。C保温2~~4小时使DNA被烘烤到该膜上。DNA杂交通常采用非放射活性地高辛配基标记的乙型肝炎特异性DNA探针来测定尼龙滤膜上处理后的H印G2.2.15细胞的病毒DNA。其中，每次都是依据生产商的使用说明将所述探针用地高辛配基标记、纯化和杂交。简单地说，预杂化和杂化是在5xSSC、lx封闭剂、0.P/。N-月桂酰肌氨酸、0.02%SDS和100ng青鱼精子DNA中进行预杂交和杂交。在6(TC进行30分钟预杂交，用20-40ng/ml地高辛配基化的变性HBV特异性DNA进行特异性杂交(14小时，60°C)。然后将过滤膜进行洗涤，进行HBVDNA的地高辛配基抗体检测。地高辛配基标记的DNA的免疫学检测按生产商的说明进行。简单地说，该滤膜用封闭剂进行洗涤和预杂交(按制造商的说明)，然后用事先偶联到碱性磷酸酶上的抗-DIG抗体进行杂交30分钟。洗涤后，加入碱性磷酸酯酶底物CSPD，与滤器一起培养5分钟，然后包在塑料薄膜中，并在37°〇再培养15分钟。将过滤器暴露于x-射线膜上测量乙型肝炎特定DNA的化学发光信号(根据信号强度培养10分钟至2小时)，计算半数抑制浓度(ICso)。半数抑制浓度(ICs。)是指与未处理样品相比，使乙型肝炎特异性带减少50%时本发明化合物的浓度。本发明的化合物显示出较强的抗病毒作用。这类化合物对乙型肝炎(HBV)具有出乎预料的抗病毒活性，因此适于用来治疗病毒引起的各种疾病，尤其是急性和慢性持久性HBV病毒感染引起的疾病。由HBV引起的慢性病毒性疾病可以导致各种不同严重程度的综合症状，众所周知，慢性乙型肝炎病毒感染可导致肝硬化和(或)肝细胞癌。可用本发明化合物治疗的适应症的实例有治疗可导致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染的，例如乙型肝炎病毒感染。特别优选的是慢性乙型肝炎感染的治疗和急性乙型肝炎病毒感染的治疗。本发明化合物的药物组合物，可以以下方面的任意方式施与口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。本发明化合物或含有本发明化合物的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶嚢、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1%-98%重量，通常大约占到80%重量。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，緩沖剂等可直接溶于载体中。口服片剂和胶嚢可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钩，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠石危酸盐。片剂可以用制药学上7>知的方法包衣。口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氩化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯胶;或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，千醇和水。在上述药物制剂中通式(I)的活性化合物的存在浓度应为该混合物总重量的约0.1~99.5%,优选约0.5~95%(重量)。上述药物制剂除了包含通式(I)的化合物外，还可进一步包含其它的药物活性化合物。一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5-500mg，优选l-100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约l-80mg,更优选为l-50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。具体实施例方式下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质语由MicromassZabSpec高分辨率质语仪(分辨率1000)测定。〗HNMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率^NMR400MHz。实施例实施例1:2-甲基-4-苯基-5-硝基-6-"-甲基苯基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯歩骤l:2-硝基对甲苯乙酮的合成将5.68g(94mmoI)硝基甲烷緩慢滴入0.96gNaH(24mmol)的20ml无水THF溶液中，滴加结束，室温搅拌至不再有气泡冒出，放置备用。将2.72g对甲苯甲酸(20mmo1)、3.89g碳酰二咪唑(24mmol)在50ml无水THF中回流lh，TLC检测反应完全。将反应液緩慢滴加至上述备用液中，滴加结束，回流16h。冷却，过滤，150ml水溶解，盐酸调pH至约3.0。乙酸乙酯萃取数次，合并有机层，浓缩，得到粗品。粗品溶于乙酸乙酯，加入石油醚，析出晶体。过滤干燥即得微黄色结晶1.79g。收率50%。熔点145-147°C。歩骤2:3-氨基-2-丁烯酸乙酯的合成将13.0g乙酰乙酸乙酯、3.0g蒙脱土k-10加入反应并瓦中，室温搅拌。緩慢滴入10.0g氨水，搅拌过夜。二氯曱烷洗涂萃取，加入无水MgS04干燥。过滤，浓缩，得到微黄色固体10.0g。收率79.5%。熔点107°C。歩骤3:2-甲基-4-苯基-5-硝基-6-"-甲基苯基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成将2-硝基对甲苯乙酮5mmo1、苯甲醛8mmo1、卩-丙氨酸0.07g加入40ml甲苯中，滴入4ml冰醋酸，搅拌回流。反应3h，浓缩，残留物称重，加入等摩尔量的3-氨基-2-丁烯酸乙酯5mmo1,15ml水醋酸，室温搅拌20h。浓缩，柱层析得黄色结晶0.7g(收率38.9。/。)。m.p.193-194。C。力腿R(DMSO-d6)(ppm):1.169-1.204(3H，t，CH3)，2.311(3H,s,CH3)，2.374(3H，s,ArCH3)，4.070画4.088(2H,m，CH2),5.312(1H，s，CH)，7.285-7.313(9H，m，ArH)，9.758(1H，s，NH)。MS(FAB)379.1(M十)。实施例2:2-甲基-4-(l-氯苯基)-5-硝基-6-"-甲基苯基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯采用实施例1的方法，将其中的苯甲醛改为2-氯苯甲醛，得0.25g黄色结晶，收率12.1%,m.p.205誦206。C。^NMR(DMSO-d6)(ppm):1.107-1.143(3H，t,CH3)，2.494(3H，s，CH3),2.498(3H，s，ArCH3),4.002-4.019(2H，m，CH2)，5.689(1H,s,CH)，7.226-7.353(8H，m，ArH)，9.750(1H，s,NH)。MS(FAB)413.1(M+)。实施例3:2-甲泉-4-G-氯苯基)-5-硝基-6-(4-甲泉苯基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯采用实施例1的方法，将其中的苯曱醛改为2-氯苯甲醛,得0.21g黄色结晶，收率10.2°/0，m.p,141-142。C。&NMR(DMSO-d6)(ppm):1.171-1.207(3H，t，CH3),2.328(3H,s,CH3)，2.376(3H，s,ArCH3),4.061-4.092(2H，m，CH2)，5.299(1H，s，CH)，7.280-7.316(8H，m，ArH)，9.818(1H，s，NH)。MS(FAB)413.0(M+)。实施例4:2-甲基-4"2-氯苯基)-5-硝基-6-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>将2-氯苯甲醛8mmo1、2-硝基三氟苯乙酮5mmo1、0.07g的卩-丙氨酸加入40ml曱苯中，滴入4ml冰醋酸，搅拌回流。反应3h,浓缩，残留物称重，加入等摩尔量的3-氨基-2-丁烯酸乙酯6.7mmo1，15ml冰醋酸，室温搅拌20h。浓缩，柱层析得黄色粉末0.4g。收率17.7%。产物熔点m.p.l76-177。C。力NMR(DMSO-d6)(ppm):l.lll-1.147(3H，t，CH3),2.497(3H，s，CH3)，4.021-4.039(2H，m，CH2)，5.784(1H，s，CH)，7，329國7.460(6H，m,ArH)，10.081(1H,s，NH)。MS(FAB)453.0(M+)。实施例5:2-甲基-4-(3-氯苯泉、-5-硝基-6-(2,4,6-三氟笨基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>采用实施例4的方法，将其中2-氯苯甲醛改为3-氯苯甲醛，得0.2g桔黄色针状结晶，收率17.8%,m.p.l50-151。C。&NMR(DMSO-d6)(ppm):1.181-1.217(3H,t,CH3),2.302(3H，s,CH3),4.087-4.118(2H,m,CH2)，5.378(1H,s,CH),7.299-7.354(6H,m，ArH)，10.166(1H,s，NH)。MS(FAB)453.0(M+)。实施例6:2-甲基-4-f2-氯苯基〗-5-硝基-6-f2-噻吩基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯将2-氯苯甲醛8mmo1、2-硝基瘗吩乙酮5mmo1、0.07g的卩-丙氨酸加入40ml甲苯中，滴入4ml冰醋酸，搅拌回流。反应3h，浓缩,残留物称重，加入等摩尔量的3-氨基-2-丁烯酸乙酯8mmo1，15ml冰醋酸，室温搅拌20h。浓缩，柱层析得桔黄色结晶0.2g。收率9.9%。产物熔点m.p.146画147。C。力NMR(DMSO-d6)(ppm):1.105-1.140(3H，t，CH3)，2.301(3H,s,CH3)，3.990-4.025(2H,q，CH2)，5.682(1H,s，CH)，7.183画7.443(6H,m,ArH,C4H3SH)，7.804-7.820(lH，q，C4H3SH)，9.862(1H，s，NH)。MS(FAB)405.1(M+)。实施例啶-3-羧酸乙酯.甲基-4-"-氟苯基)-5-硝l-6-f2-噻吩D-1.4-二氢吡采用实施例6的方法，将其中2-氯苯甲醛改为4-氟苯曱醛，得0.25g黄色结晶，收率12.6%,m.p.l45-146。C。&NMR(DMSO-d6)(ppm):1.160-1.196(3H,t，CH3),2.338(3H，s,CH3)，4.075-4.092(2H，m，CH2)，5.294(1H，s，CH)，7.159-7.393(6H,m，ArH,C4H3SH)，7.845-7.858(lH,q，C4H3SH)，9.952(1H，s,NH)。MS(FAB)389.1(M+)。实施例8:2-甲基-442-甲氮泉苯泉)-5-硝泉-642-噱吩基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯采用实施例6的方法，将其中的2-氯苯甲醛改为2-甲氧基苯甲醛，得0.32g红色结晶，收率16%，m.p.l73-174。C。&NMR(DMSO-d6)(ppm):1.137-1.173(3H，t，CH3)，2.255(3H，s，CH3)，3.749(3H，s，OCH3)，3.992-4.028(2H，q，CH2),5.459(1H，s，CH),7.172-7.219(5H，m，ArH，C4H3SH)，7.310画7.318(1H，d,C4H3SH),7.797-7.809(lH,d,C4H3SH),9.807(1H，s,NH)。MS(FAB)401.1(M+)。实施例9:2-甲基-4-f2-溴苯基V5-硝基-6-f2-噻吩基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯采用实施例6的方法，将其中2-氯苯曱醛改为2-溴苯曱醛，得0.3lg红色结晶，收率13,8%，m,p,144-145。C。NMR(DMSO-d6)(ppm):1.106-1.141(3H，t，CH3)，2.295(3H，s,CH3)，4.017-4.035(2H，m，CH2),5.662(lH，s，CH)，7.167-7.440(5H,m，ArH,C4H3SH)，7.533-7.551(lH，d，C4H3SH)，7.800-7.814(lH，q，C4H3SH)，9.827(lH,sNH)。MS(FAB)451.0(M、。实施例10:2-甲基-4一3-氯苯基〗-5-硝基-642-噻吩基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯CI采用实施例6的方法，将其中的2-氯苯甲醛改为3-氯苯曱酪，得0.6g红色结晶，收率29.7%,m.p.l30-131。C。lHNMR(DMSO-d6)(ppm):1.174-1.210(3H，t，CH3),2.346(3H,s,CH3)，4.086-4.119(2H，m，CH2)，5.287(1H，s,CH)，7.264-7.416(6H，m,ArH,C4H3SH)，7.861-7.874(1H，m,C4H3SH)，10.012(1H，s，NH)。MS(FAB)405.0(M、实施例11:2-甲基-4-"-氯苯基)-5-硝基-6-(7-噻吩基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯采用实施例6的方法，将其中的2-氯苯甲醛改为4-氯笨曱醛，得0.18g黄色结晶，收率9%，m.p,148-149。C。&NMR(DMSO國d6)(ppm):1.162-1.197(3H，t，CH3)，2.339(3H，s，CH3)，4.070-4.088(2H，m，CH2),5.283(1H，s，CH)，7.280-7.411(6H，m，ArH，C4H3SH)，7.849-7.862(1H，m,C4H3SH)，9.971(1H，s，NH)。MS(FAB)405.1(M、实施例12:2-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-硝基-642-噱吩基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯采用实施例6的方法，将其中的2-氯苯曱醛改为2-氯-4-氟苯甲醛，得0.3g红色结晶，收率14.2%，m.p.l52-153。C。力NMR(画SO-d6)(ppm):1.109-1.144(3H，t，CH3)，2.305(3H,s，CH3)，3.995-4.031(2H，q,CH2)，5.656(1H，s，CH),7.162-7.347(4H，m,ArH,C4H3SH)，7.439-7.477(1H，q，C4H3SH),7.806-7.822(1H，q，C4H3SH)，9.886(1H，s，NH)。MS(FAB)423.1(M、实施例13:2-甲泉-4-f2-甲氣基苯基)-5-硝基-6一2,4,6-三氟苯基)-l,4-二氢吡咬-3-羧酸乙酯采用实施例4的方法，将其中的2-氯苯甲醛改为2-甲氧基苯甲醛，得0.6g黄色结晶，收率27%，m.p.l63-164。C。，HNMR(DMSO-d6)(卯m):1.131-1.166(3H,t,CH3)，2.231(3H，s,CH3)，3.754(3H，s,OCH3)，3.981-4.016(2H，q，CH2)，5.595(1H，s，CH)，6.849-6.887(lH,t,ArH),6.955國6.976(lH,d，ArH),7.173-7.241(2H,m,ArH)，7.351-7.430(2H,q,ArH)，9.948(1H，s，NH)。MS(FAB)449.1(M+)。实施例14:2-甲基-4"2-漠苯基)-5-硝基-6-f2.4.6-三氟苯基)-1.4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>采用实施例4的方法，将其中2-氯苯曱醛改为2-溴苯甲醛，得0.63g黄色结晶，收率25%，m.p.l73-174。C。力NMR(DMSO國d6)(ppm):1.120-1.155(3H，t,CH3)，2.276(3H，s，CH3)，4.050-4.068(2H，m,CH2)，5.760(1H，s,CH)，7，118-7.159(1H,m，ArH)，7.378-7.536(5H,m,ArH)，10.086(1H,s，NH)。MS(FAB)497.0(M+)。实施例15:2-甲基-4-f2-氯-4-氟苯基)-5-硝基-6-(2,4,6-三氟苯基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>采用实施例4的方法，将其中的2-氯苯甲醛改为2-氯-4-氟苯甲醛，得0.3g黄色结晶，收率13%，m.p.l85-186。C。^NMR(DMSO誦d6)(ppm):1.117-1.153(3H，t,CH3)，2.287(3H，s，CH3)，4.009-4.043(2H,q，CH2),5.759(1H,s，CH)，7.238國7.245(lH,m，ArH)，7.324國7.493(4H，m，ArH)，10.152(1H,s,NH)。MS(FAB)471.1(M+)。实施例16:2-甲泉-4-"-氯苯基)-5-硝基-6-(2.4.6-三氟苯基V1.4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯采用实施例4的方法，将其中的2-氯苯甲醛分别改为4-氯苯曱醛，得0.15g黄色结晶，收率7%，m.p.l60-16rC。&NMR(DMSO-d6)(ppm):1.166-1.201(3H，t,CH3)，2.300(3H,s，CH3)，4.053-4.071(2H,m，CH2)，5.366(1H，s,CH)，7.312-7.334(2H,d，ArH)，7.390-7.411(4H,m,ArH)，10.158(1H，s，NH)。MS(FAB)453.1(M+)。实施例17:2-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-硝基-6"2,4,6-三氟苯基Vl,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯采用实施例4的方法，将其中的2-氯苯甲醛和3-氨基-2-丁烯酸乙酯分别改为2-氯-4-氟苯曱醛2-氨基-2-丁烯酸甲酯，得0,36g黄色结晶。收率16%，m.p.l54-155。力NMR(DMSO-d6)(ppm):2.284(3H，s，CH3)，3.572(3H，s，CH3),5.761(lH，s，CH)，7.216-7.265(lH，m，ArH)，7.323國7.484(4H，m，ArH)，10.170(1H，s，NH)。MS(FAB)457.0(M+)。实施例18:2-甲基-4-(2-甲基苯基)-5-硝基-6"2,4,6-三氟苯基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>采用实施例4的方法，将其中的2-氯苯甲醛改为2-甲基苯甲醛，得0.7g黄色结晶，收率32%，m.p.l77-178。C。illNMR(DMSO-d6)(ppm):1.122-1.158(3H，t,CH3)，2.291(3H，s，CH3)，2.503-2.567(3H，d，ArCH3),4.022-4.057(2H，q，CH2)，5.551(1H，s,CH),7.076誦7.447(6H，m，ArH)，10.035(1H，s,NH)。MS(FAB)433.1(M+)。实施例19:2-甲基-4"2-甲基苯基)-5-硝基-6-f2-噻吩基)-1.4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>采用实施例6的方法，将其中的2-氯苯甲醛改为2-曱基苯甲醛，得0.7g黄色结晶，收率36%，m.p.l71-172。C。&NMR(DMSO誦d6)(ppm):1.115-1.151(3H,t,CH3),2.316(3H，s,CH3)，2.499-2.507(3H,d,ArCH3),4.012-4.047(2H,q，CH2)，5.457(lH,s,CH)，7.085國7,336(6H，m，ArH)，7.811-7.824(lH，d，C4H3SH)，9.812(1H，s，NH)。MS(FAB)385.1(M+)。实施例20:l-乙酰基-2-甲基-4-(2-甲基苯基V5-硝基-6-(2-噱吩臬)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯将实施例19的产物0.2克溶于无水四氢呋喃5ml中，加入氬4匕钠22mg，至不再有气泡冒出，加入乙酰氯0.05ml，室温反应1小时，加水终止反应。浓缩，残渣用水、乙酸乙酯分液，有才几相用石克酸钠干燥。过滤，浓缩柱层析得淡黄色固体0.18克。收率81%。NMR(DMSO-d6)(ppm):1.12-1.15(3H，t，CH3)，2,04(3H,s，CH3)，2.33(3H，s,CH3)，2.50-2.52(3H,d，ArCH3),4.02-4.07(2H,q，CH2)，5.46(1H,s，CH)，7.09-7.34(6H，m，ArH),7.81-7.83(lH，d，C4H3SH)。MS(FAB)426.1(M+)。实施例21:化合物的细胞毒性及抗病毒活性测定照上文所述方法测定本发明化合物的细胞毒性及抗病毒活性，结果见表l。表l:化合物对HBVDNA的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>U7ng/ml浓度下，化合物对HBVDNA的抑制率。权利要求1、通式(I)化合物，其中R1代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C1-C6)-酰基、磺酰基；R2代表(C1-C6)-烷基；R3代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-二烷基氨基，(C1-C6)-酰氨基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)-氨甲酰基，其中所述烷基可被具有6-10个碳原子的芳基、卤素、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基、酰胺基取代；R4代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、卤素、羟基、氰基、羧基、三氟甲基、硝基、苄基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)-酰氧基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或(C1-C6)-二烷基氨基、(C1-C6)-酰基氨基、(C1-C6)-氨甲酰基，或其异构体、可药用盐或水合物。2、根据权利要求l的化合物，其中Ri代表氢、(CVC3)-烷基、曱酰基、乙酰基、苯曱酰基、甲磺酰基、苯甲磺酰基、对甲M酰基；R2代表(CrC4)-烷基；R3代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、羟基、氨基、(C广CO-烷基氨基、(d-C4)-二烷基氨基，(d-C4)-酰氨基、(d-C()-烷lL^羰基、(C广C4)-烷氧基、(d-d)-烷基、(d-CO-氨甲酰基；R4代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氩、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、羧基、(d-C3)-烷基、(d-C3)-烷氧基、(d-C3)-烷氧羰基、氨基、(d-C3)-烷基氨基、(d-C3)-二烷基氨基、(d-C3)-酰基氨基、(CrC3)-氨甲酰基。或其异构体、可药用盐或水合物。3、根据权利要求l的化合物，其中Ri代表氢、甲基、甲酰基、乙酰基、甲磺酰基、苯甲酰基；R2代表甲基、乙基、丙基、异丙基；R3代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、乙氨基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基；Rt代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代氢、氟、氯、渙、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、、曱氧基、乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲酰胺基、乙氨基、乙酰胺基。或其异构体、可药用盐或7jC合物。4、根据权利要求l的化合物，其中Ri代表氢、乙酰基；R2代表甲基、乙基；R3代表单取代或多取代任选自下述基团的相同或不同取代基的芳基'.氢、氯、氟、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、羧基、氰基、羟基；R代表单取代或多取代任选自下述基团的相同或不同取代基的苯基、噻吩基、噻唑基氢、氟、甲基、羟基、甲氧基、甲氧羰基、硝基、氨基、甲氨基、甲酰胺基、乙酰胺基。或其异构体、可药用盐或水合物。5、根据权利要求l的化合物，其选自(1)2-甲基-4-苯基-5-硝基-6-(4-甲基苯基)-1,4-二氢吡咬-3-羧酸乙酯；(2)2-甲基-4-(2-氯苯基)-5-硝基-6-(4-甲基苯基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(3)2-甲基-4-(3-氯苯基)-5-硝基-6-(4-甲基苯基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(4)2-曱基-4-(2-氯苯基)-5-硝基-6-(2,4，6-三氟苯基)-l,4-二氢吡咬-3画羧酸乙酯；(5)2-曱基-4-(3-氯苯基)-5-硝基-6-(2，4，6-三氟苯基)-l，4-二氢吡咬-3画羧酸乙酯；(6)2-甲基-4-(2-氟苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(7)2-甲基-4-(4-氟苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(8)2-曱基-4-(2-曱氧基苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-1,4_二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(9)2-曱基-4-(2-溴苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(10)2-甲基-4-(3-氯苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l，4-二氢吡咬-3-羧酸乙酯；(11)2-甲基-4-(4-氯苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l,4-二氢吡咬-3-羧酸乙酯；(12)2-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-硝基-6-(2-嚷吩基)-1，4-二氢吡咬-3-羧酸乙酯；(13)2-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-5-硝基-6-(2，4,6-三氟苯基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；(14)2-曱基-4-(2-溴苯基)-5-硝基-6-(2，4，6-三氟苯基)-1，4-二氢吡咬-3-羧酸乙酯；(15)2-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-硝基-6-(2,4，6-三氟苯基)-l，4-二氩吡咬-3-羧酸乙酯；(16)2-甲基-4國(4-氯苯基)-5-硝基-6國(2,4，6-三氟苯基)-l，4画二氢吡啶-3曙羧酸乙酯；(17)2-甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-硝基-6-(2，4，6-三氟苯基)-l,4-二氢吡咬-3-羧酸甲酯；(18)2-甲基-4-(2-甲基苯基)-5-硝基-6-(2,4,6-三氟苯基)-l，4-二氢吡啶-3歲酸乙酯；(19)2-甲基-4-(2-甲基苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；和(20)l-乙酰基-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-5-硝基-6-(2-噻吩基)-l,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯，或其异构体、可药用盐或7JC合物。6、制备权利要求l-5任一项所述化合物的方法，其包括步骤A)在加入或不加入碱或酸的情况下，在适当的惰性溶剂中,通式(II)的烯胺类化合物NH2OO(n)与通式(m)的醛R3CHO(III)以及通式(IV)的^:合物反应，(IV)得到其中的&为氩的通式(I)化合物；和，任选的步骤B)在碱性条件下，在适当的惰性溶剂中，上述步骤A)的产物与式R!X表示的化合物反应，得到通式(I)化合物，其中，X表示卤素(例如氟、氯、溴和碘)，Ri、R2、R3、和R4各自同权利要求l-4任一项所述化合物中的定义。7、一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求l-4任一项所述化合物，任选的可药用的载体，以及任选的其它药物活性化合物。8、权利要求1-4任一项所述化合物在制备用于治疗和/或预防急性或慢性病毒性疾病的药物中的用途。9、权利要求1-4任一项所述化合物在制备用于治疗和/或预防急性或慢性乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。10.治疗和/或预防急性或慢性病毒性疾病特别是治疗和/或预防急性或慢性乙型肝炎病毒感染的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的通式(I)的化合物。全文摘要本发明涉及二氢吡啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途。具体地说，本发明涉及通式(I)化合物或其异构体、可药用的盐或水合物，其中各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)化合物的制备方法，以及通式(I)化合物或其异构体或其可药用盐或水合物作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎的药物的用途。文档编号A61P31/20GK101575314SQ200910148629公开日2009年11月11日申请日期2009年6月25日优先权日2009年6月25日发明者华关,刘洪英,周辛波,松李,李行舟,王晓奎,王莉莉,肖军海,谢云德,赵国明,郑志兵,真郭,武钟申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所